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ES2609095T3 - Métodos de reducción de la nefrotoxicidad en sujetos a quienes se administra nucleósido - Google Patents

Métodos de reducción de la nefrotoxicidad en sujetos a quienes se administra nucleósido Download PDF

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ES2609095T3
ES2609095T3 ES08743275.3T ES08743275T ES2609095T3 ES 2609095 T3 ES2609095 T3 ES 2609095T3 ES 08743275 T ES08743275 T ES 08743275T ES 2609095 T3 ES2609095 T3 ES 2609095T3
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cidofovir
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Chimerix Corp
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Abstract

Un compuesto:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de adenovirus en un sujeto inmunodeficiente, siendo dicho sujeto inmunodeficiente un ser humano.

Description

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DESCRIPCION
Metodos de reduccion de la nefrotoxicidad en sujetos a quienes se administra nucleosido Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto nucleosido de fosfonato para su uso en el tratamiento del adenovirus en un sujeto inmunodeficiente.
Antecedentes de la invencion
El Cidofovir (VISTEDE®) es un analogo nucleosido aprobado por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes con SIDA. Es activo contra todos los virus de ADNbc que causan enfermedades a los seres humanos. El Cidofovir tiene la estructura:
imagen1
El Cidofovir requiere la infusion intravenosa, y esta limitado por la dosis debido a su nefrotoxicidad. Se han producido casos de insuficiencia renal aguda que han dado lugar a la dialisis y/o han contribuido a la muerte con tan solo una o dos dosis de Cidofovir VISTEDE®. Vease, por ejemplo, Gilead Letter, "Important Drug Warning" (Septiembre de 1996) (disponible en la FDA de EE.UU.). Por lo tanto, con la terapia de Cidofovir, se requieren la hidratacion previa con solucion salina normal y la administracion junto con probenecid. Vease, por ejemplo, S. Lacy, Toxicological Sciences 44, 97-106 (1998).
Las patentes de EE.UU. n.° 6.716.825; 7.034.014; 7.094.772; y 7.098.197, concedidas a Hostetler et al. describen conjugados lipfdicos de compuestos de fosfonato, incluyendo el cidofovir, para el tratamiento de la enfermedad. Bidanset D. et al., The Journal of Infectious Diseases, 2004; 190:499-503 describen la actividad oral de profarmacos de ester lipfdico y eter de cidofovir contra la infeccion experimental por citomegalovirus humano.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de adenovirus en un sujeto inmunodeficiente, en el que dicho sujeto inmunodeficiente es un ser humano. El sujeto inmunodeficiente puede tener inmunodeficiencia primaria o adquirida.
En una realizacion de la invencion, el sujeto inmunodeficiente tiene inmunodeficiencia adquirida, como resultado de la terapia inmunosupresora. La Ciclosporina, por ejemplo, es un farmaco inmunosupresor ampliamente usado en el trasplante de organos postalogenico para reducir la actividad del sistema inmune del paciente y, de este modo, el riesgo de rechazo del organo. En una realizacion de la invencion, por lo tanto, el sujeto inmunodeficiente es un paciente de trasplante. El sujeto inmunodeficiente puede ser un paciente con trasplante renal, un paciente con trasplante hepatico o un paciente con trasplante de medula osea. En una realizacion alternativa de la invencion, el sujeto padece el smdrome de fatiga cronica.
En una realizacion de la invencion, la infeccion viral que se va a tratar es resistente al tratamiento con un fosfonato nucleosido adclico no conjugado, por ejemplo, cidofovir, cidofovir dclico, tenofovir y adefovir, etc. Como alternativa o ademas, un fosfonato nucleosido adclico no conjugado presenta efectos secundarios toxicos en dicho sujeto inmunodeficiente.
En otra realizacion de la invencion, el sujeto inmunodeficiente esta infectado con dos o mas virus, siendo al menos uno de ellos, preferentemente, un virus de ADNbc, y los virus presentan accion sinergica.
Preferentemente, el compuesto conjugado se usa para tratar una infeccion por un virus de ADNbc en un sujeto inmunodeficiente, siendo dicho sujeto resistente al clorhidrato de valganciclovir (o ganciclovir) o presentando dicho sujeto efectos secundarios debidos al clorhidrato de valganciclovir (o ganciclovir).
El paciente puede ser un paciente de trasplante de celulas madre de medula osea, especialmente cuando hay un riesgo (real o percibido) de toxicidad en la medula osea por el ganciclovir en el paciente.
Preferentemente, el compuesto conjugado de la invencion se administra por via oral, preferentemente a una dosis inferior a 5 mg/kg, mas preferentemente a una dosis inferior a 1 mg/kg. Mas preferentemente, dicho compuesto conjugado se administra a dicho sujeto a una dosis de 10 o 20, hasta 200 o 300 o hasta 5.000 ug/kg. Los conjugados lipfdicos de la invencion se pueden administrar diariamente, cada dos dfas, una vez a la semana o una vez cada 2 semanas.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra las curvas de concentracion en plasma de CMX001 tras la administracion de una sola dosis;
y
la Figura 2 muestra las curvas de concentracion en plasma de Cidofovir tras la administracion de una sola dosis de CMX001.
Descripcion detallada de la invencion
Como se ha indicado anteriormente, la presente invencion proporciona un compuesto:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de adenovirus en un sujeto inmunodeficiente, en el que dicho sujeto inmunodeficiente es un ser humano. En algunas realizaciones, el compuesto conjugado se administra a dicho sujeto a una dosis inferior a 1 mg/kg; en algunas realizaciones, el compuesto conjugado se administra a dicho sujeto a una dosis de 10 o 20 hasta 200 o 300 pg/kg.
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En algunas realizaciones, la presente invencion es particularmente util en el tratamiento de sujetos afectados por al menos dos virus diferentes o dos virus de ADNbc diferentes que se activan de manera sinergica entre su Vease, por ejemplo, L. T. Feldman et al., PNAS, 15 de agosto de 1982, 4952-4956; B. Bielora et al., "Bone Marrow Transplant", septiembre de 2001; 28(6): 613-614.
A continuacion, se explica la presente invencion con mayor detalle.
A. Definiciones
"Alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena lineal o ramificada o radical dclico monovalentes de uno a veinticuatro atomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y similares.
"Alquilo sustituido", como se usa en el presente documento, comprende grupos alquilo que portan ademas uno o mas sustituyentes seleccionados entre hidroxi, alcoxi (de un grupo alquilo inferior), mercapto (de un grupo alquilo inferior), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterodclico, heterodclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, halogeno, trifluorometilo, ciano, nitro, nitrona, amino, amido, -C(O)H, acilo, oxiacilo, carboxilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida, sulfurilo y similares.
"Alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno o mas dobles enlaces carbono-carbono, y que tienen en el intervalo de aproximadamente 2 a 24 atomos de carbono, y "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que portan ademas uno o mas sustituyentes como se ha expuesto anteriormente.
"Arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromaticos que tienen en el intervalo de 6 a 14 atomos de carbono y "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que ademas portan uno o mas sustituyentes como se expuesto anteriormente.
"Heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromaticos que contienen uno o mas heteroatomos (por ejemplo, N, O, So similares) como parte de la estructura del anillo, y que tienen en el intervalo de 3 a 14 atomos de carbono y "heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que portan ademas uno o mas sustituyentes como se ha expuesto anteriormente.
"Enlace" o "enlace de valencia", como se usan en el presente documento, se refieren a un enlace entre los atomos que consiste en un par de electrones.
"Sales farmaceuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, se refiere tanto a sales de adicion de acido como a sales de adicion de base.
"Profarmaco", como se usa en el presente documento, se refiere a derivados de compuestos farmaceuticamente activos que tienen grupos escindibles qmmica o metabolicamente, y que se convierten en el compuesto farmaceuticamente activo por solvolisis o en condiciones fisiologicas in vivo.
"Parenteral", como se usa en el presente documento, se refiere a tecnicas de inyeccion o infusion subcutanea, intravenosa, intraarterial, intramuscular o intravftrea.
"Por via topica", como se usa en el presente documento, abarca la administracion por via rectal y por pulverizacion de inhalacion, asf como las vfas mas comunes de la piel y las membranas mucosas de la boca y de la nariz, y en pasta de dientes.
"Cantidad eficaz" como se usa en el presente documento aplicada a los profarmacos de fosfonato de la invencion es una cantidad que prevendra o revertira los trastornos mencionados anteriormente. En particular, con respecto a los trastornos asociados con el metabolismo oseo, una cantidad eficaz es una cantidad que prevendra, atenuara o revertira la resorcion osea anomala o excesiva, o la resorcion osea que se produce en las mujeres con una edad, en particular, despues de la menopausia, o prevendra o combatira la metastasis osea y la metastasis visceral en el cancer de mama.
"Inmunodeficiencia" (o "deficiencia inmune"), como se usa en el presente documento, se refiere a un estado en el que se ve comprometida o esta totalmente ausente la capacidad del sistema inmune para combatir enfermedades infecciosas. Una persona que tiene una inmunodeficiencia de cualquier tipo se dice que esta inmunocomprometida. Una persona inmunodeficiente puede ser particularmente vulnerable a las infecciones oportunistas, ademas de las infecciones normales.
"Tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye cualquier procedimiento destinado a prevenir, anticiparse, tratar o curar una enfermedad. El tratamiento profilactico puede incluir bien la profilaxis primaria (para prevenir el desarrollo de una enfermedad) y/o la profilaxis secundaria (mediante la que la enfermedad ya se ha
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desarrollado, y el paciente esta protegido contra el empeoramiento de este proceso).
B. Compuestos
En el presente documento y en las patentes de EE.UU. n.° 6.716.825; 7.034.014; 7.094.772; y 7.098.197, se describen compuestos, composiciones y formulaciones adicionales.
Los compuestos de fosfonato pueden tener la estructura:
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en la que:
R1 y R1' son independientemente -H, -O-alquilo (C1-C24) opcionalmente sustituido, -O-alquenilo (C1-C24), -O-acilo (C1-C24), -S-alquilo (C1-C24), -S-alquenilo (C1-C24) o -S-acilo (C1-C24), en los que al menos uno de R1 y R1' no son -H, y en los que dichas fracciones alquenilo o acilo tienen opcionalmente de 1 a 6 dobles enlaces;
R2 y R2' son independientemente -H, -O-alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido, -O-alquenilo (C1-C7), -S-alquilo (C1-C7), -S-alquenilo (C1-C7), -O-acilo (C1-C7), -S-acilo (C1-C7), -N-acilo (C1-C7), -NH-alquilo (C1-C7), -N(alquilo
(C1-C7))2, oxo, halogeno, -NH2, -OH o -Sh;
R3 es un fosfonato farmaceuticamente activo, bifosfonato o un derivado de fosfonato de un compuesto farmacologicamente activo, enlazado a un grupo funcional en un enlazador opcional L o a un atomo de oxfgeno disponible en Ca;
X, cuando esta presente, es:
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L es un enlace de Valencia o una molecula de enlace bifuncional de formula -J-(CR2)t-G-, en la que t es un numero entero de 1 a 24, J y G son independientemente -O-, -S-, -C(O)O- o -NH-, y R es -H, alquilo sustituido o no sustituido, o alquenilo;
M es un numero entero de 0 a 6; y n es 0 o 1.
Optimamente, m = 0, 1 o 2, R2 y R2' son preferentemente H, siendo entonces los profarmacos derivados de etanodiol, de propanodiol o de butanodiol de un fosfonato terapeutico. Una especie de fosfonato de etanodiol preferida tiene la estructura:
R,
i
H----C-----CH3—O-----(L)n—Rj
Ri'
en la que R1, R1', R3, L y n son como se han definido anteriormente.
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Una especie de propanodiol tiene la estructura:
Rj H
i I
H—C—C—CaH?—0--(L)*— Rj
II
R,' OH
en la que m = 1, y Ri, Ri', R3, L y n son como se han definido anteriormente en la formula general. Una especie de glicerol tiene la estructura:
Ri H
I I
H—C—c—C“H2—o----<L)«—Rj
R(f OH
en la que m = 1, R2 = H, R2' = OH, y R2 y R2' de Ca son ambos -H. El glicerol es una molecula opticamente activa. Usando la convencion de numeracion estereoespedfica para el glicerol, la posicion sn-3 es la posicion que es fosforilada por la glicerol quinasa. En los compuestos que tienen un resto de glicerol, la fraccion -(L)n-3 se puede unir bien en la posicion sn-3 o sn-1 del glicerol.
En todas las especies de agentes farmacologicamente activos, Ri es preferentemente un grupo alcoxi que tiene la formula -O-(CH2)t-CH3, en la que t es 0-24. Mas preferentemente, es de 11 a 19. Lo mas preferentemente es 15 o 17.
Algunos ejemplos de fosfonatos antivirales derivados por la sustitucion de -CH2-PO3H2 por el 5'-hidroxilo son: fosfonato de AZT, fosfonato de d4T, fosfonato de ddC, Adefovir, fosfonato de ganciclovir, fosfonato de aciclovir, fosfonato dclico de ganciclovir y acido 3'-tia-2',3'-didesoxicitidin-5'-fosfonico.
Otros ejemplos de fosfonatos nucleotidicos antivirales derivan de manera similar de nucleosidos antivirales que incluyen ddA, ddl, ddG, L-FMAU, DXG, DAPD, L-dA, L-dl, L-(d)T, L-dC, L-dG, FTC, penciclovir y similares.
Ademas, se pueden usar fosfonatos antivirales tales como cidofovir, cidofovir dclico, adefovir, tenofovir, y similares, como grupo R3.
Ciertos compuestos poseen uno o mas centros quirales, por ejemplo, en las fracciones de azucar, y por lo tanto, pueden existir en formas opticamente activas. Asimismo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo, o una fraccion alquilo o acilo insaturada, existe la posibilidad de formas isomericas cis y trans de los compuestos. Puede haber atomos de carbono asimetricos adicionales en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Se desvelan los isomeros R y S, y las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racemicas, asf como mezclas de isomeros cis y trans.
Si se desea un determinado estereoisomero, se puede preparar mediante metodos bien conocidos en la tecnica usando reacciones estereoespedficas con materiales de partida que contienen los centros asimetricos y que ya estan resueltos o, de forma alternativa, mediante metodos que conducen a mezclas de los estereoisomeros y a la resolucion mediante metodos conocidos.
Los nucleosidos utiles para el tratamiento de infecciones virales tambien se pueden convertir en sus correspondientes 5'-fosfonatos para su uso como un grupo R3. Dichos analogos de fosfonato normalmente contienen bien un fosfonato (-PO3H2) o un grupo fosfonato de metileno (-CH2-PO3H2) sustituido para el 5'-hidroxilo de un nucleosido antiviral. Algunos ejemplos de fosfonatos antivirales derivados substituyendo -PO3H2 para el 5'-hidroxilo son:
existen muchos compuestos de fosfonato que se pueden derivatizar para mejorar su actividad farmacologica o para aumentar su absorcion oral, tales como, por ejemplo, los compuestos desvelados en las siguientes patentes:
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patente de EE.UU. n.° 5.043.437 (Fosfonatos de azidodidesoxinucleosidos), patente de EE.UU. n.°. 5.047.533 (Analogos de nucleotidos de fosfonato de purina adclicos), patente de EE.UU. n.° 5.142.051 (Derivados de W-fosfonilmetoxialquilo de bases de pirimidina y purina), patente de EE.UU. n.° 5.247.085 (Compuestos antivirales de purina), patente de EE.UU. n.° 5.395.826 (Derivados de acido guanidin-alquil-1- 1,1-bisfosfonico), patente de EE.uU. n.° 5.656.745 (Analogos de nucleotidos), patente de EE.uU. n.° 5.672.697 (Fosfonatos de nucleosido-5'-metileno), patente de EE.UU. n.° 5.717.095 (Analogos de nucleotidos), patente de EE.UU. n.° 5.760.013 (Analogos de timidilato), patente de EE.UU. n.° 5.798.340 (Analogos de nucleotidos), patente de EE.UU. n.° 5.840.716 (Compuestos de nucleotidos de fosfonato), patente de EE.UU. n.° 5.856.314 (Compuestos de fosfonato heterodclicos, que contienen nitrogeno, sustituidos con tio), patente de EE.UU. n.° 5.885.973 (olpadronato), patente de EE.UU. n.° 5.886.179 (Analogos de nucleotidos), patente de EE.UU. n.° 5.877.166 (analogos de nucleotidos de 2-aminopurina- fosfonato enantiomericamente puros), patente de EE.UU. n.° 5.922.695 (Analogos de nucleotidos de fosfonometoxi antivirales), patente de EE.UU. n.° 5.922.696 (Derivados de fosfonato etilenicos y alenicos de purinas), patente de EE.UU. n.° 5.977.089 (Analogos de nucleotidos de fosfonometoxi antivirales), patente de EE.UU. n.° 6.043.230 (analogos de nucleotidos de fosfonometoxi antivirales), patente de EE.UU. n.° 6.069.249 (analogos de nucleotidos de fosfonometoxi antivirales); patente de Belgica n.° 672205 (Clodronato); patente europea n.° 753523 (Acido bisfosfonico sustituido con amino), solicitud de patente europea 186405 (difosfonatos geminales) y similares.
Los analogos de fosfonato que comprenden fosfonatos terapeuticamente eficaces (o derivados de fosfonato de compuestos terapeuticamente eficaces) unidos covalentemente por un grupo hidroxilo a un 1-O-alquilglicerol, 3-O- alquilglicerol, 1-S-alquiltioglicerol o alcoxi-alcanol, se pueden absorber mas eficazmente en el tracto gastrointestinal que los compuestos precursores. Una dosis administrada por via oral del analogo se absorbe intacta en el tracto gastrointestinal de un mairfffero, y el farmaco activo se libera in vivo por la accion de enzimas endogenas. Los analogos de fosfonato tambien pueden tener un grado de bioactividad superior al de los compuestos derivatizados correspondientes.
Los compuestos de la presente invencion son una mejora frente a los profarmacos de alquilglicerol-fosfato descritos en la tecnica anterior, debido a que la fraccion que contiene fosfonato esta enlazada directamente a la fraccion de alquil-glicerol o de alcoxi-alcanol, y porque la presencia del enlace de fosfonato impide la conversion enzimatica del farmaco libre. Puede haber otros enlazadores entre estos grupos en los analogos mejorados. Por ejemplo, enlazadores bifuncionales que tienen la formula -O-(CH2)n-C(O)O-, en la que n es de 1 a 24, pueden conectar el fosfonato al grupo hidroxilo de la fraccion de alcoxi-alcanol o alquilglicerol.
Lo anteriormente expuesto permite que el fosfonato de la invencion alcance un mayor grado de absorcion oral. Ademas, las enzimas celulares, pero no las enzimas del plasma ni del tracto digestivo, convertiran el conjugado en un fosfonato libre. Una ventaja adicional de los alcoxi-alcanol-fosfonatos es que la tendencia de administrarlos junto con alimentos para reducir o suprimir la absorcion del fosfonato se reduce en gran medida o se elimina, dando lugar a niveles en plasma superiores y a un mejor cumplimiento por parte de los pacientes.
Los compuestos (o "profarmacos") se pueden preparar de una variedad de maneras, como se representan, en general, en los Esquemas I-VI de la patente de EE.UU. n.° 6.716.825. Los metodos de esterificacion de fosfonato generales descritos a continuacion solo se proporcionan a efectos ilustrativos. De hecho, se han desarrollado varios metodos para la condensacion directa de los acidos fosfonicos con alcoholes (vease, por ejemplo, R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH, Nueva York, 1989, pag. 966 y las referencias citadas en el mismo). El aislamiento y la purificacion de los compuestos y de los productos intermedios descritos en los ejemplos se pueden efectuar, si se desea, mediante cualquier procedimiento de separacion o purificacion adecuado tal como, por ejemplo, filtracion, extraccion, cristalizacion, cromatograffa en columna ultrarrapida, cromatograffa de capa fina, destilacion o una combinacion de estos procedimientos. Las ilustraciones espedficas de procedimientos de separacion y aislamiento adecuados figuran en los ejemplos que se presentan a continuacion. Como es evidente, tambien se pueden usar otros procedimientos de separacion y aislamiento equivalentes.
El Esquema I de la patente de EE.UU. n.° 6.716.825 describe una smtesis de los profarmacos de bisfosfonato que contienen un grupo amino primario, tales como pamidronato o alendronato. El Ejemplo 1 del mismo proporciona las condiciones de una smtesis de 1-O-hexadeciloxipropil-alendronato (HDP-alendronato) o 1-O-hexadeciloxipropil- pamidronato (HDP-pamidronato). En este proceso, se trata una mezcla de dimetil-4-ftalimidobutanoil-fosfonato (Ib, preparado como se describe en la patente de EE.UU. n.° 5.039.819)) y fosfito de hexadeciloxipropil-metilo (2) en solucion de piridina con trietilamina, produciendo tetraester de bisfosfonato 3b, que se purifica por cromatograffa de gel de sflice. El producto intermedio 2 se obtiene mediante la transesterificacion de difenil-fosfito como se describe en Kers, A., Kers, I., Stawinski, J., Sobkowski, M., Kraszewski, A. Synthesis, 15 de abril de 1995, 427 430. Por lo tanto, primero se trata el difenil-fosfito en solucion de piridina con hexadeciloxipropan-1-ol, y luego con metanol, proporcionando el compuesto 2.
Un aspecto importante del proceso es que se pueden usar otros alcoholes de cadena larga en lugar de hexadeciloxipropan-1-ol para generar los diversos compuestos. El tratamiento del producto intermedio 3b con bromotrimetilsilano en acetonitrilo escinde los esteres mefflicos de forma selectiva, produciendo el monoester 4b. El
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tratamiento de 4b con hidrazina en un sistema disolvente mixto (metanol al 20 %/1,4-dioxano al 80 %) que resulta de la eliminacion del grupo protector ftalimido como se muestra. Se recogio el profarmaco alendronato deseado por filtracion y se convirtio en la sal de triamonio mediante el tratamiento con amoniaco metanolico.
El Esquema II de la patente de EE.UU. n.° 6.716.825 ilustra una smtesis de analogos de bifosfonatos que carecen de un grupo amino primario. En este caso, las etapas del proceso son similares a las del Esquema 1, excepto que la proteccion con un grupo ftalimido y la posterior desproteccion mediante hidrazinolisis son innecesarias.
Los bifosfonatos que tienen grupos 1-amino, tales como amino-olpadronato, se pueden convertir en analogos usando un proceso ligeramente modificado mostrado en el Esquema III de la patente de EE.UU. n.° 6.716.825. El tratamiento de una mezcla del compuesto 2 y 3-(dimetilamino)propionitrilo con HCl seco, seguido de la adicion de dimetilfosfito proporciona el tetraester 3 que, tras la desmetilacion con bromotrimetilsilano, proporciona hexadeciloxipropil-amino-olpadronato.
El Esquema IV de la patente de EE.UU. n.° 6.716.825 ilustra la smtesis de un analogo de bisfosfonato, en el que el grupo lfpido esta unido a un grupo amino primario del compuesto precursor en lugar de en forma de un ester de fosfonato.
El Esquema V de la patente de EE.UU. n.° 6.716.825 ilustra una smtesis general de analogos de alquilglicerol o alquilpropanodiol de cidofovir, cidofovir dclico y otros fosfonatos. El tratamiento del 2,3-isopropiliden-glicerol, 1, con NaH en dimetilformamida, seguido de la reaccion con un metanosulfonato de alquilo produce el eter alqmlico, 2. La eliminacion del grupo isopropilideno mediante el tratamiento con acido acetico, seguido de la reaccion con cloruro de tritilo en piridina produce el producto intermedio 3. La alquilacion del producto intermedio 3 con un haluro de alquilo da como resultado el compuesto 4. La eliminacion del grupo tritilo con acido acetico acuoso al 80 % proporciona el O,O-dialquil-glicerol, 5. La bromacion del compuesto 5, seguida de la reaccion con la sal de sodio de cidofovir dclico u otro nucleotido que contiene fosfonato produce el aducto de fosfonato deseado, 7. La apertura de anillo del aducto dclico se realiza mediante la reaccion con hidroxido de sodio acuoso. Las especies preferidas de propanodiol se pueden sintetizar mediante la sustitucion de 1-O-alquilpropano-3-ol por el compuesto 5 en el Esquema V. Los analogos de tenofovir y adefovir se pueden sintetizar mediante la sustitucion de estos fosfonatos de nucleotidos por cCDV en la reaccion (f) del Esquema V.
El Esquema VI de la patente de EE.UU. n.° 6.716.825 ilustra un metodo general de smtesis de fosfonatos de nucleotidos usando 1-O-hexadeciloxipropil-adefovir como ejemplo. Se suspende el fosfonato de nucleotido (5 mmol) en piridina seca, y se anaden un derivado de alcoxialcanol o alquilglicerol (6 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 10 mmol). Se calienta la mezcla a reflujo y se agita vigorosamente hasta que se completa la reaccion de condensacion controlada por cromatograffa en capa fina. Se enfna la mezcla y luego se filtra. Se concentra el filtrado a presion reducida, y se adsorben los residuos sobre gel de sflice y se purifican por cromatograffa en columna ultrarrapida (elucion con diclorometano/metanol a aprox. 9:1), produciendo el correspondiente monoester de fosfonato.
C. Composiciones
Los compuestos de la invencion se pueden administrar por via oral en forma de comprimidos, capsulas, soluciones, emulsiones o suspensiones, partfculas solidas o lfquidas inhaladas, partmulas microencapsuladas, como un aerosol, a traves de la piel mediante un aparato tal como un parche transdermico, o por via rectal, por ejemplo, en forma de supositorios. Los derivados de profarmacos lipofilos de los compuestos son particularmente idoneos para los sistemas de suministro y administracion de absorcion transdermica, y tambien se pueden usar en la pasta de dientes. La administracion tambien puede tener lugar por via parenteral en forma de soluciones inyectables.
Las composiciones se pueden preparar en formas convencionales, por ejemplo, capsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o junto con vehmulos para aplicaciones topicas. Las formulaciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la presente invencion se pueden preparar mediante tecnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985.
El vehmulo o diluyente farmaceutico empleado puede ser un vehmulo solido o lfquido convencional. Los ejemplos de vehmulos solidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio, acido estearico o eteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehmulos lfquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolfpidos, acidos grasos, aminas de acidos grasos, polioxietileno o agua. El vehmulo o diluyente puede incluir cualquier material de liberacion sostenida conocida en la tecnica, tal como monoestearato o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
Si se usa un vehmulo solido para la administracion oral, la preparacion puede ser en comprimidos o colocarse en una capsula de gelatina dura en forma de polvo o de microgranulos. La cantidad de vehmulo solido variara ampliamente, pero normalmente sera de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehmulo lfquido, la preparacion puede estar en forma de un jarabe, una emulsion, una capsula de gelatina blanda o un lfquido inyectable esteril tal como una suspension o solucion lfquida acuosa o no acuosa.
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Los comprimidos se preparan mezclando el principio activo (es dedr, uno o mas compuestos de la invencion), con vetnculos, diluyentes y/o excipientes organicos o inorganicos farmaceuticamente inertes. Los ejemplos de dichos excipientes que se pueden usar para los comprimidos son lactosa, almidon de mafz o derivados del mismo, talco, acido estearico o sales de los mismos. Los ejemplos de excipientes adecuados para capsulas de gelatina son aceites vegetales, ceras, grasas, y polioles semisolidos y lfquidos. Tambien se pueden preparar profarmacos de bisfosfonato en forma microencapsulada.
Para la administracion nasal, la preparacion puede contener un compuesto de la invencion disuelto o suspendido en un vehfculo lfquido, en particular, un vehfculo acuoso, para la aplicacion de aerosol. El vehfculo puede contener agentes solubilizantes tales como propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorcion, tales como lecitina o ciclodextrina, o conservantes.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para inyeccion parenteral comprenden lfquidos, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas, esteriles farmaceuticamente aceptables, asf como polvos esteriles para su reconstitucion en soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes de su uso.
Los excipientes adecuados para la preparacion de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azucar invertido, glucosa y similares. Los excipientes adecuados para la preparacion de soluciones inyectables son agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares.
Los productos farmaceuticos pueden contener ademas cualquiera de una variedad de componentes anadidos tales como, por ejemplo, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, tampones, agentes de recubrimiento, antioxidantes, diluyentes y similares.
Opcionalmente, las composiciones farmaceuticas pueden comprender un compuesto de la invencion en combinacion con uno o mas compuestos que presentan una actividad diferente, por ejemplo, un antibiotico u otro material farmacologicamente activo.
D. Sujetos y metodos
Hay una serie de enfermedades raras que cuentan con una mayor susceptibilidad a las infecciones de la infancia en adelante. Muchos de estos trastornos son hereditarios y son autosomicos recesivos o estan ligados al cromosoma X. Hay mas de 80 smdromes de inmunodeficiencia primaria reconocidos; por lo general, se agrupan por la parte del sistema inmune que esta funcionando mal, tales como linfocitos o granulocitos. El tratamiento de las inmunodeficiencias primarias depende de la naturaleza del defecto, y puede implicar infusiones de anticuerpos, antibioticos a largo plazo y (en algunos casos) trasplante de celulas madre.
La inmunodeficiencia tambien puede deberse a determinados procesos o enfermedades externos; denominandose el estado resultante inmunodeficiencia "secundaria" o "adquirida". Las causas mas comunes de inmunodeficiencia secundaria son la malnutricion, el envejecimiento y ciertos medicamentos (por ejemplo, quimioterapia, farmacos antirreumaticos modificadores de la enfermedad, farmacos inmunosupresores despues de trasplante de organos, glucocorticoides).
Muchas enfermedades espedficas perjudican directa o indirectamente al sistema inmune. Estas incluyen muchos tipos de cancer, en particular, los de la medula osea y las celulas de la sangre (leucemia, linfoma, mieloma multiple), y ciertas infecciones cronicas. La inmunodeficiencia tambien es el distintivo del smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), causado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH ataca directamente al sistema inmune.
El citomegalovirus humano (HCMV) es un miembro de la familia de los virus del herpes. Estos virus de ADNbc suelen causar enfermedades leves o subclmicas, pero pueden causar enfermedad sistemica o localizada grave en personas inmunocomprometidas. Todos los virus del herpes comparten una capacidad caractenstica para permanecer latente en el organismo durante largos penodos de tiempo. Aunque la infeccion primaria por CMV en un paciente inmunocomprometido puede causar una enfermedad grave, el problema mas comun es la reactivacion del virus latente.
Los pacientes inmunocomprometidos incluyen los receptores de trasplante de organos, pacientes sometidos a hemodialisis, pacientes con cancer, pacientes que reciben farmacos inmunosupresores y pacientes infectados por el VIH. Se ha de reducir al mmimo la exposicion de los pacientes inmunodeprimidos a fuentes externas del CMV. Siempre que sea posible, los pacientes sin infeccion por CMV deben recibir organos y/o productos sangumeos que estan exentos de virus.
Los pacientes sin infeccion por CMV que reciben trasplantes de organos procedentes de donantes infectados con CMV deben recibir un tratamiento profilactico con valganciclovir (idealmente) o ganciclovir, y requieren un control serologico periodico para detectar un tttulo de CMV en aumento, que se debena tratar a tiempo para evitar el establecimiento de una infeccion potencialmente mortal.
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Sin embargo, a pesar de la profilaxis, a menudo seguida durante 100 dfas, se estima que la frecuencia de la enfermedad a los seis meses es del 12 al 22 por ciento. La profilaxis segura y eficaz de la infeccion por CMV en pacientes con trasplante no es posible con los tratamientos actuales.
CMX001 tiene una clara ventaja sobre los tratamientos actuales para la profilaxis de la infeccion por CMV en receptores de trasplantes y pacientes con cancer que reciben quimioterapia o radioterapia mielosupresora, basada en la falta demostrada de nefrotoxicidad a concentraciones potencialmente eficaces. Las grandes poblaciones de pacientes con necesidades que podnan no haberse cubierto previamente con las terapias existentes se pueden tratar ahora. Los niveles sorprendentemente bajos de nefrotoxicidad asociada con los compuestos de la presente invencion significan que ahora es posible la aplicacion de estos compuestos en el tratamiento de individuos inmunocomprometidos.
Por otra parte, a pesar de que las terapias antivirales han avanzado considerablemente en los ultimos anos, la resistencia a los agentes actuales y los importantes efectos secundarios de los farmacos siguen siendo un problema para muchos pacientes. Los compuestos conjugados de la presente invencion demuestran una alta biodisponibilidad oral a dosis inferiores a las de los farmacos convencionales, y esto tiene implicaciones importantes para la resistencia a las enfermedades.
Los profarmacos se pueden administrar por via oral, parenteral, topica, rectal y a traves de otras vfas, con las unidades de dosificacion apropiadas, segun se desee.
Con respecto a los trastornos asociados con las infecciones virales, la "cantidad eficaz" se determina con referencia a las dosis recomendadas del compuesto antiviral. La dosis seleccionada variara dependiendo de la actividad del compuesto seleccionado, la via de administracion, la gravedad de la afeccion que se este tratando, y el estado y la historia medica previa del paciente que se esta tratando. Sin embargo, es competencia de la tecnica comenzar con dosis del/de los compuesto/s a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se consiga el efecto deseado. Si se desea, se puede dividir la dosis diaria eficaz en multiples dosis con el fin de la administracion, por ejemplo, de dos a cuatro dosis al dfa. Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente en particular dependera de una variedad de factores, incluyendo el peso corporal, el estado de salud general, la dieta, el momento, y la via de administracion y la combinacion con otros farmacos, asf como la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar.
En general, los compuestos de la presente invencion se dispensan en forma farmaceutica unitaria que comprende del 1 % al 100 % de principio activo. El intervalo de dosis terapeuticas es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mg/kg/dfa, prefiriendose de aproximadamente 0,10 mg/kg/dfa a 100 mg/kg/dfa, cuando se administra a pacientes, por ejemplo, seres humanos, como un farmaco. Los niveles de dosificacion reales de los principios activos en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden variarse a fin de administrar una cantidad del/de los compuesto/s activo/s que sea eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente en particular.
La presente invencion se explica con mayor detalle en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Estudios preclinicos de CMX001
Como se resume en las Tablas 1-2 que figuran a continuacion, los estudios preclinicos de CMX001 indican que proporciona una proteccion esencialmente completa contra las infecciones por ortopoxivirus letales en ratones y conejos. La dosis eficaz en estos modelos animales vana de 1-2 mg/kg al dfa durante 5 dfas en inoculos de tttulo bajo, mientras que la etapa tardfa requiere de 20 a 30 mg/kg en una sola dosis.
Tabla 1: CMX001 tiene una mayor potencia in vitro contra los virus de ADNbc
Virus
Linea celular CE50 de Cidofovir (HM) CE50 de CMX001 (HM) Actividad potenciada
Viruela mayor
Vero 76 27,3 0,1 271
Virus vacuna
HFF 46 0,8 57
HCMV(AD169)
MRC-5 0,38 0,0009 422
Virus BK
WI-38 115,1 0,13 885
HSV-1
MRC-5 15 0,06 250
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Tabla 1: CMX001 tiene una mayor potencia in vitro contra los virus de ADNbc
Virus
Linea celular CE50 de Cidofovir (MM) CE50 de CMX001 (MM) Actividad potenciada
HHV-6
HSB-2 0,2 0,004 50
Adenovirus
HFF 1,3 0,02 65
HPV 18
HeLa 516 0,42 1229
HPV 11
A431 716 17 42
EBV
Dardi >170 0,04 >4250
Tabla 2: CMX001 es protector contra las infecciones por ortopoxivirus letales en ratones y conejos
Ratones infectados con ectromelia
Inoculo viral (UFP) Dosis de proteccion del 100 % de CMX001*
1,2
1 mg/kg/dfa
27
4 mg/kg/dfa
270
4 mg/kg/dfa
9200
8 mg/kg/dfa
Conejos infectados con la viruela del conejo
100 2 mg/kg/dfa
500
10 mg/kg/dfa
1000
20 mg/kg/dfa
*La dosis se administro por via oral durante cinco dfas consecutivos
Ademas, se han realizado mas de veintiun estudios de toxicolog^a en ratones, ratas, conejos y monos, administrandose CMX001 por la via oral. En ninguno de dichos estudios (en contraste con la administracion de dosis eficaces de cidofovir i.v.), ha habido ninguna indicacion de nefrotoxicidad (vease, por ejemplo, el siguiente ejemplo 2).
Ejemplo 2 Estudios clinicos
Se realizo un primer estudio para evaluar la seguridad y la farmacocinetica de CMX001 en voluntarios sanos. El estudio consistio en un grupo de una sola dosis (SD) y un grupo de multiples dosis (MD). En el grupo de una sola dosis, se trataron 7 cohortes de 6 sujetos (4 sujetos recibieron el farmaco activo y 2 recibieron placebo). La inscripcion fue escalonada como 2 sujetos (uno activo, un placebo) seguidos de 4 sujetos (Grupos A y B). Las dosis unicas estimadas para las dos dosis mas altas tratadas para un sujeto de 75 kg fueron 40 mg (0,6 mg/kg, cohorte 6) y 70 mg (1 mg/kg, cohorte 7). En el grupo de multiples dosis, la cohorte 6MD recibio 0,1 mg/kg el Dfa 0, 6 y 12; la cohorte 7MD recibio 0,2 mg/kg el Dfa 0, 6 y 12. Se midieron los niveles de cidofovir, CMX001 y CMX064 (metabolito principal) en sangre y en orina de los sujetos en el transcurso del estudio. El seguimiento gastrointestinal (GI) de los sujetos incluyo (a) controlar los signos clinicos de acontecimientos gastrointestinales adversos; (b) controlar los smtomas clinicos usando una escala analogica visual; (c) controlar la perdida de apetito/anorexia, nauseas, vomitos, diarrea, estrenimiento y gases/distension intestinales; (d) analisis de laboratorio para detectar la sangre oculta en las heces; electrolitos sericos, densidad relativa de la orina, proporcion de BUN/creatinina; albumina y lfpidos en suero; y (e) estudios de diagnostico (endoscopia con capsula inalambrica (PillCam®, Given Imaging)).
Una vez finalizado el estudio de la cohorte 6 (600 pg/kg) (todavfa con ocultacion) se observo lo siguiente:
No se encontraron hallazgos clmicamente significativos con la endoscopia de capsula gastrointestinal tras la dosis atribuible al farmaco.
Ningun cambio clmicamente significativo asociado al farmaco en los valores de laboratorio clmico, incluyendo los indicadores de disfuncion renal.
No hay acontecimientos adversos graves (AAG), ni efectos adversos (AA) significativos (es decir, > Grado 2), ni AA directamente atribuibles al farmaco.
En la Figura 1, se muestran las curvas de concentracion en plasma de CMX001 tras la administracion de una sola dosis, y en la Figura 2, se muestran las curvas de concentracion en plasma de cidofovir tras una sola dosis de
CMX001.
La Tabla 3 ilustra la comparacion farmacocinetica de CMX 001 con CMX 021 y CMX 064 para el raton, conejo y ser humano.
TABLA 3
Especie
Dosis (mg/kg) CMX001 CMX021 CMX064
Cmax (ng/ml)
AUCO^ (ng*h/ml) Cmax (ng/ml) AUCO^ (ng*h/ml) Cmax (ng/ml) AUCO^ (ng*h/ml)
Raton- Conejo
2 7,9-18,0 83,14-102,4 BQL-5,44 ND-50,1 - -
0,025 2,36 18,51 BQL ND 1,69 11,83
0,050 5,63 36,32 1,51 33,28 4,63 38,95
Ser
0,100 10,62 133,47 3,44 125,14 2,85 34,02
humano
0,200 24,48 225,49 5,41 189,92 4,55 39,73
0,400 68,13 526,37 10,44 444,76 23,03 202,99
0,600 114,73 728,8 12,19 519,0 24,86 187,0
Calculado basandose en las dosis para raton de 2 y 10 mg/kg, dosis para conejo de 5 y 10 mg/kg; ND: No Determinado, BQL: Por debajo del lfmite de cuantificacion

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento terapeutico y/o profilactico de adenovirus en un sujeto inmunodeficiente, siendo dicho sujeto inmunodeficiente un ser humano.
  2. 2. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho sujeto inmunodeficiente ha experimentado efectos secundarios toxicos o nefrotoxicidad por el tratamiento con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en cidofovir, cidofovir dclico, tenofovir y adefovir.
  3. 3. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que dicho sujeto inmunodeficiente tiene inmunodeficiencia primaria o adquirida.
  4. 4. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto inmunodeficiente tiene inmunodeficiencia adquirida como consecuencia de una terapia inmunosupresora.
  5. 5. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto inmunodeficiente tiene inmunodeficiencia adquirida como consecuencia del tratamiento con ciclosporina.
  6. 6. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto inmunodeficiente es un paciente que ha recibido un transplante.
  7. 7. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto inmunodeficiente es un paciente con transplante renal, un paciente con transplante hepatico o un paciente con transplante de medula osea.
  8. 8. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto inmunodeficiente padece smdrome de fatiga cronico y/o en el que la infeccion viral es resistente al tratamiento con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en cidofovir, cidofovir dclico, tenofovir y adefovir.
  9. 9. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho sujeto inmunodeficiente esta infectado con dos o mas virus, y dichos dos o mas virus presentan accion sinergica.
  10. 11. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto inmunodeficiente es resistente al clorhidrato de valganciclovir (o ganciclovir), o en el que dicho sujeto inmunodeficiente presenta efectos secundarios hacia el clorhidrato de valganciclovir (o ganciclovir).
  11. 12. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto se administra a dicho sujeto inmunodeficiente a una dosis de 20 hasta 5.000 pg/kg.
  12. 13. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho compuesto se administra diariamente, cada dos dfas, una vez a la semana o una vez cada dos semanas.
  13. 14. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto se administra a dicho sujeto inmunodeficiente a una dosis inferior a 5 mg/kg.
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