JP6650750B2

JP6650750B2 - 錠剤の製造方法、錠剤原料用顆粒の製造方法、及び錠剤原料用顆粒

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Publication number: JP6650750B2
Application number: JP2015249993A
Authority: JP
Inventors: 良貴衛藤; 田中　健; 健田中
Original assignee: Asahi Group Foods Ltd
Current assignee: Asahi Group Foods Ltd
Priority date: 2015-12-22
Filing date: 2015-12-22
Publication date: 2020-02-19
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Also published as: JP2017114791A

Description

本発明は、賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかと、崩壊性に劣る原料とを含む錠剤の製造方法、並びに前記錠剤の製造方法に好適な賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの顆粒の製造方法、及び錠剤原料用の賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの顆粒に関する。

サプリメントなどに使用する原料の中には、例えば、植物抽出エキス、動物又は魚介類からの抽出エキスなどのような、崩壊時間が長くなる傾向を有するような原料（以下、「崩壊性に劣る原料」と称することがある）が存在する。

崩壊性に劣る原料を含む錠剤では、その崩壊性を改善するために、崩壊剤を多量に配合する必要がある。しかしながら、崩壊剤の配合量が多くなり過ぎると、錠剤硬度が低下し、製品品質に影響を及ぼしてしまうという問題がある。
また、結晶セルロース、デキストリン、糖アルコールなどを多量に配合することで錠剤の崩壊性を担保している場合もある。
しかしながら、これらの対応では、賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを多く配合する必要があるため、その結果、錠剤の１日目安粒数が多くなってしまったり、１粒当たりの重量が大きくなり、飲み込みにくくなってしまったりするという問題がある。

したがって、崩壊性に劣る原料を含む場合であっても、十分な錠剤硬度を得ることができ、かつ崩壊性に優れた錠剤を簡易に効率良く製造することができる錠剤の製造方法、並びに前記錠剤の製造に好適に用いることができる錠剤原料用顆粒及びその製造方法の速やかな提供が強く求められているのが現状である。

なお、粉末クリームの製造法として、噴霧乾燥法の１つであるガスインジェクション法を用いる技術が提案されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、前記提案では、賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかと、崩壊性に劣る原料とを含む錠剤の製造において、スプレードライガスインジェクション法を用いることについては、何ら記載されていない。

特開平３−６５１３６号公報

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、崩壊性に劣る原料を含む場合であっても、十分な錠剤硬度を得ることができ、かつ崩壊性に優れた錠剤を簡易に効率良く製造することができる錠剤の製造方法、並びに前記錠剤の製造に好適に用いることができる錠剤原料用顆粒及びその製造方法を提供することを目的とする。

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、
前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程と、
前記顆粒と、崩壊性に劣る原料とを含む混合物を打錠し、錠剤を調製する工程とを含むことを特徴とする錠剤の製造方法である。
＜２＞（Ａ）ガスの注入量（ｍＬ／分）と、（Ｂ）賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体の送液量（ｍＬ／分）との比（（Ａ）／（Ｂ））が、０．５〜６０である前記＜１＞に記載の錠剤の製造方法である。
＜３＞ガスが、窒素ガスである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の錠剤の製造方法である。
＜４＞錠剤原料用の賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの顆粒の製造方法であって、
賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、
前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程とを含むことを特徴とする錠剤原料用顆粒の製造方法である。
＜５＞（Ａ）ガスの注入量（ｍＬ／分）と、（Ｂ）賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体の送液量（ｍＬ／分）との比（（Ａ）／（Ｂ））が、０．５〜６０である前記＜４＞に記載の錠剤原料用顆粒の製造方法である。
＜６＞ガスが、窒素ガスである前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載の錠剤原料用顆粒の製造方法である。
＜７＞錠剤原料用の賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの顆粒であって、
前記顆粒のかさ密度が、顆粒とする前の原料のかさ密度の４０％〜９０％であり、
前記顆粒のメディアン径が、１４０μｍ〜２４０μｍであることを特徴とする錠剤原料用顆粒である。

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、崩壊性に劣る原料を含む場合であっても、十分な錠剤硬度を得ることができ、かつ崩壊性に優れた錠剤を簡易に効率良く製造することができる錠剤の製造方法、並びに前記錠剤の製造に好適に用いることができる錠剤原料用顆粒及びその製造方法を提供することができる。

図１Ａは、試験例２−１で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。図１Ｂは、試験例２−２で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。図１Ｃは、試験例２−３で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。図１Ｄは、試験例２−４で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。図２Ａは、試験例３−１で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。図２Ｂは、試験例３−２で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。図２Ｃは、試験例３−３で得られた顆粒の電子顕微鏡での観察結果の一例を示す図である。

（錠剤の製造方法）
本発明の錠剤の製造方法は、ガス含有液体調製工程と、顆粒調製工程と、錠剤調製工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。

＜ガス含有液体調製工程＞
前記ガス含有液体調製工程は、賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程である。

−賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体−
前記液体は、賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記液体は、賦形剤、結合剤、及び崩壊剤のうち、賦形剤のみを含む態様であってもよいし、結合剤のみを含む態様であってもよいし、崩壊剤のみを含む態様であってもよいし、これらの２種以上を含む態様であってもよい。

−−賦形剤−−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コーンスターチなどの澱粉類、澱粉分解物、結晶セルロース、糖アルコール、乳糖、ビール酵母などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記賦形剤は、市販品を使用することができる。

−−結合剤−−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グアーガム；結晶セルロース；結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（結晶セルロースに軽質無水ケイ酸を付着させたもの）；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体；キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール等の糖アルコール；還元麦芽糖水あめ；還元パラチノースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記結合剤は、市販品を使用することができる。

−−崩壊剤−−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、部分α化澱粉、寒天、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記崩壊剤は、市販品を使用することができる。

前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの前記液体における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５質量％〜６０質量％が好ましく、１０質量％〜５０質量％がより好ましく、２０質量％〜４０質量％が特に好ましい。前記含有量が５質量％未満であると、必要量の乾燥原料を得るために時間を要することがあり、６０質量％を超えると、十分に溶解されない状態の原料が残り、目的の乾燥原料とならないことがあったり、液体の粘度が高くなり、後の噴霧乾燥処理に支障をきたすことがある。一方、前記含有量が前記好ましい範囲内であると、適量の空隙を保持した顆粒を得ることが出来、且つ流動性の良い原料を効率良く得ることが出来る点で、有利である。
前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤を２種以上用いる場合の各成分の比率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−その他の成分−−
前記液体におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ジェランガム、プルラン等の増粘多糖類、デキストリン等の澱粉分解物などが挙げられる。
前記その他の成分は、市販品を使用することができる。
前記その他の前記液体における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−溶媒−−
前記液体の溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、水にエタノールを溶解した溶媒などが挙げられる。
前記溶媒の温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−ガス−
前記ガスの種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、窒素ガス、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス、空気などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ガスの中でも、窒素ガスが、製品品質保証の点で、好ましい。

−−注入−−
前記ガスの注入量としては、特に制限はなく、前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体の送液量に応じて適宜選択することができる。

前記ガスの注入方法としては、特に制限はなく、公知の手段を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、一般的な噴霧乾燥装置にガス注入装置を組み合わせて使用する方法などが挙げられる。
前記噴霧乾燥装置としては、例えば、ＭｉｃｒａＳｐｒａｙ（Ａｎｈｙｄｒｏ社製）、ＭＯＢＩＬＥＭＩＮＯＲＳｐｒａｙＤｒｙｅｒ（ＧＥＡ社製）などが挙げられる。
前記ガス注入装置としては、例えば、ＡＤＳ（Ａｎｈｙｄｒｏ社製）などが挙げられる。

前記ガスを注入する際の前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体の送液量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記ガスの注入量（ｍＬ／分）（Ａ）と、前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体の送液量（ｍＬ／分）（Ｂ）との比（（Ａ）／（Ｂ））としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．５〜６０が好ましく、９〜５０がより好ましく、１５〜４５が特に好ましい。前記比（（Ａ）／（Ｂ））が０．５未満であると、乾燥原料中に十分な空隙が保持できないことがあり、６０を超えると、空隙の大きさが大きくなり、十分な空隙を保持した顆粒とはならず、また流動性も低下する原料となることがある。

＜顆粒調製工程＞
前記顆粒調製工程は、前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程である。前記調製された顆粒は、多孔質な顆粒である。

−−噴霧乾燥−−
前記噴霧乾燥の方法としては、特に制限はなく、公知の噴霧乾燥装置を目的に応じて適宜選択することができる。
前記噴霧乾燥装置の具体例としては、上記した噴霧乾燥装置と同様のものが挙げられる。

前記噴霧乾燥の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

＜錠剤調製工程＞
前記錠剤調製工程は、前記顆粒と、崩壊性に劣る原料とを含む混合物（以下、「打錠末」と称することがある）を打錠し、錠剤を調製する工程である。

−混合物−
前記混合物は、前記顆粒と、崩壊性に劣る原料とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

−−顆粒−−
前記顆粒は、前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤のうち、賦形剤のみを含む態様であってもよいし、結合剤のみを含む態様であってもよいし、崩壊剤のみを含む態様であってもよいし、これらの２種以上を含む態様であってもよい。前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤を２種以上用いる場合の各成分の比率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記顆粒の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５質量％〜９０質量％が好ましく、１０質量％〜８０質量％がより好ましく、１５質量％〜７０質量％が特に好ましい。前記含有量が、５質量％未満であると、錠剤硬度及び崩壊時間への寄与度が少なく、目的の効果を示さないことがあり、９０質量％を超えると、配合成分含量が少なくなり、錠剤重量が増えて飲み込みにくい錠剤になることがある。一方、前記含有量が前記好ましい範囲内であると、より適度な錠剤硬度と、より早い崩壊時間とを併せ持つ錠剤を得ることが出来る点で、有利である。

−−崩壊性に劣る原料−−
前記崩壊性に劣る原料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、植物抽出エキス、動物又は魚介類からの抽出エキス、水に溶けにくい原料、グルコサミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記植物抽出エキスの具体例としては、マカ抽出物、秋ウコン抽出物、春ウコン抽出物、グアーガムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記動物又は魚介類からの抽出エキスの具体例としては、サメ軟骨抽出物（コンドロイチン硫酸）、コラーゲン、ヒアルロン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記水に溶けにくい原料の具体例としては、ピロリン酸第二鉄、コエンザイムＱ１０、甘草グラボノイド、５−ロキシンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記崩壊性に劣る原料は、植物、動物、魚介類から調製したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記崩壊性に劣る原料の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５質量％〜９０質量％が好ましく、１０質量％〜８０質量％がより好ましく、２０質量％〜７５質量％が特に好ましい。前記含有量が、５質量％未満であると、前記崩壊性に劣る機能性原料の含有量が少ないため、他の賦形剤で代替可能となることがあり、９０質量％を超えると、必要な滑沢剤や結合剤を配合できずに錠剤化が難しくなることがある。一方、前記含有量が前記好ましい範囲内であると、十分な錠剤硬度とより早い崩壊時間の両面を併せ持った錠剤を得ることが出来る点で、有利である。

−−その他の成分−−
前記混合物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記崩壊性に劣る原料以外の機能性原料（以下、「その他の機能性原料」と称することがある）、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の成分の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−その他の機能性原料−−−
前記その他の機能性原料としては、特に制限はなく、公知の原料を適宜選択することができ、例えば、アミノ酸又はその塩、ビタミン、ミネラル、ポリフェノールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の機能性原料は、市販品を使用することができる。
前記その他の機能性原料の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−滑沢剤−−−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、微粒二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、植物油脂、硬化油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤は、市販品を使用することができる。
前記滑沢剤の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−着色剤−−−
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、酸化鉄、カラメル色素、天然色素などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記着色剤は、市販品を使用することができる。
前記着色剤の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−−−ｐＨ調整剤、緩衝剤−−−
前記ｐＨ調整剤、又は前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、フィチン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ｐＨ調整剤、又は前記緩衝剤は、市販品を使用することができる。
前記ｐＨ調整剤、又は前記緩衝剤の前記混合物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

本発明において、賦形剤、結合剤、及び崩壊剤は、上記した本発明の顆粒を用いることが好ましいが、前記その他の成分として、前記顆粒ではない賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかが含まれていてもよい。ただし、錠剤における賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの量を少なくすることができる点で、前記顆粒ではない賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含まないことが好ましい。

前記混合物の調製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記滑沢剤以外の成分を混合した後、その混合物に前記滑沢剤を添加し、混合して調製する方法などが挙げられる。
前記混合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−打錠−
前記打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて、公知の方法を適宜選択することができる。
前記打錠における打錠圧等の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記錠剤の形状、大きさ、質量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の錠剤の製造方法によれば、前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかとして、前記顆粒を用いるため、圧縮成形性が向上し、また、処方中の賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの配合量が少なくても十分な錠剤硬度を担保することができ、かつ崩壊性にも優れるため、摂取しやすい錠剤とすることができる。
例えば、従来、直径８ｍｍ、曲率半径（Ｒ）１２ｍｍとしていた錠剤を直径８ｍｍ、曲率半径（Ｒ）６．５ｍｍとしたり、直径９ｍｍ、曲率半径（Ｒ）１３ｍｍとしていた錠剤を直径９ｍｍ、曲率半径（Ｒ）７.５ｍｍとしたりすることができる。また、１錠あたり３３０ｍｇとしていた錠剤を３００ｍｇとしたり、３８０ｍｇとしていた錠剤を３３０ｍｇとしたりすることができる。

＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体を調製する工程などが挙げられる。
前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体を調製する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、温水、又はエタノールを含む水溶液に、前記賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを溶解させる方法などが挙げられる。

本発明の錠剤の製造方法によれば、崩壊性に劣る原料を含む錠剤であっても、十分な錠剤硬度を得ることができ、かつ崩壊性に優れた錠剤を簡易に効率良く製造することができる。

（錠剤原料用顆粒及びその製造方法）
本発明の錠剤原料用顆粒は、本発明の錠剤原料用顆粒の製造方法により好適に製造することができる。
以下、本発明の錠剤原料用顆粒の製造方法の説明と併せて、本発明の錠剤原料用顆粒についても説明する。

＜錠剤原料用顆粒の製造方法＞
本発明の錠剤原料用顆粒の製造方法は、錠剤原料用の賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの顆粒の製造方法であって、ガス含有液体調製工程と、顆粒調製工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。

＜＜ガス含有液体調製工程＞＞
前記ガス含有液体調製工程は、上記した本発明の錠剤の製造方法におけるガス含有液体調製工程の項目に記載したものと同様である。

＜＜顆粒調製工程＞＞
前記顆粒調製工程は、上記した本発明の錠剤の製造方法における顆粒調製工程の項目に記載したものと同様である。

＜＜その他の工程＞＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明の錠剤の製造方法におけるその他の工程の項目に記載したものと同様のものなどが挙げられる。

本発明の錠剤原料用顆粒の製造方法によれば、十分な錠剤硬度を有し、かつ崩壊性に優れた錠剤の製造に好適に用いることができる顆粒を簡易に効率良く製造することができる。

＜錠剤原料用顆粒＞
本発明の錠剤原料用顆粒は、錠剤原料用の賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの顆粒であって、空隙を有する多孔質な顆粒である。

−かさ密度−
前記錠剤用顆粒のかさ密度としては、顆粒とする前の原料のかさ密度の４０％〜９０％であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４５％〜８０％がより好ましい。
前記かさ密度とは、ゆるめかさ密度をいう。
前記かさ密度の測定装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、レーザー回折・散乱式粒子径・粒度分布測定装置マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ（日機装株式会社製）などが挙げられる。

−メディアン径（Ｄ５０）−
前記錠剤用顆粒のメディアン径としては、１４０μｍ〜２４０μｍであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１５０μｍ〜２０５μｍがより好ましい。
前記メディアン径の測定装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、レーザー回折・散乱式粒子径・粒度分布測定装置マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ（日機装株式会社製）などが挙げられる。

以下に試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に何ら限定されるものではない。

（試験例１−１〜１−３）
崩壊性に劣る原料として、コンドロイチン硫酸（サメ軟骨抽出物）を用い、以下のようにして錠剤を製造した。
−打錠末の調製−
以下の配合処方のうち、ステアリン酸カルシウム以外を混合した後、その混合物にステアリン酸カルシウムを添加し、混合して、打錠末とした。
〔配合処方：試験例１−１〕
・サメ軟骨抽出物・・・７１．４質量％
（サメ軟骨由来食品用コンドロイチン−７０、上海輝文生物技術有限公司社製）
・結晶セルロース・微粒酸化ケイ素・・・２７．６質量％
（ＮＵＴＲＡＳＯＬＶ９０Ｆ、ＪＲＳＰｈａｒｍａ社製）
・ステアリン酸カルシウム・・・１．０質量％
（堺化学工業株式会社製；滑沢剤）
〔配合処方：試験例１−２〕
・サメ軟骨抽出物・・・７１．４質量％
（サメ軟骨由来食品用コンドロイチン−７０、上海輝文生物技術有限公司社製）
・結晶セルロース・微粒酸化ケイ素・・・２２．６質量％
（ＮＵＴＲＡＳＯＬＶ９０Ｆ、ＪＲＳＰｈａｒｍａ社製）
・崩壊剤・・・５．０質量％
（部分α化デンプンＰＣＳ、旭化成ケミカルズ株式会社社製）
・ステアリン酸カルシウム・・・１．０質量％
（堺化学工業株式会社製；滑沢剤）
〔配合処方：試験例１−３〕
・サメ軟骨抽出物・・・７１．６質量％
（サメ軟骨由来食品用コンドロイチン−７０、上海輝文生物技術有限公司社製）
・結晶セルロース・微粒酸化ケイ素・・・２５．６質量％
（ＮＵＴＲＡＳＯＬＶ９０Ｆ、ＪＲＳＰｈａｒｍａ社製）
・崩壊剤・・・２．０質量％
（ｅｘｐｌｏｔａｂ、ＪＲＳＰｈａｒｍａ社製）
・ステアリン酸カルシウム・・・１．０質量％
（堺化学工業株式会社製；滑沢剤）

−打錠−
ロータリー打錠機（ＨＡＴＡＡＰ−１２ＳＳ、株式会社畑鉄工所製）を用い、以下の条件で打錠加工し、錠剤を製造した。
〔打錠条件〕
・杵立数：６本
・使用杵：硬質クロムメッキ処理がされた杵（標準的に使用されている杵）
・回転数：４０ｒｐｍ
・打錠圧：８ｋＮ、１３ｋＮ、又は１５ｋＮ
・剤形：直径９ｍｍ、曲率半径（Ｒ）７.５ｍｍ
・錠剤質量：３００ｍｇ

＜評価：錠剤硬度＞
前記試験例１−１〜１−３の錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器ＴＨ−３０３ＭＰ（富山産業株式会社製）を用いて測定した。結果を表１に示す。

＜評価：崩壊時間＞
前記試験例１−１〜１−３の錠剤の崩壊時間を、日本薬局方第１６改正に記載されている崩壊試験法により測定した。結果を表１に示す。

表１の結果から、崩壊剤を含有する試験例１−２及び１−３の錠剤は、試験例１−１の錠剤と比較して、崩壊時間が若干短くなったものの十分とは言えず、また、錠剤硬度が低下してしまうことが確認された。
したがって、崩壊性に劣る原料を含む錠剤に崩壊剤を添加しても、崩壊時間を十分短くすることはできず、また、錠剤硬度も低下してしまい、圧縮成形性が劣ることが示された。

（試験例２−１〜２−５）
崩壊性に劣る原料として、コンドロイチン硫酸（サメ軟骨抽出物）を用い、賦形剤として、パインデックス＃１００（澱粉分解物）を用い、以下のようにして、錠剤を製造した。
＜賦形剤含有液体の調製＞
パインデックス＃１００（松谷化学工業株式会社製）を水に溶解させ、パインデックス＃１００の含有量が、３０質量％の賦形剤含有液体とした。

＜ガス含有液体の調製、及び顆粒の調製＞
噴霧乾燥装置（ＭｉｃｒａＳｐｒａｙ７５０（Ａｎｈｙｄｒｏ社製））及びガス注入装置（ＡＤＳ（Ａｎｈｙｄｒｏ社製））を用い、以下の条件で、噴霧手前の前記賦形剤含有液体に窒素ガスを注入し、その後、前記窒素ガスを注入した賦形剤含有液体を以下の条件で、噴霧乾燥し、顆粒を得た。
−ガス注入条件−
・ガス注入量：０ｍＬ／分（試験例２−１）、５，０００ｍＬ／分（試験例２−２）、１０，０００ｍＬ／分／分（試験例２−３）、１５，０００ｍＬ／分（試験例２−４）
・賦形剤含有液体の送液量：３３３ｍＬ／分〜３８３ｍＬ／分

−噴霧乾燥条件−
窒素ガスを注入した固形分３０質量％の賦形剤含有液体を送液量３３３ｍＬ／分〜３８３ｍＬ／分、熱風温度１６５℃〜１７０℃、排風温度８６℃〜８７℃の条件下で噴霧乾燥を行った。

＜錠剤の調製＞
前記試験例２−１〜２−４の顆粒、又はコントロールとして、噴霧乾燥を行っていないパインデックス＃１００（試験例２−５）を用い、以下のようにして、試験例２−１〜２−５の錠剤を調製した。
−打錠末の調製−
以下の配合処方の原料のうち、ステアリン酸カルシウム以外を混合した後、その混合物にステアリン酸カルシウムを添加し、混合して、打錠末とした。
〔配合処方〕
・サメ軟骨抽出物・・・７１．４質量％
（サメ軟骨由来食品用コンドロイチン−７０、上海輝文生物技術有限公司社製）
・賦形剤・・・２７．６質量％
（試験例２−１〜２−４の顆粒、又は噴霧乾燥を行っていないパインデックス＃１００）
・ステアリン酸カルシウム・・・１．０質量％
（堺化学工業株式会社製；滑沢剤）

＜評価：錠剤硬度＞
前記試験例２−１〜２−５の錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器ＴＨ−３０３ＭＰ（富山産業株式会社製）を用いて測定した。結果を試験例１−１の結果と共に表２−１に示す。

＜評価：崩壊時間＞
前記試験例２−１〜２−５の錠剤の崩壊時間を、日本薬局方第１６改正に記載されている崩壊試験法により測定した。結果を試験例１−１の結果と共に表２−１に示す。

表２−１の結果から、ガスを注入し、噴霧乾燥を行った試験例２−２〜２−４では、十分な錠剤硬度が得られた。また、ガスの注入量を上げることによって、錠剤硬度が、試験例１−１と同等程度まで上昇した。

通常、錠剤硬度が上昇した場合、崩壊時間もそれに伴い伸びることが知られており、表２−１の結果から、試験例１−１の錠剤では、低打錠圧のものでも崩壊時間が長く、また、打錠圧が高くなるにつれて崩壊時間は延びていた。一方、試験例２−２〜２−４の錠剤は、試験例２−１及び２−５の錠剤よりも錠剤硬度が上がっていたにも関わらず、崩壊時間が試験例１−１よりも短くなっていた。

上記結果から、ガスを注入した賦形剤含有液体を噴霧乾燥することにより得られた顆粒を用いることで、崩壊性に劣る原料を含む錠剤の錠剤硬度及び崩壊性が改善されることが示された。

＜評価：顆粒＞
前記試験例２−１〜２−４で得られた顆粒と、試験例２−５で用いた噴霧乾燥を行っていないパインデックス＃１００について、レーザー回折・散乱式粒子径・粒度分布測定装置マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ（日機装株式会社製）により、ゆるめかさ密度、メディアン径（Ｄ５０）を測定した。結果を表２−２に示す。
また、電子顕微鏡（日立卓上顕微鏡ＭｉｎｉａｃｏｐｅＴＭ３０００、株式会社日立ハイテクノロジーズ社製）により、各顆粒を観察した。結果を図１Ａ〜図１Ｄに示す。

図１Ａは、試験例２−１で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図１Ｂは、試験例２−２で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図１Ｃは、試験例２−３で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図１Ｄは、試験例２−４で得られた顆粒の観察結果の一例を示す。

表２−２、及び図１Ａ〜図１Ｄの結果から、ガスを注入した賦形剤含有液体を噴霧乾燥することにより得られた顆粒は、空隙を有する多孔質な顆粒となっていることが確認された。

（試験例３−１〜３−４）
崩壊性に劣る原料として、コンドロイチン硫酸（サメ軟骨抽出物）を用い、結合剤として、グアーガムを用い、以下のようにして、錠剤を製造した。
＜結合剤含有液体の調製＞
グアーガム（グアーガムＨＳ、太陽化学株式会社製）を水に溶解させ、グアーガムの含有量が、３０質量％の結合剤含有液体とした。

＜ガス含有液体の調製、及び顆粒の調製＞
噴霧乾燥装置（ＭｉｃｒａＳｐｒａｙ７５０（Ａｎｈｙｄｒｏ社製））及びガス注入装置（ＡＤＳ（Ａｎｈｙｄｒｏ社製））を用い、以下の条件で、噴霧手前の前記賦形剤含有液体に窒素ガスを注入し、その後、前記窒素ガスを注入した結合剤含有液体を以下の条件で、噴霧乾燥し、顆粒を得た。
−ガス注入条件−
・ガス注入量：０ｍＬ／分（試験例３−１）、１０，０００ｍＬ／分（試験例３−２）、１５，０００ｍＬ／分（試験例３−３）
・結合剤含有液体の送液量：３３３ｍＬ／分〜３８３ｍＬ／分

−噴霧乾燥条件−
窒素ガスを注入した固形分３０質量％の結合剤含有液体を送液量３３３ｍＬ／分〜３８３ｍＬ／分、熱風温度１６５℃〜１７０℃、排風温度８６℃〜８７℃の条件下で噴霧乾燥を行った。

＜錠剤の調製＞
前記試験例３−１〜３−３の顆粒、又はコントロールとして、噴霧乾燥を行っていないグアーガム（グアーガムＨＳ、太陽化学株式会社製、試験例３−４）を用い、以下のようにして、試験例３−１〜３−４の錠剤を調製した。
−打錠末の調製−
以下の配合処方の原料のうち、ステアリン酸カルシウム以外を混合した後、その混合物にステアリン酸カルシウムを添加し、混合して、打錠末とした。
〔配合処方〕
・サメ軟骨抽出物・・・７１．４質量％
（サメ軟骨由来食品用コンドロイチン−７０、上海輝文生物技術有限公司社製）
・結合剤・・・２７．６質量％
（試験例３−１〜３−３の顆粒、又は噴霧乾燥を行っていないグアーガムＨＳ）
・ステアリン酸カルシウム・・・１．０質量％
（堺化学工業株式会社製；滑沢剤）

−打錠−
ロータリー打錠機（ＨＡＴＡＡＰ−１２ＳＳ、株式会社畑鉄工所製）を用い、以下の条件で打錠加工し、錠剤を製造した。
〔打錠条件〕
・杵立数：６本
・使用杵：硬質クロムメッキ処理がされた杵（標準的に使用されている杵）
・回転数：４０ｒｐｍ
・打錠圧：６ｋＮ、１０ｋＮ、１４ｋＮ、又は１８ｋＮ
・剤形：直径９ｍｍ、曲率半径（Ｒ）７.５ｍｍ
・錠剤質量：３００ｍｇ

＜評価：錠剤硬度＞
前記試験例３−１〜３−４の錠剤の硬度を、錠剤破壊強度測定器ＴＨ−３０３ＭＰ（富山産業株式会社製）を用いて測定した。結果を表３−１に示す。

＜評価：崩壊時間＞
前記試験例３−１〜３−４の錠剤の崩壊時間を、日本薬局方第１６改正に記載されている崩壊試験法により測定した。結果を表３−１に示す。

表３−１の結果から、ガスを注入し、噴霧乾燥を行った試験例３−２〜３−３では、試験例３−１及び３−４と比較して高い錠剤硬度が得られた。また、同じ錠剤硬度で比較すると、試験例３−２〜３−３で得られた錠剤の崩壊性は、試験例３−１及び３−４で得られた錠剤よりも優れていることが確認された。

上記結果から、ガスを注入した結合剤含有液体を噴霧乾燥することにより得られた顆粒を用いることで、崩壊性に劣る原料を含む錠剤の錠剤硬度及び崩壊性が改善されることが示された。

＜評価：顆粒＞
前記試験例３−１〜３−３で得られた顆粒と、試験例３−４で用いた噴霧乾燥を行っていないグアーガムＨＳについて、レーザー回折・散乱式粒子径・粒度分布測定装置マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ（日機装株式会社製）により、ゆるめかさ密度、メディアン径（Ｄ５０）を測定した。結果を表３−２に示す。
また、電子顕微鏡（日立卓上顕微鏡ＭｉｎｉａｃｏｐｅＴＭ３０００、株式会社日立ハイテクノロジーズ社製）により、各顆粒を観察した。結果を図２Ａ〜図２Ｃに示す。

図２Ａは、試験例３−１で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図２Ｂは、試験例３−２で得られた顆粒の観察結果の一例を示し、図２Ｃは、試験例３−３で得られた顆粒の観察結果の一例を示す。

表３−２、及び図２Ａ〜図２Ｃの結果から、ガスを注入した賦形剤含有液体を噴霧乾燥することにより得られた顆粒は、空隙を有する多孔質な顆粒となっていることが確認された。

以上の結果から、本願発明の顆粒を打錠（圧縮成形）すると、原料自体が可塑変形を起こすことで原料同士が結合しやすくなり、原料の圧縮成形性が上昇し、十分な錠剤硬度を示し、且つ崩壊性に優れた錠剤を製造できると考えられる。
そのため、前記顆粒を用いることによって、これまで多く配合する必要があった賦形剤、崩壊剤、結合剤の配合量を減らすことができるため、錠剤の小粒化や、１日目安粒数が多い場合は、粒数の削減が可能となる。
また、本発明の錠剤の製造方法によれば、十分な錠剤硬度を示し、且つ崩壊性に優れた錠剤を簡易に、効率良く製造することができる。

Claims

賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、
前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程と、
前記顆粒と、崩壊性に劣る原料とを含む混合物を打錠し、錠剤を調製する工程とを含み、
（Ａ）ガスの注入量（ｍＬ／分）と、（Ｂ）賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体の送液量（ｍＬ／分）との比（（Ａ）／（Ｂ））が、９〜５０であることを特徴とする錠剤の製造方法。
ガスが、窒素ガスである請求項１に記載の錠剤の製造方法。
錠剤原料用の賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかの顆粒の製造方法であって、
賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体にガスを注入し、ガス含有液体を調製する工程と、
前記ガス含有液体を噴霧乾燥し、顆粒を調製する工程とを含み、
（Ａ）ガスの注入量（ｍＬ／分）と、（Ｂ）賦形剤、結合剤、及び崩壊剤の少なくともいずれかを含む液体の送液量（ｍＬ／分）との比（（Ａ）／（Ｂ））が、９〜５０であることを特徴とする錠剤原料用顆粒の製造方法。
ガスが、窒素ガスである請求項３に記載の錠剤原料用顆粒の製造方法。
錠剤原料用の澱粉分解物及びグアーガムの少なくともいずれかの顆粒であって、
前記顆粒のかさ密度が、顆粒とする前の原料のかさ密度の４０％〜９０％であり、
前記顆粒のメディアン径が、１４０μｍ〜２４０μｍであることを特徴とする錠剤原料用顆粒。