JP6839546B2 - ニンジン末含有錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、生薬であるニンジン末を高含有する錠剤に関する。

生薬として知られるニンジンは、日本薬局方にはオタネニンジン（Ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ）の細根を除いた根又はこれを軽く湯通ししたものであると記載されている。ニンジンは、滋養強壮の目的に用いることが一般的である。ニンジンは別名高麗人参とも呼ばれ、主な活性成分は、ギンセノサイド（高麗人参サポニン）である。ギンセノサイドは、抗老化、抗炎症、中枢神経系、心血管系及び免疫系での抗酸化活性などの様々な生理活性を有することが知られている。
さらに、前記ギンセノサイドは、摂取後にヒトの腸内細菌により代謝され、その代謝産物が様々な生理活性を有することも知られている。

また、ニンジンを乾燥させたものを粉砕して粉末としたニンジン末が漢方薬や健康食品に配合されている。またニンジン末を単独で滋養強壮の目的で摂取することも行われており、このニンジン末も日本薬局方に収載されている。
しかしニンジン末は、特異な臭いと味のため、そのまま大量服用することは困難である。そのため錠剤や顆粒にすることが試みられているが、ニンジン末は、粉末粒子相互の結合性や結着性がなく、そのため圧縮成形性が悪いことが分かっている。錠剤化するためには多量の賦形剤を配合しなければならず、このためニンジン末を８０質量％以上の高濃度で含有する錠剤は、これまで提供されていない。
また顆粒剤としても、上記のニンジン末の特性は好ましいものではない。このため澱粉などのバインダーとなる物質を高配合する必要がある。
特許文献１には、ニンジン末を分級して、粒子径が０．００７５ｍｍ以下の粒子を得た後、この粒子に予めニンジンの水抽出液の濃縮液をバインダーとして噴霧して造粒、乾燥操作を行うことによってニンジン成分の高い顆粒剤を製造する技術が記載されている。しかしこの操作は複雑であり、さらに煩瑣なものである。またこの操作によって得た顆粒を打錠して錠剤とすることができるかは不明である。
このように、従来の技術では、日本薬局方で定めるニンジン末を８０質量％以上含有する錠剤を製造することは困難であった。

特開２０１５−１０５２６０号公報

本発明は、ニンジン末を８０質量％以上含有する錠剤を提供することを課題とする。また本発明は、ニンジン末を８０質量％以上含有する錠剤の製造方法を提供することを課題とする。

本発明の主な構成は以下の通りである。
（１）ニンジン末とメチル化セルロースから構成された粉末を含む錠剤であって、ニンジン末を８０質量％以上含有する錠剤。
（２）ニンジン末とメチル化セルロースから構成された粉末が、ニンジン末を構成する粉末粒子の表面をメチル化セルロースで表面改質したものである（１）に記載の錠剤。
（３）メチル化セルロースのメトキシル基の置換度が２５〜３３％である、（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）メチル化セルロースが水溶性である（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）メチル化セルロースを５質量％以上含有する（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
（６）メチル化セルロースがメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれか又は両方である（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤。
（７）次の工程を含むニンジン末を８０質量％以上含有する錠剤の製造方法。
第１工程：メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液を調製する工程
第２工程：第１工程で得たメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液にニンジン末を分散させる工程
第３工程：第２工程で得たニンジン末の分散したメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液を噴霧乾燥させる工程
第４工程：第３工程で得た噴霧乾燥物を打錠して錠剤を製造する工程
（８）ニンジン末を構成する粉末粒子の表面をメチル化セルロースで表面改質した粉末であって、粉末の質量あたりニンジン末とメチル化セルロースの含有比率が８０：２０〜９５：５である粉末。

本発明により、ニンジン末を８０質量％以上含有する錠剤を得ることができる。またこの錠剤は、錠剤として必要な硬度を有する。さらにまた、ニンジン末とメチル化セルロースにより構成される粉末は圧縮成形性に優れた粉体であるため、極めて簡単な製造装置でニンジン末を高含有する錠剤を得ることができる。

ニンジン原末、実施例１、実施例２、比較例１、比較例２の粉末の流動性を観察するため、注入法で安息角を測定する際に形成させたそれぞれの堆積物の観察画像である。 ニンジン末を構成する粒子の表面の走査型電子顕微鏡で観察した画像である。 ニンジン末を構成する粒子の表面をメチルセルロースで表面改質した実施例１の粒子の走査型電子顕微鏡で観察した画像である。 ニンジン末を構成する粒子の表面をヒドロキシプロピルメチルセルロースで表面改質した実施例２の粒子の走査型電子顕微鏡で観察した画像である。 ニンジン末を構成する粒子の表面をデキストリンで表面改質した比較例１の粒子の走査型電子顕微鏡で観察した画像である。 ニンジン末を水に分散させた後噴霧乾燥することで得られた比較例２の粉末の構成する粒子の表面の走査型電子顕微鏡で観察した画像である。 実施例１、実施例２の粉末から得た錠剤及び参考例３の錠剤の引っ張り強度試験の測定結果を示すグラフである。

本発明は、ニンジン末とメチル化セルロースから構成された粉末を含む錠剤であって、ニンジン末を８０質量％以上含有する錠剤に関する。
本発明の錠剤の構成と成分について説明する。
本発明の錠剤は、主成分としてニンジン末とメチル化セルロースから構成される粉末を含有する。
ニンジン末は、日本薬局方に定義されたとおり「ニンジン」を粉末としたものであって、定量するとき、換算した生薬の乾燥物に対してギンセノサイドＲｇ１を０．１０％以上及びギンセノサイドＲｂ１を０．２０％以上含むものである。そして「ニンジン」特有の特異な臭いがあり、味は始めわずかに甘く、後にやや苦い。ニンジン末は、日本薬局方に定められた規格のものが市販されており、これを使用することができる。ニンジン末は水には不溶性である。

本発明でいうメチル化セルロースとは、セルロース分子に置換基としてメトキシル基を導入したセルロース誘導体をいう。メチル化セルロースの水溶液は加熱によってゲル化する特徴がある。
置換基にメトキシル基が導入されたセルロース誘導体としては、メチルセルロース、メトキシル基とヒドロキシプロポキシル基が導入されたセルロース誘導体としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースを例示することができる。本発明においては、好ましくはメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、特に好ましくはメチルセルロースである。本願明細書においては、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを中心に例示して説明する。
なお本発明にあっては、メチル化セルロースのメトキシル基の置換度が２５〜３３％であることが好ましい。

メチルセルロース（以下「ＭＣ」と略記する場合がある。）は、アルカリセルロースをメチル化したセルロースのエステル化物である。食品添加物として広く利用されている。
メチルセルロースは、食品添加物用としてメトローズＭＣＥの商品名で信越化学工業株式会社から市販されており、本発明を実施する場合においてはこれを購入して使用することができる。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下「ＨＰＭＣ」と略記する場合がある。）は、メチルセルロースにヒドロキシプロピル基を導入したセルロースエーテルである。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、食品添加物用としてメトローズＳＥ、メトローズＳＦＥ、メトローズＮＥの商品名で信越化学工業株式会社から市販されており、本発明を実施する場合においてはこれを購入して使用することができる。

ニンジン末の粒子は、手で触れたときサラサラした感触を与える微細な粉末であり、粉末粒子相互の結合性や結着性に欠けるものである。この粒子の結合性を改善するために、ニンジン末の粉末粒子の表面をメチル化セルロースで表面改質する。表面改質するには、メチル化セルロースの水溶液中にニンジン末を分散させ、この水溶液を常法に従って噴霧乾燥すればよい。なお本発明でいう「表面改質」とはメチル化セルロースによりニンジン末の表面が被覆され、その結果明らかな凹凸が形成されることにより表面形態が改質され、打錠時にこの凹凸が圧縮されることで、メチル化セルロースの物理化学的特性を発揮させることをいう。

具体的には、メチル化セルロース例えば、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に溶解させて水溶液とする。このメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液にニンジン末を加え、ホモミキサー等で撹拌し、ニンジン末が十分に分散したメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液とする。次いで噴霧乾燥することでニンジン末を構成する粉末粒子の表面がメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースにより表面改質される。なおメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶解するに当たり、溶解に用いる水の量は可能な限り少ない量とすることで噴霧乾燥効率を向上させることができるので好ましい。なおメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとニンジン末の量は、両成分の合計重量当たりニンジン末が８０質量％以上になるようにする。
なお、水溶液中に必要に応じて水溶性ビタミンやミネラル、あるいは薬効成分を適宜配合することができる。また必要により甘味料、香料、酸味料を配合することもできる。
またメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース以外のメチル化セルロースについても同様の操作で実施可能である。

噴霧乾燥終了後、粉末を回収する。この粉末中にはニンジン末が８０質量％以上含有されている。また回収した粉末は、必要によっては水又はエタノールをバインダーとして造粒しても良い。かくして得られた粉末は、ニンジン末とメチル化セルロースからなり、圧縮成形性に優れた粉体である。とりわけ、メチルセルロースにより処理された粉末は、粉体流動性が向上し、サラサラした流動性の高い粉末となり、安息角が処理前と比べて低下する。
また、本発明の粉末は、ニンジン末とメチル化セルロースとの質量比率を５：９５（ニンジン末比率が９５質量％）になるようにしても、錠剤に要求される特性を満足するものである。

以下に実施例、比較例及びそれを用いた試験例を示し、本発明を具体的に説明する。
１．メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースにより表面改質したニンジン末の製造
市販されているニンジン末を用いて、これをメチル化セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースにより表面改質した。
メチルセルロース（ＭＣ）は、信越化学工業株式会社製ＭＣＥ−４を用いた。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、信越化学工業株式会社製ＳＥ−０６を用いた。
ＭＣ、ＨＰＭＣを下記の表１の比率の水溶液とし、これにさらにニンジン末を添加して、ホモミキサーで撹拌混合し、噴霧乾燥用の原液を調製した。また比較例１としてデキストリン（ＤＸ）は松谷化学工業株式会社製パインデックス＃２を用いて同様にニンジン末の溶液を調製した。
各試料の調製後の溶液粘度をＢ型粘度計（英弘精機株式会社製ＤＶ３Ｔ）で測定し、表1に示した。比較例２としてニンジン末のみを水に分散させた溶液を調製し、同様に粘度を測定した。

調製した溶液を噴霧乾燥した。
噴霧乾燥は大川原化工機株式会社製の噴霧乾燥機ＣＬ−８型を用いてディスク回転速度を２８０００ｒｐｍ、乾燥温度９０℃に設定して行った。
粉末の状態は、実施例１の粉末のみ高い流動性を示し、ニンジン原末に比べ流動性が改善された。実施例２、比較例１、２は流動性に欠けていた。
ニンジン原末、実施例１、実施例２、比較例１、比較例２の粉末の流動性を観察するため、注入法で形成させたそれぞれの粉末の堆積物観察画像を図１に示す。

２．粉末の物理特性の測定及び粉末の走査型電子顕微鏡による観察
1.で得られた粉末及びニンジン原末の製剤適性を知るため、粉体物理特性を測定した。測定は、ゆるめ嵩比重、固め嵩比重、圧縮度、安息角として粉体特性評価装置パウダテスター(ホソカワミクロン株式会社製)を用いて行った。
さらに、粒度分布をレーザ回折/散乱式粒子径分布測定装置LA-960(株式会社堀場製作所)を用いて測定した。
測定結果を下記の表２に示す。

粉体の特性値は、粉末の流動性に一致していた。
特に安息角の測定結果は、噴霧乾燥によって得られた粉体の流動性に一致していた。また、粒度分布を測定したところ、ニンジン原末は二峰性の広い粒度分布を示すが、これを実施例１、実施例２、比較例１、比較例２のように噴霧乾燥すると単一ピークを持つ粒度分布に変わった。特に実施例１のようにメチルセルロースと噴霧乾燥した場合はニンジン原末に比べ、安息角が小さくなり、劇的な流動性の改善がみられた。また比較例１のようにデキストリンと噴霧乾燥した場合は、安息角は大きくなり、流動性も悪化した。
また、圧縮度に関しては実施例１がニンジン原末よりやや大きく、実施例２と比較例１はそれよりさらに大きくなった。圧縮度とは「圧縮度=(固め嵩比重-ゆるめ嵩比重)/固め嵩比重×100」で計算され、固め嵩比重に対する、固め嵩比重とゆるめ嵩比重の差をいう。この数値が大きいほど圧縮性の高い粉末といえる。
また得られた粉末を走査型電子顕微鏡で観察したところ、未処理のニンジン末の表面には凹凸が少ないが、ＭＣ又はＨＰＭＣにより表面改質したニンジン末の表面には、はっきりとした溝の深いしわのような凹凸が観察された。このような表面状態の変化は、実施例１、実施例２の粉末には観察されたが、比較例１、比較例２の粉末には観察されなかった。
ニンジン原末及び実施例１、実施例２、比較例１、比較例２の粉末の走査型電子顕微鏡観察画像を図２、図３、図４、図５、図６に示す。この観察画像の表面形状からニンジン末の表面がＭＣ又はＨＰＭＣで改質されたものと考えられた。

３．錠剤の製造
実施例１、２、比較例１、２の粉末及びニンジン末を用いて錠剤を製造した。製造は、岡田精工株式会社製打錠圧力システムＮ−３０Ｅ装置を用い、打錠圧６００ｋｇｆで直径８ｍｍ、1粒重量２１０ｍｇの錠剤を製造した。
なおニンジン原末、実施例１、実施例２、比較例１、比較例２の粉末並びに参考例として実施例１及び実施例２の粉末の原料である、ニンジン末とＭＣの混合物、ニンジン末とＨＰＭＣの混合物について、同様にして打錠して錠剤を調製した。

４．錠剤の硬度測定
錠剤の硬度測定は、原料の異なる７種の錠剤について硬度計（岡田精工株式会社製ＴＳ-７５Ｎ型）を用いて、圧縮破壊に要する応力を測定し、平均値をそれぞれのサンプルの硬度（ｋｇｆ）とした。
測定結果を下記の表３に示す。

実施例１、２の錠剤は、いずれも錠剤として十分な硬度を有していた。
これに対してニンジン末及び比較例１、２は錠剤として必要な硬度を示さなかった。成形できた場合でも錠剤としては不十分な硬度しか示さなかった。また実施例１、２と同組成の参考例１、参考例２は、いずれも脆い錠剤にしかならなかった。ニンジン原末とメチル化セルロースの単なる混合では、必要な錠剤の硬度を得ることができなかった。すなわちメチル化セルロースの水溶液中にニンジン末粒子が分散した状態で噴霧乾燥し、メチル化セルロースによってニンジン末粒子の表面を改質することが必要である。

５．錠剤の引張り強度測定
実施例１、２、および参考例３としてニンジン末含有量が６２．５質量％である粉末を流動層造粒機で顆粒にした粉末から調製した錠剤を対象に試験を行った。参考例３の錠剤の製造条件は実施例１、２と同様である。
錠剤の引張り強度測定には日本バリデーション・テクノロジーズ株式会社製の錠剤圧縮特性評価装置GTP-2を使用した。GTP-2は錠剤の圧縮圧力(Compression Pressure)をコンピューターで正確に制御し、Tensile Strength(引張り強度)、Detachment Force(圧縮したサンプルを杵のそこから剥がすために必要な力)、Ejection Force(圧縮したサンプルを臼から押し出すために必要な力)、密度(g/cm³)の測定が少量・短時間で可能である。引張り強度は錠剤が破壊される際に錠剤の断面にかかった最大の圧力であり、引張り強度が大きいほど硬い錠剤である。
測定結果を図７に示す。実施例１と実施例２は参考例３に比べ、明らかに引っ張り強度が高く、硬い錠剤であることがわかる。
すなわち、実施例１、２の錠剤はニンジン末含有量が高いにも関わらず硬い錠剤を成形できることが明らかである。

以上の試験結果及びニンジン末の走査型電子顕微鏡観察の結果から、メチル化セルロースによって、ニンジン末の表面を改質することでニンジン末を８０〜９５質量％以上含有する錠剤が提供可能となることがわかった。特にメチルセルロースにおいては流動性と成形性の両方を改善することができた。

Claims (2)

1. ニンジン末粒子の表面をメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースで表面改質した粉末のみを打錠した錠剤であって、ニンジン末を８０質量％以上含有する錠剤。
2. 次の工程を含む請求項１に記載の錠剤の製造方法。
   第１工程：メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液を調製する工程
   第２工程：第１工程で得たメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液にニンジン末を分散させる工程
   第３工程：第２工程で得たニンジン末の分散したメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液を噴霧乾燥させる工程
   第４工程：第３工程で得た噴霧乾燥物を打錠して錠剤を製造する工程