JP5547589B2

JP5547589B2 - 徐放性粒子およびその製造方法

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Inventors: 純治大島
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Description

本発明は、徐放性粒子およびその製造方法、詳しくは、抗生物活性化合物を徐放する徐放性粒子およびその製造方法に関する。

殺菌剤、防腐剤、防かび剤などの抗生物活性化合物をマイクロカプセル化することにより、抗生物活性化合物を徐放して、効力持続性を担保することが知られている。

例えば、微生物増殖抑制剤およびポリイソシアネート成分を含む油相と、活性水素基含有成分を含む水相とを配合して分散し、界面重合することにより、微生物増殖抑制剤含有マイクロカプセルを製造する方法が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。

特開２００１−２４７４０９号公報

しかし、特許文献１に記載の界面重合法では、ポリイソシアネート成分および活性水素基含有成分、すなわち、２種類の膜形成成分を、油相および水相にそれぞれ配合して、２つの相を調製する必要があり、その分、工程数が多くなるため、製造工程が煩雑となり、原料コストも増大して、製造コストが増大する場合がある。

本発明の目的は、簡便、かつ、低コストで、徐放性に優れる徐放性粒子およびその製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記目的の徐放性粒子およびその製造方法について鋭意検討したところ、融点が１００℃以下であり、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が特定範囲である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、その疎水性溶液を水分散させ、重合性ビニルモノマーを、ラジカル重合して、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が特定範囲である重合体を生成することにより、簡便、かつ、低コストで、徐放性に優れる徐放性粒子を得ることができるという知見を見出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）融点が１００℃以下であり、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎＫｒｅｖｅｌｅｎａｎｄＨｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が２〜８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が５．５〜９．５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、その疎水性溶液を水分散させ、前記重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が５〜７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が８〜１０［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である重合体を生成することにより得られることを特徴とする、徐放性粒子、
（２）前記重合体の双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から前記抗生物活性化合物の双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｐが−１．１〜２．７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、前記重合体の水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から前記抗生物活性化合物の水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｈが、０〜４．２［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であることを特徴とする、前記（１）に記載の徐放性粒子、
（３）前記抗生物活性化合物の前記重合性ビニルモノマーに対する配合割合が、重量基準で、０．１１〜１．５であることを特徴とする、前記（１）または（２）に記載の徐放性粒子、
（４）融点が１００℃以下であり、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎＫｒｅｖｅｌｅｎａｎｄＨｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が２〜８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が５．５〜９．５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製する工程、前記疎水性溶液を水分散させる工程、および、水分散された前記疎水性溶液の前記重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が５〜７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が８〜１０［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である重合体を生成する工程を備えることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法、
（５）前記重合体の双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から前記抗生物活性化合物の双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｐが−１．１〜２．７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、前記重合体の水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から前記抗生物活性化合物の水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｈが、０〜４．２［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であることを特徴とする、前記（４）に記載の徐放性粒子の製造方法
である。

本発明のポリマー微粒子の製造方法によれば、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が特定範囲にある抗生物活性化合物を溶解している疎水性の重合性モノマーを重合して、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が特定範囲にある重合体を生成するので、原料の調製が簡便となり、製造工程が簡単となり、さらに、原料コストが低減されることから、製造コストを低減させることができる。

そのため、簡単、かつ、低コストで、優れた徐放性を有し、優れた効力持続効果を発現することのできる徐放性粒子を得ることができる。

さらに、溶剤を使用することなく、疎水性溶液を調製するので、環境負荷を低減することができる。

図１は、実施例１の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図２は、実施例５の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図３は、実施例８の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図４は、実施例１４の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図５は、実施例１５の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図６は、実施例１６の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図７は、比較例２の粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図８は、比較例４の粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図９は、比較例５の粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図１０は、比較例６の粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。図１１は、実施例１の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。図１２は、実施例９の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。図１３は、実施例１０の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。図１４は、実施例１１の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。図１５は、実施例１２の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。図１６は、実施例１３の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。図１７は、実施例１〜３の徐放性試験のグラフを示す。図１８は、実施例１４〜１６の徐放性試験のグラフを示す。図１９は、実施例１１の徐放性試験のグラフを示す。図２０は、実施例１２の徐放性試験のグラフを示す。図２１は、実施例１３の徐放性試験のグラフを示す。図２２は、実施例４〜７および９の徐放性試験のグラフを示す。図２３は、実施例８および１０の徐放性試験のグラフを示す。図２４は、比較例１および２の徐放性試験のグラフを示す。

本発明の徐放性粒子は、疎水性の抗生物活性化合物を、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、その疎水性溶液を水分散させ、重合性ビニルモノマーを、ラジカル重合して、重合体を生成することにより得られる。

抗生物活性化合物は、例えば、重合性ビニルモノマーの重合体と相互作用できる官能部分を少なくとも２つ有している。

このような官能部分としては、例えば、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、燐酸エステル基、カルボキシル基などの極性官能基、例えば、カルボキシレート結合、フォスフェート結合、尿素結合、炭素−ハロゲン結合などの極性基を含む極性結合、例えば、ベンゼン環、さらには、トリアジン環、イミダゾール環、イソチアゾリン環などの共役ヘテロ環などの共役環状部分などが挙げられる。

抗生物活性化合物の分子量は、例えば、２００〜６００、好ましくは、２００〜５００である。

抗生物活性化合物の分子量が上記範囲を超える場合には、抗生物活性化合物の重合体に対する相溶性が低下する場合がある。一方、抗生物活性化合物の分子量が上記範囲に満たない場合には、懸濁重合（後述）中に、抗生物活性化合物が水相に残存してしまい、懸濁重合後に、かかる抗生物活性化合物が析出して、懸濁液が固化する場合がある。

また、抗生物活性化合物の融点は、１００℃以下であり、好ましくは、９０℃以下、さらに好ましくは、８０℃以下である。抗生物活性化合物の融点が上記範囲を超える場合には、抗生物活性化合物が徐放性粒子に内包されにくく、徐放性粒子外に析出する場合があり、また、たとえ、抗生物活性化合物が徐放性粒子に内包された場合でも、抗生物活性化合物が徐放性粒子外に徐放されない場合がある。

具体的には、抗生物活性化合物は、殺菌、抗菌、防腐、防藻、防かび、殺虫などの抗生物活性を有する、殺菌剤、抗菌剤、防腐剤、防藻剤、防かび剤、除草剤、殺虫剤、誘引剤、忌避剤および殺鼠剤などから選択される。これら抗生物活性を有する化合物としては、例えば、ヨウ素系化合物、トリアゾール系化合物、カルバモイルイミダゾール系化合物、ジチオール系化合物、イソチアゾリン系化合物、ニトロアルコール系化合物、パラオキシ安息香酸エステルなどの殺菌防腐防藻防かび剤、例えば、ピレスロイド系化合物、ネオニコチノイド系化合物、有機塩素系化合物、有機リン系化合物、カーバメート系化合物、オキサジアジン系化合物などの防蟻剤（殺蟻剤）などが挙げられる。

ヨウ素系化合物としては、例えば、３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート（ＩＰＢＣ）、１−［［（３−ヨード−２−プロピニル）オキシ］メトキシ］−４−メトキシベンゼン、３−ブロモ−２，３−ジヨード−２−プロペニルエチルカーボネートなどが挙げられる。

トリアゾール系化合物としては、例えば、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ｎ−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（プロピコナゾール）、ビス（４−フルオロフェニル）メチル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチルシラン（別称：フルシラゾール、１−［［ビス（４−フルオロフェニル）メチルシリル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）などが挙げられる。

カルバモイルイミダゾール系化合物としては、例えば、Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェノキシ）エチル］イミダゾール−１−カルボキサミド（プロクロラズ）などが挙げられる。

ジチオール系化合物としては、例えば、４，５−ジクロロ−１，２−ジチオール−３−オンなどが挙げられる。

イソチアゾリン系化合物としては、例えば、２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン（ＯＩＴ）、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン（Ｃｌ−ＭＩＴ）などが挙げられる。

ニトロアルコール系化合物としては、例えば、２，２−ジブロモ−２−ニトロ−１−エタノール（ＤＢＮＥ）などが挙げられる。

パラオキシ安息香酸エステルとしては、例えば、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。

ピレスロイド系化合物としては、例えば、シロバナムシヨケギクより得られるピレトリン、シネリン、ジャスモリンなどが挙げられ、これらから誘導されるアレスリン、ビフェントリン、アクリナトリン、アルファシペルメトリン、トラロメトリン、シフルトリン（（ＲＳ）−α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジル−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート。詳しくは、異性体Ｉ（（１Ｒ−３Ｒ−αＲ）＋（１Ｓ−３Ｓ−αＳ））［融点：５７℃］、異性体ＩＩ（（１Ｒ−３Ｒ−Ｓ）＋（１Ｓ−３Ｓ−αＲ））［融点：７４℃］、異性体ＩＩＩ（（１Ｒ−３Ｓ−αＲ）＋（１Ｓ−３Ｒ−αＳ）））［融点：６６℃］の混合物）、シフェノトリン、プラレトリン、エトフェンプロックス、シラフルオフェン、フェンバレレートなども挙げられる。

ネオニコチノイド系化合物としては、例えば、（Ｅ）−Ｎ^１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ^２−シアノ−Ｎ^１−メチルアセトアミジン（アセタミプリド）などが挙げられる。

有機塩素系化合物としては、例えば、ケルセンなどが挙げられる。

有機リン系化合物としては、例えば、ホキシム、ピリダフェンチオン、フェニトロチオン、テトラクロルビンホス、ジクロフェンチオン、プロペタンホスなどが挙げられる。

カーバメート系化合物としては、例えば、フェノブカルブ、プロポクスルなどが挙げられる。

オキサジアジン系化合物としては、例えば、インドキサカルブなどが挙げられる。

除草剤としては、例えば、ピラクロニル、ペンディメタリン、インダノファンなどが挙げられる。

殺虫剤としては、例えば、ピリプロキシフェンなどが挙げられる。

忌避剤としては、例えば、ディートなどが挙げられる。

抗生物活性化合物は、実質的に疎水性であって、例えば、水に対する室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）における溶解度が極めて小さく、具体的には、例えば、室温の溶解度が、重量基準で、１重量部／水１００重量部（１００００ｐｐｍ）以下、好ましくは、０．５重量部／水１００重量部（５０００ｐｐｍ）以下、さらに好ましくは、０．１重量部／水１００重量部（１０００ｐｐｍ）以下であり、容量基準で、例えば、１ｇ／水１００ｍＬ以下、好ましくは、０．５ｇ／水１００ｍＬ以下、さらに好ましくは、０．１ｇ／水１００ｍＬ以下である。

抗生物活性化合物の水に対する溶解度が、上記した範囲を超える場合には、重合性ビニルモノマーを重合（懸濁重合）する際に、抗生物活性化合物が徐放性粒子外（つまり、水相）へ漏出し易く、重合後に、水相に溶解していた抗生物活性化合物が析出するので、抗生物活性化合物を十分内包した徐放性粒子の合成が困難となる。

これら抗生物活性化合物は、単独使用または２種以上併用することができる。

なお、上記した抗生物活性化合物は、例えば、製造工程中に、融点が上記範囲外である不純物を適宜の割合で含有していてもよい。具体的には、シフルトリンの異性体Ｉ（融点：５７℃）と異性体ＩＩ（融点：７４℃）と異性体ＩＩＩ（融点：６６℃）との混合物は、例えば、不純物である異性体ＩＶ（融点１０２℃）を含有している。

重合性ビニルモノマーは、例えば、ビニル基を少なくとも１つ分子内に有するモノマーである。

具体的には、重合性ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系モノマー、（メタ）アクリル酸系モノマー、芳香族系ビニルモノマー、ビニルエステル系モノマー、マレイン酸エステル系モノマー、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化ビニリデン、窒素含有ビニルモノマーなどが挙げられる。

（メタ）アクリル酸エステル系モノマーとしては、例えば、メタクリル酸エステルおよび／アクリル酸エステルであって、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルなどが挙げられる。

（メタ）アクリル酸系モノマーとしては、例えば、メタクリル酸、アクリル酸などが挙げられる。

芳香族系ビニルモノマーとしては、例えば、スチレン、ｐ−メチルスチレン、α−メチルスチレン、ビニルトルエンなどが挙げられる。

ビニルエステル系モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどが挙げられる。

マレイン酸エステル系モノマーとしては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチルなどが挙げられる。

ハロゲン化ビニルとしては、例えば、塩化ビニル、フッ化ビニルなどが挙げられる。

ハロゲン化ビニリデンとしては、例えば、塩化ビニリデン、フッ化ビニリデンなどが挙げられる。

窒素含有ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、Ｎ−フェニルマレイミド、ビニルピリジンなどが挙げられる。

重合性ビニルモノマーは、実質的に疎水性であって、例えば、水に対する室温における溶解度が極めて小さく、具体的には、室温における溶解度が、例えば、１０重量部／水１００重量部以下、好ましくは、８重量部／水１００重量部以下である。

上記した各モノマーの中で、例えば、上記した抗生物活性化合物に対する相溶性が強く、抗生物活性化合物を溶解することのできる抗生物活性化合物相溶性モノマー（以下、単に相溶性モノマーという場合がある。）が選択される。

これら相溶性モノマーは、単独使用または２種以上併用することができる。

相溶性モノマーとしては、好ましくは、同一種類の（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの単独使用、異なる種類の（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの併用、または、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーと（メタ）アクリル酸系モノマーとの併用が挙げられる。

さらに好ましくは、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の単独使用、メタクリル酸メチルと、（メタ）アクリル酸Ｃ２〜４アルキルとの併用、メタクリル酸メチルとメタクリル酸との併用が挙げられる。

メタクリル酸メチルと併用される（メタ）アクリル酸Ｃ２〜４アルキルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。

異なる種類の（メタ）アクリル酸エステル系モノマーが併用される場合には、メタクリル酸メチルの配合割合が、相溶性モノマー（後述する架橋性モノマーを含む）１００重量部に対して、例えば、２０重量部以上、好ましくは、４０重量部以上であり、例えば、９９重量部以下である。

また、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリル酸系モノマーが併用される場合には、（メタ）アクリル酸系モノマーの配合割合は、架橋性モノマーを含む相溶性モノマー１００重量部に対して、例えば、３０重量部未満、２０重量部以下であり、例えば、１重量部以上、好ましくは、３重量部以上である。

抗生物活性化合物および相溶性モノマーは、後述する重合温度（加熱温度）において、重合性ビニルモノマーの重合体と抗生物活性化合物とが相溶するような組み合わせが選択される。

また、重合性ビニルモノマーは、架橋性モノマーを相溶性モノマーとして含むこともできる。

架橋性モノマーは、徐放性粒子の徐放性を調節するために、必要により配合され、例えば、エチレングリコールジ（メタ）クリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのモノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、例えば、１，３−プロパンジオールジ（メタ）アクリレート、１，４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、１，５−ペンタンジオールジ（メタ）アクリレートなどのアルカンジオールジ（メタ）アクリレート、例えば、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのアルカンポリオールポリ（メタ）アクリレート、例えば、アリル（メタ）メタクリレート、トリアリル（イソ）シアヌレートなどのアリル系モノマー、例えば、ジビニルベンゼンなどのジビニル系モノマーなどが挙げられる。

架橋性モノマーは、架橋性モノマーを除く相溶性モノマーとの相溶性を確保すべく、架橋性モノマーを除く相溶性モノマーの分子構造と類似する分子構造を有するモノマーが選択され、具体的には、架橋性モノマーを除く相溶性モノマーがメタクリル酸メチルを含む場合には、好ましくは、架橋性モノマーとしてエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）またはトリメチロールプロパンメタクリレート（ＴＭＰＴＭＡ）が選択される。

架橋性モノマーの配合割合は、重合性ビニルモノマー（相溶性モノマー）１００重量部に対して、例えば、１〜１００重量部、好ましくは、１０〜８０重量部である。

そして、本発明では、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーとして、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎＫｒｅｖｅｌｅｎａｎｄＨｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が２〜８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が５．５〜９．５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である抗生物活性化合物と、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が５〜７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が８〜１０［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である重合体を生成する重合性ビニルモノマーとの組合せが選択される。

なお、各項δ（δ_ｐおよびδ_ｈ）の添字ｃｏｍｐｏｕｎｄおよびｐｏｌｙｍｅｒは、抗生物活性化合物および重合体をそれぞれ示す。

Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎＫｒｅｖｅｌｅｎａｎｄＨｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δ_ｐおよび水素結合力項δ_ｈは、原子団（化学結合または置換基などを含む）の種類および数に依存し、具体的には、下記式（１）および（２）でそれぞれ示される。

（式中、Ｆ_ｐは、分子間力の双極子間力要素（ポーラー・コンポーネント・オブ・ザ・モーラー・アトラクション・ファンクション（ｐｏｌａｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆｔｈｅｍｏｌａｒａｔｔｒａｃｔｉｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ｖはモル体積である。）

（式中、Ｅ_ｈは、分子間力の水素結合力の要素（コントリビューション・オブ・ザ・ハイドロジェン・ボンディング・フォーセズ・ツー・ザ・コーヘシヴ・エナジー（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｙｄｒｏｇｅｎｂｏｎｄｉｎｇｆｏｒｃｅｓｔｏｔｈｅｃｏｈｅｓｉｖｅｅｎｅｒｇｙ）、Ｖはモル体積である。）
上記したＦ_ｐ、Ｅ_ｈおよびＶの数値は、「ＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＰｏｌｙｍｅｒｓ」（３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ、第７章、第１８９〜２２５頁、ｖａｎＫｌｅｖｅｌｅｎ著、ＥＬＳＥＶＩＥＲ、２００３年発行）に、原子団毎に記載されている。

なお、置換基−Ｉ、＞Ｓｉ＜、＝Ｎ−および≡Ｃ−のＦ_ｐおよびＥ_ｈは、上記した文献に記載されていないが、関西大学山本秀樹教授によって、次の方法で算出されている。

まず、置換基−ＩのＦ_ｐの算出方法について例示する。

「ＨａｎｓｅｎＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙＰａｒａｍｅｔｅｒｓ，ＡＵｓｅｒ’ｓＨａｎｄｂｏｏｋ」（ＣｈａｒｌｅｓＨａｎｓｅｎ著、第３４７〜４８３ページのＡｐｐｅｎｄｉｘ、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、２００７年発行）に記載されている置換基−Ｉを含む化合物を無作為に１０個選択し、上記した文献に記載される化合物δ_ｐの数値を、上記式（１）の左辺として代入する。また、上記により選択された１０個の化合物のすべての原子団のＶの数値、および、置換基−Ｉを除く原子団のＦ_ｐを上記式（２）の右辺に代入する一方、右辺における置換基−ＩのＦ_ｐを未知数とする。

そして、化合物のδ_ｐ、すべての原子団のＶおよび置換基を除く原子団のＦ_ｐが既知数であり、置換基−ＩのＦ_ｐが未知数である方程式を解き、１０個の化合物に対応する解（Ｆ_ｐ）の平均を、置換基−ＩのＦ_ｐとして算出する。

また、置換基＞Ｓｉ＜、＝Ｎ−および≡Ｃ−のＦ_ｐについても、上記と同様に計算処理することにより、算出される。

また、置換基−Ｉ、＞Ｓｉ＜、＝Ｎ−および≡Ｃ−のＥ_ｈについても、上記と同様に計算処理することにより、それぞれ算出される。

上記した計算処理は、プログラムとしてコンピュータに記録され、最適化されている。

上記により算出された置換基−Ｉ、＞Ｓｉ＜、＝Ｎ−および≡Ｃ−のＦ_ｐおよびＥ_ｈを以下に記載する。
−ＩＦ_ｐ：０（Ｊ^１／２・ｃｍ^３／２・ｍｏｌ^−１）
Ｅ_ｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ^−１）
＞Ｓｉ＜Ｆ_ｐ：０（Ｊ^１／２・ｃｍ^３／２・ｍｏｌ^−１）
Ｅ_ｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ^−１）
＝Ｎ− Ｆ_ｐ：８００（Ｊ^１／２・ｃｍ^３／２・ｍｏｌ^−１）
Ｅ_ｈ：３０００（Ｊ・ｍｏｌ^−１）
≡Ｃ− Ｆ_ｐ：０（Ｊ^１／２・ｃｍ^３／２・ｍｏｌ^−１）
Ｅ_ｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ^−１）
次に、重合体の一例として、メタクリル酸メチルの重合体であるポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）を例示し、かかるポリメタクリル酸メチルの溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ＰＭＭＡ}および水素結合力項δ_{ｈ，ＰＭＭＡ}を算出する。
１．ホモポリマーの双極子間力項δ_ｐおよび水素結合力項δ_ｈ
（１）ポリメタクリル酸メチルの構造式
ポリメタクリル酸メチルは、下記式（３）で表される。

（式中、ｎは、重合度を示す。）
（２）双極子間力項δ_{ｐ，ＰＭＭＭＡ}
上記式（３）のモノマー単位（−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）ＣＯＯＣＨ_３−）において、各原子団に対応するＦ_ｐおよびＶを以下に記載する。
−ＣＨ_３Ｆ_ｐ：０（Ｊ^１／２・ｃｍ^３／２・ｍｏｌ^−１）
Ｖ：３３．５（ｃｍ^３・ｍｏｌ）
−ＣＨ_２− Ｆ_ｐ：０（Ｊ^１／２・ｃｍ^３／２・ｍｏｌ^−１）
Ｖ：１６．１（ｃｍ^３・ｍｏｌ）
＞Ｃ＜Ｆ_ｐ：０（Ｊ^１／２・ｃｍ^３／２・ｍｏｌ^−１）
Ｖ：−１９．２（ｃｍ^３・ｍｏｌ）
−ＣＯＯ− Ｆ_ｐ：４９０（Ｊ^１／２・ｃｍ^３／２・ｍｏｌ^−１）
Ｖ：１８（ｃｍ^３・ｍｏｌ）
従って、モノマー単位の双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}は、下記式（４）に示すように、５．９８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］と算出される。

そして、上記したモノマー単位の双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}が、モノマー単位の繰り返し構造であるポリメタクリル酸メチルの双極子間力項δ_{ｐ，ＰＭＭＡ}とされる。
（３）水素結合力項δ_{ｈ，ＰＭＭＡ}
上記式（３）のモノマー単位（−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）ＣＯＯＣＨ_３−）において、各原子団に対応するＥ_ｈを以下に記載する。
−ＣＨ_３Ｅ_ｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ^−１）
−ＣＨ_２− Ｅ_ｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ^−１）
＞Ｃ＜Ｅ_ｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ^−１）
−ＣＯＯ− Ｅ_ｈ：７０００（Ｊ・ｍｏｌ^−１）
従って、モノマー単位の水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}は、下記式（５）に示すように、９．２５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］と算出される。

そして、上記したモノマー単位の水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が、モノマー単位の繰り返し構造であるポリメタクリル酸メチルの水素結合力項δ_{ｈ，ＰＭＭＡ}とされる。
２．共重合体の双極子間力項δ_ｐおよび水素結合力項δ_ｈ
次に、共重合体の双極子間力項δ_ｐおよび水素結合力項δ_ｈを算出する。

各モノマー単位の双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}に、モノマーの重量比を乗じて、それらを足し合わせることにより、共重合体の溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ}を算出する。また、各モノマー単位の水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}に、モノマーの重量比を乗じて、それらを足し合わせることにより、共重合体の溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ}を算出する。

共重合体の一例として、メタクリル酸メチルおよびエチレングリコールジメタクリレートを、重量比で９０：１０で含むモノマーの共重合体であるポリメタクリル酸メチル−エチレングリコールジメタクリレート共重合体（ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ）を挙げて、その溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ}および水素結合力項δ_{ｈ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ}を算出する。
（１）双極子間力項δ_{ｐ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ}
メタクリル酸メチルのモノマー単位の双極子間力項δ_{ｐ，ＭＭＡｕｎｉｔ}は、上記で算出したように、５．９８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である。

また、エチレングリコールジメタクリレートのモノマー単位の双極子間力項δ_{ｐ，ＥＤＧＭＡ}は、上記と同様に算出することにより、５．３７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である。

そして、この共重合体の双極子間力項δ_{ｐ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ}は、下記式（６）のように算出される。
δ_{ｐ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ}＝（９０／１００）δ_{ｐ、ＭＭＡｕｎｉｔ}＋（１０／１００）δ_{ｐ、ＥＧＤＭＡｕｎｉｔ}
＝（９０／１００）×５．９８＋（１０／１００）×５．３７
＝５．９２［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］（６）
（２）水素結合力項δ_{ｈ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ}
メタクリル酸メチルのモノマー単位の水素結合力項δ_{ｈ，ＭＭＡｕｎｉｔ}は、９．２５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である。

また、エチレングリコールジメタクリレートのモノマー単位の水素結合力項δ_{ｈ，ＥＧＤＭＡ}は、１０．４２［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である。

そして、この共重合体の水素結合力項δ_{ｈ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ}は、下記式（７）のように算出される。
δ_{ｈ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ}＝（９０／１００）δ_{ｈ，ＭＭＡｕｎｉｔ}＋（１０／１００）δ_{ｈ，ＥＧＤＭＡｕｎｉｔ}
＝（９０／１００）×９．２５＋（１０／１００）×１０．４２
＝９．３６［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］（７）
そして、重合体の溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}は、好ましくは、５〜６．５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、重合体の溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}は、好ましくは、９〜１０［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である。

重合体の双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}および／または水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が上記範囲に満たないと、重合体の疎水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物との十分な相溶性を得ることができない場合があり、たとえ相溶性を得ることができた場合でも、抗生物活性化合物が重合（懸濁重合）中に徐放性粒子外へ漏出して、抗生物活性化合物を十分内包した徐放性粒子の合成が困難となる。

一方、重合体の双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}および／または水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が上記範囲を超えると、重合体の親水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物との十分な相溶性が得ることができない場合があり、たとえ相溶性を得ることができたとしても、懸濁重合における水相との界面自由エネルギーが低くなり、抗生物活性化合物が懸濁重合中に徐放性粒子外へ漏出して、抗生物活性化合物を十分内包した徐放性粒子の合成が困難となる。
３．抗生物活性化合物の溶解度δの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}
抗生物活性化合物の溶解度δの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}についても、上記したモノマー単位のそれと同様にして算出される。

その結果、算出されたＩＰＢＣ、ＯＩＴ、シフルトリン、プロピコナゾール、プロクロラズおよびフルシラゾールの各抗生物活性化合物の双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を、表１に示す。

抗生物活性化合物の溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}は、好ましくは、３〜７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}は、好ましくは、５．８〜９．５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である。

抗生物活性化合物の双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および／または水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が上記範囲に満たないと、抗生物活性化合物の疎水性が過度に高くなり、重合体との十分な相溶性を得ることができない場合がある。

一方、抗生物活性化合物の双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および／または水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が上記範囲を超えると、抗生物活性化合物の親水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物が徐放性粒子外へ漏出し易く、抗生物活性化合物を十分に内包した徐放性粒子の合成が困難となる場合がある。
４．溶解度パラメータの双極子間力項δ_ｐの差（Δδ_ｐ）および水素結合力項δ_ｈの差（Δδ_ｈ）
本発明では、溶解度パラメータδにおいて、重合体の双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から抗生物活性化合物の双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｐ（＝δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}−δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}）は、例えば、−１．１〜２．７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である。
また、重合体の水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から抗生物活性化合物の水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｈ（＝δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}−δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}）は、例えば、０〜４．２［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である。

また、重合体の水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から抗生物活性化合物の水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｈ（＝δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}−δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}）は、例えば、０〜４．２［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である。

Δδ_ｐおよびΔδ_ｈが上記した範囲内にあれば、抗生物活性化合物および重合体の優れた相溶性を確保して、優れた徐放性を確保することができる。

抗生物活性化合物の双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が上記した範囲内であり、かつ、重合体の双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が上記した範囲内であれば、抗生物活性化合物は、ラジカル重合中、懸濁粒子から漏出せずに重合体と相溶していると定義される。

そして、本発明の徐放性粒子の製造方法では、まず、上記した疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製する。

疎水性溶液は、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーを配合し、溶剤（ヘキサン、トルエン、酢酸エチルなどの疎水性の有機溶剤）を配合することなく、均一に攪拌することにより得ることができる。

抗生物活性化合物の重合性ビニルモノマーに対する配合割合は、重量基準（つまり、抗生物活性化合物の重量部／重合性ビニルモノマーの重量部）で、例えば、１０／９０〜６０／４０（つまり、０．１１〜１．５）である。

とりわけ、抗生物活性化合物が常温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）で液体の場合には、重合性ビニルモノマーに対する抗生物活性化合物の配合割合は、抗生物活性化合物が重合性ビニルモノマーの重合体に対する可塑剤として作用することから、重量基準で、例えば、１／９９〜６０／４０、好ましくは、５／９５〜５０／５０である。

抗生物活性化合物が常温で固体の場合には、抗生物活性化合物の拡散速度が常温で液体の場合に比べて、徐放速度が遅くなることから、重量基準で、例えば、１０／９０〜７０／３０、好ましくは、１０／９０〜６０／４０である。

疎水性溶液の調製は、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、必要に応じて、加熱して実施することもできる。

加熱温度は、例えば、３０〜１００℃、好ましくは、４０〜８０℃である。

次いで、疎水性溶液を水分散（懸濁）させる。

すなわち、疎水性溶液および水を配合し、均一に攪拌することにより、疎水性溶液を水分散（懸濁）させる。これにより、疎水性溶液の水分散（懸濁）液を得る。

水分散の条件は、特に制限されず、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、加熱して実施することもできる。好ましくは、疎水性溶液の調製において加熱して実施している場合には、水分散時にも、加熱する。加熱温度は、例えば、上記した水分散時の加熱温度以上であり、具体的には、３０〜１００℃、好ましくは、４０〜８０℃である。

水の配合割合は、疎水性溶液１００重量部に対して、例えば、１００〜１０００重量部、好ましくは、１５０〜５００重量部である。

疎水性溶液の水分散では、好ましくは、分散剤および界面活性剤を配合する。

分散剤としては、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カチオン化澱粉、ポリアクリル酸およびそのナトリウム塩、スチレンマレイン酸コポリマーおよびそのナトリウム塩などの水溶性ポリマー、例えば、第三燐酸カルシウム、コロイダルシリカ、モンモリロナイト、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、亜鉛華などの無機系分散剤などが挙げられる。

分散剤のうち、好ましくは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、第三燐酸カルシウムが挙げられる。

分散剤の配合割合は、疎水性溶液１００重量部に対して、例えば、０．０１〜１０重量部、好ましくは、０．１〜５重量部である。

界面活性剤は、ラジカル重合中の粒子の凝集を有効に防止するために、好ましくは、上記した分散剤と併用され、具体的には、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム、ノニルジフェニルエーテルスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩などのアニオン系界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどのノニオン系界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、アニオン系界面活性剤が挙げられる。

界面活性剤の配合割合は、疎水性溶液１００重量部に対して、例えば、０．０００１〜１．０重量部、好ましくは、０．００１〜０．１重量部である。

これら分散剤および界面活性剤は、例えば、疎水性溶液および水の配合前または配合後のいずれにおいても、配合することができ、好ましくは、疎水性溶液と配合する前の水に配合する。これにより、分散剤および界面活性剤の水溶液を調製する。

上記した疎水性溶液の水分散（懸濁）では、例えば、ホモミキサー（ホモミクサー）、超音波ホモジナイザー、加圧式ホモジナイザー、マイルダー、多孔膜圧入分散機などの分散機が用いられ、好ましくは、ホモミキサーが用いられる。

次いで、水分散された疎水性溶液の重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、重合体を生成する。

油溶性開始剤としては、例えば、ジラウロイルパーオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、t−ヘキシルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、ベンゾイルパーオキシドなどの有機過酸化物、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）などのアゾ系化合物などが挙げられる。

油溶性開始剤は、例えば、水と配合する前の疎水性溶液に配合することができ、または、それらの配合後における水分散液に配合することもできる。好ましくは、水と配合する前の疎水性溶液、より具体的には、水と配合する直前の疎水性溶液に配合する。

油溶性開始剤の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００重量部に対して、例えば、０．０１〜２重量部、好ましくは、０．１〜１重量部である。

また、このラジカル重合は、懸濁液の懸濁状態を維持するように、懸濁液を攪拌しながら実施することから、懸濁重合とされる。また、原料となるモノマーが疎水性相（油相）のみにあることから、インサイチュ（ｉｎｓｉｔｕ）重合とされる。

また、ラジカル重合は、例えば、水分散液を、例えば、加熱することにより、反応を開始させる。

加熱条件は、油溶性開始剤の種類によって適宜選択され、加熱温度が、例えば、３０〜１００℃、好ましくは、５０〜１００℃であり、加熱時間が、例えば、３〜２４時間、好ましくは、５〜１２時間である。さらに、所定温度に加熱後、その温度を所定時間維持し、その後、加熱および温度維持を繰り返すことにより、段階的に加熱することもできる。

また、ラジカル重合時における圧力は、特に限定されず、常圧である。

なお、上記した説明では、ラジカル重合を常圧で実施しているが、例えば、高圧下で実施することもできる。これにより、反応系を、１００℃を超過する温度に設定でき、室温で固体の抗生物活性化合物を容易に液状にすることもできる。

そして、ラジカル重合中、重合性ビニルモノマーの重合体は、好ましくは、抗生物活性化合物に対して相溶している。つまり、重合体が抗生物活性化合物に溶解されて、重合体の抗生物活性化合物溶液とされており、その抗生物活性化合物溶液が、水分散されている。

また、重合性ビニルモノマーは、上記したラジカル重合中の重合温度（加熱温度）において、好ましくは、上記したように重合性ビニルモノマーの重合体と抗生物活性化合物とが相溶するような組み合わせが選択されていることから、ラジカル重合（懸濁重合）中に相分離が生じることを防止して、重合体（反応途中の重合体）が抗生物活性化合物を溶解し、あるいは、重合体（反応途中の重合体）が抗生物活性化合物に対して膨潤した状態で反応が進行し、均一相が形成された徐放粒子を得ることができる。なお、抗生物活性化合物は常温で液体であれば、常温でもそのまま均一相の状態が維持される。

その後、重合後の水分散液を、例えば、放冷などによって冷却する。

冷却温度は、例えば、室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）である。

冷却後、抗生物活性化合物は、室温で液体であれば、重合性ビニルモノマーの重合体に対して、相溶している。

あるいは、冷却後、抗生物活性化合物は、室温で固体であれば、重合性ビニルモノマーの重合体の粒子中において、相溶状態が凍結されて、非常に微細な固体微粒子として分散している。

徐放性粒子が粉剤（後述）または粒剤（後述）として製剤化される場合には、徐放性粒子が互いに融着することを防止すべく、好ましくは、室温において、硬質のガラス状態とされるように、重合性ビニルモノマーが選択される。

徐放性粒子の粒子径は、特に制限されず、平均粒子径（メジアン径）で、例えば、５００ｎｍ〜１ｍｍ、好ましくは、１μｍ〜１００μｍである。

とりわけ、常温で液体の抗生物活性化合物から得られる徐放性粒子の平均粒子径は、例えば、５〜１００μｍであり、常温で固体の抗生物活性化合物から得られる徐放性粒子の平均粒子径は、例えば、０．５〜３０μｍである。

これにより、抗生物活性化合物が均一に存在する徐放性粒子が水分散（懸濁）された水分散（懸濁）液を得ることができる。

そして、徐放性粒子を含む水分散（懸濁）液に、必要により、その他の分散剤、増粘剤、凍結防止剤、防腐剤、微生物増殖抑制剤、比重調節剤などの公知の添加剤を適宜配合する。

このようにして得られた徐放性粒子は、そのままの状態（水分散液あるいは懸濁液）、つまり、水分散剤あるいは懸濁剤として用いてもよく、また、濾過および／または遠心分離などによって固液分離した後に、例えば、粉剤または粒剤などの公知の剤型に製剤化して用いてもよい。また、必要により、水洗浄および／または酸洗浄することもできる。さらに、水分散（懸濁）液をそのまま噴霧乾燥または風乾して、粉剤または粒剤などの剤型に製剤化することもできる。

なお、粉剤は、とりわけ、分散剤として第三燐酸カルシウムが用いられた場合には、流動性に優れている。また、かかる粉剤を、再度、水分散または懸濁させることにより、水分散剤または懸濁剤を再調製することができる。そのため、かかる粉剤は、再水分散性または再懸濁性に優れる。

その結果、輸送時には、徐放性粒子を粉剤として調製しておき、使用時には、水分散剤または懸濁剤として調製（再製剤化、再生）することにより、輸送コストの低減、さらには、用途を拡大させることができる。

また、本発明では、抗生物活性化合物の融点が１００℃以下と低いにもかかわらず、抗生物活性化合物を含有する徐放性粒子、とりわけ、徐放性粒子の粉剤は、取扱性に優れている。

そして、上記した本発明の徐放性粒子の製造方法によれば、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が特定範囲にある抗生物活性化合物を溶解している疎水性の重合性モノマーを重合して、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が特定範囲にある重合体を生成するので、原料の調製が簡便となり、製造工程が簡単となり、さらに、原料コストが低減されることから、製造コストを低減させることができる。

従って、この徐放性粒子は、各種の工業製品に適用することができ、例えば、屋内外の塗料、ゴム、繊維、樹脂、プラスチック、接着剤、目地剤、シーリング剤、建材、コーキング剤、土壌処理剤、木材、製紙工程における白水、顔料、印刷版用処理液、冷却用水、インキ、切削油、化粧用品、不織布、紡糸油、皮革などに配合することができる。なお、これらの工業製品に対する徐放性粒子中の抗生物活性化合物の配合量は、例えば、１０〜１０００００ｍｇ／ｋｇ（製品重量）である。

さらに、上記の方法によれば、溶剤を使用することなく、疎水性溶液を調製するので、環境負荷を低減することができる。

そのため、この徐放性粒子は、屋内外の水性塗料に好適に配合することができ、その水性塗料としては、例えば、アクリル系、アクリル−スチレン系、スチレン系、酢酸ビニル系、酢酸ビニル−アクリル系、ポリエステル系、シリコーン系、ウレタン系、アルキッド系、フッ素系の樹脂のエマルションまたは水性樹脂およびこれらの混合物などをビヒクルとする塗料が挙げられ、なかでも、ゼロＶＯＣ塗料に配合すれば、環境に優しく、かつ、徐放性粒子の安定性を良好に維持して、効力持続性の向上を、より一層図ることができる。

［実施例］
各実施例および各比較例で用いる略号の詳細を次に記載する。
ＩＰＢＣ：商品名「ファンギトロール４００」、３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート、分子量２８１、融点：６０℃、水への溶解度：１５０ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：３．２３［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：７．８３［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、インターナショナル・スペシャリティ・プロダクツ社製
ＯＩＴ：商品名「ケーソン８９３Ｔ」（「ケーソン」は登録商標）、２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン、分子量２１３、融点：２０℃未満、水への溶解度：３００ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：５．４７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：５．８７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、ローム・アンド・ハース社製
シフルトリン：商品名「プリベントールＨＳ１２」（「プリベントール」は登録商標）、（ＲＳ）−α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジル−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート、分子量４３４、水への溶解度：１〜２ｐｐｂ、異性体Ｉ（融点５７℃）と異性体ＩＩ（融点７４℃）と異性体ＩＩＩ（融点６６℃）と異性体ＩＶ（融点１０２℃）との混合物、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：３．４６［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：６．０９［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、ランクセス社製
プロピコナゾール：１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ｎ−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、分子量３４２、融点：２０℃未満、水への溶解度：１１０ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：６．５５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：９．４４［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、八幸通商社製
プロクロラズ：Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェノキシ）エチル］イミダゾール−１−カルボキサミド、分子量３７５、融点４５〜５２℃、水への溶解度：５５ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：７．０７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：８．３１［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、丸善薬品社製
フルシラゾール：ビス（４−フルオロフェニル）メチル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シラン、分子量３１５、融点：５４℃、水への溶解度：４５ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：５．９５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：６．８５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、エアブラウン社製
ＭＢＡＣＴ：商品名「イルガロール１０７１」（「イルガロール」は登録商標）、２−メチルチオ−４−ｔ−ブチルアミノ−６−シクロプロピルアミノ−ｓ−トリアジン、分子量２５３、融点：１３３℃、水への溶解度：７ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：７．１８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}：８．７７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、チバ・スペシャリティ・ケミカルズ社製
カプリン酸：分子量１７２、融点：２９〜３２℃、水への溶解度：１．５重量％、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：２．２０［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：７．２４［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］
メタクリル酸メチル：商品名「アクリエステルＭ」、水への溶解度：１．６重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：５．９８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：９．２５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、三菱レイヨン社製
メタクリル酸ｎ−ブチル：水への溶解度：０．０８重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：３．７６（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：７．３３［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、三菱レイヨン社製
アクリル酸メチル：水への溶解度：５．７重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：７．３６［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：１０．２５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、日本触媒社製
アクリル酸エチル：水への溶解度：１．５重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：５．９３［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：９．２０［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、日本触媒社製
アクリル酸ｎ−ブチル：水への溶解度：０．２重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：４．２６［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：７．８１［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、日本触媒社製
メタクリル酸：水への溶解度：８．９重量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：７．１３［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：１３．０３［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、三菱レイヨン製
スチレン：水に不溶、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：１．２７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：０．００［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］
エチレングリコールジメタクリレート：商品名「ライトエステルＥＧ」、水に不溶、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：５．３７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ}：１０．４２［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、共栄社化学社製
トリメチロールプロパントリメタクリレート：商品名「ライトエステルＴＭＰ」、水に不溶、溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：３．７９［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｍｏｎｏｍｅｒｕｎｉｔ}：９．６８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、共栄社化学社製
ジラウロイルパーオキシド：商品名「パーロイルＬ」（「パーロイル」は登録商標）、日油社製
ＰＶＡ−２１７：商品名「クラレポバール２１７」、部分鹸化ポリビニルアルコール、クラレ社製
ＴＣＰ−１０Ｕ：商品名、第三燐酸カルシウム（３［Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２］・Ｃａ（ＯＨ）_２）の１０重量％水懸濁液、松尾薬品産業社製
ＤＢＮ：商品名「ネオペレックスＮｏ．６パウダー」（「ネオペレックス」は登録商標）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、花王社製
ペレックスＳＳ−Ｌ：商品名（「ペレックス」は登録商標）、ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム、花王社製
実施例１
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸メチル５４ｇ、エチレングリコールジメタクリレート６ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液２０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。

次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数５０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。

その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。

懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で３時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径７．４μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

なお、徐放性粒子のメジアン径は、レーザー回折散乱式粒子径分布測定装置ＬＡ−９２０（堀場製作所社製）により測定した。メジアン径の測定は、以下の各実施例および各比較例についても同様である。

実施例２
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸メチル４２ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＴＣＰ−１０Ｕ２０ｇおよびペレックスＳＳ−Ｌの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径８．２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例３
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
メタクリル酸メチルおよびエチレングリコールジメタクリレートの仕込み量を、ともに３０ｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径９．６μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例４
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＯＩＴ４０ｇ、メタクリル酸メチル５４ｇ、エチレングリコールジメタクリレート６ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数２０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。

懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で２時間、７０±２℃で２時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＯＩＴを含有するメジアン径１４μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例５
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
メタクリル酸メチルおよびエチレングリコールジメタクリレートの仕込み量を、ともに３０ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＯＩＴを含有するメジアン径１４μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例６
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
ＯＩＴ、メタクリル酸メチルおよびエチレングリコールジメタクリレートの仕込み量を、それぞれ、５０ｇ、４５ｇおよび５ｇに変更した以外は、実施例４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＯＩＴを含有するメジアン径９．８μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例７
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
水分散時におけるＴ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）の攪拌条件を、回転数１０００ｒｐｍに変更した以外は、実施例４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径２９μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例８
（シフルトリン含有微粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、シフルトリン４０ｇ、メタクリル酸メチル５４ｇ、トリメチロールプロパントリメタクリレート６ｇ、ジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液２０ｇ、ＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。

次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、シフルトリンを含有するメジアン径１５μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例９
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＯＩＴ４０ｇ、メタクリル酸メチル３６ｇ、メタクリル酸６ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により２０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＯＩＴを含有するメジアン径３６μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例１０
（シフルトリン含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、シフルトリン４０ｇ、メタクリル酸メチル４２ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。

その後、懸濁液を、攪拌器および還流冷却機を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行った。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、シフルトリン（異性体Ｉ、異性体ＩＩおよび異性体ＩＩＩの混合物）を含有するメジアン径２２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例１１
（プロピコナゾール含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
シフルトリン４０ｇに代えて、プロピコナゾール４０ｇを仕込んだ以外は、実施例１０と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、プロピコナゾールを含有するメジアン径１９μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例１２
（プロクロラズ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
シフルトリン４０ｇに代えて、プロクロラズ４０ｇを仕込んだ以外は、実施例１０と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、プロクロラズを含有するメジアン径３０μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例１３
（フルシラゾール含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
シフルトリン４０ｇに代えて、フルシラゾール４０ｇを仕込んだ以外は、実施例１０と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、フルシラゾールを含有するメジアン径３２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例１４
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸メチル２４ｇ、メタクリル酸ｎ−ブチル１８ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径２４μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例１５
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
メタクリル酸ｎ−ブチル１８ｇに代えて、アクリル酸エチル１８ｇを仕込んだ以外は、実施例１４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径２２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

実施例１６
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
メタクリル酸ｎ−ブチル１８ｇに代えて、アクリル酸ｎ−ブチル１８ｇを仕込んだ以外は、実施例１４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣを含有するメジアン径２２μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

比較例１
（ＭＢＡＣＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＭＢＡＣＴ１０ｇ、メタクリル酸メチル８１ｇ、エチレングリコールジメタクリレート９ｇ、ジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で２時間、７０±２℃で３時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＭＢＡＣＴを含有するメジアン径２０μｍの徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

比較例２
（ＭＢＡＣＴ共存粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＭＢＡＣＴ４０ｇ、メタクリル酸メチル５４ｇ、エチレングリコールジメタクリレート６ｇを仕込み、攪拌下、昇温して、７０℃の均一な疎水性溶液を調製した。

別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０％水溶液２０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、攪拌下、昇温して、７０℃の均一水溶液を得た。

次いで、２００ｍＬのビーカー（１）に、ジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを添加した後、速やかに、このモノマー溶液をビーカー（２）に加え、液温７０℃を維持しながら、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水分散させて、懸濁液を調製した。

懸濁重合は、７０±２℃で５時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＭＢＡＣＴが共存するメジアン径２６μｍの粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

比較例３
（カプリン酸含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、カプリン酸４０ｇ、メタクリル酸メチル４２ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で２時間、８０±２℃で２時間、連続して行った。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却したところ、水相に溶解していたカプリン酸が析出して、懸濁液が固化し、懸濁剤を調製できなかった。

比較例４
（ＩＰＢＣ共存粒子を含む懸濁剤の製剤化）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸ｎ−ブチル４２ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。

その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣが共存するメジアン径２８μｍの粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

比較例５
（ＩＰＢＣ共存粒子を含む懸濁剤の製剤化）
メタクリル酸メチル４２ｇに代えて、スチレン４２ｇを仕込み、さらに、疎水性溶液の水分散におけるホモミクサーの回転数を３０００ｒｐｍに変更した以外は、実施例２と同様にして、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣが共存するメジアン径３０μｍの粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

比較例６
（ＩＰＢＣ共存粒子を含む懸濁剤の製剤化）
メタクリル酸ｎ−ブチル４２ｇに代えて、アクリル酸メチル４２ｇを仕込んだ以外は、比較例４と同様にして、疎水性溶液を水分散させ、続いて、懸濁重合を行なうことにより、ＩＰＢＣが共存するメジアン径１１μｍの粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。

各実施例および各比較例における各成分の処方を表２〜表４に示す。なお、表中、配合処方の数値は、ｇ数（固形分。但し、イオン交換水を除く。）を示す。

実施例１７
（粉剤の製剤化および懸濁剤の再製剤化）
実施例２の懸濁液をステンレス製バットに移し、室温で風乾することにより、流動性に優れた粉剤を製剤化した。

続いて、製剤化した粉剤５０ｇに、固形分濃度が２５％となるように、脱イオン水を加えて、Ｔ．Ｋ．ディスパー（プライミクス社製）で攪拌して、粉剤を再度、水分散（懸濁）させることにより、懸濁剤を再製剤化（再生）した。

再製剤化した実施例１７の懸濁剤の徐放性粒子は、実施例２の懸濁剤の徐放性粒子と同一のメジアン径および粒子径分布であった。

実施例１８〜２２
（粉剤の製剤化および懸濁剤の再製剤化）
実施例９〜１３についても、実施例１７と同様に処理して、粉剤を製剤化し、続いて、懸濁剤を再製剤化し、それらを、それぞれ、実施例１８〜２２の粉剤および懸濁剤とした。

再製剤化した実施例１８〜２２の懸濁剤は、それぞれ、実施例９〜１３の懸濁剤の徐放性粒子と同一のメジアン径および粒子径分布であった。

実施例１７〜２２の粉剤および懸濁剤（再懸濁後）と、実施例２、９〜１３の懸濁剤との対応を表５に示す。

（溶解度パラメータδの算出）
１．重合体の溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}を、上記に準拠して、算出した。

それらの結果を、抗生物活性化合物の溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}および水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}（表１参照）とともに、表２〜表４に示す。
２． Δδ_ｐ（＝δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}−δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}）およびΔδ_ｈ（＝δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}−δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}）をそれぞれ算出した。

それらの結果を、表２〜表４に示す。

（評価）
１．ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡、ＳｃａｎｎｉｎｇＥｌｅｃｔｒｏｎＭｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
実施例１〜１６および比較例２、４〜６の懸濁液（懸濁剤）を、試料台に滴下し、その後、水を留去した後、得られた徐放性粒子（比較例２および４〜６では、粒子）を、走査型電子顕微鏡日立ＴＭ−１００（日立ハイテクノロジーズ社製）で、ＳＥＭ観察した。

実施例１、５、８、１４〜１６および比較例２、４〜６のＳＥＭ写真の画像処理図を、図１〜１０にそれぞれ示す。

図１〜６で例示されるように、実施例１〜１６では、いずれも、抗生物活性化合物が徐放性粒子外に析出することが認められなかった。

一方、図７から分かるように、比較例２では、抗生物活性化合物が、徐放性粒子外に針状結晶となって析出することが認められ、さらに、粒子は、略椀型形状に形成されており、つまり、抗生物活性化合物が相分離して粒子外へ排出されたことに起因する穴が形成されていることが認められた。

また、図８から分かるように、比較例４では、抗生物活性化合物が、粒子の外周に巻き付くように、針状結晶となって析出することが認められた。

また、図９から分かるように、比較例５では、抗生物活性化合物の一部が針状結晶となって析出するとともに、残部が粒子の表面を被覆することが認められた。

さらに、図１０から分かるように、比較例６では、抗生物活性化合物が、徐放性粒子外に針状結晶となって析出することが認められた。

なお、実施例６では、ＯＩＴの可塑剤としての効果により、水を留去すると透明な膜となったため、ＳＥＭ観察はできなかった。従って、この事実により、実施例６が相溶系であることが分かる。
２．ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡、ＴｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎＥｌｅｃｔｒｏｎＭｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
実施例１〜１６の懸濁液（懸濁剤）をそれぞれ凍結乾燥し、次いで、アミンを含むビスフェノール型液状エポキシ樹脂に分散して、その後、硬化させた。次いで、硬化物をウルトラミクロトームで切断して断面を出し、かかる断面を四酸化オスミウムによって染色し、必要に応じて、さらに四酸化ルテニウムで染色し、これをウルトラミクロトームで超薄切片に切り出すことにより、サンプルを調製した。調製したサンプルを、透過型電子顕微鏡（型番「Ｈ−７１００」、日立製作所社製）で、ＴＥＭ観察した。

実施例１および９〜１３のＴＥＭ写真の画像処理図を、図１１〜１６にそれぞれ示す。

図１１〜１６で例示されるように、実施例１および９〜１３では、いずれも、抗生物活性化合物が徐放性粒子内に含有されていることが認められた。

特に、図１１、図１２および図１４から分かるように、実施例１、９および１１では、徐放性粒子の断面が一様であるため、抗生物活性化合物が徐放性粒子に均一に相溶して含有されていることが認められた。

また、図１３から分かるように、実施例１０では、本発明の抗生物活性化合物、つまり、シフルトリンの異性体Ｉ（融点：５７℃）、異性体ＩＩ（融点：７４℃）および異性体ＩＩＩ（融点：６６℃）の混合物が重合体に均一に相溶して含有される一方、不純物として約２０重量％含まれる異性体ＩＶ（融点：１０２℃）が重合体の内部に析出することによって、徐放性粒子がミクロ相分離状に形成されることが認められた。

さらに、図１５および１６から分かるように、実施例１２および１３では、重合体における抗生物活性化合物の濃度勾配、つまり、徐放性粒子の表面において抗生物活性化合物の濃度の高い部分が、陰影が濃く、徐放性粒子の中心において抗生物活性化合物の濃度の低い部分が、陰影が薄くなる濃淡が確認され、重合体中に抗生物活性化合物が相溶しつつ、抗生物活性化合物の濃度が、徐放性粒子の中心から表面に向かうに従って高くなることが認められた。
３．徐放性試験
（１）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１〜３および１４〜１６）
以下の操作に従って、実施例１〜３および１４〜１６のＩＰＢＣ含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。

すなわち、まず、実施例１〜３および１４〜１６の徐放性粒子の懸濁液（ＩＰＢＣ濃度１０重量％）と、ＩＰＢＣが懸濁された、ブランクとしてのＩＰＢＣ懸濁液（ＩＰＢＣ濃度１０重量％）とを、それぞれ用意した。

次いで、円形濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．５Ｃ、ＪＩＳＰ３８０１の５種Ｃに相当）を２枚重ねて襞（ひだ）折りした。

次いで、その濾紙に、用意した懸濁液０．５ｍＬをゆっくりそれぞれ添加し、その後、風乾した。

この濾紙に、定量チューブポンプを用いて、流速２０ｍＬ／ｈｒで１０００ｍＬ通水し、得られた濾液のＩＰＢＣ量および濾紙に残存するＩＰＢＣ量から、ＨＰＬＣを用いて、ＩＰＢＣの徐放率を算出した。なお、各通水量における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。

実施例１〜３の結果を図１７に示し、実施例１４〜１６の結果を図１８に示す。
（２）プロピコナゾール含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１１）
上記した「（１）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」の操作に準拠して、実施例１１のプロピコナゾール含有徐放性粒子の徐放性試験を実施した。

その結果を図１９に示す。
（３）プロクロラズ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１２）
上記した「（１）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」の操作に準拠して、実施例１２のプロクロラズ含有徐放性粒子の徐放性試験を実施した。

その結果を図２０に示す。
（４）フルシラゾール含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１３）
上記した「（１）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」の操作に準拠して、実施例１３のフルシラゾール含有徐放性粒子の徐放性試験を実施した。

その結果を図２１に示す。
（５）ＯＩＴ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例４〜７および９）
以下の操作に従って、実施例４〜７および９のＯＩＴ含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。

まず、市販の白色アクリルシリコーンエマルション塗料に、実施例４〜７および９で得られた徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）およびブランクとしてのＯＩＴを、ＯＩＴ濃度が、ともに０．２重量％となるように添加し、その後、徐放性粒子の懸濁液が添加された塗料を、イオン交換水で１．５倍に希釈した。

次いで、濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．２、ＪＩＳＰ３８０１の２種に相当）を３．５ｃｍｍ×３．５ｃｍに切り出して精秤し、上記した塗料に浸漬した。

その後、濾紙をガラス瓶に入れ、イオン交換水１５ｍＬを加えて、１８時間振とうした。続いて、イオン交換水を採取し、新たにイオン交換水１５ｍＬを加えて、１８時間振とうした。その後、上記したイオン交換水の交換操作を２回繰り返した。

上記により採取した各回のイオン交換水中のＯＩＴ量から、ＨＰＬＣを用いて、ＯＩＴの徐放率を算出した。なお、各回数における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。

それらの結果を、図２２に示す。
（６）シフルトリン含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例８および１０）
以下の操作に従って、実施例８および１０のシフルトリン含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。

すなわち、実施例８および１０の徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）（シフルトリン濃度１０％）と、シフルトリンが溶解され、ブランクとしてのアセトニトリル１０％溶液とをそれぞれ用意した。

次いで、円形濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．５Ｃ、ＪＩＳＰ３８０１で５種Ｃに相当）を２枚重ねて襞折りした。

次いで、その濾紙に、用意した実施例８および１０の懸濁液０．５ｍＬおよびシフルトリンのアセトニトリル溶液０．５ｍＬをゆっくり添加し、その後、風乾した。

その後、濾紙をガラス瓶に入れ、イオン交換水／メタノール（＝５０／５０（容量比））混合液１８０ｍＬを加えて、室温で２０時間、静置浸漬した。続いて、イオン交換水／メタノール混合液を採取し、新しいイオン交換水／メタノール混合液１８０ｍＬを加えて、２０時間、静置および浸漬した。その後、上記したイオン交換水／メタノール混合液の交換操作を２回繰り返した。

上記により採取した各回のイオン交換水／メタノール混合液から、ＴＯＦ−ＭＳを用いて、シフルトリンの徐放量を算出した。なお、各回数における徐放量は、積算値（つまり、総徐放量）として算出した。

それらの結果を、図２３に示す。
（７）ＭＢＡＣＴ含有徐放性粒子（比較例１）およびＭＢＡＣＴ共存徐放性粒子（比較例２）の徐放性試験
ＯＩＴ含有徐放性粒子に代えて、ＭＢＡＣＴ含有徐放性粒子（比較例１）およびＭＢＡＣＴ共存徐放性粒子（比較例２）を用いた以外は、上記した（５）ＯＩＴ含有徐放性粒子の徐放性試験と同様の方法により、ＭＢＡＣＴの徐放性試験を実施した。

それらの結果を、図２４に示す。

本発明の徐放性粒子は、各種の工業製品に適用することができ、例えば、屋内外の塗料、ゴム、繊維、樹脂、プラスチック、接着剤、目地剤、シーリング剤、建材、コーキング剤、土壌処理剤、木材、製紙工程における白水、顔料、印刷版用処理液、冷却用水、インキ、切削油、化粧用品、不織布、紡糸油、皮革などに配合することができる。

Claims

融点が１００℃以下であり、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎＫｒｅｖｅｌｅｎａｎｄＨｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が２〜８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が５．５〜９．５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、その疎水性溶液を水分散させ、前記重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が５〜７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が８〜１０［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である重合体を生成することにより得られ、
前記重合体と前記抗生物活性化合物との均一相からなることを特徴とする、徐放性粒子。
前記重合体の双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から前記抗生物活性化合物の双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｐが−１．１〜２．７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、
前記重合体の水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から前記抗生物活性化合物の水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｈが、０〜４．２［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性粒子。
前記抗生物活性化合物の前記重合性ビニルモノマーに対する配合割合が、重量基準で、０．１１〜１．５であることを特徴とする、請求項１または２に記載の徐放性粒子。
融点が１００℃以下であり、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎＫｒｅｖｅｌｅｎａｎｄＨｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が２〜８［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}が５．５〜９．５［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である疎水性の抗生物活性化合物を、溶剤の不存在下、疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製する工程、
前記疎水性溶液を水分散させる工程、および、
水分散された前記疎水性溶液の前記重合性ビニルモノマーを、油溶性開始剤の存在下、ラジカル重合して、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が５〜７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}が８〜１０［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］である重合体を生成する工程
を備える徐放性粒子の製造方法であり、
前記徐放性粒子は、前記重合体と前記抗生物活性化合物との均一相からなることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法。
前記重合体の双極子間力項δ_{ｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から前記抗生物活性化合物の双極子間力項δ_{ｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｐが−１．１〜２．７［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であり、
前記重合体の水素結合力項δ_{ｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ}から前記抗生物活性化合物の水素結合力項δ_{ｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ}を差し引いた値Δδ_ｈが、０〜４．２［（Ｊ／ｃｍ^３）^１／２］であることを特徴とする、請求項４に記載の徐放性粒子の製造方法。