JP5212740B2 - １，２−ジアミノシクロヘキサンの製造法 - Google Patents

Description

本発明は医薬原料や不斉合成触媒として重要な光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（以下１，２−ジアミノシクロヘキサンをＤＡＣＨと略記する）、及びシス−ＤＡＣＨの工業的に有利な製造法に関するものである。

ＤＡＣＨは２個の不斉炭素を持ち、光学活性な（１Ｒ，２Ｒ）−トランスＤＡＣＨ（以下、Ｒ−ＤＡＣＨと略記する）、（１Ｓ，２Ｓ）−トランスＤＡＣＨ（以下Ｓ−ＤＡＣＨと略記する）と、光学不活性な（１Ｒ，２Ｓ）−シスＤＡＣＨの３種類が存在する。この３種類の異性体混合物から光学活性酒石酸を分割剤として用いることによりＤＡＣＨと光学活性酒石酸の塩結晶（以下、ジアステレオマー塩と略記する）として高純度の光学活性トランスＤＡＣＨを製造する方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。また光学活性トランスＤＡＣＨを分割後、母液から対掌体の光学活性トランスＤＡＣＨを得る方法として、母液中の光学活性酒石酸を除去した後に対掌体の光学活性酒石酸を加えてジアステレオマー塩として得る方法（特許文献２参照）や、貧溶媒下で塩酸塩化することにより得る方法（非特許文献１参照）などが提案されている。

しかしながら、母液内の光学活性トランスＤＡＣＨを取得するには一旦、母液内の酒石酸を除去するために、濃縮や固液分離の工程が増加するために効率が悪い。また、特許文献４には光学分割したジアステレオマー塩を水酸化ナトリウム水溶液で解塩し、分液してきた上層を分離して酒石酸ジナトリウムの水和物の形で単離する方法が記載されており、この方法を応用すれば濃縮や固液分離等の工程が不要となるが、本発明者らの検討によれば、母液に水酸化ナトリウムを添加しても分液せず、酒石酸を単離することは困難であった。またラセミＤＡＣＨを原料として光学活性ＤＡＣＨを分離した母液の場合、母液中に塩酸を加えることにより対掌体の光学活性トランスＤＡＣＨを塩酸塩化することで比較的簡便な方法で回収することができるが、メタノールなどの貧溶媒を大量に加えることから原料費の増加や、１バッチ当たりの収量が低下、環境負荷が増大するといった課題が挙げられ工業的に有利な方法とはいい難い。

一方、シスＤＡＣＨはトランスＤＡＣＨのジアステレオマーであり、溶解度等の物理的性質が大きく異なる。

シスＤＡＣＨの製造方法としては、シスＤＡＣＨをニッケルとの錯体塩として取得する方法が報告されている（特許文献３参照）。しかしながら、ニッケルをシスＤＡＣＨと等モル使用するために重金属を含んだ廃棄物が多量に排出されることが課題である。

特開平７−１８８１２１号公報 特表２００２−５１０６９９号公報 特開昭５２−１１１５４４号公報 特開平７−１８８１２２号公報

テトラヘドロン・アシンメトリー（２００３），１４（１８），２７６３−２７６９

上記文献で提案されている光学活性酒石酸を除去した後に対掌体の光学活性酒石酸を加える方法は、最初に加えた酒石酸除去のための濃縮や固液分離といった工程が増加するために効率が悪い。

またラセミのトランスＤＡＣＨから分離した母液の場合、母液中に塩酸を加えることにより光学活性トランスＤＡＣＨを塩酸塩化することで比較的簡便な方法で回収することができるが、塩結晶を析出させるためにメタノールなどの貧溶媒を大量に加える必要があり、スケール増大に伴うバッチ当たりの収量低下や原料費の増加といった課題があり工業的な手法としては適さない。またシスＤＡＣＨの分離方法においても、重金属のニッケルを含む廃液が多量に排出されるため大量生産の方法としては適さない。

したがって、本発明はＤＡＣＨ異性体混合物から、光学活性トランスＤＡＣＨ、シスＤＡＣＨ等の所望の各種ＤＡＣＨを工業的に適した方法で分離することにより、ＤＡＣＨを製造することを提供することを課題とする。

本発明者らは、ＤＡＣＨ異性体混合物を原料として光学活性トランスＤＡＣＨや異性体のシスＤＡＣＨ等の各種ＤＡＣＨを高収率で得る方法を鋭意検討した結果、上記目標を達成できることを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、水溶媒、酸、ＤＡＣＨ異性体混合物の混合液に、光学活性酒石酸を添加することにより析出したジアステレオマー塩結晶を固液分離した母液に、先に添加した光学活性酒石酸の対掌体を添加することにより、もう一方の光学活性トランスＤＡＣＨをジアステレオマー塩結晶として簡便かつ高収率で分離し得ること、さらに分離後の母液に鉱酸を添加することにより、シスＤＡＣＨを簡便かつ高収率で分離し得ることを見出し、本発明に到った。

すなわち、本発明は、下記Ａ〜Ｃから選択される方法により１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物から各種１，２−ジアミノシクロヘキサンを分離することを特徴とする１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造法である。
Ａ：１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物が（１Ｒ，２Ｒ）−トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン、およびシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを含む混合物である場合、下記第一工程および第二工程を行う。
Ｂ：１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物が（１Ｒ，２Ｒ）−トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは（１Ｓ，２Ｓ）−トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンのいずれか一方とシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを含む混合物である場合、下記第一工程および第三工程を行う。
Ｃ：１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物が（１Ｒ，２Ｒ）−トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンと（１Ｓ，２Ｓ）−トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを含み、シス−１，２ジアミノシクロヘキサンを含まない混合物である場合、下記第一工程、第二工程を行う。
第一工程：水溶媒、酸、及び１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物の混合液に、光学活性酒石酸を添加することにより、光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンと光学活性酒石酸からなるジアステレオマー塩を結晶として固液分離する工程。
第二工程：第一工程で得られた母液に、第一工程で添加した光学活性酒石酸の対掌体を添加することにより、先に結晶として取り出した光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの対掌体をジアステレオマー塩の結晶として固液分離する工程。
第三工程：前工程で得られた母液に、鉱酸を添加することによりシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの鉱酸塩を結晶として単離する工程。

本発明によりＤＡＣＨ異性体混合物から光学活性酒石酸を除去せず母液に存在する光学活性酒石酸の対掌体を加えることで簡便に光学純度の高い光学活性トランスＤＡＣＨを得ることができ、さらに得られた晶析母液からシスＤＡＣＨを効率良く得ることができる。

本発明の原料であるＤＡＣＨ異性体混合物とは、Ｒ−ＤＡＣＨ、Ｓ−ＤＡＣＨおよびシス−ＤＡＣＨから選択される２種以上の混合物をいう。

具体的には、
（１）ＤＡＣＨ異性体混合物がＲ−トランスＤＡＣＨ、Ｓ−トランス−ＤＡＣＨ、およびシス−ＤＡＣＨを含む混合物
（２）ＤＡＣＨ異性体混合物がＲ−トランスＤＡＣＨまたはＳ−トランスＤＡＣＨのいずれか一方とシス−ＤＡＣＨを含む混合物
（３）ＤＡＣＨ異性体混合物がＲ−トランスＤＡＣＨとＳ−トランスＤＡＣＨを含み、シス−ＤＡＣＨを含まない混合物。

これら異性体混合物中のトランスＤＡＣＨ、シスＤＡＣＨの両方を含む場合の含有量は、異性体を２種以上含む限り任意であるが、トランスＤＡＣＨの割合が少ないと光学活性トランスＤＡＣＨの生産効率が低くなる傾向にある。そのためシスＤＡＣＨに対するトランスＤＡＣＨの割合は０．５／１０〜１０／６であることが好ましく、０．５／１０〜１０／８であることがより好ましい。

ここでトランスＤＡＣＨはＲ−ＤＡＣＨおよび／またはＳ−ＤＡＣＨである。両方含む場合は任意の比率のものを用いることができるが、通常はラセミ体として用いる。また、その他のアミン類、例えば１，６−ジアミノヘキサン等が混入していてもＤＡＣＨと等量以下であれば問題ないが、不純物の存在量が多くなれば生産効率が低下する。

さらに上記（２）の場合において、「Ｒ−トランスＤＡＣＨまたはＳ−トランスＤＡＣＨのいずれか一方を含む」とは、Ｒ−またはＳ−のうち片方が厳密に存在しないという必要はなく、分離対象としていずれか一方を含むという意味であり、そもそも分離不要の場合、あるいは生産効率的観点等、工業的観点から分離するに値しないような不純物量程度、例えば３０％以下、特に２５％以下、さらには１％以下程度は含まれていてもよい。また、上記（３）の場合における「シス−ＤＡＣＨを含まない」についても、シス−ＤＡＣＨが厳密に存在しないという必要はなく、分離するに値しないような不純物量程度、例えば１％以下程度は含まれていてもよい。

本発明の光学活性ＤＡＣＨ製造法は下記Ａ〜Ｃから選択される方法により、所望の各種１，２−ジアミノシクロヘキサンを分離するものである。
Ａ：ＤＡＣＨ異性体混合物がＲ−トランスＤＡＣＨ、Ｓ−トランスＤＡＣＨ、およびシス−ＤＡＣＨを含む混合物である場合、下記第一工程および第二工程を行う。
Ｂ：ＤＡＣＨ異性体混合物がＲ−トランスＤＡＣＨまたはＳ−トランスＤＡＣＨのいずれか一方とシス−ＤＡＣＨを含む混合物である場合、下記第一工程および第三工程を行う。
Ｃ：ＤＡＣＨ異性体混合物がＲ−トランスＤＡＣＨとＳ−トランスＤＡＣＨを含み、シス−ＤＡＣＨを含まない混合物である場合、下記第一工程、第二工程を行う。
第一工程：水溶媒、酸、及びＤＡＣＨ異性体混合物の混合液に、光学活性酒石酸を添加することにより、光学活性トランス−ＤＡＣＨと光学活性酒石酸からなるジアステレオマー塩を結晶として固液分離する工程。
第二工程：第一工程で得られた母液に、第一工程で添加した光学活性酒石酸の対掌体を添加することにより、先に結晶として取り出した光学活性トランス−ＤＡＣＨの対掌体をジアステレオマー塩の結晶として固液分離する工程。
第三工程：前工程で得られた母液に、鉱酸を添加することによりシス−ＤＡＣＨの鉱酸塩を結晶として単離する工程。

第一工程は、水溶媒中、酸共存下、ＤＡＣＨ異性体混合物の混合液に、光学活性酒石酸を添加することにより、光学活性トランスＤＡＣＨと光学活性酒石酸からなるジアステレオマー塩として固液分離する工程である。

第二工程は第一工程で得られた固液分離の母液を、この際、第一工程で添加した光学活性酒石酸を取り除くことなく、第一工程で加えた光学活性酒石酸の対掌体を加えることによりもう一方の光学活性トランスDACHを対掌体の酒石酸とのジアステレオマー塩を結晶として回収する工程である。この際、第一工程で得られた母液を濃縮した後、光学活性酒石酸の対掌体を加えるのが好ましい。

第三工程は前工程で得られた固液分離の母液、すなわち光学活性トランスＤＡＣＨ除去後の母液に鉱酸を添加することにより、シスＤＡＣＨを鉱酸塩として回収する工程である。

以下各工程についてさらに詳細に説明する。

（第一工程）
上記第一工程で用いる水溶媒としては水を主成分とし、水の組成が９０質量％以上のものであることが好ましい。水以外の成分としてアルコール類等の有機溶媒を含んでいてもよい。しかし、有機溶媒が多いと塩の溶解度が低下し、純度の低下につながるため水のみを使用する方が好ましい。

酸としては鉱酸、カルボン酸から選ばれ、少なくとも１種類以上の酸からなるものを使用できる。例えば炭素数１〜５の有機酸が挙げられ、具体的にはギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などが挙げられる。なかでも塩酸、硫酸などの鉱酸を好ましく挙げることができるが、本発明はこれに限定されるものでない。

また、本発明では分割剤として光学活性酒石酸を使用するが、Ｒ−ＤＡＣＨを所望する場合にはＬ−酒石酸を、またＳ−ＤＡＣＨを所望する場合にはＤ−酒石酸を使用する。

第一工程における光学活性酒石酸の使用量はＤＡＣＨ異性体混合物内のＤＡＣＨと等モル使用してもかまわないが、経済性を考慮すると所望する光学活性トランスＤＡＣＨに対して０．７〜１．５モル倍が好ましく、より好ましくは０．８〜１．２モル倍である。光学活性酒石酸がこれより少なすぎるとジアステレオマー塩の析出量が減少し、生産効率が低下する。

またこのとき、ＤＡＣＨ異性体混合物に含まれる１，２−ジアミノシクロヘキサンの２つのアミノ基の量に対する酸の添加量は、光学活性酒石酸を含めた合計の酸（以下「全酸」と称する）のアミノ基に対する等量比（全酸／アミノ基当量比）で０．７〜１．５となるように調節することが好ましく、より好ましくは０．８〜１．２である。全酸／アミノ基当量比とは酸として働く官能基と塩基として働く官能基の比をいう。

例えば、二価の塩基である目的とする光学活性ＤＡＣＨを０．３モル含むＤＡＣＨ異性体混合物１．０モルに対し、二価の光学活性酒石酸を０．３モルと一価の酢酸を１．４モル加えた場合の全酸／塩基当量比は１．０となる。

本発明を実施する方法として、如何なる順で仕込みを行っても良いが、本発明の効果をより高めるには以下の方法が好ましい。

第一工程はまず、光学活性酒石酸と水を仕込み完全に溶解させる、次いで冷却しながらＤＡＣＨ異性体混合物を滴下添加する。なお、冷却は０〜５０℃で行うのが好ましく、特に５〜３０℃が好ましい。さらに酸を滴下することにより、光学活性ＤＡＣＨと光学活性酒石酸のジアステレオマー塩が析出し、スラリー溶液となる。この時に、滴下時間が短すぎると不純物を取り込み純度が低下するため、滴下時間は長いほど好ましいが、生産効率を考慮すると０．５〜５時間が好ましく、より好ましくは１〜２時間である。

滴下終了後、温度を９０〜９５℃に昇温して２時間以上、好ましくは３〜４時間熟成させ、熟成終了後は好ましくは０〜２０℃、より好ましくは５〜１５℃に冷却し、更に４〜１８時間熟成するのが好ましく、生産効率を考慮すると４〜１０時間程度がより好ましい。この時熟成温度が高すぎると結晶が溶解するために収量が低下し、低すぎると純度の低下が起こる傾向にある。このスラリー溶液を遠心濾過器により固液分離することにより、光学活性ＤＡＣＨと光学活性酒石酸のジアステレオマー塩が得られる。

必要に応じて、再結晶を行うことにより、さらに高純度の光学活性ＤＡＣＨと光学活性酒石酸のジアステレオマーを得ることができる。

Ｒ−ＤＡＣＨまたはＳ−ＤＡＣＨのいずれか一方とシスを含むＤＡＣＨ異性体混合物を原料とし、光学活性トランスＤＡＣＨを分離した後、シスＤＡＣＨを回収したい場合には、第一工程の後、後述する第三工程を行えばよい。また、Ｒ−ＤＡＣＨ、Ｓ−ＤＡＣＨの両方を含むＤＡＣＨ異性体混合物から、Ｒ−ＤＡＣＨ、Ｓ−ＤＡＣＨをそれぞれ分離回収する場合、この固液分離の工程で分離した母液を第二工程に用いる。

（第二工程）
第二工程は、上記の第一工程で分離した母液を仕込むが、好ましくは減圧下で濃縮することにより溶媒の水を留去させる。濃縮終点の母液中水分率は１０〜５０質量％が好ましく、より好ましくは２０〜３５質量％である。濃縮母液の水分率が高いとジアステレオマー塩の析出量が減少し、収率が低下する傾向にある。また、水分率が低すぎると粘度が高くなり、操作性が悪くなる傾向にある。

次いで、母液、好ましくは濃縮した母液を８０℃以上、好ましくは８０〜９０℃に保ち、第一工程で加えた光学活性酒石酸の対掌体を加える。

第二工程において添加する上記光学活性酒石酸の使用量は母液内の目的とする光学活性トランスＤＡＣＨに対して通常、０．７〜１．５モル倍、より好ましくは０．８〜１．２モル倍である。

上記光学活性酒石酸を添加する際、光学活性酒石酸を直接母液内に加えてもよいが、固体の光学活性酒石酸の直接的な添加は、結晶が完全に溶解せず、ジアステレオマー塩中の光学活性トランスＤＡＣＨ純度の低下や生産効率の悪化が懸念されるため水溶媒に溶解して添加する方が好ましい。添加の形態としては滴下が好ましい。

また、水溶媒の使用量は濃縮した母液中の水分率にもよるが、対掌体の酒石酸水溶液添加後の系内の水分率が最終的に２０〜５０質量％になるように調製することが好ましく、より好ましくは３５〜４５質量％である。

この時に、滴下時間が短すぎると不純物を取り込み純度が低下しやすくなるため、滴下時間は長いほど好ましいが、生産効率を考慮すると１〜５時間程度が好ましく、２〜４時間程度がより好ましい。

対掌体の酒石酸水溶液を滴下していくと通常、約１／３量を滴下した時点で結晶が析出し始める。反応溶液の濃度や温度によって結晶の析出状況は変化するが、急激な晶析は析出するジアステレオマー塩の純度を低下させる。

ジアステレオマー塩の晶析速度を調節するには対掌体の酒石酸水溶液の滴下速度を調節すればよい。対掌体の酒石酸水溶液の添加速度が大きすぎると急激な晶析が起こり、ジアステレオマー塩の光学純度が低下する。また、滴下速度が小さすぎると無駄に長時間かかり、生産効率が低下するので好ましくない。

対掌体の酒石酸水溶液の添加開始から第一工程で添加した酸と酒石酸の塩交換反応が始まるが、十分に塩交換反応を進めるために添加終了後さらに熟成させるのが通常であるが、その温度として通常７０〜１００℃、より好ましくは９０〜１００℃で、時間としては、通常４時間以上、より好ましくは４〜１０時間である。

熟成終了後は冷却してさらに熟成させた後、固液分離することによりジアステレオマー塩が取得できる。具体的には、前記熟成終了後の系を０〜３０℃、より好ましくは１０〜１５℃に冷却し、さらに、その温度で４時間以上、好ましくは１２〜１５時間熟成させた後、固液分離することによりジアステレオマー塩が取得できる。第一工程と同様、必要に応じて再結晶を行うことでさらに純度の高いジアステレオマー塩を取得できる。

かくして得られたジアステレオマー塩から通常の方法で光学活性ＤＡＣＨを単離すればよい。例えば、解塩し、遊離した光学活性トランスＤＡＣＨを抽出した後、濃縮、蒸留することにより単離することができる。単離方法としては単離が可能であれば特に制限はなく、例えば特開平７−１８８１２３号公報に記載の方法により好ましく単離することができる。

Ｒ−ＤＡＣＨ、Ｓ−ＤＡＣＨの両方を含むＤＡＣＨ異性体混合物は、上記の工程を経ることで両光学活性トランスＤＡＣＨを取得できるが、異性体混合物がシスＤＡＣＨを含んでいた場合、さらに以下記述の第三工程により第二工程で得られた母液から高純度のシスＤＡＣＨを回収することができる。

（第三工程）
シスＤＡＣＨを取得するには、前工程で得られた母液（第一工程のみの場合は、第一工程で得られた母液、第二工程まで行った場合は第二工程で得られた母液）を原料として使用し、好ましくは母液中に存在するトランスＤＡＣＨを２種類の光学活性酒石酸とのジアステレオマー塩としてさらに除去した後に、シスＤＡＣＨを鉱酸の塩として回収すればよい。

第三工程で用いる原料である母液中のトランス体とシス体の比率は、トランスＤＡＣＨ分離前の原料であるＤＡＣＨ異性体混合物中のシスＤＡＣＨの量と分離後に残存するトランスＤＡＣＨの量に依存するが、シス体の比率が高い方がシス体の回収効率の点から好ましい。

シス体の回収に際しては、予め濃縮することが好ましく、その方法としては、減圧濃縮により溶媒を留去させ、シスＤＡＣＨ濃度が６質量％以上になるように濃縮するのが好ましいが、より好ましくは８質量％以上である。上限としては１０質量％以下とすることが操作性の点から好ましい。過度な濃縮は過飽和溶液になるために粘調なスラリー溶液となるため、操作性が悪化する。

濃縮後、母液中に残存するトランスＤＡＣＨを除去することが好ましい。上記濃縮時の水の除去が十分でないと次工程でのトランスＤＡＣＨの除去率が低下しやすくなる。

すなわち濃縮後、常温まで冷却した後、濃縮したスラリー溶液を有機溶媒で希釈することにより、トランスＤＡＣＨは、系内に残存する光学活性酒石酸、すなわち第一工程のみを行った後の晶析母液においては、１種類の光学活性酒石酸、第一及び第二工程の両方を行った後の晶析母液においては２種類の光学活性酒石酸とで形成した塩結晶、すなわちＲ−ＤＡＣＨとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩および／またはＳ−ＤＡＣＨとＤ−酒石酸とのジアステレオマー塩として析出させることができる。なお、系内に残存する光学活性酒石酸が系内に存在するトランスＤＡＣＨの量に比較して少ない場合は、残存するトランスＤＡＣＨの種類にあわせ、対応する光学活性酒石酸を追添してもよい。

ここで希釈に用いる有機溶媒としては、低級アルコール類、好ましくは炭素数１〜５のアルコール類等から選ばれる少なくとも１種類以上を含む溶媒が好ましく用いられる。例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどが挙げることができるが、本発明はこれに限定されるものでない。濃縮した母液に対して１〜１０質量倍の有機溶媒を加えることで結晶が析出するが、操作性、生産効率を考慮すると１〜３質量倍が好ましい。

有機溶媒の添加後はさらに結晶が析出し始めるので、そのまま常温にて４時間以上、より好ましくは１０時間以上熟成させる。この結晶は通常Ｒ−ＤＡＣＨとＬ−酒石酸、Ｓ−ＤＡＣＨとＤ−酒石酸とのジアステレオマー塩の混合物である。熟成したスラリー溶液は遠心濾過器を用いて固液分離する。

次いで得られた母液中に鉱酸を滴下する。鉱酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などから選ばれる少なくとも１種類以上を含む酸が挙げられるが、水が含まれていても構わない。また、本発明はこれらに限定されるものではない。酸の添加量は母液中の全ＤＡＣＨに対して通常７０〜１５０モル％であるが、生産性などを考慮すると、９０〜１２０モル％がより好ましい。滴下速度は任意で構わないが、発熱性、生産効率などを考慮すると０．５〜６時間が好ましい、より好ましくは１〜３時間である。

滴下後、スラリー化した溶液を更に常温にて２時間以上、生産効率を考慮すると３〜１０時間熟成させるのが好ましい。この時、熟成時間が短すぎると結晶の析出が不十分で収率が低下し、長すぎると生産効率が低下する傾向にある。熟成させたスラリーを遠心濾過器を用いて固液分離を行うことにより、シスＤＡＣＨの硫酸塩が結晶として得られる。かくして得られた結晶は、更にリスラリー洗浄や再結晶することにより高純度に精製することができる。

以下実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

なお実施例中の、トランスＤＡＣＨの化学純度、光学純度は以下に示す方法で測定した。

＜化学純度分析方法＞
ＤＡＣＨの塩約０．２ｇを採取し、２５％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えて解塩する。次いでジクロロメタン１ｍｌを加えて抽出する。抽出した溶液をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析し、面積百分率により純度を出す。
ＧＣ分析条件
カラム：ＷＡＣＯＴＴ Ｆｕｓｅｄ Ｓｉｌｉｃａ ＣＰ−Ｓｉｌ−５ＣＢ，ＩＤ ０．３２ｍｍ，Ｆｉｌｍ ５μｍ， Ｌｅｎｇｔｈ ６０ｍ
カラム温度：１６０℃，ＤＥＴ温度：２００℃，ＩＮＪ温度：２００℃
検出器：ＦＩＤ
カラム流量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ，スプリット比：６１
保持時間
トランスＤＡＣＨ：２１．０分
シスＤＡＣＨ：２３．７分。

＜光学純度分析方法＞
約０．４ｇのジアステレオマー塩に２５％の水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加えて解塩し、ジエチルエーテル２０ｍｌを加えて抽出する。エーテル層１ｍｌを別容器に採取し、アセトニトリル１０ｍｌを加えて希釈する。調製したＤＡＣＨ溶液０．２ｍｌに１．０％のＧＩＴＣのアセトニトリル溶液を０．８ｍｌ加えて、室温で１０分間反応させた後、１．０％のモノエタノールアミンのアセトニトリル溶液を０．２ｍｌ添加してさらに３分反応させた後、５％リン酸水溶液を０．１ｍｌ添加して試料溶液とする。１０μｌをＨＰＬＣに注入し、面積比で光学純度を測定する（ここでＧＩＴＣは、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルイソチオシアナートを意味する）。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（５μｍ）
溶離液：０．０５％リン酸／アセトニトリル＝５５／４５
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度：４０℃
検出器：２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ−ＤＡＣＨのＧＩＴＣ誘導体化物 ８．３分
シスＤＡＣＨのＧＩＴＣ誘導体化物 １０．５分
Ｒ−ＤＡＣＨのＧＩＴＣ誘導体化物 １２．１分。

実施例１
（第一工程）
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた２０００ｍｌの４つ口フラスコに水４３８．０ｇとＬ−酒石酸１５０．０ｇ（１．０モル）を完全に溶解し、次いで系を２０〜３０℃に冷却し、攪拌しながら滴下ロートを用いてシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が１．２：２でトランス体の光学異性体比（Ｒ体／Ｓ体＝１／１）である混合物３６７．５ｇ（３．２モル）を２時間かけて滴下した。次いで液を６０℃に保ちながら１時間熟成した後、酢酸２６２．４ｇ（４．４モル）を滴下ロートより１．０時間で滴下添加した。滴下終了後さらに９０℃に昇温し、その温度で４時間攪拌した後、２時間かけて１０℃まで冷却した。

１０℃で１８時間攪拌することにより熟成させた後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥することにより２０２．２ｇ（０．７４モル）のＲ−ＤＡＣＨとＬ−酒石酸のジアステレオマー塩を取得した。仕込んだＲ−ＤＡＣＨに対して収率は７４％であった。

ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９７．０％ｅ．ｅ．、化学純度９８．５％（シス体１．５％）であった。固液分離で得られた晶析母液は１０９５．２ｇ（リンス水の一部を含む）であり、カールフィッシャー法で測定した母液中の水分率は４２％、上記光学純度分析方法により算出したＳ／Ｒ比は３．５であった。

（第二工程）
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに第一工程で得られた晶析母液２１５．１２ｇ（Ｓ−ＤＡＣＨ含量０．１９モル）を仕込んだ。アスピレータで４００ｍｍＨｇ（５３．３ｋＰａ）に減圧し、８０℃に昇温し１時間かけて水４９．８９ｇを留去させ、母液水分率を２４％に濃縮した。

別の２００ｍｌのフラスコを用意し、水５４．１ｇとＤ−酒石酸２８．５ｇ（０．１９モル）を仕込み、完全に溶解させた後滴下ロートに仕込んだ。濃縮した晶析母液を８０℃に保ちながら、１時間かけてＤ−酒石酸水溶液を滴下した。滴下後の水分率は３９％であり、滴下終了後さらに９０℃で４時間攪拌して熟成させた後、２時間かけて１０℃まで冷却した。

１０℃で１２時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥して３２．６ｇ（０．１２モル）のＳ−ＤＡＣＨとＤ−酒石酸のジアステレオマー塩を得た。母液中のＳ−ＤＡＣＨに対して収率は６５％であった。

ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９７．８％ｅ．ｅ．、化学純度９７．８％（シス体２．２％）であった。

再結晶するために、得られた結晶２９．６ｇを水４２２．２ｇに仕込み、８０℃まで昇温させて結晶を完溶させた。結晶の完溶を確認後、アスピレータで４００ｍｍＨｇ（５３．３ｋＰａ）に減圧し、水３５７．３ｇを留去させた。濃縮終了後、１時間かけて１０℃まで冷却した。１０℃で１２時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥して２７．７ｇ（０．１０モル）のジアステレオマー塩を収率８５％で得た。

ジアステレオマー塩を分析したところ化学純度９９．９％（シス体０．１％）、光学異性体のＲ−ＤＡＣＨは検出されなかった。

比較例１
第一工程で得られた晶析母液からＤＡＣＨと光学活性酒石酸を分離した後、対掌体の酒石酸を加える方法で光学活性ＤＡＣＨの取得を試みた。

温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた３００ｍｌの４つ口フラスコに実施例１の第一工程で得られた晶析母液８０．０ｇ（Ｓ−ＤＡＣＨ含量０．１７モル）を仕込んだ。母液中に含まれるＬ−酒石酸を除去するために４８％水酸化ナトリウム水溶液３６．６ｇ（０．４４モル）を加えたが、エマルジョンとなり分液しなかった。さらに減圧濃縮で水を３３．９ｇ留去させたが、高粘調性の液体になり、分液せずＤＡＣＨと光学活性酒石酸は分離することができなかった。

実施例２
（第一工程）
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた２０００ｍｌの４つ口フラスコに水３７１．６ｇとＬ−酒石酸１５０．１ｇ（１．０モル）を完全に溶解し、次いで系を２０〜３０℃に冷却し、攪拌しながら滴下ロートを用いてシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が１．２：２で、トランス体の光学異性体比（Ｒ体／Ｓ体＝１／１）である混合物３６５．０ｇ（３．２モル）を２時間かけて滴下した。次いで液を６０℃に保ちながら１時間熟成した後、酢酸２６６．７ｇ（４．４モル）を滴下ロートより１．０時間で滴下添加した。滴下終了後さらに９０℃に昇温し、その温度で４時間攪拌した後、２時間かけて１０℃まで冷却した。

１０℃で１８時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水８９３．７ｇでリンス、乾燥して１９０．４ｇ（０．７２モル）のＲ−ＤＡＣＨとＬ−酒石酸のジアステレオマー塩を取得した。仕込んだＲ−ＤＡＣＨに対して収率は７２％であった。

ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．、化学純度９８．８％（シス体１．２％）であった。固液分離で得られた母液中の水分率は６５％、Ｓ／Ｒ比は３．５であった。

（第二工程）
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた３０００ｍｌの４つ口フラスコに第一工程で得られた晶析母液１７７４．９ｇ（リンス水の一部を含む）（Ｓ−ＤＡＣＨ含量０．９６モル）を仕込んだ。

アスピレータで４００ｍｍＨｇ（５３．３ｋＰａ）に減圧し、８０℃に昇温し６時間かけて水９９８．４ｇを留去させ、水分率３４％に濃縮した。

別の５００ｍｌのフラスコを用意し、水２１９．０ｇとＤ−酒石酸１４３．５ｇ（０．９６モル）を仕込み、完全に溶解させた後滴下ロートに仕込んだ。濃縮した晶析母液を８０℃に保ちながら、４時間かけてＤ−酒石酸水溶液を滴下した。滴下後の水分率は４２％であり、滴下終了後さらに９０℃で４時間攪拌した後、２時間かけて１０℃まで冷却した。

１０℃で１２時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥することにより１７１．１ｇ（０．６５モル）のＳ−ＤＡＣＨとＤ−酒石酸のジアステレオマー塩を得た。

母液中のＳ−ＤＡＣＨに対して収率６６％であった。ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９７．３％ｅ．ｅ．、化学純度９８．３％（シス体１．７％）であった。

再結晶を行うために得られた結晶１６７．１ｇを水２２００．０ｇに仕込み、８０℃まで昇温させて結晶を完溶させた。結晶の完溶を確認後、アスピレータで５００ｍｍＨｇ（６５．８ｋＰａ）に減圧し、水１７５７．４ｇを留去させた。濃縮終了後、２時間かけて１０℃まで冷却した。

１０℃で１２時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥することにより１３４．４ｇ（０．５１モル）のＳ−ＤＡＣＨとＤ−酒石酸のジアステレオマー塩を得た。収率は８２％であった。

ジアステレオマー塩を分析したところ、Ｒ−ＤＡＣＨ、及びシスＤＡＣＨは検出されなかった。化学純度１００％、光学純度１００％ｅ．ｅ．。

（ジアステレオマー塩の解塩）
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに実施例２第二工程で得られたジアステレオマー塩１００．０ｇ（Ｓ−ＤＡＣＨ含量０．３８モル）、水７５．７ｇを仕込んだ。次いで７０℃の条件下で４８％水酸化ナトリウム水溶液８２．１ｇを１時間かけて滴下した。その後、８０℃に昇温して３０分熟成させることによりＳ−ＤＡＣＨを解塩した。その後１時間静置することにより分液し、得られた上層に２−プロパノール１３０．１ｇを加えることにより塩を析出させて、固液分離した。塩を除去した溶液を常圧、１００℃の条件下で濃縮することにより、２−プロパノール、及び水を留去し、Ｓ−ＤＡＣＨの粗体７２．０ｇを得た。

温度８０℃、２０ｍｍＨｇ（２．６ｋＰａ）の条件で蒸留を行い、初留４０．７ｇをカットした後、主留２４．７ｇ（０．２２モル）のＳ−ＤＡＣＨを得た。

主留のＳ−ＤＡＣＨの化学純度は９９．９％（シス体０．１％）、光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。

実施例３
（第一工程）
温度計、攪拌機を備えた１０００ｍｌの四つ口フラスコに水２３０．３ｇとＬ−酒石酸７８．０ｇ（０．５２モル）を完全に溶解し、次いで系を２０〜３０℃に冷却し、攪拌しながらシスＤＡＣＨとトランスＤＡＣＨの比が１．２：２で、トランス体の光学異性体比（Ｒ体／Ｓ体＝１／１）である混合物１９１．２ｇ（１．６７モル）を２時間かけて滴下した。次いで液を６０℃に保ちながら１時間熟成した後、酢酸１３８．５ｇ（２．３１モル）を２．０時間で滴下した。滴下終了後さらに９０℃で４時間攪拌した後、１０℃／ｈで１０℃に冷却した。

１０℃で４時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥することにより１１１．７ｇ（０．４０モル）のＲ−ＤＡＣＨとＬ−酒石酸のジアステレオマー塩を取得した。仕込んだＲ−ＤＡＣＨに対して収率７６％であった。

ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９９．４％ｅ．ｅ．、化学純度９８．７％（シス体１．３％）であった。

固液分離で得られた晶析母液は６１２．０ｇであり、母液中の水分率は５１％、Ｓ／Ｒ比は４．２であった。

（第二工程）
温度計、攪拌機を備えた２０００ｍｌの４つ口フラスコに第一工程で得た晶析母液６０６．９ｇ（Ｓ−ＤＡＣＨ含量０．５１モル）を仕込んだ。反応器内を４００ｍｍＨｇ（５３．３ｋＰａ）に減圧し、９０℃に昇温し１時間かけて水１５９．４ｇを留去させ、水分率３４％に濃縮した。

別の１０００ｍｌのフラスコで、水６１．２ｇとＤ−酒石酸７６．４ｇ（０．５１モル）を仕込み、完全に溶解させた。濃縮した晶析母液を８０℃に保ちながら、２．５時間かけてＤ−酒石酸水溶液を滴下した。滴下後の水分率は３６％であり、滴下終了後さらに９０℃で４時間攪拌した後、８時間かけて１５℃まで冷却した。

１０℃で１５時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンスして９６．８ｇのＳ−ＤＡＣＨ・Ｄ−酒石酸のジアステレオマー塩（ｗｅｔ）を得た。

母液中のＳ−ＤＡＣＨに対して収率６３％であった。またジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９９．７％ｅ．ｅ．、化学純度９８．５％（シス体１．５％）であった。

さらに再結晶を行うために得られた結晶全量を水１２１３．６ｇに仕込み、８０℃まで昇温させて結晶を完溶させた。結晶の完溶を確認後、４００ｍｍＨｇ（５３．３ｋＰａ）に減圧し、水９９５．５ｇを留去させた。濃縮終了後、１０℃／ｈで冷却し、さらに１０℃で４時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンスし、乾燥することにより７９．２ｇ（０．３０モル）のＳ−ＤＡＣＨとＤ−酒石酸のジアステレオマー塩を得た。再結晶の収率は８９％であった。

ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９９．９％ｅ．ｅ．、化学純度９９．９％（シス体０．１％）であった。

（第三工程）
温度計、攪拌機を備えた５０００ｍｌの４つ口フラスコに第二工程で得た晶析母液１４１５．４ｇ（シスＤＡＣＨ含量０．５２モル，シス／トランス＝６６／３４）を仕込んだ。反応器内を４００ｍｍＨｇ（５３．３ｋＰａ）に減圧し、９０℃に昇温し１時間かけて水７３６．０ｇを留去させ、シスＤＡＣＨ濃度を８．７％に濃縮した。濃縮後、常温にて濃縮液内に２０００．７ｇのメタノールを加えると結晶が析出し始めた。さらに常温にて１１時間熟成させた後、遠心脱水機で固液分離し、２５４２ｇの母液を得た。母液中のシスＤＡＣＨ含量は０．４９モル（シス／トランス比＝９１／９）であった。

次いで、母液に濃硫酸６２．３ｇ（１．２モル倍／ＤＡＣＨ）を２時間かけて滴下し、さらに常温にて４時間撹拌した後、遠心脱水機で固液分離し、メタノールでリンスすることにより１８５．８ｇのシスＤＡＣＨの硫酸塩結晶を得た。乾燥することによりｄｒｙの結晶８８．０ｇ（シスＤＡＣＨ含量０．４０モル）を得た。

結晶を分析したところ、化学純度９６．０％（トランス体４．０％）であった。

得られた結晶をさらに精製するために、１０００ｍｌの四つ口フラスコに４０７．０ｇの水とシスＤＡＣＨの硫酸塩結晶を加え、８０℃で１時間リスラリー洗浄を行った。リスラリー洗浄後１０℃で１時間撹拌し、さらに遠心脱水機で固液分離することにより９６．４ｇのｗｅｔ結晶を得た。乾燥させてｄｒｙの結晶３８．５ｇを得た。

結晶を分析したところ化学純度９８．２％（トランス体１．８％）であった。

またこのリスラリー洗浄の固液分離で得られた母液側を濃縮し、再結晶させたところ１６．９ｇのｗｅｔ結晶を得た。乾燥させることにより１３．２ｇのシスＤＡＣＨの硫酸塩を得た。この結晶を分析したところ化学純度９９．１％（トランス体０．９％）であった。

実施例４
（第一工程）
シスＤＡＣＨを含まないトランスＤＡＣＨ（ラセミ体）を原料に光学活性酒石酸を加えて分割した事例を以下に示す。

温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた３００ｍｌの４つ口フラスコに水８２．２ｇとＬ−酒石酸４５．０ｇ（０．３モル）を完全に溶解し、次いで系を２０〜４０℃に冷却し、ラセミのトランスＤＡＣＨ６８．５ｇ（０．６モル）を滴下した。次いで液を６０℃に保ちながら１時間熟成した後、酢酸３６．０ｇを滴下添加した。

滴下終了後さらに９０℃で４時間攪拌した後、１０℃／ｈで１０℃まで冷却した。１０℃で４時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥して６６．６ｇ（０．２５モル）のＲ−ＤＡＣＨとＬ−酒石酸のジアステレオマー塩を取得した。Ｒ−ＤＡＣＨに対して収率８３％であった。

ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９９．８％ｅ．ｅ．。固液分離で得られた晶析母液は２００．６ｇであり、母液中のＳ／Ｒ比は５．８であった。

（第二工程）
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに上記の工程で得た晶析母液２００．６ｇ（Ｓ−ＤＡＣＨ含量０．３モル）を仕込んだ。フラスコ内を４００ｍｍＨｇ（５３．３ｋＰａ）に減圧し、９０℃に昇温し１時間かけて水７１．４ｇを留去させた。

別の２００ｍｌのフラスコで、水３６．５ｇとＤ−酒石酸４４．６ｇ（０．３モル）を仕込み、完全に溶解させた。濃縮した晶析母液を８０℃に保ちながら、Ｄ−酒石酸水溶液を１時間かけて滴下した。滴下後の水分率は３９％で、滴下終了後さらに９０℃で４時間攪拌した後、８時間かけて１５℃まで冷却した。

１０℃で１５時間攪拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンスして９９．６ｇのＳ−ＤＡＣＨとＤ−酒石酸のジアステレオマー塩（ｗｅｔ）を得た。母液中のＳ−ＤＡＣＨに対して収率８１％であった。

ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９２．５％ｅ．ｅ．であった。

Claims (6)

1. 下記Ａ〜Ｃから選択される方法により１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物から各種１，２−ジアミノシクロヘキサンを分離することを特徴とする１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造法。
   Ａ：１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物が（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、およびシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを含む混合物である場合、下記第一工程および第二工程を行う。
   Ｂ：１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物が（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンまたは（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンのいずれか一方とシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを含む混合物である場合、下記第一工程および第三工程を行う。
   Ｃ：１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物が（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンと（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを含み、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを含まない混合物である場合、下記第一工程、第二工程を行う。
   第一工程：水溶媒、酸、及び１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物の混合液に、光学活性酒石酸を添加することにより、光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンと光学活性酒石酸からなるジアステレオマー塩を結晶として固液分離する工程。
   第二工程：第一工程で得られた母液に、第一工程で添加した光学活性酒石酸の対掌体を添加することにより、先に結晶として取り出した光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの対掌体をジアステレオマー塩の結晶として固液分離する工程。
   第三工程：前工程で得られた母液に、鉱酸を添加することによりシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの鉱酸塩を結晶として単離する工程。
2. Ａの方法において、第二工程の後、さらに第三工程を行ない、光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、及びシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンをそれぞれ回収することを特徴とする請求項１記載の製造法。
3. 第一工程において、光学活性酒石酸の使用量が目的とする光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンに対してモル比が０．７〜１．５モル倍であり、かつ１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物中に存在する１，２−ジアミノシクロヘキサンの２つのアミノ基の量に対する、酸の使用量が、酸／アミノ基当量比が０．７〜１．５となるように酸を添加することを特徴とする、請求項１または２記載の製造法。
4. 第二工程において、第一工程で得られた母液を濃縮することにより、系内水分率を２０〜５０質量％に調製したのち、先に結晶として取り出した光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの対掌体をジアステレオマー塩の結晶として取り出すことを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項に記載の製造法。
5. 第二工程において、添加する光学活性酒石酸が均一水溶液であることを特徴とする、請求項１〜４いずれか１項記載の製造法。
6. 第三工程において、前工程で得られた母液に、有機溶媒を添加してトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを結晶として除去する処理を実施した後、鉱酸を添加することを特徴とする請求項１〜５いずれか１項に記載のシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造法。