JP4697962B2 - 代謝性障害の処置のための化合物 - Google Patents

Description

真性糖尿病は、罹患率および死亡率の主要原因である。慢性的高血糖は、消耗性の合併症、すなわち、しばしば透析または腎移植を必要とする腎障害；末梢神経障害；失明に至る網膜症；切断に至る肢および脚部の潰瘍形成；時には肝硬変に進行する脂肪肝病；および冠動脈疾患および心筋梗塞に対する脆弱性へと至る。

糖尿病には２つの主要な型がある。Ｉ型、またはインスリン依存真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵島内のインスリン産生ベータ細胞の自己免疫破壊による。この疾患の発症は、通常小児期または思春期にある。過剰のインスリンは低血糖を引き起こし、その結果、脳障害および他の機能障害を引き起こし得るので、処置は、インスリン投与量を調整するための血糖値の頻繁な試験と組合わせて、主としてインスリンの毎日の複数注射からなる。

ＩＩ型、または非インスリン依存真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、典型的には成人期に発現する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織、筋肉、および肝臓のようなグルコース利用組織の、インスリン作用に対する抵抗性に関連している。最初、膵島のベータ細胞は、過剰のインスリンを分泌することにより埋め合わせをする。その結果、膵島不全により、代償不全および慢性高血糖症となる。逆に、中等度の膵島機能不全が、末梢インスリン抵抗性に先行し得るか、または同時に発生し得る。ＮＩＤＤＭの治療に有用である薬物には幾つかのクラスがある、すなわち、１）低血糖症の危険を有する、インスリン放出を直接的に刺激するインスリン放出剤；２）グルコース誘導インスリン分泌を増強させ、各食事前に服用しなければならない食事インスリン放出剤；３）肝臓のグルコース新生を減衰させる（糖尿病においては逆説的に上昇する）メトホルミンなどのビグアニド類；４）インスリンに対する末梢応答を改善するが、体重増加、浮腫および時には肝毒性のような副作用を有するインスリン増感剤、例えば、チアゾリジンジオン誘導体ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン；５）膵島が、慢性的過刺激下で衰弱した場合、ＮＩＤＤＭの後期段階でしばしば必要となるインスリン注射。

インスリン抵抗性はまた、顕著な高血糖なしでも発生することがあり、一般にアテローム性動脈硬化症、肥満、高脂血症、および本態性高血圧と関連している。この一群の異常性は、「代謝症候群」または「インスリン抵抗性症候群」を構成する。インスリン抵抗性はまた、慢性炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝炎」）、線維症、および肝硬変へと進行し得る脂肪肝と関連している。限定はしないが、糖尿病などのインスリン抵抗性症候群は累積すると、４０才以上の人々の罹患および死亡の主要原因の多くのものとなっている。

このような薬物の存在にもかかわらず、糖尿病は、依然として主要かつ増加しつつある公衆衛生問題である。糖尿病の後期段階では、高比率の国民保険医療財源を消費する。現存の薬物よりも副作用が少ないか、または緩和であるインスリン抵抗性および膵島不全という主要な欠点を有効に処置する新規の経口活性治療剤に対する必要性が存在している。

現在、脂肪肝疾患に対する安全かつ有効な処置法はない。したがって、このような処置は、この病態を処置する上で価値があると考えられる。

ＷＯ０２／１００３４１（Ｗｅｌｌｓｔａｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）は、４−（３−２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸を開示している。国際公開第０２／１００３４１号は、ｍが、０、１、２、４、または５である、下記に示されている式Ｉの範囲内のいずれの化合物も開示していない。

（発明の概要）
本発明は、下記のとおり生物活性薬剤を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、動脈硬化症、またはアテローム性動脈硬化症の処置用の医薬品製造において下記の生物活性薬剤の使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、動脈硬化症、またはアテローム性動脈硬化症を有する哺乳動物対象を処置する方法であって、下記の生物活性薬剤の有効量を前記対象に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は、下記の生物活性薬剤および製薬的に許容できる担体を含んでなる製薬組成物を提供する。

本発明による生物活性薬剤は、式Ｉ：

式中、ｎは、１または２であり、ｍは、０、１、２、４または５であり、ｑは、０または１であり、ｔは、０または１であり、Ｒ^２は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキル、または１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり、
Ａは、非置換フェニル、またはハロ、１個から２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個から２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１つまた２つの基によって置換されているフェニルであるか、またはシクロアルキルが非置換であるか、または１つもしくは２つの環炭素が、メチルまたはエチルにより独立してモノ置換されている３個から６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであるか、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環のヘテロ芳香族環であって、前記ヘテロ芳香族環は、環炭素により式Ｉの化合物の残部に共有結合しており、Ｒ^１は、水素または１個から２個の炭素原子を有するアルキルである化合物である。あるいは、Ｒ^１が水素である場合、生物活性薬剤は、式Ｉ）の化合物の製薬的に許容できる塩であり得る。

上記の生物活性薬剤は、ヒト糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の動物モデルが確立されている下記の１つ以上の生物活性アッセイにおいて活性を有する。したがって、このような薬剤は、糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の処置に有用であると考えられる。試験された全ての例示化合物は、試験された少なくとも１つの生物活性アッセイにおいて活性を証明した。

（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書に用いられる用語の「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。ある一定数の炭素原子を有するものとして同定されたアルキル基は、特定数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであり得、４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであり得る。

本明細書に用いられる用語の「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの１つ以上を称す。

本明細書に用いられるペルフルオロメチルまたはペルフルオロメトキシにおける用語の「ペルフルオロ」とは、問題となる基が、全ての水素原子の代わりにフッ素原子を有することを意味する。

本明細書に用いられる「Ａｃ」とは、基ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−を称す。

ある一定の化学化合物は、本明細書においてそれらの化学名または下記に示される２文字のコードによって称される。ＣＦ〜ＣＭの化合物は、上記式Ｉの範囲内に含まれる。
ＢＩ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
ＢＴ ４−［［４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸
ＢＵ ４−［３−［［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル］−４−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸
ＢＶ ４−［３−［［Ｎ−（２，６−ジメチルベンジル）アミノカルボニル］−４−メトキシ］フェニル］−４−オキソ酪酸
ＣＡ （２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゼン
ＣＢ メチル３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロピオネート
ＣＣ ３−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソブチルアミド
ＣＤ ５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−５−オキソペンタン酸
ＣＥ ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）酪酸
ＣＦ ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸
ＣＧ ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）安息香酸
ＣＨ エチル３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゾエート
ＣＩ ６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−へキサン酸
ＣＪ エチル６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−へキサノエート
ＣＫ ５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペンタン酸
ＣＬ エチル５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペンタノエート
ＣＭ ３−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−プロピオン酸
ＣＮ エチル３−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−プロパノエート。

本明細書に用いられる移行性の用語「含んでなる」は、拡張可能である。この用語を利用する請求項は、このような請求項に列挙されたものに加えて特定の要素を含むことができる。

（本発明の化合物）
上記の薬剤、使用、方法または製薬組成物の実施形態において、ｎは、１であり、ｑは、０であり、ｔは０であり、Ｒ^３は、水素であり、Ａは、非置換フェニル、またはハロ、１個から２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個から２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１つまた２つの基によって置換されているフェニルである。より具体的な実施形態において、Ａは２，６−ジメチルフェニルである。このような化合物の例としては、３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸；３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）安息香酸；エチル３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゾエート；６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−へキサン酸；エチル６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−へキサノエート；５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペンタン酸；エチル５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペンタノエート；３−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−プロピオン酸；およびエチル３−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−プロパノエートが挙げられる。

本発明の生物活性薬剤の好ましい実施形態において、薬剤は実質的に（少なくとも９８％）純粋形態である。

（反応スキーム）
本発明の生物活性剤は、以下の反応スキームに従って製造できる。

式Ｉの化合物において、ｍは、０から２であり、ｑは、０であり、ｔは、０または１であり、ｎは、１または２であり、Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^１は、水素または１個から２個の炭素原子を有するアルキルである、すなわち式：

の化合物であり、
式中、Ａは、上記のとおりであり、スキーム１の反応を経由して調製できる。

スキーム１の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、ｍ、およびＲ^３は、上記のとおりである。Ｒ^４は、１個から２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｙは、脱離基である。

式ＩＩの化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いてＩＩとＩＩＩとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ縮合反応を用いた工程（ａ）の反応を経由して式Ｖの化合物に変換される。本反応は、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において従来から用いられているいずれの条件も、工程（ａ）の反応を実施するために利用できる。

式Ｖの化合物はまた、工程（ａ）の反応として、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物とのエーテル化またはアルキル化により調製できる。式ＩＶの化合物において、Ｙとしては、限定はしないが、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。脱離基との反応によるヒドロキシル基における通常の任意のエーテル化法は、工程（ａ）の反応を実施するために利用できる。

式Ｖの化合物は、Ｒ^１が、１個から２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。式Ｖの化合物は、遊離酸、すなわち、Ｒ^１が、エステル加水分解によるＨである式Ｉの化合物に変換できる。通常の任意のエステル加水分解法は、Ｒ^１が、Ｈである式Ｉの化合物を生成する。

（反応スキーム１）

式Ｉの化合物において、ｍは、３から５であり、ｑは、０であり、ｔは、０または１であり、ｎは、１または２であり、Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^１は、水素または１個から２個の炭素原子を有するアルキルである化合物、すなわちＡが、上記のとおりである式：

の化合物はスキーム２の反応を経由して調製できる。

スキーム２の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、ｍ、Ｒ^１およびＲ^３は、上記のとおりである。Ｒ^４は、１個から２個の炭素原子を有するアルキルであり、ｐは、１から３であり、Ｙは、脱離基である。

式ＶＩの化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いてＶＩとＩＩＩとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ縮合反応を用いた工程（ｂ）の反応を経由して式ＶＩＩの化合物に変換される。本反応は、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で実施される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において従来から用いられているいずれの条件も、工程（ｂ）の反応を実施するために利用できる。

式ＶＩＩの化合物はまた、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの好適な塩基を用いることによる工程（ｃ）の反応を経由して、式ＶＩの化合物の式ＩＶの化合物でのエーテル化またはアルキル化により調製できる。式ＩＶの化合物において、Ｙとしては、限定はしないが、メシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。ハロゲン化物または脱離基との反応によりヒドロキシル基をアルキル化する通常の任意の条件は、工程（ｃ）の反応を実施するために利用できる。工程（ｃ）の反応は、式ＩＶの化合物が容易に入手できる場合、工程（ｂ）以上に好ましい。

式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物によりアルキル化することにより工程（ｄ）の反応を経由して化合物ＩＸに変換される。本反応は、アセトフェノンを３−ケトエステル（すなわち、ガンマ−ケトエステル）に変換する、ほぼ１モル当量の従来の塩基存在下で実施する。この反応を実施する際に、限定はしないが、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドなどのヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を利用することが一般に好ましい。一般に本反応は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で実施される：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン。一般にこの反応は、−６５℃から２５℃の温度で実施される。このようなアルキル化反応における通常の任意の条件は、工程（ｄ）の反応を実施するために利用できる。

式ＩＸの化合物は、エステル加水分解により遊離酸に変換される。エステル加水分解の任意の従来法により、Ｒ^１が、Ｈである式ＩＸの化合物を生成する。

式ＩＸの化合物は、ケトン基をＣＨ_２基に還元することにより工程（ｅ）の反応を経由して化合物Ｘに変換される。本反応は、式ＩＸの化合物を、エチレングリコールなどの好適な溶媒中、ヒドラジン水和物およびＫＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基により加熱することにより実施される。本反応を実施する際に、限定はしないが、塩基としてＫＯＨを利用することが一般に好ましい。Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元反応に従来から用いられている任意の条件は、工程（ｅ）の反応を実施するために利用できる。式Ｘの化合物は、Ｒ^１が、Ｈである式Ｉの化合物である。

式Ｘの化合物において、酸は、エタノールまたはメタノール中、触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨなどを用いることによる、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いることによる酸のエステル化により、エステル、すなわち、Ｒ^１が、１個から２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物に変換できる。このようなエステル化反応における通常の任意の条件は、Ｒ^１が、１個から２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物を生成するために利用できる。

（反応スキーム２）

式Ｉにおいて、ｑは、１であり、Ｒ^２は、１個から３個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｍは、３から５であり、ｔは、０または１であり、ｎは、１または２である化合物、すなわち、Ａが、上記のとおりであり、Ｒ^１が、水素または１個から２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^３が、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルである式：

の化合物は、スキーム３の反応スキームを経由して調製できる。

スキーム３の反応スキームにおいて、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^２は、上記のとおりである。Ｒ^４は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｙは、クロロまたはブロモであり、ｐは、１から３である。

式ＸＩの化合物は、メシル化して、工程（ｆ）の反応を経て式ＸＩＩの化合物を供給することができる。ヒドロキシル基のメシル化反応を実施するために通常の任意の条件は、工程（ｆ）を実施するために利用できる。次に、式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物と加熱して式ＸＩＶの化合物を生成する。アミノアルコールを生成する通常の任意の方法は、工程（ｇ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＩＶの化合物において、アルコールを、式ＸＩＶの化合物を、塩化チオニル、臭素、および三臭化リンなどで処理することによりクロロまたはブロモで置き換えた式ＸＶの化合物を生成できる。アルコールをクロロまたはブロモで置き換える任意の従来法は、工程（ｈ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＶの化合物を、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなどの好適な塩基存在下で工程（ｉ）の反応を経由して、式ＶＩの化合物と反応できる。本反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの従来の溶媒中で実施して、式ＸＶＩに対応する化合物を生成する。塩基（塩基が炭酸カリウムであることが好ましい）存在下でヒドロキシ基とクロロまたはブロモとのエーテル化の任意の従来法は、工程（ｉ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物によりアルキル化することにより、工程（ｊ）の反応を経由して式ＸＶＩＩの化合物に変換できる。本反応は、ほぼ１モル当量のリチウムヘキサメチルジシランなどの好適な塩基存在下で実施する。本反応は、スキーム２の工程（ｄ）の反応に関連して記載されたものと同じ様式で実施される。

式ＸＶＩＩの化合物は、エステル加水分解により遊離酸に変換できる。エステル加水分解の任意の従来法により、Ｒ^１が、Ｈである式ＸＶＩＩの化合物を生成する。

式ＸＶＩＩの化合物は、ケトン基をＣＨ_２基に還元することにより工程（ｋ）の反応を経由して化合物ＸＶＩＩＩに変換され得る。本反応は、式ＸＶＩＩの化合物を、エチレングリコールなどの好適な溶媒中、ヒドラジン水和物およびＫＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基により加熱することにより実施される。本反応を実施する際に、限定はしないが、塩基としてＫＯＨを利用することが一般に好ましい。Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元反応に従来から用いられている任意の条件は、工程（ｋ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＶＩＩＩの化合物は、Ｒ^１が、Ｈである式Ｉの化合物である。

式ＸＶＩＩＩの化合物において、酸は、エタノールまたはメタノール中、触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨなどを用いることによる、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いることによる酸のエステル化により、エステル、すなわち、Ｒ^１が、１個から２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物に変換できる。このようなエステル化反応における通常の任意の条件は、Ｒ^１が、１個から２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物を生成するために利用できる。

（反応スキーム３）

式Ｉにおいて、ｍは、０から２であり、ｑは、１であり、ｔは、０または１であり、ｎは、１または２であり、Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^１は、水素または１個から２個の炭素原子を有するアルキルである化合物、すなわち、Ａが、上記のとおりである式：

の化合物は、スキーム４の反応スキームを経由して調製できる。

スキーム４の反応において、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ^３およびＲ^２は、上記のとおりである。Ｒ^４は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｙは、クロロまたはブロモである。

式ＸＶの化合物（スキーム３の反応記載されたものと同じ様式で調製された）を、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなどの好適な塩基存在下で工程（１）の反応を経由して、式ＩＩの化合物と反応できる。本反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの通常の溶媒中で実施して、式ＸＩＸに対応する化合物を生成する。塩基（塩基が炭酸カリウムであることが好ましい）存在下でヒドロキシ基とクロロまたはブロモとのエーテル化における通常の任意の条件は、工程（１）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＩＸの化合物は、Ｒ^１が、１個から２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。式ＸＩＸの化合物は、遊離酸、すなわち、Ｒ^１が、エステル加水分解によりＨである式Ｉの化合物に変換できる。エステル加水分解の任意の従来法は、Ｒ^１がＨである式Ｉの化合物を生成する。

（反応スキーム４）

式ＩＩＩにおいて、ｔが０または１であり、ｎが１または２である化合物、すなわち、
Ａ（ＣＨ _２ ） _ｔ＋ｎ −ＯＨ
Ａが上記のとおりである式の化合物は、スキーム５の反応を経て調製できる。

スキーム５の反応において、Ａは上記のとおりであり、Ｙは脱離基である。式ＸＸの化合物は、工程（ｍ）の反応を経由して式ＸＸＩの化合物に還元できる。本反応は、通常の還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの水素化アルカリ金属を利用して実施する。本反応は、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で実施される。このような還元反応における従来の条件のいずれも、工程（ｍ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＩの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＩＩＩの化合物である。

式ＸＸＩの化合物は、ヒドロキシル基を、ハロゲンがブロモまたはクロロであることが好ましいハロゲン基で置換することにより式ＸＸＩＩの化合物に変換できる。適切なハロゲン化剤としては、限定はしないが、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられる。このようなハロゲン化反応における従来からの任意の条件は、工程（ｎ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＩＩの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＩＶの化合物である。式ＸＸＩＩの化合物は、ＸＸＩＩを、シアン化アルカリ金属、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させることにより式ＸＸＩＩＩの化合物に変換できる。本反応は、ジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中で実施される。ニトリルの調製に従来から使用されている任意の条件は、工程（ｏ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＩＩＩの化合物は、酸または塩基加水分解により反応工程（ｐ）を経由して式ＸＸＩＶの化合物に変換できる。本反応を実施する際、塩基加水分解、例えば水性水酸化ナトリウムを利用することは一般に好ましい。ニトリルの加水分解に従来から使用されている任意の条件は、工程（ｐ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＩＶの化合物は、工程（ｑ）の反応を経て式ＸＸＶの化合物を得るために還元できる。この反応は、工程（ｍ）の反応において先に記載されたものと同じ様式で実施できる。

式ＸＸＶの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＩＩＩの化合物である。

式ＸＸＶの化合物は、工程（ｎ）と関連して先に記載されたものと同じ様式で工程（ｒ）の反応を経て式ＸＸＶＩの化合物に変換できる。

式ＸＸＶＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である式ＩＶの化合物である。

式ＸＸＶＩの化合物は、好適な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用してマロン酸ジエチルと反応させて、式ＸＸＶＩＩの化合物を得ることができる。本反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で実施される。このようなアルキル化反応における通常の任意の条件は、工程（ｓ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＶＩＩの化合物は、酸または塩基により加水分解して、工程（ｔ）の反応を経て式ＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。

式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、工程（ｍ）と関連して先に記載されたものと同じ様式で工程（ｕ）の反応を経て式ＸＸＩＸの化合物に変換できる。
式ＸＸＩＸの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＩＩＩの化合物である。

式ＸＸＩＸの化合物は、工程（ｎ）の反応と関連して先に記載されたものと同じ様式で工程（ｖ）の反応を経て式ＸＸＸの化合物に変換できる。式ＸＸＸの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である式ＩＶの化合物である。

（反応スキーム５）

式ＩＩにおいて、ｍは、０であり、Ｒ^４は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ^３は、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルである化合物、すなわち、式：

の化合物は、スキーム６の反応を経由して調製できる。

スキーム６の反応において、Ｒ^１はＨである。Ｒ^３およびＲ^４は上記のとおりである。

式ＸＸＸＩの化合物において、Ｒ^１はＨである。式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＸＸＩの化合物とメタノールまたはエタノールとによるエステル化により工程（ｗ）の反応を経て式ＩＩの化合物に変換できる。本反応は、触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨなどを用いることによる、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどを用いることにより実施できる。このようなエステル化反応における通常の任意の条件は、工程（ｗ）の反応を実施するために利用できる。

（反応スキーム６）

式ＶＩにおいて、Ｒ^３は、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルである化合物、すなわち、式：

の化合物は、スキーム７の反応を経由して調製できる。

スキーム７の反応において、ｍは、０であり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^３は、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルである。

反応スキーム７において、ｍは、０である。反応スキーム７は、Ｇｅｏｒｇｅ Ｍ Ｒｕｂｏｔｔｏｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、４８、ｐ．１５５０−１５５２の方法に類似している。

（反応スキーム７）

式ＩＩにおいて、ｍは、１から２であり、Ｒ^４は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ^３は、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルである化合物、すなわち、式：

の化合物は、スキーム８の反応を経由して調製できる。

スキーム８の反応において、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^３は、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個から３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４は、１個から２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ^５は、ヒドロキシの保護基である。

ｍが０である式ＩＩの化合物は、最初にＴ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されたものなど好適な保護基を利用することによるヒドロキシ基を保護し、次にエステル加水分解によるエステル基を脱保護することにより、工程（ｙ）の反応を経て式ＸＸＸＩＩの化合物に変換できる。エステル加水分解の任意の従来法は、Ｒ^１がＨである式ＸＸＸＩＩの化合物を生じる。

式ＸＸＸＩＩの化合物は、工程（ｚ）の反応を経由して酸をアルコールに変換する従来の還元剤を利用することにより式ＸＸＸＩＩＩの化合物に還元できる。この反応を実施する際、限定はしないが、水素化リチウムアルミニウムを利用することが一般に好ましい。本反応は、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で実施される。このような還元反応における通常の任意の条件は、工程（ｚ）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ヒドロキシル基を、ハロゲンがブロモまたはクロロであることが好ましいハロゲンで置換することにより式ＸＸＸＩＶの化合物に変換できる。適切なハロゲン化剤としては、限定はしないが、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられる。このようなハロゲン化反応における通常の任意の条件は、工程（ａ’）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＸＩＶの化合物は、ＸＸＸＩＶを、シアン化アルカリ金属、例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させることにより式ＸＸＸＶの化合物に変換できる。ニトリルの調製に従来から使用されている任意の条件は、工程（ｂ’）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＸＶの化合物は、酸または塩基加水分解により反応工程（ｃ’）を経由して式ＸＸＸＶＩの化合物に変換できる。本反応を実施する際、塩基加水分解、例えば水性水酸化ナトリウムを利用することは一般に好ましい。ニトリルの加水分解のために通常の任意の条件は、工程（ｃ’）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＸＶＩの化合物は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されたものなど好適な脱保護化剤を利用してヒドロキシの保護基の除去により工程（ｄ’）の反応を経て式ＸＸＸＶＩＩの化合物に変換できる。

式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩの化合物をメタノールまたはエタノールを用いたエステル化により、ｍが１であり、Ｒ^４が１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＩＩの化合物に変換できる。本反応は、触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨなどを用いることによる、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどを用いることにより実施できる。このようなエステル化反応における通常の任意の条件は、本反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＸＩＶの化合物は、好適な塩基、例えば水素化ナトリウムを利用してマロン酸ジエチルと反応させて、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。本反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で実施される。このようなアルキル化反応における通常の任意の条件は、工程（ｅ’）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、酸または塩基により加水分解でき、また、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されたものなど好適な脱保護化剤を利用してヒドロキシの保護基の除去により、工程（ｆ’）の反応を経て式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることができる。

式ＸＸＸＩＸの化合物は、式ＸＸＸＩＸの化合物をメタノールまたはエタノールを用いたエステル化により、ｍが２であり、Ｒ^４が１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である式ＩＩの化合物に変換できる。本反応は、触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨなどを用いることによる、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどを用いることにより実施できる。このようなエステル化反応における通常の任意の条件は、本反応を実施するために利用できる。

（反応スキーム８）

式ＸＸＸＩにおいて、ｍは、０であり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^３は、ハロである化合物、すなわち、式：

の化合物は、商品として入手できるか、または以下の文献に記載された方法に従って調製できる：
１．３−ＢｒまたはＦ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）、７９（１１）ｐ．１５４１−１５４５
２．４−Ｂｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９９１６７４７号または特開平０４−１５４７７３号
３．２−Ｂｒ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
特開昭４７−０３９１０１号
４．２−Ｂｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９６２８４２３号
５．４−Ｂｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第２００１００２３８８号
６．３−Ｂｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（１９９２）、３１（３）、ｐ．１７５−８２
７．２−Ｂｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｃｌ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９４０５１５３号および米国特許第５５１９１３３号
８．２−Ｂｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｂｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第２００２２０１８３２３号
９．２−Ｃｌ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
特開平０６−２９３７００号
１０．２−Ｃｌ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎａ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８３）、巻日付１９８２年、９２、ｐ．１４５−５１
１１．３−Ｃｌ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第２００２０００６３３号および国際公開第２００２０４４１４５号
１２．２−Ｃｌ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９７４５４００号
１３．５−Ｉ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｉ，２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｚ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）、１６（８）、ｐ．３１９−３２０
１４．４−Ｉ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐ−
ｓｅｓ（１９９４）、（１１）、ｐ．４０５
１５．６−Ｉ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
米国特許第４９３２９９９号
１６．２−Ｉ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび４−Ｉ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９９１２９２８号
１７．５−Ｉ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）、１６（６）、ｐ．６８４−７
１８．２−Ｉ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、（１９９１）、５６（２）、ｐ．４５９−７７
１９．３−Ｉ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２、
Ｊ．Ｏ．Ｃ．（１９９０）、５５（１８）、ｐ．５２８７−９１。

式ＸＸＸＩにおいて、ｍが、０であり、Ｒ^１が、Ｈであり、Ｒ^３が、１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり、フェニル環が、下記に示されるとおり：

に置換されている化合物は、スキーム９の反応を経由して合成できる。

スキーム９の反応において、Ｒ^１およびＲ^３は上記のとおりであり、Ｒ^４は１個から２個の炭素原子を有するアルキル基である。

式ＸＬの化合物は、アルデヒドを第一級アルコールに還元することにより式ＸＬＩの化合物に変換できる。本反応を実施する際、限定はしないが、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用することが好ましい。このような還元反応に好適な任意の条件は、工程（ｇ’）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＬＩの化合物は、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを用いて１−３ジオール類を保護することにより工程（ｈ’）の反応を経て式ＸＬＩＩの化合物に変換できる。この保護基に好適な条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。

式ＸＬＩＩの化合物は、臭化ベンジルを用いてフェノール基を保護することにより工程（ｉ’）の反応を経て式ＸＬＩＩＩの化合物に変換できる。この保護基に好適な条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。

式ＸＬＩＩＩの化合物は、工程（ｊ’）の反応を経てフッ化テトラブチルアンモニウムを用いた脱保護により式ＸＬＩＶの化合物に変換できる。この好適な脱保護条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。

式ＸＬＩＶの化合物は、酸化により工程（ｋ’）の反応を経て式ＸＬＶの化合物に変換できる。例えば酸化クロムなど、第一級アルコールを酸に変換する任意の通常の酸化基は、工程（ｋ’）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＬＶの化合物は、式ＸＬＶの化合物の、メタノールまたはエタノールとのエステル化により式ＸＬＶＩの化合物に変換できる。本反応は、触媒、例えばＨ_２ＳＯ_４、ＴｓＯＨなどを用いることによるか、または脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどを用いることによるかのいずれかで実施できる。このようなエステル化反応における従来からの任意の条件は、工程（ｌ’）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＬＶＩの化合物は、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどを用いて、ハロゲン化メチルまたはハロゲン化エチルまたはハロゲン化プロピルによる式ＸＬＶＩの化合物のエーテル化またはアルキル化により式ＸＬＶＩＩの化合物に変換できる。本反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの通常の溶媒中で実施される。本反応は、一般に、０℃から４０℃の温度で実施される。このようなアルキル化反応に好適な任意の反応条件は、工程（ｍ’）の反応を実施するために利用できる。

式ＸＬＶＩＩの化合物は、エステル基およびベンジル基の脱保護により式ＸＬＶＩＩＩの化合物に変換できる。この好適な脱保護条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。

（反応スキーム９）

式ＸＸＸＩにおいて、ｍは、０であり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^３は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルである他の化合物、すなわち、式：

の化合物は、商品として入手できるか、または以下の文献に記載された方法に従って調製できる：
１．２−ＯＭｅ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
米国特許出願公開第２００１０３４３４３号または国際公開第９７２５９９２号
２．５−ＯＭｅ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ．（２００１）、６６（２３）、ｐ．７８８３−８８
３．２−ＯＭｅ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
米国特許第６１９４４０６号（ｐ．９６）およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９８５）、１０７（８）、ｐ．２５７１−３
４．３−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｔａｉｗａｎ Ｋｅｘｕｅ（１９９６）、４９（１）、ｐ．５１−５６
５．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９６２６１７６号
６．２−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｔａｋｅｄａ Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ Ｎｅｍｐｏ（１９６５）、２４、ｐ．２２１−８
特開平０７−０７００２５号
７．３−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９６２６１７６号
８．３−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
特開平０７−２０６６５８号、独国特許第２７４９５１８号
９．４−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｆａｒｍａｃｉａ（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ）（１９７０）、１８（８）、ｐ．４６１−６
特開平０８−１１９９５９号
１０．２−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび２−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ヨウ化プロピルおよびヨウ化エチルを用いて米国特許第６１９４４０６号（ｐ．９６）の応用合成
１１．４−ＯＰｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９６２６１７６号の応用合成
１２．２−ＯＰｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ハロゲン化プロピルを用いてＴａｋｅｄａ Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ Ｎｅｍｐｏ（１９６５）、２４、ｐ．２２１−８の応用合成
１３．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（１９８５）、１２（４）、ｐ．１６３−９
１４．３−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
ハロゲン化プロピルを用いてＴａｉｗａｎ Ｋｅｘｕｅ（１９９６）、４９（１）、ｐ．５１−５６の応用合成。

式ＸＸＸＩにおいて、ｍは、０であり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^３は、１個から３個の炭素原子を有するアルキルである化合物、すなわち、式：

の化合物は、商品として入手できるか、または以下の文献に記載された方法に従って調製できる：
１．５−Ｍｅ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび２−Ｍｅ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９６１９４３７号
Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１年、６６、ｐ．７８８３−８８
２．２−Ｍｅ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第８５０３７０１号
３．３−Ｅｔ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび５−Ｅｔ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７１）、１４（３）、ｐ．２６５
４．４−Ｅｔ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｙａｏｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ（１９９８），３３（１）、ｐ．６７−７１
５．２−Ｅｔ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび２−ｎ−Ｐｒ−６−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １（１９７９）、（８）、ｐ．２０６９−７８
６．２−Ｅｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
特開平１０−０８７４８９号および国際公開第９６２８４２３号
７．４−Ｅｔ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１年、６６、ｐ．７８８３−８８。
国際公開第９５０４０４６号
８．２−Ｅｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７４）、９６（７）、ｐ．２１２１−９
９．２−Ｅｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｅｔ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
特開平０４−２８２３４５号
１０．３−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ（１９９１）、５６（１４）、ｐ．４５２５−２９
１１．４−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
欧州特許出願公開第２７９６３０号
１２．５−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８１）、２４（１０）、ｐ．１２４５−４９
１３．２−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９５０９８４３号および国際公開第９６２８４２３号
１４．４−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
国際公開第９５０４０４６号
１５．２−ｎ−Ｐｒ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
合成は、エチルアルファホルミルバレレートを用いてＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７４）、９６（７）、ｐ．２１２１−９から応用できる。
１６．３−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
Ｐｏｌｙｍｅｒ（１９９１）、３２（１１）ｐ．２０９６−１０５
１７．２−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
３−プロピルフェノールは、３−プロピルアニソールにメチル化でき、次いで４−メトキシ−３−ベンズアルデヒドにホルミル化された。このアルデヒドを、ジョーン（Ｊｏｎｅ）試薬により酸化して対応する酸を得ることができ、ＢＢｒ_３によるメチル基の脱保護により標題化合物を得る。
１８．１．３−Ｅｔ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈおよび３−Ｐｒ−ｎ−５−ＯＨＣ_６Ｈ_３ＣＯ_２Ｈ
２−エチルアクロレインおよび２−プロピルアクロレインを用いてＪ．Ｏ．Ｃ．２００１年、６６、ｐ．７８８３−８８の応用合成。

（処置法における使用）
本発明は、インスリン抵抗性症候群および糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病などの原発性本態性糖尿病および続発性非本態性糖尿病の双方）よりなる群から選択される病態の哺乳動物対象を処置する方法であって、前記病態を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の方法によれば、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎障害、神経障害、網膜症、脚部潰瘍形成、および白内障などの糖尿病症状、または糖尿病症状の発症率（このような症状は、糖尿病に関連する）の各々を軽減することができる。本発明はまた、前記病態を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる高脂血症を処置する方法を提供する。実施例に示されるように、化合物は、高脂血動物における血清中トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。本発明はまた、悪液質を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる悪液質を処置する方法を提供する。本発明はまた、前記病態を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる肥満を処置する方法を提供する。本発明はまた、前記病態を処置するために有効な、本明細書に記載されるような生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症から選択された病態を処置する方法を提供する。本発明の有効な薬剤は、前記対象が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有していても、または有していなくても、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を治療するのに有効である。本薬剤は、通常の任意の全身投与経路により投与できる。本薬剤は、経口投与されることが好ましい。したがって、この医薬は、経口投与用に製剤化されることが好ましい。本発明により使用され得る他の投与経路としては、直腸内的投与、非経口的投与、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射）による投与、または経鼻的投与が挙げられる。

本発明の各使用および各処置法のさらなる実施形態は、上記の生物活性薬剤の実施形態のいずれか１つを投与することを含んでなる。不必要な冗長性を避けるために、このような各薬剤および薬剤群は繰り返されないが、これらが繰り返されるかのように、使用および処置法の記載に組み込まれている。

本発明の化合物により扱われる疾患または障害の多くは、２つの大きなカテゴリに分けられる。すなわち、インスリン抵抗性症候群および慢性的高血糖の結果である。糖尿病それ自体が無い状態（持続性高血糖）で生じ得る燃料代謝の調節不全、特にインスリン抵抗性は、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪肝炎）、および特に癌または全身性炎症疾患に関しては、悪液質が挙げられる、種々の症状に関連している。悪液質は、Ｉ型糖尿病または後期段階ＩＩ型糖尿病に関連しても発生し得る。組織燃料代謝を改善することにより、本発明の活性薬剤は、実施例で動物において立証されているようにインスリン抵抗性に関連する疾患および症状を予防または改善するために有用である。インスリン抵抗性に関連する一群の徴候および症状は、個々の患者に共存し得るが、インスリン抵抗性によって影響を受けた多くの生理系の脆弱性における個々の相違のため、多くの場合、１つの症状のみが優位であり得る。それにもかかわらず、インスリン抵抗性は、多くの疾患状態に対して主として寄与するものであるため、この細胞欠陥および分子欠陥に対処する薬物は、インスリン抵抗性による、またはそれにより悪化し得るいずれの器官系においても実際にいずれの症状の予防にも改善にも有用である。

インスリン抵抗性およびそれに伴う膵島による不十分なインスリン産生が極めて厳しい場合、慢性高血糖が生じ、ＩＩ型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を明らかにする。上記に示されたインスリン抵抗性に関連する代謝障害に加えて、高血糖に二次的な疾患症状もまた、ＮＩＤＤＭ患者に生じる。これらとしては、腎障害、末梢神経障害、網膜症、微小血管疾患、四肢の潰瘍、蛋白質の非酵素化グリコシル化の結果、例えば、コラーゲンおよび他の結合組織に対する損傷が挙げられる。高血糖の減衰により、これら糖尿病の結果の発症率および重症度が減じる。なぜならば、実施例に立証されるように、本発明の有効剤および組成物は、糖尿病における高血糖の減少を助け、慢性高血糖合併症の予防および改善に有用であるからである。

ヒトおよび非ヒト双方の哺乳類対象は、本発明の処置法に従って処置できる。特定の対象のための本発明の特定の活性薬剤の最適用量は、熟練医師により、臨床設定において決定できる。インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質または肥満に関連する障害の処置のためのヒトへの経口投与の場合、前記薬剤は、一般に、１日当たり１回または２回投与され、毎日の用量は１ｍｇから４００ｍｇで投与される。マウスへの経口投与の場合、前記薬剤は、１キログラム体重当たり、毎日の用量は１ｍｇから３００ｍｇの薬剤で一般に投与される。本発明の活性薬剤は、糖尿病またはインスリン抵抗性症候群における単独療法として、あるいはこれらのタイプの疾患に有用性のある１種以上の他の薬物、例えば、インスリン放出剤、食事のインスリン放出剤、ビグアニド類、またはインスリンそれ自体と組合わせて使用される。このようなさらなる薬物は、標準的な臨床実施に従って投与される。幾つかの場合において、本発明の薬剤は、他のクラスの薬物の有効性を改善し、これらの薬物が、満足のいく処置成績で低用量（したがって低毒性）で患者に投与されることを可能にする。

代表的な化合物に関するヒトにおける確立した安全かつ有効な用量範囲は：５００ｍｇ／日から２５５０ｍｇ／日のメトホルミン；１．２５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日のグリブリド；１．２５ｍｇ／日から２０ｍｇ／日のグリブリドおよび２５０ｍｇ／日から２０００ｍｇ／日のメトホルミンのＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンおよびグリブリドの組合わせ製剤）；１０ｍｇ／日から８０ｍｇ／日のアトルバスタチン；１０ｍｇ／日から８０ｍｇ／日のロバスタチン；１０ｍｇ／日から４０ｍｇ／日のプラバスタチン；および５〜８０ｍｇ／日のシンバスタチン；２０００ｍｇ／日のクロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）；１２００ｍｇ／日から２４００ｍｇ／日のゲンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）；４ｍｇ／日から８ｍｇ／日のロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；１５ｍｇ／日から４５ｍｇ／日のピオグリタゾン；７５〜３００ｍｇ／日のアカルボース；０．５ｍｇ／日から１６ｍｇ／日のレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）である。

Ｉ型真性糖尿病：Ｉ型糖尿病患者は、適切な用量調整およびインスリン投与のタイミングを可能にするために、頻繁に血糖をモニターし、１日当たりインスリンの１回用量から数回用量の主として自己投与によりこれらの疾患を管理する。慢性高血糖は、腎症、神経障害、網膜症、四肢の潰瘍などの合併症、および早期死亡に至り；過剰のインスリン投与による低血糖は、認知機能障害または意識喪失を引き起し得る。Ｉ型糖尿病患者は、１ｍｇ／日から４００ｍｇ／日の本発明の有効剤を、単独用量または分割用量として錠剤またはカプセル形態を用いて処置を受ける。期待される効果は、満足のいく範囲に血糖を維持するために必要なインスリンの投与量または投与頻度の減少、ならびに低血糖エピソードの発生率および重症度の減少である。臨床結果は、血糖およびグリコシル化ヘモグロビン（数ヵ月間にわたり積算された血糖症コントロールの妥当性指数）の測定、ならびに典型的な糖尿病合併症の発生率および重症度の減少によりモニターされる。本発明の生物活性剤は、膵島移植に関連して投与でき、膵島移植の抗糖尿病有効性の維持を助ける。

ＩＩ型真性糖尿病：典型的なＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者は、食事および運動のプログラムならびにメトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリタゾン、またはアカルボースなどの薬物を服用することにより彼らの疾患を管理し、ある患者においてはこれらの全てが、血糖コントロールのかなりの改善を提供するが、これらはいずれも、副作用または疾患進行による結果的に治療不成功を免れることはできない。膵島不全はＮＩＤＤＭ患者に経時的に発生し、大部分の患者においてインスリン注射を必要とする。本発明の有効剤による毎日の処置（追加のクラスの抗糖尿病薬と共にまたは無しで）が、血糖コントロールを改善し、膵島不全率を減少させ、糖尿病の典型的な症状の発生率および重症度を減少させることが期待される。さらに、本発明の有効剤は、血清中高トリグリセリドおよび脂肪酸を減少させ、それによって糖尿病患者の主要死亡原因である心血管疾患の危険性を低下させる。糖尿病に関する他の全ての治療剤の場合のように、投与量の最適化は、必要性、臨床効果、および副作用に対する感受性によって個々の患者においてなされる。

高脂血症：集団の相当大きな割合がトリグリセリドおよび遊離脂肪酸の高血中濃度を患っており、これは、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の重要な危険因子である。本発明の有効剤は、高脂血症患者における循環トリグリセリド類および遊離脂肪酸類を減少させるために有用である。高脂血症患者は、しばしば心血管疾患の危険性をも増加させる血中高コレステロール濃度も有していることが多い。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（「スタチン類」）などのコレステロール低下薬を、本発明の薬剤に加えて、必要に応じて同一の製薬組成物に組み込んで高脂血症患者に投与できる。

脂肪肝疾患：集団の相当大きな割合が、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）としても知られている脂肪肝疾患を患っており；ＮＡＳＨは、しばしば肥満および糖尿病に関連する。肝臓脂肪症、肝細胞に伴うトリグリセリド類の液滴の存在は、肝臓を慢性炎症（炎症白血球の浸潤として生検サンプルにて検出される）に罹りやすくさせ、これは、線維症および肝硬変に至り得る。脂肪肝疾患は、最終的診断には生検が必要とされることは多いが、肝細胞損傷の指標として役立つトランスアミナーゼＡＬＴおよびＡＳＴなどの肝特異的酵素の高血清濃度の観察により、ならびに肝臓領域の疲労および疼痛を含む症状の提示により、一般に検出される。期待される利益は、肝炎症および脂肪含量の減少であり、線維症および肝硬変へと向かうＮＡＳＨの進行の減衰、停止、または反転をもたらす。

（製薬組成物）
本発明は、本明細書に記載された生物活性薬剤および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物を提供する。本発明の製薬組成物のさらなる実施形態は、上記の生物活性薬剤の実施形態のうちいずれか１つを含む。不必要な冗長性を避けるために、このような各薬剤および薬剤群は繰り返されていないが、これらは、繰り返されたかの如く、製薬組成物の記載に組み込まれている。

好ましくは、経口投与、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣丸、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で前記組成物を適合させる。一般に、経口用組成物は、このような薬剤の１ｍｇから４００ｍｇを含む。対象が、１日当たり１錠か２錠の錠剤、コーティング錠剤、糖衣丸、またはゼラチンカプセルを飲むことが好都合である。しかしながら、前記組成物はまた、直腸内（例えば座薬の形態で）、非経口的に（例えば注射溶液の形態で）、または経鼻的を含む、他の任意の通常の全身投与の手段による投与に適合させ得る。

生物活性化合物は、製薬組成物の製造のために製薬上不活性な無機または有機担体と共に加工できる。ラクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩類などが、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣丸および硬ゼラチンカプセルのためのこのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油類、ワックス類、脂肪類、半固体ポリオール類および液体ポリオール類などである。しかしながら、軟ゼラチンカプセルの場合有効成分の性質に依って、軟ゼラチン自体以外の担体を通常必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油などである。座薬に好適な担体は、例えば、天然油類または硬化油類、ワックス類、脂肪類、半固体ポリオール類または液体ポリオール類などである。

前記製薬組成物は、さらに防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変える塩類、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有できる。前記製薬組成物はまた、本発明の化合物の効果の基礎となっている機構以外の機構を通して作用する他の治療的に価値のある物質、特に抗糖尿病剤または抗脂血症剤をさらに含有できる。単独製剤における本発明の化合物と有利に組合わせることができる薬剤としては、限定はしないが、メトホルミンなどのビグアニド類、インスリン放出剤（グリブリドおよび他のスルホニル尿素インスリン放出剤などの、スルホニル尿素インスリン放出剤）、アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンなどの「スタチン」ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などのコレステロール低下薬、クロフィブラートおよびゲンフィブロジルなどのＰＰＡＲ−αアゴニスト類、チアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）などのＰＰＡＲ−γアゴニスト類、アカルボース（澱粉消化を阻害する）などのα−グルコシダーゼ阻害剤、およびレパグリニドなどの食事インスリン放出剤が挙げられる。単独製剤における本発明の化合物と組合わせられた補助剤量は、標準的臨床実践に使用される用量に従っている。ある一定の代表的化合物に関して確立された安全かつ有効な用量範囲は、上記のとおりである。

本明細書に記載された発明を例示するが限定はしない以下の実施例を参照して、本発明はより良く理解されるであろう。

（化学合成の実施例）
（実施例１）

（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸）
（工程Ａ：エチル３−ヒドロキシフェニルアセテートの調製：）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、３−ヒドロキシフェニル酢酸（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１６．２７ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ピリジン（２．５ｍｌ）に続いて無水エタノール（１５ｍｌ、２５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル２：１）により精製して標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ、３Ｈ）；３．５（ｓ、２Ｈ）；４．１（ｑ、２Ｈ）；６．６〜７．２（ｍ、４Ｈ）。

（工程Ｂ：エチル３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸の調製：）
２，６−ジメチルベンジルアルコール（５．２５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、８．４９ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液を、エチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（工程Ａ、６．６６ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に滴下しながら加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、エーテルで希釈、水洗した。その有機層をＮａ _２ ＳＯ _４ で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル１：１）により精製して標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ、３Ｈ）；２．４（ｓ、６Ｈ）；３．５（ｓ、２Ｈ）；４．１（ｑ、２Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；６．９（ｍ、２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ、５Ｈ）。

（工程Ｃ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸の調製：）
無水エタノール（３０ｍｌ）中、エチル３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニルアセテート（工程Ｂ、４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を３時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌにより酸性にし、濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル１：１）により精製して標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：２．４（ｓ、６Ｈ）；３．６５（ｓ、２Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；６．９（ｍ、２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ、５Ｈ）。

（実施例２）

（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）安息香酸）
（工程Ａ：エチル３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゾエートの調製：）
エチル３−ヒドロキシベンゾエート（１２．２１ｇ、７３．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１．０１ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）の攪拌溶液に、２，６−ジメチルベンジルアルコール（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１６．１９ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）および乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、周囲温度で滴下しながら加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈、水とブラインで２回洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、ろ過、濃縮し、溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．４（ｔ、３Ｈ）；２．４（ｓ、６Ｈ）；４．４（ｑ、２Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；７．１（ｍ、２Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｔ、１Ｈ）；７．９（ｍ、２Ｈ）。

（工程Ｂ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）安息香酸の調製：）
１Ｎ ＮａＯＨ（８６ｍｌ）を、無水エタノール（１５０ｍｌ）中、エチル３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゾエート（工程Ａ、１６．３１ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌにより酸性にし、減圧濃縮した。有機残渣をクロロホルムに溶かし、０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、ろ過、濃縮し、溶出液としてクロロホルム：メタノール（９５：５、酢酸によりスパイクされた）を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：２．４（ｓ、６Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；７．１５〜７．３５（ｍ、４Ｈ）；７．４（ｔ、１Ｈ）；７．８（ｍ、２Ｈ）。

（実施例３：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）安息香酸）
（工程Ａ：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング−エチル３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゾエート）

（表１）

理論収量２５．７ｇ；実際の収量１９．８５ｇ；分取収率０．７７３。
質量＝ｇ；容量＝ｍＬ。

エチル３−ヒドロキシベンゾエートおよびトリフェニルホスフィンの無水ＴＨＦ溶液を、窒素下、氷浴中５℃に冷却した。別のフラスコに、２，６−ジメチルベンジルアルコールおよびＤＩＡＤの無水ＴＨＦ溶液を調製し、カニューレを経由して第１のフラスコに移した。この添加は、非常に発熱的であり、添加（数ｍＬ）の最初の２分以内で５℃から１８℃まで上昇した。この添加は、２４℃の最大温度で２２分かけて完了した。３０分間の攪拌後、形成された沈殿物および氷浴を取り除いた。２．５時間後のｔｌｃ（ヘキサン類：エーテル１：１、ＵＶ）は、微量の出発物質が残っていることを示した。

種々の溶媒系を、生成物からＴＰＰをより良好に分離する試みに用いた。これらには、以下が挙げられた：１０：３ヘキサン類：エーテル；４：１ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ；ＣＨ_２Ｃｌ_２；１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２；ヘキサン類ヘキサン類中の１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２；およびヘキサン類中の５％エーテル。最終溶媒系は、生成物およびＴＰＰを一緒にかつ非常に速く溶出する傾向があるｔｉ中ＣＨ_２Ｃｌ_２ を含む溶媒で最良の分離を得た。

（表２ ｔｌｃデータ）

Ｈ＝ヘキサン類 Ｅ＝エチルエーテル
７時間後、反応混合物をろ過して固体（１４．３ｇ、ｔｌｃは、それがＴＰＰオキシドであることを示した）を除き、このフィルターケークをヘキサン類：エーテル１：１（６０ｍＬ）で濯いだ。ろ液を濃縮して油および固体の黄色混合物を得た。これを１００ｍＬエーテルおよび１００ｍＬヘキサン類に溶かし、約１時間放置した。固体を減圧ろ過により採取（２４．０ｇ、ｔｌｃはＴＰＰオキシドのみを示し、除去された全固体は３８．３ｇを示した）し、ろ液を濃縮してクリーム色固体を得た。

この固体を１００ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、シリカゲルのパッド（直径９．５ｃｍ×高さ６ｃｍ、約３２５ｇ）に適用した。これをＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出し、２Ｘ５００ｍＬおよび２ｘ２５０ｍＬフラスコに採取した。生成物およびＴＰＰを最初の２つのフラスコに共に溶出し、ＴＰＰオキシドを残した。最初の２つのフラクションを濃縮して２３．６ｇの白色粉末を得た。ＬＣ／ＭＳ（標識Ｍ０２１３０−０１）は、主要不純物として１１％ＴＰＰと共に７８％純度の所望の生成物を示した。

粗製物を、約１００ｍＬエーテルに加熱して溶解し、冷却した。少量の固体が沈殿した。７０ｇのシリカゲルを加え濃縮した。これを、シリカゲルのパッド（２６０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｓに対して等量よりも多い）に適用し、１Ｌのヘキサン類中５％エーテルで溶出し、約２００ｍＬのフラクション（４つのフラクション）を採取した。最初のフラクションはＴＰＰを含有し、第４のフラクションは、ほとんど純粋な生成物であり、第２および第３は、交差フラクションであった。シリカゲルを、１Ｌのヘキサン類中３０％エーテルで溶出し、３つのフラクションに採取した。フラクション５および６は、生成物を有し、濃縮して１９．８５ｇ（７７％収率）の白色固体を得た。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物と一致した。
ＬＣ／ＭＳは、Ｍ＋Ｈ＝２８５．１および２５０ｎｍでのＵＶにより９７．７％純度を示した。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．４（ｔ、３Ｈ）；２．４（ｓ、６Ｈ）；４．４（ｑ．２Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；７．１（ｍ、２Ｈ）；７．２（ｍ、２Ｈ）；７．４（ｔ、１Ｈ）；７．７（ｍ、２Ｈ）。

（工程Ｂ：鹸化）

（表３）

理論収量９．０１ｇ；実際の収量５．０ｇ；分取収率０．５５。

工程Ａのエステル（１０ｇ）を、５０ｍＬ無水ＥｔＯＨに溶かした。これは、それほど溶解性がよくはなく、さらにＥｔＯＨを５０ｍＬずつ、２５０ｍＬになるまで添加した。さらに幾らかの固体が存在し、溶液を形成するために加熱した（４６℃）。１０ｍＬの水で希釈した７．５ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を加え、この溶液を１時間攪拌した。ｔｌｃ（ヘキサン類：エーテル、ＵＶ）は、エステルが消費され、ベースライン上に強いスポットが現れたことを示した。

（処理）
本反応を、５０℃でロータリーエバポレータ上で濃縮し、白色固体を得た。この固体を２５０ｍＬの脱イオン水中に懸濁液とし、不溶物をろ過により採取した。このろ液を当分の間取って置いた。

ろ液ケークを、２ｘ２００ｍＬエーテルで濯ぎ、各洗浄後にＬＣ／ＭＳにより調べた。純度は、それぞれ９８．４％および９８．７％であった。この固体を、２００ｍＬエーテル中で１５分間攪拌し、ろ過により採取した。ＬＣ／ＭＳは、９９．５％純度であることを示した。この固体を１００ｍＬの脱イオン水中に懸濁液とし、２．５ｍＬの濃ＨＣｌで処理した。ｐＨ紙によるチェックによりｐＨ１を示した。このスラリーを２２分間攪拌し、減圧ろ過により採取した。フィルタケークを、数回に分けた水（全量約１００ｍＬ）で濯いだ。Ｐ_２Ｏ_５と共に４５℃で減圧乾燥した。

１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、所望の生成物と一致し、幅広のＯＨの中心は約６ｐｐｍであった。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：２．４（ｓ、６Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；７．１（ｍ、２Ｈ）；７．１５〜７．３（ｍ、２Ｈ）；７．４（ｔ、１Ｈ）；７．８（ｍ、２Ｈ）。

（実施例４：６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−へキサン酸）

（工程Ａ： トリフェニルエチルバレレートホスホニウムブロミドの合成）

（表４）

攪拌バー、熱電対および窒素導入口付き還流冷却器で具備された３頚１００ｍｌ丸底フラスコ中、窒素下で１１．８０ｇのトリフェニルホスフィンを２５ｍｌのトルエンに溶解した。１２．５４ｇのエチル−５−ブロモバレレートを、この溶液に加え、還流加熱（１１０℃）し、２時間攪拌した。本反応を、１時間後および２時間後に分析した。反応液を室温（＜２５℃）に冷却し、トルエンを油性固体からデカントして除いた。残渣を１００ｍｌのヘキサン類で３回懸濁液とし、各回ヘキサン類をデカントした。油性残渣を、４０℃、０．１トルで３０分間Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置で加熱し、１９．０ｇ（８９．６％）の白色液性固体を得た。ＮＭＲ（^３２Ｐ）およびＮＭＲ（^１３Ｃ）は、所望の生成物を示した。

（工程Ｂ：６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−へキサ−５−エン酸エチルエステルの調製）

（表５）

４０ｍｌのＤＭＳＯ中、１３．２９ｇのトリフェニルエチルバレレートホスホニウムブロミドおよび０．７４５ｇの水素化ナトリウムの混合物を、攪拌バー、窒素導入口付き還流冷却器および熱電対で具備された３頚１００ｍｌ丸底フラスコ中、窒素下で３０分間攪拌した。この混合物は、淡黄色から褐色に変化し、２３．２℃から４０．２℃に加熱した。５．００ｇの３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、反応混合物に４分かけて滴下しながら加えた。この混合物を、２１．８℃から２６．８℃に加熱した。反応混合物を攪拌し、室温に冷却した。反応は１時間後に分析し、ＬＣ−ＭＳは、ほとんど全ての出発アルデヒドが残っていること、および約３％の所望の生成物を示した。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応は２時間後および３時間後に分析した。ＬＣ−ＭＳは、約２０％の出発アルデヒドが残っていること、および約１７％の所望の生成物を示した。反応液を室温に冷却し、冷蔵庫に一晩置いた。

反応混合物を室温に温めて攪拌した。１５．０ｍｌのＤＭＳＯ中、５．５６ｇ（１１８ｍＭ）のトリフェニルエチルバレレートホスホニウムブロミドおよび０．３１２ｇの水素化ナトリウムの混合物を、窒素下で３０分間攪拌した。前記混合物を一塊で反応液に加え、５０℃に加熱し、６時間攪拌した。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ、３Ｈ）；１．８（ｍ、２Ｈ）；２．２〜２．４（ｍ、１０Ｈ）；４．２（ｑ、２Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；５．６〜６．２（ｍ、１Ｈ）；６．４（ｔ、１Ｈ）；６．９〜７．３（ｍ、７Ｈ）。

（工程Ｃ：６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−エチルへキサン酸の調製）
参考文献：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３４巻、１１号、ｐ．３６８４〜８５、１９６９年１１月。

（表６）

２．７１ｇの６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−へキサ−５−エン酸エチルエステルを、３００ｍｌステンレススチールＰａｒｒ圧力反応器中、ベンゼンおよび無水エタノールの１：１脱気混液、１２０ｍｌに溶解した。０．２５９ｇのトリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）を溶液に加えた。反応混合物を水素で５回掃流し、６０℃に加熱し、水素で８０ｐｓｉにし、一晩攪拌した。

反応液を室温に冷却し、ガス抜きをした。ＬＣ−ＭＳによる分析は、出発オレフィンが無いことを示した。反応溶液を窒素で掃流し、セライト床を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して３．４０ｇの褐色油を得た。この油を、１２ｍｌの１：１ヘキサン類：クロロホルムに溶解し、１：１ヘキサン類：クロロホルムで平衡化したシリカゲル上に配置した。シリカゲルを、１００ｍｌの１：１ヘキサン類：クロロホルムおよび２００ｍｌの９５：５ヘキサン類：酢酸エチルで溶出し、５０ｍｌのフラクションを採取した。純粋なフラクションを合わせ、減圧濃縮して２．７０ｇ（９９．０％）の暗黄色油を得た。ＬＣ−ＭＳは、約７２％の所望の生成物を示した。この生成物をさらに精製することなく使用した。

（工程Ｄ：６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−へキサン酸の調製）

（表７）

２．６９ｇの６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］エチルへキサノエートを、攪拌バーおよび還流冷却器で具備された１００ｍｌ丸底フラスコ中、３５ｍｌの無水エタノールおよび１０ｍｌの１Ｎ水性水酸化ナトリウムに溶解した。黄色溶液を加熱還流し、２時間攪拌した。この反応液を分析し、ＬＣ−ＭＳは、出発のエチルエステルを示さなかった。反応液を室温に冷却し、放置すると大部分が固化した黄色油にまで減圧濃縮した。５０ｍｌの水を残渣に加え、１０分攪拌した。水溶液を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。この水層を、３ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、および減圧濃縮して約２．２ｇのゴム様黄色固体を得た。残渣を７５ｍｌの水中で３０分間攪拌した。固体をろ過により採取し、真空オーブン中４０℃で乾燥して１．６２ｇ（９０．５％）のベージュ色固体を得た。ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲは、＞９８％の所望の生成物を示した。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．４（ｍ、２Ｈ）；１．７（ｍ、４Ｈ）；２．３〜２．４（ｍ、８Ｈ）；２．６（ｔ、２Ｈ）；５．０（ｓ、２Ｈ）；６．８（ｍ、３Ｈ）；７．０〜７．３（ｍ、４Ｈ）。

（実施例５：５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペンタン酸）

（工程Ａ：５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペンタ−４−エン酸エチルエステルの調製）

（表８）

３０．０ｍｌのＤＭＳＯ中、１０．０６ｇのトリフェニルエチルブチレートホスホニウムブロミドおよび０．５８１ｇの水素化ナトリウムの混合物を、攪拌バー、窒素導入口付き還流冷却器、熱電対で具備された３頚１００ｍｌ丸底フラスコ中、窒素下で３０分間攪拌した。この混合物は、黄色から橙色に変化し、１９．８℃から２６．７℃に加熱した。３．８９ｇの３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを１５．０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、反応混合物に３分かけて滴下しながら加えた。この混合物は、橙色から黄色に変化し、２６．７℃から３４．０℃に加熱した。反応混合物を攪拌し、３時間室温に冷却した。反応は１時間後および３時間後に分析した。ＬＣは、残りの出発アルデヒドが約１５％から約１３％となった反応進行を示した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応は１時間後および２時間後に分析した。ＬＣ−ＭＳは、約１２％の出発アルデヒドが残っており、先のサンプルから殆ど変化を示さなかった。この反応混合物を室温に冷却し、冷蔵庫に一晩置いた。

反応混合物を室温に温めて攪拌した。１０．０ｍｌのＤＭＳＯ中、３．２０ｇ（７０ｍＭ）のトリフェニルエチルブチレートホスホニウムブロミドおよび０．１８５ｇの水素化ナトリウムの混合物を、窒素下で３０分間攪拌した。前記混合物を一塊で反応液に加え、室温で２時間攪拌した。

反応は１時間後および２時間後に分析した。ＬＣは、残りの出発アルデヒドが約１３％から約４％となった反応進行を示した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、５０ｍｌの水を有する５０ｇの氷上に注いだ。水性混合物を１２５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮して約１２．９ｇの褐色油を得た。ＬＣは、約４０％の所望の生成物を示した。

この油を、３０ｍｌの９５：５、ヘキサン類：酢酸エチルに溶解し、５リットルの９５：５、ヘキサン類：酢酸エチルを用いて、ＢＩＯＴＡＧＥ ７５Ｓシリカゲルカラムでクロマトグラフを行った。所望の生成物は、おそらく処理による残留ＤＭＳＯに起因して、迅速に溶出した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて減圧濃縮し、４．９ｇの黄色油を得た。この油を、１０ｍｌの１：１、ヘキサン類：クロロホルムに溶解し、１：１、ヘキサン類：クロロホルムで平衡化した３０ｇシリカゲル上に載せた。このシリカゲルを、２００ｍｌの１：１、ヘキサン類：クロロホルムおよび２００ｍｌの９：１、ヘキサン類：酢酸エチルで溶出し、５０ｍｌのフラクションを採取した。純粋なフラクションを合わせて減圧濃縮し、放置すると大部分が固化する３．４０ｇ（６２．０％）の淡黄色油を得た。ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲは、主としてトランス異性体を生成するＷｉｔｔｉｇ反応に基づいて、約３０：７０のシス対トランス異性体比を有する＞９８％の所望の生成物を示す。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ、３Ｈ）；２．４〜２．７（ｍ、１０Ｈ）；４．１（ｑ、２Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；５．６〜６．２（ｍ、１Ｈ）；６．５（ｔ、１Ｈ）；６．８（ｍ、７Ｈ）。

（工程Ｂ：５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−エチルペンタノエートの調製）
参考文献：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３４巻、１１号、ｐ．３６８４〜８５、１９６９年１１月。

（表９）

２．５０ｇの５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペンタ−４−エン酸エチルエステルを、３００ｍｌステンレススチールＰａｒｒ圧力反応器中、ベンゼンおよび無水エタノールの１：１脱気混液、１１０ｍｌに溶解した。０．２２２ｇのトリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）を溶液に加えた。反応混合物を水素で５回掃流し、６０℃に加熱し、水素で８０ｐｓｉにし、一晩攪拌した。

反応液を室温に冷却し、ガス抜きをした。ＬＣ−ＭＳによる分析は、出発オレフィンが無いことを示した。反応溶液を窒素で掃流し、セライト床を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して３．２０ｇの褐色油を得た。この油を、１２ｍｌの１：１ヘキサン類：クロロホルムに溶解し、１：１ヘキサン類：クロロホルムで平衡化された３０ｇのシリカゲル上に乗せた。このシリカゲルを１００ｍｌの１：１ヘキサン類：クロロホルム、２００ｍｌの９５：５ヘキサン類：酢酸エチルで溶出し、５０ｍｌのフラクションを採取した。純粋なフラクションを合わせ、減圧濃縮して２．３０ｇ（９９．０％）の淡黄色油を得た。ＬＣ−ＭＳは、約９３％の所望の生成物を示した。この生成物をさらに精製することなく使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１（ｔ、３Ｈ）；１．４（ｍ、４Ｈ）；２．０（ｔ、２Ｈ）；２．１（ｓ、６Ｈ）；２．４（ｍ、２Ｈ）；３．８（ｑ、２Ｈ）；４．７（ｓ、２Ｈ）；６．５（ｍ、３Ｈ）；６．８〜７．０（ｍ、４Ｈ）。

（工程Ｃ：５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペンタン酸の調製）

（表１０）

２．７２ｇの５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］エチルペンタノエートを、攪拌バーおよび還流冷却器で具備された１００ｍｌ丸底フラスコ中、３５ｍｌの無水エタノールおよび１０ｍｌの１Ｎ水性水酸化ナトリウムに溶解した。変化した淡黄色溶液を加熱還流し、１時間攪拌した。この反応液を分析し、ＬＣ−ＭＳは、出発のエチルエステルを示さなかった。反応液を室温に冷却し、白色固体にまで減圧濃縮した。５０ｍｌの水を加えて固体を溶解した。この水溶液を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。この水層を、３ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮し、約２．５ｇの白色ゴム様固体を得た。この固体を２５ｍｌのヘキサン類中で３０分間攪拌し、ろ過により採取し、真空オーブン中４０℃で乾燥して２．１２ｇ（８４．８％）の白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲは、＞９９％の所望の生成物を示した。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．７（ｍ、４Ｈ）；２．４（ｍ、８Ｈ）；２．６（ｍ、２Ｈ）；５．０（ｓ、２Ｈ）；６．８（ｍ、３Ｈ）；７．０〜７．３（ｍ、４Ｈ）。

（実施例６：３−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸）

（工程Ａ：エチル−３−ヒドロキシフェニルプロピオネートの合成）

（表１１）

５．００ｇの３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸を、攪拌バー、還流冷却器、熱電対で具備された３頚１００ｍｌ丸底フラスコ中、５０ｍｌの無水エタノールに溶解した。０．５ｍｌの濃硫酸を溶液に加え、加熱（８０℃）灌流し、２時間攪拌した。反応液を分析し、ＬＣ−ＭＳは、出発物質のない所望の生成物を示した。この反応液を、氷浴中＜５℃に冷却し、１０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ約７に中和した。中和溶液を、約１０ｍｌに減圧濃縮し、２５ｍｌの水で希釈した。この溶液を、２５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、５．０６ｇ（８６．５％）の暗琥珀色油を得た。ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲ ＭＦＧは、＞９９．５％の所望の生成物を示した。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ、３Ｈ）；２．６（ｔ、２Ｈ）；２．８（ｔ、２Ｈ）；４．２（ｑ、２Ｈ）；６．７〜６．８（ｍ、３Ｈ）；７．２（ｍ、１Ｈ）。

（工程Ｂ：エチル−３−（２，６ ジメチルベンジルオキシ）フェニルプロピオネートの合成）

（表１２）

３．６９ｇの２，６−ジメチルベンジルアルコールおよび５．９９ｇのジイソプロピルアゾジカルボキシレートの２４ｍｌＴＨＦ溶液を、５．０５ｇのエチル−３−ヒドロキシフェニルプロピオネートおよび７．７６ｇのトリフェニルホスフィンの７６ｍｌＴＨＦ溶液に、＜２５℃の反応温度（Ｔｍａｘ＝２２．３℃）を維持するような速度で滴下しながら加えた。反応液は、攪拌バー、添加ロートおよび熱電対で具備された３頚２５０ｍｌ丸底フラスコ中、室温で４時間攪拌した。反応は、室温で３時間後および４時間後に分析した。ＬＣ−ＭＳは、約４．５％の出発物質を含む、ほぼ所望の生成物を示した。反応液を減圧濃縮し、暗黄色油を得た。２００ｍｌヘキサン類をこの油に加え、この溶液を氷浴（＜５℃）中で１時間攪拌した。固体をろ過により採取し、４０ｍｌのヘキサン類で３回洗浄した。固体を分析し、ＮＭＲは、トリフェニルホスフィンオキシドと還元ＤＩＡＤとの混合物であることを示した。ＬＣ−ＭＳは、約５８％の所望の生成物を含有するヘキサン類ろ液を示した。ろ液を減圧濃縮し、１０．２ｇの黄色油を得た。この油を、５ｍｌの無水エタノールに溶解し、７５ｍｌのヘキサン類を加え、この溶液をフリーザーに一晩置いた。固体をろ過により採取し、乾燥した。ＮＭＲは、４．３ｇの白色固体が約８０％であることを示した。この固体をヘキサン類／エタノールろ液と合わせ、減圧濃縮し、９．３ｇの淡黄色油を得、これをさらに精製することなくけん化した。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ、３Ｈ）；２．４（ｓ、６Ｈ）；２．６（ｔ、２Ｈ）；３．０（ｔ、２Ｈ）；４．２（ｑ、２Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；６．８（ｍ、３Ｈ）；７．２〜７．４（ｍ、４Ｈ）。

（工程Ｃ：３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニルプロピオン酸の合成）

（表１３）

約６０％の３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニルプロピオネートを含有する９．３ｇの油を、攪拌バーおよび還流冷却器を備えた一首の２５０ｍｌ丸底フラスコ中、７５ｍｌの無水エタノールに溶解した。４．０ｍｌの７．５Ｎ水酸化ナトリウムをこの溶液に加えた。この淡黄色溶液を、加熱（８０℃）還流し、１時間攪拌した。この反応液を分析し、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物を示し、出発エステルを示さなかった。反応液を室温に冷却し、減圧 濃縮し、黄色油を得た。この油を２５ｍｌの水に溶解し、２５ｍｌのエーテルで３回抽出した。水層を氷浴中、＜５℃に冷却し、１５ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ水溶液を徐々に加えることによりｐＨ＝１まで酸性にした。沈殿した固体をろ過により回収し、２５ｍｌの水で３回洗浄し、風乾した。この固体を１００ｍｌのヘキサン類でスラリー化し、ろ過により回収し、２５ｍｌのヘキサン類で３回洗浄し、風乾した。ＬＣ−ＭＳは、固体が約８０％の所望の生成物であることを示した。この固体を４４ｍｌの３：１無水エタノール：水の混合物中で７０℃に加熱した。この溶液を攪拌し、水道水浴中で室温に冷却させた。固体をろ過により回収し、２０ｍｌの３：１無水エタノール：水の混合物で洗浄し、風乾した。ＬＣ−ＭＳは、固体が、約９８．５％の所望の生成物であることを示した。この固体を３６ｍｌの３：１無水エタノール：水の混合物中で７０℃に加熱した。この溶液を攪拌し、水道水浴中で室温に冷却した。固体をろ過により回収し、２０ｍｌの３：１無水エタノール：水の混合物で洗浄し、風乾した。ＬＣ−ＭＳおよびＮＭＲは、固体が、＞９９．５％の所望の生成物であることを示した。この白色固体を、減圧オーブン中、４０℃で２時間乾燥して３．９１ｇ（５２．９％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：２．４（ｓ、６Ｈ）；２．２（ｍ、２Ｈ）；３．０（ｍ、２Ｈ）；５．１（ｓ、２Ｈ）；６．８（ｍ、３Ｈ）；７．１〜７．３（ｍ、４Ｈ）。

（生物活性の実施例）
以下の生物活性の全ての実施例に関して、化合物ＣＦを、化学合成実施例１に従って製造した。インビボ活性実験に関して、化合物ＣＧを、合成実施例３に従って製造した。インビトロ活性実験に関して、化合物ＣＧを、合成実施例２に従って製造した。

（実施例Ａ：ｏｂ／ｏｂマウスにおける抗糖尿病作用）
肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスは、タンパク質レプチン、食欲制御因子および燃料代謝における欠陥を有することから、過食症、肥満および糖尿病に至る。

ほぼ８週齢のオス肥満（ｏｂ／ｏｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から入手し、体重（４５〜５０ｇ）および血清中血糖値（給餌状態で≧３００ｍｇ／ｄｌ）が、群間で同様になるように各５匹ずつの動物の群に無作為に割り当てた。到着後、最低７日は、順応させた。全ての動物を、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）およびライト（７：００〜１９：００）下で維持し、標準的固形飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ ５０２０ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｌｋｒｉｄｇｅ、ＭＤ）および水を自由にとらせた。

処置集団に、ビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、化合物ＢＩ、ＣＦ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、またはＣＤを毎日経口投与で２週間与えた。処置期間の最後に、１００μｌの静脈血を、血清化学分析用にｏｂ／ｏｂマウスの逆軌道血脈洞からヘパリン化毛細管に取り出した。

毎日の経口投与の２週間後、化合物ＢＩ（１００ｍｇ／ｋｇ）および化合物ＣＦ（６０ｍｇ／ｋｇ）は、下記のとおり、血糖値（表１４）、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸（表１５）において有意な減少を誘発した。

（表１４：ＩＩ型糖尿病のオスｏｂ／ｏｂマウスモデルにおける化合物ＢＩ、ＣＦ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、およびＣＤの効果）

^＊ｐ＜０．０５ ビヒクルコントロールと比較して有意に異なる
（表１５：肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスにおけるプラズマ血清中グルコース、トリグリセリド類、および遊離脂肪酸類に対する化合物ＢＩ、ＣＦ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、およびＣＤの効果）

（実施例Ｂ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチンシグナル伝達における欠陥を有し、このことが過食症、肥満および糖尿病につながる。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドに対するｏｂ／ｏｂマウスとは違って、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳバックグラウンドに対するｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン産生膵島細胞の不全を受けて、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性と関連する）から低インスリン糖尿病への進行をもたらす。

およそ８週齢のオス肥満（ｄｂ／ｄｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウスを、ジャクソン・ラブス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）（メイン州バーハーバー所在）から入手し、体重（５０〜５５ｇ）および血清中血糖値（給餌状態で≧３００ｍｇ／ｄｌ）が、群間；集団コントロールとして供されるオスの痩せた（ｄｂ／＋ヘテロ接合体）マウス間で同様になるように５匹〜７匹の群に無作為に割り当てた。到着後、最低７日は、順応させた。全ての動物を、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）下で維持し、標準的固形飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００８クオリティ・ラブ・プロダクツ（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、メリーランド州エルクリッジ所在）および水を自由にとらせた。

処置集団に、ビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、化合物ＢＩ、ＣＥ、ＢＴ、ＢＶ、ＢＶ、またはフェノフィブレートを毎日経口投与で２週間与えた。処置期間の最後に、１００μｌの静脈血を、血清化学分析用にｄｂ／ｄｂマウスの逆軌道血脈洞からヘパリン化毛細管に取り出した。

非空腹時の血糖値に対する本発明の化合物効果は、表１６に示されており；血清中トリグリセリド類および遊離脂肪酸類に対する効果は、表１７に示されている。

（表１６：ｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物ＢＩ、ＣＥ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶ、およびフェノフィブレートの効果）

痩せた非糖尿病ｄｂ／＋ヘテロ接合体マウスにおける血糖値は、２０８．５±６．６ｍｇ／ｄＬであった。

（表１７：ｄｂ／ｄｂマウスにおける血清中トリグリセリド類および遊離脂肪酸類に対する化合物ＢＩ、ＣＥ、ＢＴ、ＢＵ、ＢＶ、およびフェノフィブレートの効果）

（実施例Ｃ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける抗糖尿病効果）
Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａ（ｄｂ／ｄｂ）マウスは、レプチンシグナル伝達における欠陥を有し、このことが過食症、肥満および糖尿病につながる。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドに対するｏｂ／ｏｂマウスとは違って、Ｃ５７ＢＬＫＳバックグラウンドに対するｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン産生膵島細胞の不全を受けて、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性と関連する）から低インスリン糖尿病への進行をもたらす。

およそ８週齢のオス肥満（ｄｂ／ｄｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウスを、ジャクソン・ラブス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）（メイン州バーハーバー所在）から入手し、体重（４０〜４５ｇ）および血清中血糖値（給餌状態で≧３００ｍｇ／ｄｌ）が、群間で同様になるように各７匹の群に無作為に分類した。到着後、最低７日は、順応させた。全ての動物は、制御温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）および照明（７：００〜１９：００）下で維持し、標準的固形飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００８、クオリティ・ラブ・プロダクツ（Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、メリーランド州エルクリッジ所在）および水を自由にとらせた。

処置集団に、ビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、化合物ＢＩ、ＣＦ、ＣＧ、またはフェニルアセテートを毎日経口投与で１７日間与えた。処置期間の最後に、血液サンプルを採血し、血清中グルコースおよびトリグリセリド類を測定した。経口用ビヒクルで処置した動物に対する血中グルコースまたはトリグリセリド類において統計的に有意な減少は、薬物についてポジティブなスクリーニング結果であると考えられる。

（表１８：Ｉ型糖尿病のｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける化合物ＢＩ、ＣＦ、ＣＧ、およびフェニルアセテートの効果）

^＊ｐ＜０．０５ ビヒクルコントロールと比較して有意に異なる
（実施例Ｄ：ヒトおよびマウスＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに対する化合物の潜在的な転写活性化）
（材料および方法：）
細胞を、細胞型に応じて、５ｘ１０^４〜２ｘ１０^５細胞／ウェルでトランスフェクション前日に、２４ウェルプレートに接種した。細胞を、インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００試剤を用いて形質移入した。合計で０．８μｇ ＤＮＡ／ウェルを、５０μＬのＯｐｔｉｍｅｍ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｒｕｍ培地（血清なし；ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））に添加した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を、５０μＬのＯｐｔｉｍｅｍ培地を含有する別のチューブに加えた（２．５μＬ／ウェル）。プラスミドＤＮＡを、４：３（レポーター：アクチベータ）の比で加え；適切なサケ精子ＤＮＡを、アクチベータ発現プラスミドの代わりに用いた。使用したレポータープラスミドは、プロモーターを含有するＧＡＬ４ ＵＡＳ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ）の制御下でホタルルシフェラーゼ遺伝子を有するｐＦＲ−Ｌｕｃであった。アクチベータ発現プラスミドは、ヒトＰＰＡＲαリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ；ａ．ａ．１６７−４６８）またはヒトＰＰＡＲγ ＬＢＤ（ａ．ａ．１７６−４７９）のいずれかの酵母ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ｄｂｄ）融合を含有する。ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインに融合されたマウスＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγ ＬＢＤを含有するＤＮＡ構築物も使用した。この２つの溶液を室温で５分間温置し、次いで組合わせた。組合わされた溶液を、室温でほぼ３０分間温置した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、１００μＬのトランスフェクション混合物を各ウェルに加えた。プレートを、５％ＣＯ_２インキュベータ中、３７℃で４．５時間温置し、次いでＥＭＥＭ完全培地（１０％ＦＢＳ、１Ｘグルタミンを補充した）を用いて再流加されたプレートと共にトランスフェクション混合物を吸引した。トランスフェクション２４時間後、プレートをＥＭＥＭ完全培地中の適切な化合物で処理し、次いでＰＢＳで１回洗浄し、処理の２４時間後に１００μＬの１Ｘレポーター溶解緩衝液／ウェル（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を添加した。プレートを、分析前に１回の凍結／解凍サイクルを行った。凡そ１０μＬの溶解液を、１００μＬのホタルルシフェラーゼ基質に加え、ピペット操作により混合し、積分関数（相対ルシフェラーゼ単位／ＲＬＵ）を用いて１０秒間ルミノメータで、またはＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（１秒当たりのルシフェラーゼカウント／ＬＣＰＳ）で分析した。各処理は、三連で、そして多重での別個の実験により実施した。

（結果：）
（表１９．マウスＰＰＡＲγ ＬＢＤ融合蛋白質：Ｈｅｐａ１．６細胞（マウス肝癌細胞株）における潜在的転写活性化）
値は、相対的ルシフェラーゼ単位（ＲＬＵ）±標準偏差である。

ｎａ＝適用できず；ｎｄ＝実施せず
（表２０ａおよび２０ｂ．マウスＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ ＬＢＤ融合蛋白質：Ｃ３Ａ細胞（ヒト肝癌細胞系）における潜在的転写活性化）
値は、１秒当たりのルシフェラーゼカウント（ＬＣＰＳ）±標準偏差である。

（２０ａ．マウスＰＰＡＲα）

ｎａ＝適用できず
（２０ｂ．マウスＰＰＡＲγ）

ｎａ＝適用できず；ｎｄ＝実施せず
注：先の表に掲げた濃度は、試験化合物に関するものである。ロシグリタゾンの濃度は、試験化合物濃度の五分の一であり；したがって、１μＭの試験化合物を、０．２μＭのロシグリタゾンなどに対して比較した。

（表２１．マウスＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ ＬＢＤ融合蛋白質：Ｃ３Ａ細胞における潜在的転写活性化）
値は、ＲＬＵ±標準偏差である。

（２１ａ．マウスＰＰＡＲα）

（２１ｂ．マウスＰＰＡＲγ）

ｎａ＝適用できず；ｎｄ＝実施せず
（表２２ ヒトＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ ＬＢＤ融合蛋白質：Ｃ３Ａ細胞における潜在的転写活性化）
値は、ＬＣＰＳ±標準偏差である。

（２２ａ．ヒトＰＰＡＲα）

ｎａ＝適用できず；ｎｄ＝実施せず
（２２ｂ．ヒトＰＰＡＲγ）

ｎａ＝適用できず；ｎｄ＝実施せず
注：先の表に掲げた濃度は、試験化合物に関するものである。ロシグリタゾンの濃度は、試験化合物濃度の五分の一であり；したがって、１μＭの試験化合物を、０．２μＭのロシグリタゾンなどに対して比較した。

Claims (16)

1. インスリン抵抗性症候群ならびにＩ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病からなる群より選択される状態の処置用；または高脂血症の処置用の医薬の製造における生物活性薬剤の使用であって；
   ここで、該薬剤は、式：
   

   

   の化合物であって、
   ここで、
   ｎは、１または２であり；
   ｍは、１であり；
   ｑは、０であり；
   ｔは、０または１であり；
   Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキル、または１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
   Ａは、２，６−ジメチルフェニルであり；そして、
   Ｒ^１は、水素である、化合物、
   あるいは、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、
   生物活性薬剤の使用。
2. 請求項１に記載の使用であって、ここで、ｎは１であり；ｔは０であり；そして、Ｒ^３は水素である、使用。
3. 前記生物活性薬剤が：
   ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸である、請求項２に記載の使用。
4. 前記医薬が、経口投与用に処方されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
5. インスリン抵抗性症候群、糖尿病、および高脂血症からなる群より選択される状態を有する哺乳動物の被験体を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、生物活性剤を含有し、
   ここで、該生物活性剤が、式：
   

   

   の化合物であって、
   ここで、
   ｎは、１または２であり；
   ｍは、１であり；
   ｑは、０であり；
   ｔは、０または１であり；
   Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキル、または１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
   Ａは、２，６−ジメチルフェニルであり；そして、
   Ｒ^１は、水素である、化合物；あるいは、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、
   哺乳動物被験体を処置するための薬学的組成物。
6. 請求項５に記載の薬学的組成物であって、ここで、ｎは１であり；ｔは０であり；そして、Ｒ^３は水素である、薬学的組成物。
7. 前記生物活性薬剤が、以下：
   ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸である、請求項６に記載の薬学的組成物。
8. 前記被験体が、ヒトである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
9. 前記状態が、インスリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
10. インスリン抵抗性症候群、糖尿病、および高脂血症からなる群より選択される状態の処置に使用し、経口投与に適合する薬学的組成物であって、かつ薬学的に受容可能なキャリアおよび１ミリグラムから４００ミリグラムの生物活性剤を含有する薬学的組成物であって、
    ここで、該薬剤は、式：
    

    

    の化合物であって、
    ここで、
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、１であり；
    ｑは、０であり；
    ｔは、０または１であり；
    Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキル、または１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ａは、２，６−ジメチルフェニルであり；そして、
    Ｒ^１は、水素である、化合物；あるいは、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、薬学的組成物。
11. ｎが１であり；ｔが０であり；そして、Ｒ^３が水素である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
12. 前記生物活性薬剤が、以下：
    ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
13. 経口投薬剤形である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
14. 生物活性薬剤であって、該薬剤が、式：
    

    

    の化合物であって、
    ここで、
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、１であり；
    ｑは、０であり；
    ｔは、０または１であり；
    Ｒ^３は、水素、ハロ、１個から３個の炭素原子を有するアルキル、または１個から３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ａは、２，６−ジメチルフェニルであり；そして、
    Ｒ^１は、水素である、化合物；あるいは、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、
    生物活性薬剤。
15. ｎが１であり；ｔが０であり；そしてＲ^３が水素である、
    請求項１４に記載の生物活性薬剤。
16. 前記生物活性薬剤が、以下：
    ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸である、請求項１５に記載の生物活性薬剤。