CN102399148B - 一类降血脂化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，涉及一类降血脂化合物及其制备方法和用途。本发明降血脂活性的新型化合物是以茜草科植物爱地草（Geophilaherbacea）为原料，经溶剂提取和层析方法分离并鉴定得到的一种新的2,6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯；以取代的芳基酸和取代的芳基醇为原料，在催化剂的作用下，在合适的溶剂中，一定的温度下进行反应，生成产物2,6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯及类似物；该类化合物在降血脂模型上显示明显的降血脂作用，可应用于制备降血脂新药。本发明所公开的提取分离方法、合成制备方法，反应条件温和、易操作、收率高。
Description
所属领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一类降血脂化合物及其制备方法和用途。
背景技术
世界卫生组织报告，心脑血管疾病是造成人类死亡的主要原因。我国每年因高血脂引起的高血压、心梗、脑梗、中风、等以每年12％的速度上升；仅中风病人每年近350万；1/3的成年人血脂普遍偏高。高血脂症引起的动脉粥样硬化导致的死亡占心脑血管疾病死亡率的75％，并且在80-90％的30岁以上成年人均发现有动脉硬化症状，是人类健康的隐形杀手。另外，研究发现外周动脉血管疾病也是一种与血脂代谢异常相关的类冠心病。降低血脂是预防和治疗这些心脑血管疾病以及肥胖等慢性疾病的根本办法。降血脂治疗一直是全球医药界关注的热点，2006年调血脂类药物的销售额达到了352亿美元；同期我国调血脂用药为48亿元。
目前临床使用的降血脂药物主要有：①胆酸螯合剂类(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.)；②抑制胆固醇合成或促进胆固醇代谢的药物如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、ACAT抑制剂及胆固醇生物合成过程中其他非关键酶抑制剂(Robinson JG.Simvastatin：present and future perspectives.Expert OpinionPharmacotherapy 2007，8，2159-2172.杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.)；③升高高密度脂蛋白药物(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.Cannon CP.High-density lipoprotein cholesteroland residual cardiometabolic risk in metabolic syndrome.Clinical Cornerstone 2007，8，S14-S23.)；④降甘油三酯类药物如贝特类、烟酸类(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.)；⑤联合用药(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.)；⑥天然降血脂药物(杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.Bhutani KK，Birari R，Kapat K.Potential anti-obesity and lipid lowering natural products：A review.Natural ProductCommunications 2007，2，331-348.)。这些降血脂药物都存在缺点、不足和毒副作用(RobinsonJG.Simvastatin：present and future perspectives.Expert Opinion Pharmacotherapy 2007，8，2159-2172.杨诗杰，苏汝好，项岚，乔海灵.降血脂药的应用现状及研究进展.医药论坛杂志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂药物的研究进展.国外医学药学分册2004，31，160-166.Cannon CP.High-density lipoprotein cholesterol and residual cardiometabolic risk inmetabolic syndrome.Clinical Cornerstone 2007，8，S14-S23.Bhutani KK，Birari R，Kapat K.Potential anti-obesity and lipid lowering natural products：A review.Natural ProductCommunications 2007，2，331-348.)，例如：广泛使用的他汀类主要副作用是造成代谢障碍，对肝脏和肌肉的双重毒性作用。最严重的不良反应是肌病：横纹肌溶解。联合用药时肌肉溶解加剧(Phillips PS，Haas RH.Statin myopathy as a metabolic muscle disease.Expert RevCardiovasc Ther 2008，6(7)，971-8.)。还有一部分高血脂病人对他汀治疗无效，迫切需要新型降血脂药物(El Harchaoui K，Akdim F，Stroes ES，Trip MD，Kastelein JJ Current and futurepharmacologic options for the management of patients unable to achieve low-densitylipoprotein-cholesterol goals with statins.Am J Cardiovasc Drugs 2008，8(4)，233-42.)。贝特类药物的不良反应有胃肠反应，严重的导致肝、肾功能损害，与他汀类联用增加肌病危险。个别患者服药后发生药物性横纹肌溶解症，表现为肌肉疼痛、无力、肌肉抽搐。烟酸类药物的不良反应：烟酸需要服用大剂量才有调节血脂作用，随着剂量加大，副作用随之增加，主要表现为红斑、头痛、乏力等，部分病人还出现胃炎、胃溃疡及房性心律失常、血尿酸水平增高等不良反应。胆酸螯合剂类的不良反应包括恶心、腹胀、便秘、腹泻、肠梗阻等胃肠道反应，由于胃肠道反应较重，目前在临床上已不大应用。多烯类药物易氧化成致动脉粥样硬化的物质，还具有抗血小板聚集作用。
本发明在大量植物提取物的降血脂活性筛选基础上，在活性指导下，我们从一种植物中分离得到了其中的活性成分——一类新型的2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯，发现2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯具有显著的降血脂活性；基于此母体化合物的结构，本发明设计并合成了一系列类似物，活性筛选表明可应用于降血脂治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一类降血脂化合物及其制备方法，以及该类化合物在降血脂方面的用途。
我们在自己建立的低密度脂蛋白受体-报告基因系统筛选模型(天然产物研究与开发2005，17(3)，316-319)上筛选具有降血脂活性的植物提取物。我们发现爱地草全株的乙醇提取物显示强烈的降血脂活性。爱地草是茜草科爱地草属植物，该属植物有40余种，广布于各热带、亚热带地区；我国3种，产于西南部、华南、东至台湾。
从上述筛选到有降血脂活性的植物——茜草科植物爱地草(Geophila herbacea)为原料，我们采用溶剂提取和层析方法分离并鉴定了一种新的2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯类化合物，如下图所示：
其特征为：
颜色和形状：无色细针晶
质谱：(ESI(-))：257(M-)-.
核磁共振氢谱(600MHz，DMSO-d6，δin ppm and TMS as internal standard)：δ9.95(2H，s)，7.29～7.33(4H，m)，7.23(1H，m)，7.09(1H，t，J＝8.4Hz)，6.34(2H，d，J＝8.4Hz)，4.43(2H，t，J＝7.0Hz)and 2.99(2H，t，J＝7.0Hz).
核磁共振碳谱(150MHz，DMSO-d6，δin ppm and TMS as internal standard)：δ168.3(s)，157.9(s)，138.5(s)，132.9(d)，129.4(d)，128.8(d)，126.8(d)，107.6(s)，107.2(d)，65.7(t)，and 34.7(t).
X-射线单晶衍射图：
本发明2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯的提取、分离、纯化可以通过以下方式得以实现：
以70％-98％的乙醇或甲醇水溶液浸提茜草科植物爱地草(Geophila herbacea)粗粉得到浸提液，经浓缩浸提液得总浸膏，总浸膏用水分散后用乙酸乙酯或氯仿或乙醚或石油醚或苯等有机溶剂萃取，萃取液经浓缩而得到萃取物，萃取物经层析分离得到上述化合物。此化合物是具有降血脂活性的新型2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯，白色细针晶，其结构经核磁共振、质谱、X-单晶衍射等证实。
本发明从茜草科植物爱地草(Geophila herbacea)中提取分离得到的化合物是新发现的具有显著降血脂活性的新型化合物。
本发明以该新化合物2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯为母体结构，设计并合成了一系列类似物，可应用于降血脂治疗，所述类似物结构通式如下：
其中，R1为羟基或甲氧基，R2为羟基或甲氧基。
制备方法
上述2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯的类似物的制备方法如下：
a、以2，6-二甲基苯甲酸和苯乙醇为原料，以二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙氰、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中之任意一种或几种为溶剂，在0℃～回流温度条件下，搅拌1～12小时。
b、反应完毕后，将全部反应液过滤；
c、过滤后所得的滤液浓缩后，通过硅胶柱层析或直接浓缩、结晶获得2，6-二甲基苯甲酸苯乙醇酯；
d、将所得的2，6-二甲基苯甲酸苯乙醇酯溶解于二氯甲烷或氯仿中，室温搅拌，分批加入1～1.5当量的AlCl3，室温搅拌，TLC检测，反应完全后，将反应液缓慢倾入水中，萃取分离得到有机层，将有机层浓缩至干，通过硅胶柱层析或直接浓缩、结晶得2-羟基-6-甲氧基苯甲酸苯乙醇酯；
e、将所得的2-羟基-6-甲氧基苯甲酸苯乙醇酯溶解于二氯甲烷或氯仿中，室温搅拌，分批加入2～3当量的AlCl3，室温搅拌，TLC检测，反应完全后，将反应液缓慢倾入水中，萃取分离得到有机层，将有机层浓缩至干，通过硅胶柱层析或直接浓缩、结晶得2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯。
本发明中化合物的降血脂活性通过以下方式得以实现：
首先建立筛选模型，即提取正常肝组织基因组DNA，选取LDLR基因-166至+35这一片段，根据其基因序列设计PCR引物并分别在正义和反义引物中加入酶切位点KpnI和BglII，进行PCR反应，酶切，连接，最后将所需的DNA片段克隆到pGL3-Basic质粒载体中。
将HepG2细胞(来源ATCC)在含10％小牛血清的DMEM培养基，37℃、5％CO2条件下维持培养。转染前用0.25％胰酶消化细胞，并用无血清DMEM混悬，按操作说明加入适量上述质粒和转染试剂进行转染，转染细胞接种于96孔板。
在完成细胞转染24h后，换用新鲜培养基，分别加入上述化合物，以普伐他汀(生理盐水溶解)作为阳性对照，以空质粒转染作为阴性对照，继续培养24h后按照下述操作测定荧光素酶活性。
参照检测试剂盒使用说明进行荧光素酶活性测定：吸弃培养细胞中的上清液，每孔加入PBS洗涤细胞两次，加入裂解液40μL，室温放置15min，使细胞充分裂解，加入底物并振荡，在562nm波长下测定相对发光单位值；荧光素酶活性检测以β-半乳糖苷酶作为内参；按照操作说明进行β-半乳糖苷酶活性的测定，两者比值即表示相对荧光素酶活性值(relative luciferaseunit，RLU)。
活性测试结果如下表所示，所有实验重复三次，取平均值，
| RLU(相对荧光单位) | |
| HepG2细胞 | 1137±172 |
| HepG2转染LDLR-Luc | 11372±1092 |
| HepG2转染LDLR-Luc+普伐他汀(150μM＝63.6μg/mL) | 16364±1100 |
| HepG2转染LDLR-Luc+1(100μg/mL) | 20258±3040 |
| HepG2转染LDLR-Luc+2(100μg/mL) | 16328±2671 |
| HepG2转染LDLR-Luc+3(100μg/mL) | 18659±2938 |
上表所有测试样品的活性与普伐他汀相当。
本发明具有以下的优点：
1、本发明分离得到的2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯类化合物具有明显的降血脂活性；
2、本发明的提取、萃取、分离的工艺简单；
3、本发明为新型降血脂药物的研制奠定了基础。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯的提取方案
爱地草全植株5Kg(干重)，粉碎后用95％乙醇浸提(50L×3)，减压浓缩得总浸膏220g。总浸膏溶解在2.0L温热水(约50℃)中，冷却后用乙酸乙酯萃取(1.5L×3)，减压浓缩得乙酸乙酯部分80g。乙酸乙酯部分经硅胶柱层析梯度洗脱(CHCl3，CHCl3∶CH3OH＝50∶1，20∶1，10∶1，5∶1，2∶1，CH3OH)分成10个部分(TLC作检测，相同部分合并在一起)；Fr 2经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)分离得到4个小部分，其中第二小部分经硅胶柱层析(石油醚∶氯仿＝3∶1)分离得到70mg目标化合物，经波谱学和X-单晶衍射表明该化合物为2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯。
实施例2：2，6-二甲氧基苯甲酸苯乙醇酯(2)的合成
称取200mg 2，6-二甲氧基苯甲酸，将其置于预先干燥过的圆底烧瓶中，加入10mL无水CH2Cl2，搅拌；将上述装置置于冰水浴中，待混合液温度降至0℃，向此混合液中加入250mg二环己基碳二酰亚胺，搅拌30分钟后加入0.122mL苯乙醇、6mg 4-N，N-二甲基-4-胺基吡啶，室温搅拌，TLC检测，反应完全后，直接过滤，母液浓缩得残渣，残渣经硅胶柱层析(石油醚∶氯仿＝2∶3)分离得到2，6-二甲基苯甲酸苯乙醇酯，收率90.6％。核磁共振氢谱(600MHz，CDCl3，δin ppm and TMS as internal standard)：δ7.25～7.31(5H，m)，7.22(1H，m)，6.54(2H，d，J＝8.2Hz)，4.54(2H，t，J＝7.1Hz)，3.78(6H，s)and 3.06(2H，t，J＝7.1Hz).核磁共振碳谱(150MHz，CDCl3，δin ppm and TMS as internal standard)：δ166.5(s)，157.4(s)，138.0(s)，131.1(d)，129.0(d)，128.4(d)，126.4(d)，113.3(s)，104.0(d)，65.7(t)，56.0(q)，and 35.0(t).
实施例3：2-羟基-6-甲氧基苯甲酸苯乙醇酯(3)的合成
将上述实施例2得到的2，6-二甲基苯甲酸苯乙醇酯置于预先干燥过的圆底烧瓶中，加入10mL无水CH2Cl2，搅拌，分批小量加入1.2当量的AlCl3，室温搅拌，TLC检测，反应完全后，将反应液缓慢倾入20mL水中，萃取分离得到有机层，将有机层浓缩至干得2-羟基-6-甲氧基苯甲酸苯乙醇酯，所得化合物未经理化表征，直接做下一步反应。
实施例4：2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯(1)的合成
将上述实施例3得到的2-羟基-6-甲氧基苯甲酸苯乙醇酯置于预先干燥过的圆底烧瓶中，加入10mL无水CH2Cl2，搅拌，分批小量加入2.2当量的AlCl3，室温搅拌，TLC检测，反应完全后，将反应液缓慢倾入20mL水中，萃取分离得到有机层，将有机层浓缩至小体积，结晶得目标化合物——2，6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯，收率92.1％，核磁共振氢谱(600MHz，CDCl3，δin ppm and TMS as internal standard)：δ9.61(2H，brs)，7.37(2H，t，J＝7.4Hz)，7.26～7.33(4H，m)，6.44(2H，d，J＝8.2Hz)，4.73(2H，t，J＝6.7Hz)，and 3.13(2H，t，J＝6.7Hz).核磁共振碳谱(150MHz，CDCl3，δin ppm and TMS as internal standard)：δ169.7，160.9，136.6，136.5，129.0，128.6，127.3，108.2，100.0，66.9，and 34.9。质谱：(ESI(-))：257(M-)-。所合成的化合物理化数据与分离得到的化合物理化数据一致，鉴定为同一化合物。
实施例5：降血脂活性测试
在我们建立的低密度脂蛋白受体-报告基因系统筛选模型(天然产物研究与开发2005，17(3)，316-319)上筛选具有降血脂活性的植物提取物。首先建立筛选模型，即提取正常肝组织基因组DNA，选取LDLR基因-166至+35这一片段，根据其基因序列设计PCR引物并分别在正义和反义引物中加入酶切位点KpnI和BglII，进行PCR反应，酶切，连接，最后将所需的DNA片段克隆到pGL3-Basic质粒载体中。
将HepG2细胞(来源ATCC)在含10％小牛血清的DMEM培养基，37℃、5％CO2条件下维持培养。转染前用0.25％胰酶消化细胞，并用无血清DMEM混悬，按操作说明加入适量上述质粒和转染试剂进行转染，转染细胞接种于96孔板。
在完成细胞转染24h后，换用新鲜培养基，分别加入上述化合物，以普伐他汀(生理盐水溶解)作为阳性对照，以空质粒转染作为阴性对照，继续培养24h后按照下述操作测定荧光素酶活性。
参照检测试剂盒使用说明进行荧光素酶活性测定：吸弃培养细胞中的上清液，每孔加入PBS洗涤细胞两次，加入裂解液40μL，室温放置15min，使细胞充分裂解，加入底物并振荡，在562nm波长下测定相对发光单位值；荧光素酶活性检测以β-半乳糖苷酶作为内参；按照操作说明进行β-半乳糖苷酶活性的测定，两者比值即表示相对荧光素酶活性值(relative luciferaseunit，RLU)。
活性测试结果如下表所示，所有实验重复三次，取平均值，结果所有测试样品的活性与普伐他汀的活性相当。
| RLU(相对荧光单位) | |
| HepG2细胞 | 1137±172 |
| HepG2转染LDLR-Luc | 11372±1092 |
| HepG2转染LDLR-Luc+普伐他汀(150μM＝63.6μg/mL) | 16364±1100 |
| HepG2转染LDLR-Luc+1(100μg/mL) | 20258±3040 |
| HepG2转染LDLR-Luc+2(100μg/mL) | 16328±2671 |
| HepG2转染LDLR-Luc+3(100μg/mL) | 18659±2938 |
Claims (7)
1.一类降血脂化合物，具有如下化学结构式：
其中，R1为羟基或甲氧基，R2为羟基或甲氧基。
2.权利要求1所述的降血脂化合物，其特征在于具有如下的化学结构：
3.根据权利要求1所述的降血脂化合物的制备方法，其特征在于：所述以芳基酸和芳基醇为原料合成目标产物包括以下几个步骤：
a、以2,6-二甲氧基苯甲酸和苯乙醇为原料，以二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙氰、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中之任意一种或几种为溶剂，在0℃～回流温度条件下，搅拌1～12小时；
b、反应完毕后，将全部反应液过滤；
c、过滤后所得的滤液浓缩后，通过硅胶柱层析或直接浓缩、结晶获得2,6-二甲氧基苯甲酸苯乙醇酯；
d、将所得的2,6-二甲氧基苯甲酸苯乙醇酯溶解于二氯甲烷或氯仿中，室温搅拌，分批加入1～1.5当量的AlCl3，室温搅拌，TLC检测，反应完全后，将反应液缓慢倾入水中，萃取分离得到有机层，将有机层浓缩至干，通过硅胶柱层析或直接浓缩、结晶得2-羟基-6-甲氧基苯甲酸苯乙醇酯；
e、将所得的2-羟基-6-甲氧基苯甲酸苯乙醇酯溶解于二氯甲烷或氯仿中，室温搅拌，分批加入2～3当量的AlCl3，室温搅拌，TLC检测，反应完全后，将反应液缓慢倾入水中，萃取分离得到有机层，将有机层浓缩至干，通过硅胶柱层析或直接浓缩、结晶得2,6-二羟基苯甲酸苯乙醇酯。
4.根据权利要求3所述的降血脂化合物的制备方法，其特征是：步骤a的反应体系中，加入二环己基碳二酰亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N,N-二甲基4-氨基吡啶。
5.根据权利要求3所述的降血脂化合物的制备方法，其特征是：步骤c、d、e中，采用硅胶柱层析，以石油醚或环己烷或正己烷或苯或甲苯与乙酸乙酯或丙酮或乙醚按体积比10：1～2：1混合进行洗脱，或采用氯仿或二氯甲烷与甲醇或乙醇或异丙醇或正丁醇按体积比100：1～5：1混合进行洗脱得到。
6.权利要求2所述的降血脂化合物的制备方法，其特征是：所述从茜草科植物爱地草Geophila herbacea中分离提取得到，包括以下步骤：
a、以70％－98％的乙醇或甲醇水溶液浸提茜草科植物爱地草Geophila herbacea粗粉，得到总浸膏；
b、总浸膏用水分散后，用有机溶剂乙酸乙酯或氯仿或乙醚或石油醚或苯萃取而得到萃取物；
c、萃取物经硅胶柱层析，以石油醚或环己烷或正己烷或苯或甲苯与乙酸乙酯或丙酮或乙醚按体积比10：1～2：1混合进行洗脱，或采用氯仿或二氯甲烷与甲醇或乙醇或异丙醇或正丁醇按体积比100：1～5：1混合进行洗脱得到。
7.权利要求1或2所述的降血脂化合物在制备降血脂药物中的用途。
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2010
- 2010-09-14 CN CN201010281183.0A patent/CN102399148B/zh not_active Expired - Fee Related
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