JP4691434B2 - 安定化されたカベルゴリン固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、保存中でも分解による含量の低下のない安定な経口固形製剤を提供しようとするものである。

カベルゴリンは麦角アルカロイド誘導体であり、中枢神経系のドパミン受容体を刺激することからパーキンソン病の治療に用いられ、内分泌系に対しては下垂体前葉のドパミン受容体に作用して抗プロラクチン作用を示すことから、乳汁分泌の抑制に用いられている。

一般的に麦角アルカロイド誘導体は光によって徐々に着色し、熱や湿度にも不安定である上に、医薬品添加物の影響も受け易い。麦角アルカロイド誘導体は生理活性作用の強い物質であるために微量製剤であることが多く、正確な投与のために上述の不安定因子による有効成分の含量低下は避けねばならない。

例えば、カバサール錠（ファイザー株式会社／キッセイ薬品工業株式会社製）はカベルゴリン、無水乳糖及びＬ−ロイシンのみからなる素錠であり、添加物の影響を極力抑えた処方となっている。国際公開ＷＯ２００２／４９６０８号公報では、カベルゴリンが特に湿度に不安定なことから非水系で造粒すること及びクエン酸、酒石酸、マレイン酸、グリシン、リシン、メタンスルホン酸及びロイシンから選ばれる有機酸を添加することにより安定なカベルゴリン経口製剤が得られることを開示している。しかしながら、カベルゴリンの不安定性を鑑みた場合、より良い処方が必要であった。

本発明は保存安定性に優れた経口固形製剤を提供しようとするものである。

従来マンニトールは賦形剤として、タルクは滑沢剤として公知の物質であるが、これらを用いた場合に湿度に対して保存安定性が向上したカベルゴリン固形製剤が得られることは全く知られていなかった。すなわち、カベルゴリンにマンニトールを配合した固形製剤が湿度に対して安定であることの発見に加え、
更にタルクを滑沢剤としてではなく賦形剤として配合した固形製剤が湿度に対してより一層優れた安定性を示すことを見出し本発明を完成した。

本発明のカベルゴリンはその薬学的に許容される塩類も含まれる。マンニトール、タルクおよびＬ−ロイシンは経口固形製剤に用いられるものであれば特に限られない。マンニトールについては理論を限定するものではないが、その細孔構造中にカベルゴリンが取り込まれて物理的に安定性が増すと考えられる。そのため細孔径とカベルゴリンの粒子径のバランスを考慮して、適当な細孔径をもつマンニトールを選択できる。例えば２０μｍ以下に粉砕したカベルゴリンに対し、メジアン径１００μｍ程度のマンニトールの組み合わせが好適である。

上記各成分は目的に応じ、適宜配合量を調節させればよいが、その一例を示せばマンニトールが製剤重量中５０〜９７重量％、好ましくは８５〜９５重量％である。タルクは造粒成分に混合する場合は製剤中０．０５〜１０重量％、とりわけ１〜５重量％が好ましい。また滑沢剤としてＬ−ロイシンと併用することもできる。

本発明の製剤は、常法により製造することができ、主薬に賦形剤、必要に応じて粉末状の結合剤、崩壊剤など適当な添加物を加えた混合粉末にタルクを加え、混合機および整粒機で混合してから直接打錠してもよく、適当な造粒法で得られた打錠用顆粒にタルクを混合してから打錠してもよい。錠剤を例として説明すれば、適当な造粒法で得られた打錠用顆粒を打錠して行うことができる。例えば乾式造粒法による場合には、カベルゴリン、マンニトール及びタルクを粉砕した後、圧縮し、成型体を製することにより実施できる。得られた固化物は所望の粒度となるように粉砕機を用いて粉砕し、整粒機で整粒する。得られた打錠用顆粒に滑沢剤を加えて軽く混合後、打錠して錠剤が得られる。

カベルゴリンにマンニトールを配合し、タルクを滑沢剤としてではなく賦形剤として配合した固形製剤は湿度に対して優れた安定性を示す錠剤が得られる。

以下、実施例、比較例および試験例により本発明を詳細に説明する。
実施例１
１錠中
カベルゴリン ０．２５ｍｇ
マンニトール ７４．５８ｍｇ
タルク １．６７ｍｇ
L−ロイシン ３．５ｍｇ
合計 ８０ｍｇ

主薬、マンニトールの一部、タルクを混合し、整粒機に入れて整粒する。この整粒物と残りのマンニトールをボーレ混合機に入れ１５分混合する。混合後L−ロイシンを加えて混合し、混合物をロータリー打錠機（直径５．５ｍｍ、打錠圧４.０〜４.２ｋＮ）で直接打錠することにより、1錠あたり８０ｍｇの錠剤を得る。

比較例１
１錠中
カベルゴリン ０．２５ｍｇ
マンニトール ７６．２５ｍｇ
L−ロイシン ３．５ｍｇ
合計 ８０ｍｇ

実施例１においてタルクを加えないように変更したことを除き、実施例１に同じ。

比較例２
１錠中
カベルゴリン ０．２５ｍｇ
無水乳糖 ７６．２５ｍｇ
L−ロイシン ３．５ｍｇ
合計 ８０ｍｇ

実施例１においてタルクを加えず、マンニトールを無水乳糖に変更したことを除き、実施例１に同じ。

安定性試験
得られた製剤をPTP包装とした後４０℃７５％RHで２週間保存し、錠剤中に含まれるカベルゴリンの分解物 １−[（６aR，９R，１０aR）−７−アリル−４，６，６a，７，８，９，１０，１０a−オクタヒドロインドロ[４，３−ｆｇ]キノリン−９−カルボン酸（以下、ＩＭＰ−１と称する）の量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。

表１に示すようにマンニトールおよびタルクを配合した本発明の製剤（実施例１）は分解物ＩＭＰ−１の生成が抑制されている。タルクを配合していない製剤（比較例１）は本発明製剤に比べて約２倍のＩＭＰ−１が生成していることからタルクの湿度に対する効果が確認できる。マンニトールを無水乳糖に変更し、かつタルクを配合していない製剤（比較例２）は本発明製剤に比べて約６倍もＩＭＰ−１が生成していることから、本発明製剤は湿度に対し優れた安定性を示すことが確認された。

Claims (2)

1. カベルゴリンにマンニトール及びタルクを配合し、Ｌ−ロイシンを滑沢剤として混合し、直接打錠してなる安定な経口固形製剤。
2. タルクの配合量が製剤１重量部に対して０．０５〜１０重量％である請求項１記載の安定な経口固形製剤。