CN114732791B - 一种含有卡麦角林的组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有卡麦角林的组合物及其制备方法和用途，属于药物制剂领域。本发明组合物由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.1～1份、成分B为10～50份和/或成分C为1～10份；所述成分A为卡麦角林或其盐；所述成分B为无机钙盐；所述成分C为有机酸。本发明含有卡麦角林的组合物有效提高了卡麦角林含量的均质性和稳定性，显著改善其储存稳定性。同时，将本发明含有卡麦角林的组合物采用常规方法可制备成常规制剂，商业化生产的可行性高，能够在医药品产业中应用。

Description

一种含有卡麦角林的组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有卡麦角林的组合物及其制备方法和用途。

背景技术

高催乳素血症(Hyperprolactinemia，HPL)是一种因为下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，主要是由于下丘脑多巴胺合成功能障碍或多巴胺向垂体输送功能障碍所引起的疾病，其病因包括应激，以及下丘脑、垂体疾病等原因所导致，主要表现是血清泌乳素水平增高，高于1.14nmol/L或25μg/L。高催乳素血症的治疗方法主要是针对原发病进行药物治疗为主(多巴胺受体激动剂，如溴隐亭等)，手术治疗及放疗为辅，但都需要根据个体化原则进行治疗。高泌乳素血症的治疗效果跟病因有很大关系，如果是功能性或者肿瘤引起的泌乳素增高，一般药物治疗后能有效改善月经及生育功能，药物治疗效果不好的，可以采取手术治疗，预后尚可。

溴隐亭(Bromocriptine)的通用名称为甲磺酸溴隐亭片，它是一种多巴胺受体激动剂，属于麦角灵衍生物，为国内治疗高泌乳素血症的一线药物(卡麦角林与溴隐亭治疗高泌乳素血症对比研究[J]，现代仪器与医疗，2012，21(4)：25-43)。溴隐亭与下丘脑分泌的抑制因子相似，可直接作用于垂体的催乳素分泌细胞，从而抑制催乳素的分泌，使血中催乳素水平降低和乳腺分泌减少，以达到治疗疾病的目的。但是，许多患者反映使用溴隐亭治疗反弹性很强，一旦停药马上就会反弹，只能连续不断地接着服用。此外，该药物的不良反应比如：恶心、呕吐、晕厥、口干、便秘、腹泻、嗜睡等反应较为明显，患者生活质量较差。

其实，患者还有一种药物可以选择，为卡麦角林，是溴隐亭的更新换代用药。临床观察表明，卡麦角林的疗效和耐受性均优于溴隐亭，是国外治疗高催乳素血症的首选口服药，使用更安全、更有效(卡麦角林和溴隐亭比较治疗高泌乳素血症系统评价[D]，福建医科大学，2009)。患者服用时，只需要一周两次，每次半片，临床疗效和耐受性良好。此外，卡麦角林可明显地缩小垂体肿瘤甚至完全消失，可用于治疗对溴隐亭耐药的垂体巨大腺瘤。

已知以下结构式的卡麦角林(化学名：1-[(6-烯丙基麦角灵-8β-基)甲酰基]-1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基脲，CAS号81409-90-7，国际通用名：Cabergoline)为人工合成的麦角林衍生物，为一种强效、长效多巴胺激动剂，可用于治疗高催乳素血症。卡麦角林与多巴胺受体D2具有高度亲和力，直接抑制垂体催乳素分泌细胞，降低催乳素分泌。卡麦角林可经胃肠道迅速吸收，经肝脏代谢为无活性物质，90％以上的药物可通过胆汁或尿液排出，具有良好安全性(Wang A T,Mullan R J,Lane M A,et al.Treatment ofhyperprolactinemia:a systematic review and meta-analysis[J].Syst Rev,2012,1(1)：33.)。麦角林治疗后，国外患者80％的催乳素降至正常，排卵率为72％，溢乳停止率90％。患者血浆催乳素水平恢复正常6个月后逐渐停药。

一般地，麦角生物碱衍生物易受光逐渐着色，对湿和热均不稳定，也易受药物辅料的影响。由于麦角生物碱衍生物是一种具有很强生物活性的物质，因此在制剂中的剂量非常低，实现准确、安全地给药需要避免上述不稳定性因素。

作为医药品有效成分的化合物通常被制剂化成适宜的某种医药组合物来供患者使用。但是从能够稳定地维持药效并减缓副作用的观点考虑，关于提供的医药组合物，批间无显著波动以保证稳定的质量是重要前提。

US 2002/0123503 A1和WO 02/49608 A1专利中提供了一种卡麦角林制剂的方法。该方法将卡麦角林与适宜的辅料，采用非水溶剂(有机溶剂)进行湿法制粒，以保证卡麦角林的稳定和含量均一，最后将湿颗粒干燥后再制成适宜的制剂。该方法使用了有机溶剂，制粒和干燥设备均需要配置防爆设施以及排放管道，增加了废气的排放，且在制剂中还需控制溶剂残留，整个生产成本较高。该方法制备的制剂在储存过程中存在容易着色的缺点。

US 6316027公开了一种以多巴胺激动剂、明胶、甘露醇和水为活性成分的混合物冻干水制备的口腔崩解片及其制备方法。但是，这种制备方法不适用于卡麦角林等在水存在下不稳定的药物的制剂，因为大量使用的多巴胺激动剂和水会直接接触。

WO 2007/049626公开了一种卡麦角林、甘露醇、滑石粉、L-亮氨酸制成的片剂。专利提到，采用该处方及制备方法，卡麦角林被嵌入甘露醇的微孔结构中，理论山可提高制剂的物理稳定性，对卡麦角林的粒径与甘露醇的孔径的匹配性有较为严格的要求。根据制剂开发经验，处方中使用甘露醇作为稀释剂，时常出现压片涩冲的问题，特别是对于低剂量规格的制剂，单位处方中稀释剂的用量一般均较大，且生产批量也需要足够大才能顺利向商业化生产转化，进一步增加了压片涩冲的风险。因此，在保证卡麦角林均匀性和稳定性的同时，还需进一步开发适用于商业化生产的处方及工艺。

发明内容

本发明所要解决的技术问题如下：

对于低剂量规格的制剂，其生产过程受到辅料成分的物理、化学特性等的影响，而该特性大多无法通过化合物的结构来预测，在制备医药组合物的实际生产过程中才能知晓。因此，为了确定保证医药组合物的均质性的技术通常需要大量的试验研究。

并且，关于卡麦角林在治疗高催乳素血症中应用的医药组合物，其现有的制剂技术存在稳定性风险或商业转化风险的问题。

在这样的背景下，为了开发含有卡麦角林的、均匀性的、稳定的、适用于商业化生产的医药组合物，本发明提供了能够保证卡麦角林在制剂中的均质性和稳定性的医药组合物处方及工艺，以及改善其储存稳定性的方法，提供了更适合商业化生产的处方及工艺。

因此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种含有卡麦角林的、均匀的、稳定的、适用于商业化生产的医药组合物的制备方法。

本发明用于解决技术问题的方法：

在此，发明人鉴于上述现状，为了解决卡麦角林组成的医药组合物的因规格低而引起的制剂均匀性问题、活性化合物吸湿导致的制剂不稳定问题、现有工艺不适用于商业化生产等问题进行了深入研究，发现：通过将卡麦角林与无机钙盐类、有机酸类等辅料采用适宜的方式混合、非溶剂制粒的方式制成的医药组合物，在适宜的气密包装体中，能够抑制外界水分的侵入，得到含量均一、质量稳定的产品，并且该处方及工艺适用于商业化生产，从而完成了本发明。

本发明提供了一种含有卡麦角林的组合物，它由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.1～1份、成分B为10～50份和/或成分C为1～10份；

所述成分A为卡麦角林或其盐；

所述成分B为无机钙盐；

所述成分C为有机酸。

进一步地，前述的组合物由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.1～1份、成分B为10～50份、成分C为1～10份；

优选地，它由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.25～1份、成分B为20～40份、成分C为5～7份；

更优选地，它由包括如下重量配比的原料制备而成的制剂：成分A为0.25份、成分B为30份、成分C为6份。

进一步地，所述无机钙盐选自硫酸钙、亚硫酸氢钙、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或多种；

和/或，所述有机酸选自羧酸或氨基酸；

优选地，所述无机钙盐选自磷酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种；

和/或，所述有机酸选自酒石酸、枸橼酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸中一种或多种。

进一步地，所述组合物还包括辅料赋形剂；

优选地，所述赋形剂选自稀释剂、助流剂、润滑剂中一种或多种；

更优选地，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、山梨糖醇、木糖醇、预胶化淀粉；和/或，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠；和/或，所述润滑剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠。

进一步地，所述制剂为固体制剂；

优选地，固体制剂为口服制剂；

更优选地，所述口服制剂为片剂。

进一步地，前述的组合物是由包括如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.1～1份、成分B为10～50份、成分C为1～10份、稀释剂10～100份；

优选地，它是由包括如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.25～1份、成分B为20～40份、成分C为5～7份、稀释剂50～75份；

更优选地，它是由包括如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.25～0.55份、成分B为20～30份、成分C为6～7份、稀释剂63～73份。

进一步地，前述的组合物是由如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.1～1份、成分B为10～50份、成分C为1～10份、稀释剂10～100份、微粉硅胶0.1～1份；

优选地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.25～1份、成分B为20～40份、成分C为5～7份、稀释剂50～75份、微粉硅胶0.1～1份；

更优选地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.25～1份、成分B为20～40份、成分C为5～7份、稀释剂50～75份、微粉硅胶0.75份；

进一步优选地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.25～0.55份、成分B为20～30份、成分C为6～7份、稀释剂63～73份、微粉硅胶0.75份。

进一步地，所述稀释剂为乳糖、预胶化淀粉或微晶纤维素；

优选地，所述稀释剂为乳糖或预胶化淀粉。

本发明还提供了前述组合物的制备方法，所述的片剂包括如下步骤制备而成：

1)将成分A与稀释剂和1/2总量的微粉硅胶以及成分C混合，混合物粉碎过筛，压成条带状，将条带物分级整粒，得到颗粒物；

2)在颗粒物中加入成分B和剩余微粉硅胶混合，然后进行压缩成片，即得片剂；

优选地，步骤1)中，所述过筛的筛网孔径为1.2mm；

和/或，步骤1)中，所述压成条带状为采用干法辊压成条带状。

本发明还提供了一种保存前述的组合物的方法，将前述的组合物装入气密包装组件密封即可；

优选地，所述气密包装组件为选自铝箔包装、瓶装中的一种以上；

更优选地，将前述的组合物装入聚氯乙烯固体药用硬片，使用铝箔泡罩密封；

或者，将前述的组合物装入聚氯乙烯固体药用硬片，使用铝箔泡罩和铝箔袋密封；

或者，将前述的组合物装入聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片，使用铝箔泡罩密封；

或者，将前述的组合物装入高密度聚乙烯瓶中密封。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明提供了一种含有卡麦角林的组合物，该组合物有效提高了卡麦角林含量的均质性和稳定性，显著改善其储存稳定性。同时，将本发明含有卡麦角林的组合物采用常规方法可制备成常规制剂，商业化、工业化生产的可行性高，生产成本低，能够在医药品产业中应用。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

除了另有说明外，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

<卡麦角林(成分(A))>

在本说明书中，卡麦角林的化学名为1-[(6-烯丙基麦角灵-8β-基)甲酰基]-1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基脲，CAS号81409-90-7，国际通用名：Cabergoline。

卡麦角林的形状、大小没有特别限定。根据中国药典2020年版中采用激光衍射法测定的物料的平均粒径的情况下，d90优选如下所述：

d90：优选为100μm以下，更优选为50μm以下，进一步更优选为30μm以下。

医药组合物中的卡麦角林的含量(相对于医药组合物的总质量)没有特别限定，能够根据使用的疾病、制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等进行适当研究并确认。例如，能够保证每天服用的卡麦角林的游离体量为0.25mg～8mg，更优选为0.25mg～4mg，特别优选为0.25mg～1mg。

医药组合物中卡麦角林的含量，相对于医药组合物总质量，换算为卡麦角林游离体时优选为0.25％～8％(质量％)，更优选为0.25％～4％(质量％)，特别优选为0.25％～1％(质量％)。根据本发明，即使在卡麦角林为这样低的含量的情况下，也可以得到良好含量均匀性的医药组合物。

<无机钙盐类(成分(B))>

在本说明书中，无机钙盐类均为公知的成分，能够通过公知的方法制造，或者也可使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可选择无水磷酸氢钙(富士化学工业株式会社)、磷酸钙(斯百全化学(上海)有限公司)、磷酸氢钙(斯百全化学(上海)有限公司)等。

医药组合物中无机钙盐类的质量占比没有特定限定，该类辅料自身具有较强的吸湿性，但在吸收水分后会形成不易扩散的结晶水，从而竞争性地吸取医药组合物中的水分，提高活性成分卡麦角林的稳定性。基于此方面的考虑，相对于医药组合物的总质量，作为无机钙盐类的加入量，优选20％～60％(质量％)，更优选为20％～50％(质量％)，进一步优选为20％～40％(质量％)。

<有机酸类(成分(C))>

作为本发明的医药组合物，优选除了成分(A)和成分(B)以外还含有有机酸类。通过组合含有无机钙盐类和有机酸类，卡麦角林的稳定性变得更加良好。

在本说明书中，有机酸类均为公知的成分，能够通过公知的方法制造，或者也可使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可选择甘氨酸(宜昌人福药业有限责任公司)、枸橼酸(南京化学试剂股份有限公司)、亮氨酸(天津天药药业股份有限公司)、赖氨酸(天津天药药业股份有限公司)。

医药组合物中有机酸类的质量占比没有特定限定，从提高活性成分卡麦角林的稳定性方面的考虑，相对于医药组合物的总质量，作为有机酸类的加入量，优选3％～12％(质量％)，更优选为4％～8％(质量％)，进一步优选为5％～7％(质量％)。

作为医药组合物，从容易商业化生产和容易服用的观点出发，优选为固体制剂。特写是在医药组合物为固体制剂的情况下，制造较为容易，但通常固体制剂多使用基本上在常温(15～25℃的任意温度)为固体的成分制造，因此成分之间的混合、分散容易出现不均匀的问题，特别是对于低规格的制剂。然而，根据本发明，即使在固体制剂的情况下，制造的组合物含量均匀性良好。

作为固体制剂，优选口服给药用固体制剂，更优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂，特别优选片剂。另外，作为固体制剂，优选含有包含成分(A)和(B)混合物的固体制剂，更优选含有包含成分(A)～(C)混合物的固体制剂。

本发明的医药组合物中，可以根据其剂型，在上述成分的基础上添加制剂上可接受的载体。作为这样的制剂添加物，例如，可以为稀释剂、助流剂、润滑剂等。

作为稀释剂，具体而言，可以选择乳糖、微晶纤维素、山梨糖醇、木糖醇、预胶化淀粉等。优选为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，进一步优选为乳糖、预胶化淀粉。

作为助流剂和润滑剂，具体而言，可以选择二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠等。优选为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，进一步优选为二氧化硅、硬脂酸镁。

本发明的医药组合物能够根据其剂型采用公知的方法来制造。

例如在医药组合物为片剂的情况下，能够适当组合粉碎、混合、造粒、整粒、压片、包衣等的单元操作来制造。作为其制造方法，优选包括混合成分(A)和成分(B)的工序的方法，更优选包括混合成分(A)～(C)的工序的方法。根据需要，还可使用稀释剂、助流剂、润滑剂等适当的制剂添加物，将这些成分按适宜的方式混合得到混合物，将其压缩成条带装，进一步将条带分级整粒成颗粒，再加入制剂添加物进行混合，最后将上述的颗粒物压缩成片，能够由此工艺来制造。此外，所得到的压缩物(片剂)也能够通过公知的方法用包衣材料进行包衣。

本发明的医药组合物的适用疾病没有任何限定，能够广泛用于目前公知的或将来发现的卡麦角林的给药有效的疾病的预防或治疗。

以下，利用实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些任何限定。

此外，在以下实施例中，使用的卡麦角林，根据中国药典2020年版利用激光衍射法的粒径测定法，测定3次的平均粒径，结果d90为100μm以下。

以表1中写出的各成分的每1片的处方用量制备片剂。具体的步骤如下所示。

表1.实施例和比较例卡麦角林片剂的处方用量(每片)

实施例1、本发明卡麦角林片剂的制备

将卡麦角林先与乳糖(100)和微粉硅胶(1/2处方)混合15分钟之后，添加L-亮氨酸混合5分钟，将混合物采用粉碎整粒机进行过筛分散，筛网采用1.2mm孔径，收集物料后再进行混合5分钟，采用干法辊压成条带状，将条带物进一步分级整粒，得到颗粒物。在所得到的颗粒物中加入磷酸氢钙和剩余微粉硅胶混合10分钟后，进行压缩成片，得到每1片重量为100mg的片剂。

实施例2、本发明卡麦角林片剂的制备

除了将乳糖替换为预胶化淀粉之外，通过与实施例1同样的方法，制造每1片重量为100mg的片剂。

实施例3、本发明卡麦角林片剂的制备

将卡麦角林、乳糖、磷酸氢钙、L-亮氨酸和微粉硅胶的处方用量按表1实施例3所示进行调整，按照实施例1相同的方法，制造每1片重量为100mg的片剂。

实施例4、本发明卡麦角林片剂的制备

将卡麦角林、乳糖、磷酸氢钙、L-亮氨酸和微粉硅胶的处方用量按表1实施例4所示进行调整，按照实施例1相同的方法，制造每1片重量为100mg的片剂。

比较例1、卡麦角林片剂的其他制备方法

除了将乳糖替换为微晶纤维素之外，通过与实施例1同样的方法，制造每1片重量为100mg的片剂。

以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。

试验例1、本发明含有卡麦角林的组合物片剂的均匀性评价试验

为了评价医药组合物中的卡麦角林含量的均匀性，实施了以下的试验。

对所得到的各实施例或比较例的片剂分别随机各取出10片，利用以下的方法测定每1个片剂中的卡麦角林的含量。

即：将1片片剂，置量瓶中，加入乙腈，超声处理后，放冷，再加入乙腈至量瓶刻度，得到试样溶液。用HPLC分析试样溶液，测定卡麦角林的峰面积。比较所得试验溶液中卡麦角林的峰面积和已知卡麦角林浓度的标准溶液的峰面积，由此得到每一片中卡麦角林的含量。

根据所得到的卡麦角林的含量结果，根据中国药典2020年版中含量均匀度试验的规定，计算实施例和比较例中卡麦角林含量均值与理论值之差的绝对值(A)，同时计算10片片剂含量的标准偏差(S)％及相对标准偏差(RSD)％，计算A+2.2S的数值，作为片剂中卡麦角林含量的偏差的指标，用以判断片剂的均匀性的程度。将所得到的结果列出在表2中。

表2.实施例和比较例卡麦角林片剂的均匀性评价结果

如表2的结果所示，与使用微晶纤维素的比较例1相比，使用乳糖或预胶化淀粉时(实施例1～4)的相对标准偏差和含量均匀度A+2.2S数值均更小，表明单位片剂中卡麦角林含量的均匀性良好。

根据以上试验结果可知，通过在含有卡麦角林的医药组合物处方中加入乳糖或预胶化淀粉，二者表面有微孔结构或不规则表面有利于对原料的吸附，有助于低剂量药物配方中含量分布的均匀性，从而改善了本医药组合物中的卡麦角林的含量均匀性。

试验例2、卡麦角林的稳定性确认

将卡麦角林200mg加入培养皿中，以敞口状态在暗处以40℃/75％RH条件下保存1个月。

通过以下方法评价放置0天、放置15天和放置30天后由卡麦角林的降解产物(类似物)的量。

即，使用HPLC装置，评价来自类似物质的峰的面积的合计相对于来自卡麦角林的峰面积的比率(％)，将其比率作为“类似物总量(％)”的值。

检测结果列出在表3中。

表3.卡麦角林的稳定性确认结果

如表3结果所示，卡麦角林在高温、高湿条件下非常不稳定，在保存15天后类似物总量增加显著。

试验例3、本发明含有卡麦角林的组合物片剂的稳定性研究1

为评价本发明医药组合物的稳定性，实施了以下试验。

即，以表4中写出的各成分的每1片的处方用量制备比较例2和比较例3片剂，制备步骤同实施例1。具体如下所示。

表4.实施例和比较例卡麦角林片剂的处方用量(每片)

取所得到的实施例1、比较例2和比较例3的片剂各10片，分别置培养皿中，以敞口状态在暗处以40℃/75％RH条件下保存1个月。通过以下方法评价放置0天、15天、30天、60天和90天后由卡麦角林的降解产物(类似物)的量。

即，使用HPLC装置，评价来自类似物质的峰的面积的合计相对于来自卡麦角林的峰面积的比率(％)，将其比率作为“类似物总量(％)”的值。

检测结果列出在表5中。

表5.实施例1及比较例2和3卡麦角林的稳定性确认结果

一般类似物的含量差值大于0.1％稳定性差异就比较明显了。如表5所示，组合物中同时添加了磷酸氢钙(成分B)和有机酸(成分C)的处方，在40℃/75％RH条件下类似物总量显著更少，其稳定性优于未加磷酸氢钙的处方，且显著优于未加有机酸的处方。另一方面，如试验例2中的结果所示，当卡麦角林单独存放时，存放15天的类似物增长速度较快，类似物的总量比试验例3中的所有样品的结果都高，提示将卡麦角林制成组合物，可提高其稳定性。并且，在处方中加入有机酸和磷酸氢钙可进一步显著提高组合物的稳定性。

试验例4、本发明含有卡麦角林的组合物片剂的稳定性研究2

为评价本发明中不同用量配方医药组合物的稳定性，实施了以下试验。

即，取按表1处方用量制备的实施例1、实施例3和实施例4各10片，分别置培养皿中，以敞口状态在暗处以40℃/75％RH条件下保存1个月。通过以下方法评价放置0天、5天和30天后由卡麦角林的降解产物(类似物)的量。

即，使用HPLC装置，评价来自类似物质的峰的面积的合计相对于来自卡麦角林的峰面积的比率(％)，将其比率作为“类似物总量(％)”的值。

检测结果列出在表6中。

表6.实施例1、实施例3和实施例4卡麦角林的稳定性确认结果

如表6所示，当组合物中采用不同配比的卡麦角林(成分A)、磷酸氢钙(成分B)和有机酸(成分C)制备处方时，样品在40℃/75％RH条件下的稳定性结果显示，实施例1中的类似物总量低于实施例3和实施例4(15天和30天)，提示其稳定性优于实施例3和实施例4。该结果表明了实施例1的处方配比最佳，即，当组合物中的成分A为0.25份、成分B为30份、成分C为6份时，稳定性最优。

试验例5、本发明含有卡麦角林的组合物片剂的稳定性研究3

将实施例1制备的样品，分别装入聚氯乙烯固体药用硬片/铝箔泡罩(PVC/PTP，比较组)、聚氯乙烯固体药用硬片/铝箔泡罩+铝箔袋(PVC/PTP+PTP)、聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片(PVDC/PTP)、高密度聚乙烯瓶(HDPE)等气密包装组件中，在40℃/75％RH条件下放置90天。通过以下方法评价放置0天、15天、30天、60天和90天后由卡麦角林的降解产物(类似物)的量。

即，使用HPLC装置，评价来自类似物质的峰的面积的合计相对于来自卡麦角林的峰面积的比率(％)，将其比率作为“类似物总量(％)”的值。

检测结果列出在表7中。

表7.不同存放条件下卡麦角林的稳定性确认结果

由表7所示的结果，将医药组合物包装在气密包装组件中，类似物的增长速率均显著减缓，最高含量低于1％。其中，采用PVC/PTP+PTP、PVC/PTP+PTP和HDPE盛装的样品中类似物水平均低于比较组PVC/PTP包装的样品。

试验例6、商业化生产的可行性

按照实施例1的处方及工艺，制备批量为10万片，将制备的颗粒物采用旋转压片机进行连续压片，平均片重控制100mg，考察压片过程中的片剂外观、片重差异、硬度等指标是否符合要求。同时测定压片过程中不同时间段得到的片剂中卡麦角林的含量，共取10个点，每个点各检测3个片剂，检测每一片中卡麦角林的含量。

根据所得到的每一片中卡麦角林的含量结果，计算10个点共30份样品的含量的相对标准偏差(RSD)％，作为片剂中卡麦角林含量的偏差的指标，用以判断整批颗粒物中的卡麦角林在压缩成片的过程中的含量是否均匀，以保证最终得到的片剂质量符合药典要求，进而评价医药组合物的处方、工艺是否适用于商业化生产。

将所得到的结果列出在表8-9中。

表8.压片过程监测结果

监测指标	片剂外观	片重mg	硬度kN	脆碎度	压片过程是否顺畅
						监测结果	片面色泽均一，光洁完好	95～103	3.88-5.52	0.34％	是

表9.压片过程均匀性含量检测结果(单位：％)

如表8所示，制备了批量为10万片的卡麦角林医药组合物，进行连续压片时，片剂外观完好、光洁，片重差异小，硬度波动范围小，脆碎度符合要求，压制成片的过程顺利，无涩冲现象。

如表9所示的结果，批量为10万片的卡麦角林医药组合物，在压制成片的过程中，其含有的卡麦角林的含量在压片过程中的含量均符合要求，各压片阶段共30份样的含量保持平稳、均匀的状态，相对标准偏差RSD值小于2％，提示本发明的处方及工艺具有批量放大的可行性，能够向商业化生产转化。

根据本发明，能够提供含有治疗高催乳素血症、帕金森等疾病的卡麦角林并且均质性优异、储存稳定的医药组合物，其选用的赋形剂、制备方法均为本专业所公知的，商业化生产的可行性高，因此，能够在医药品产业中应用。

综上，本发明提供了一种含有卡麦角林的组合物，该组合物有效提高了卡麦角林含量的均质性和稳定性，显著改善其储存稳定性。同时，将本发明含有卡麦角林的组合物采用常规方法可制备成常规制剂，商业化、工业化生产的可行性高，生产成本低，能够在医药品产业中应用。

Claims (3)

1.一种含有卡麦角林的组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而成的片剂：成分A为0.25~0.55份、成分B为20~30份、成分C为6~7份、稀释剂为63~73份、微粉硅胶为0.75份；所述稀释剂为乳糖或预胶化淀粉；

所述成分A为卡麦角林；

所述成分B为无机钙盐；所述无机钙盐为磷酸氢钙；

所述成分C为有机酸，所述有机酸为L-亮氨酸。

2.权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于：所述的片剂包括如下步骤制备而成：

1）将成分A与稀释剂和1/2总量的微粉硅胶以及成分C混合，混合物粉碎过筛，压成条带状，将条带物分级整粒，得到颗粒物；所述过筛的筛网孔径为1.2mm；所述压成条带状为采用干法辊压成条带状；

2）在颗粒物中加入成分B和剩余微粉硅胶混合，然后进行压缩成片，即得片剂。

3.一种保存权利要求1所述的组合物的方法，其特征在于：将权利要求1所述的组合物装入聚氯乙烯固体药用硬片，使用铝箔泡罩密封；

或者，将权利要求1所述的组合物装入聚氯乙烯固体药用硬片，使用铝箔泡罩和铝箔袋密封；

或者，将权利要求1所述的组合物装入聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片，使用铝箔泡罩密封；

或者，将权利要求1所述的组合物装入高密度聚乙烯瓶中密封。