TW202317136A - 穩定之伐尼克蘭劑型 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關穩定之伐尼克蘭固體口服劑型。
Description
本揭露係有關藥物劑型及藥物劑型製備之方法，其中該藥物劑型含有伐尼克蘭(varenicline)及其藥學上可接受之鹽類，例如：酒石酸鹽(tartrate salt)。本發明之藥物劑型在儲存過程是穩定的。本發明之實施例所含任一伐尼克蘭亞硝基不純物(varenicline nitroso impurity)應低於50 ppm，優選為低於25 ppm，更優選為低於20 ppm。
美國專利公告號 6,410,550、6,890,927及7,265,119已描述伐尼克蘭及其藥學上可接受之鹽類，上述文獻將透過引用納入本文以作為參照。
伐尼克蘭是一種菸鹼受體局部促效劑(nicotinic receptor partial agonist)，伐尼克蘭酒石酸鹽已經由美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准用作戒菸治療的輔助劑，並以商品名CHANTIX
®銷售。CHANTIX
®是一種口服錠劑，其包含伐尼克蘭酒石酸鹽、微晶纖維素、磷酸氫鈣(dibasic calcium phosphate)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、二氧化矽和硬脂酸鎂。CHANTIX
®錠劑有OPADRY
®WHITE或OPADRY
®BLUE包衣和一層OPADRY
®CLEAR的最外層包衣。CHANTIX
®中的伐尼克蘭酒石酸鹽可能會隨著時間降解並形成亞硝基化合物(nitroso compounds)。亞硝基化合物也可能是合成伐尼克蘭或生產劑型時產生的副產物。
含有伐尼克蘭之固體口服劑型已描述於美國專利申請號2004/0235850及國際專利申請號WO 2004/103372，上述文獻在此透過引用納入本文以作為參照。
本發明是有關一種穩定之伐尼克蘭固體口服劑型和製備穩定之伐尼克蘭固體口服劑型的方法，其中該伐尼克蘭固體口服劑型含有少於 50 ppm、優選少於25 ppm、更優選少於20 ppm的任何伐尼克蘭亞硝基不純物，包括N-亞硝基(N-nitroso)或亞硝胺[nitrosamine, (R
1-N(-R
2)-N=O)]不純物。
本發明是有關一種穩定之伐尼克蘭固體口服劑型和製備穩定之伐尼克蘭固體口服劑型的方法，其中該伐尼克蘭固體口服劑型含有低於50 ppm、低於45 ppm、低於40 ppm、低於35 ppm、低於30 ppm、低於25 ppm、低於20 ppm、低於18.5 ppm、低於15 ppm、低於12.5 ppm、低於10 ppm、低於9 ppm、低於8 ppm、低於7 ppm、低於6 ppm、低於5 ppm、低於4 ppm、低於3 ppm、低於2 ppm和低於1 ppm之任何伐尼克蘭亞硝基化合物。
在某些實施例中，穩定之伐尼克蘭固體口服劑型是錠劑，其中該錠劑是透過將伐尼克蘭與藥學上可接受的賦形劑進行乾式造粒(dry granulating)、將伐尼克蘭顆粒壓製成錠劑、以水溶之保護性包衣材料進行錠劑包衣及可選擇性的對保護性包衣(protective coating)做更進一步的裝飾性包衣(cosmetic coating)製備而成，其中藥學上可接受的賦形劑可例如為：潤滑劑(lubricants)、填充劑(fillers)、黏合劑(binders)、崩散劑(disintegrants)、助流劑(glidants)、助溶劑(solubilizing agents)、矯味劑(flavoring agents)、pH調節劑(pH adjusting agents)、抗氧化劑(antioxidants)、螯合劑(chelating agents)或前述之混合物。包衣錠劑可放在傳統藥物包裝中，例如：附帶或不附帶乾燥劑的聚乙烯(polyethylene)或聚丙烯(polypropylene)瓶子中，且瓶子是密封的。包衣錠劑也可放在傳統的泡罩包裝中。在某些實施例中，包衣錠劑可放置在具有高阻隔性的泡罩膜包裝中，例如Aclar
®(聚-氯-三氟乙烯[(poly-chloro-tri-fluoroethylene, PCTFE)]。
在某些實施例中，穩定之伐尼克蘭固體口服劑型是透過先將伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類與藥學上可接受之賦形劑混合(mixing)或摻合(blending)製備而成，而藥學上可接受之賦形劑例如：具有低水分含量(low moisture content)之黏合劑、填充劑或稀釋劑，亦即，水分含量低於 0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。低水分含量賦形劑的例子包括但不限於：無水乳糖(anhydrous lactose)和磷酸鈣(calcium phosphate)。伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類與低水分賦形劑的重量比(weight ratio)至少為1:2或更大，例如：1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10 或更大。在某些實施例中，低水分含量賦形劑應為多孔性或不規則形狀且孔隙大於伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類的粒徑(particle size)，使得伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類可在摻合步驟中進入低水分含量賦形劑之孔洞或縫隙中。伐尼克蘭和低水分賦形劑這兩種組分的混合，應使伐尼克蘭和低水分賦形劑混合物在與其他藥學上可接受之賦形劑摻合及/或造粒之前，其劑型中之伐尼克蘭在低水分賦形劑中具有更均勻的分佈及/或伐尼克蘭可吸收(absorption)或吸附(adhesion)到低水分賦形劑之表面上。
伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類與低水分賦形劑之摻合物可再與其它賦形劑進行乾式造粒或摻合，上述其它賦形劑例如：潤滑劑、填充劑、黏合劑、崩散劑、助流劑、助溶劑、矯味劑、pH調節劑、抗氧化劑、螯合劑或前述之混合物。可將其顆粒(granules)壓製成錠劑，或者，可將顆粒更進一步與其他外混顆粒之賦形劑摻合再壓製成錠劑，其他外混顆粒之賦形劑例如：潤滑劑、填充劑、黏合劑、崩散劑、助流劑、增溶劑、矯味劑、pH調節劑、抗氧化劑、螯合劑或前述物質之混合物。
乾式造粒之方法可為滾壓(roll compaction)或槌擊(slugging)。
在某些實施例中，用於製備本文所載劑型的散裝(bulk)或粗製(raw)伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類應具有6 ppm或更少、5 ppm或更少、4 ppm或更少、3 ppm或更少、2 ppm 或更少或 1 ppm或更少之初始總亞硝胺含量(initial total nitrosamine content)。散裝或粗製伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類的初始總亞硝胺含量應在開始生產程序之前至少30天、至少20天、至少14天、至少10天、至少7天、至少5天、至少4天、至少3天至少2天、至少1天(24小時)透過任何可接受的方法進行測定，並且優選地是在將散裝或粗製伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類與一種或多種賦形劑進行初始摻合、混合或造粒之前。
在某些實施例中，總生產時間或錠劑加工時間應少於60天，優選少於30天，更優選少於15天。在某些面向，總生產時間或錠劑加工時間是起始於藥物和至少一種賦形劑的第一次組合，亦即混合或摻合；而結束於將藥物和至少一種賦形劑壓製成本發明之錠劑。加工時間還可能包括藥物和至少一種賦形劑的初始稱重、壓製錠劑的包衣製程、錠劑的包裝及前述組合。
在某些實施例中，最終劑型應包裝於瓶裝或泡罩包裝中。如果包裝是瓶裝，瓶子應保護劑型免於光照和濕氣，且優選是附帶乾燥劑。如果包裝是泡罩包裝，泡罩可以由PVC或PCTFE製成，並帶有鋁箔背襯(aluminum backing)。可將一個或多個泡罩卡(blister cards)放置於袋子中，且優選是放在附帶乾燥劑之金屬箔袋中。
在進一步描述本發明之前，應理解的是本發明不限於其所描述的特定實施例。還應理解的是，本文使用的術語(terminology)僅出於描述特定實施例之目的，並非意圖作為限定。
應注意的是，本文所使用的單數形式“一”、“一個”和“該”亦包括指稱對象之複數形式，除非上下文另有明確說明。
應理解的是，在提供一範圍數值的情況下，該範圍上限和下限之間的每個中間值(以下限值的十分之一為單位，除非上下文另有明確規定)，以及所敘及範圍中任何其他指定值或中間值均涵蓋在本發明所述範圍中。所述範圍內受限於任何特別排除限制而得的較小範圍，這些較小範圍的上限和下限可獨立地包含在這些較小範圍內，且亦涵蓋在本發明之中。在所述範圍內包含一個或兩個極限值的情況下，排除任一個或兩個那些極限值的範圍也包括在本發明中。
如於本文所載，術語“正常儲存條件(normal storage conditions)”是指在室溫(約25°C)和相對濕度(relative humidity, RH)約60%下儲存至少三個月、優選至少六個月、最優選至少一年。本發明所載劑型應在附帶或不附帶乾燥劑下儲存於藥學上可接受的容器中，例如：玻璃瓶、塑膠瓶、金屬箔袋或泡罩包裝(blister packaging)。
如於本文所載，術語“加速儲存條件(accelerated storage conditions)”是指在約40°C和相對濕度約75%下儲存至少兩週或更長時間、一個月或更長時間、兩個月或更長時間、三個月或更長時間、四個月或更長時間、五個月或更長時間、或六個月或更長時間。本發明所載劑型應在附帶或不附帶乾燥劑下儲存於藥學上可接受的容器中，例如：玻璃瓶、塑膠瓶、金屬箔袋或泡罩包裝。
如於本文所載，伐尼克蘭亞硝基化合物包括但不限於：
4,5-Dinitro-10-nitroso-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-triene (Nitro-P06)
3-Nitroso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-methanobenzo[d]azepine-7,8-diamine (Nitro-P07)
8-nitroso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-methanoazepino[4,5-g]quinoxaline (Nitro-P08)
除非另有定義，本文中使用的所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。儘管本發明的實踐或測試亦可使用任何類似或等同於本文描述的方法和材料，然現在描述的為優選的方法和材料。本文提及的所有出版物均透過引用納入本文作為參照，以揭露和描述所引用出版物相關的方法和/或材料。
用於製備本發明所載劑型的伐尼克蘭，優選為伐尼克蘭酒石酸鹽，可具有一定範圍的粒徑尺寸。在某些實施例中，伐尼克蘭酒石酸鹽的粒徑(D90)為350微米至20微米、優選為300微米至50微米、最優選為250微米至100微米。在某些實施例中，伐尼克蘭不應微粉化，且其粒徑(D90)是大於50微米、大於75微米、大於100微米、大於125微米、大於150微米、大於175微米或大於200 微米。在某些實施例中，伐尼克蘭應微粉化，且其粒徑(D90)是小於300微米、小於200微米、小於100微米、小於50微米、優選小於35微米，而最優選小於20微米。在某些在實施例中，伐尼克蘭酒石酸鹽的粒徑(D50)是介於50微米至1微米、優選介於40微米至1微米，而最優選介於30微米至5微米。在某些實施例中，伐尼克蘭的粒徑(D50)是大於1微米、大於5微米、大於10微米、大於15微米、大於20微米或大於25微米。在某些實施例中，伐尼克蘭的粒徑(D50)是小於30微米、小於25微米、小於20微米、優選小於15微米及最優選小於10微米。在某些實施例中，伐尼克蘭酒石酸鹽的體積中位數粒徑(volume median diameter, VMD)為150微米至20微米，優選100微米至25微米及最優選80微米至35微米。在某些實施例中，伐尼克蘭的體積中位數粒徑是大於20微米、大於25微米、大於30微米、大於35微米或大於40微米。在某些實施例中，伐尼克蘭的體積中位數粒徑是小於60微米、小於55微米、小於50微米、優選小於40微米及最優選小於30微米。
在某些在實施例中，伐尼克蘭酒石酸鹽的粒徑(D90)是介於50微米至1微米、優選介於30微米至2微米，而最優選介於20微米至3微米。在某些實施例中，伐尼克蘭不應微粉化，且其粒徑(D90)是大於1微米、大於2微米、大於3微米或大於5微米。在某些實施例中，伐尼克蘭應微粉化，且其粒徑(D90)是小於50微米、小於40微米、小於30微米、優選小於20微米，而最優選小於15微米。在某些在實施例中，伐尼克蘭酒石酸鹽的粒徑(D50)是介於30微米至1微米、優選介於20微米至1微米，而最優選介於10微米至2微米。在某些實施例中，伐尼克蘭應具有粒徑(D50)是大於1微米、大於2微米、大於3微米、大於4微米或大於5微米。在某些實施例中，伐尼克蘭應具有粒徑(D50)是小於30微米、小於20微米、優選小於15微米，而最優選小於10微米。可使用製藥領域常用的任何方法來測定粒徑，Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21
sted (2005)，第 706-711 頁中有描述其中一些方法，並將其透過引用納入本文以作為參照。
用於製備本發明所載劑型的散裝或粗製伐尼克蘭，優選為伐尼克蘭酒石酸鹽，應具有低初始總亞硝胺含量。低初始總亞硝胺含量應為7 ppm或更少、6 ppm或更少、5 ppm或更少、4 ppm或更少、3 ppm或更少、2 ppm或更少、1 ppm或更少。在某些實施例中，低初始總亞硝胺含量可介於約0至約5 ppm、約0.25 ppm至約4.5 ppm、約0.5 ppm至約4 ppm、約0.75 ppm至約3.75 ppm、約1 ppm至約3.5 ppm或上述範圍內的任何數值。除非另有說明，上述亞硝胺數值和本文其他地方描述的亞硝胺數值是以組合物中的伐尼克蘭游離鹼(varenicline free base)含量作為計算基礎。其數量會因使用不同鹽類或游離鹼而略有不同。一般而言，此水平是根據可接受攝取量(acceptable intake, AI)限制而得，其中ppm是以藥物處方箋中所載之藥物每日最高劑量(maximum daily dose, MDD)進行計算。更具體而言，ppm = AI (ng)/MDD (mg)。而有關如何決定散裝藥品和成品劑型中可容許的亞硝胺水平更詳細討論，請參見美國食品及藥物管理局於2021年2月發佈之產業指引文件，標題為「Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs」，其內容係透過引用納入本文以作為參照。
可使用製藥產業中任何常規方法測定初始總亞硝胺含量，優選可例如：透過液相色譜質譜(Liquid Chromatography Mass Spectrometry, LC-MS)、高效液相色譜(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)或超高效液相色譜(Ultra Performance Liquid Chromatography, UPLC)測定。初始總亞硝胺含量應在劑型生產之前測定，優選在散裝或粗製伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類與一種或多種賦形劑的初始摻合、混合或造粒之前測定。在某些實施例中，應在將散裝或粗製伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類與一種或多種賦形劑的初始摻合、混合或造粒之前約30天或更少、約25天或更少、約20天或更少、約15天或更少、約10天或更少、約9天或更少、約8天或更少、約7天或更少、約6天或更少、約5天或更少、約4天或更少、約3天或更少、約2天或更少或約1天或更少，進行初始總亞硝胺含量測定。在某些實施例中，應在約0.5至約14天、約0.75至約10天、約1至約7天或上述範圍內的任意值進行初始總亞硝胺含量測定。
一旦測定初始總亞硝胺含量，可將散裝或粗製伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類儲存在保護其免受光照、濕氣及/或氧氣影響的條件下，直到將其與一種或多種賦形劑摻合、混合或造粒。所述儲存可包括一個或多個塑膠袋，優選為至少兩個或更多個塑膠袋，且在袋子之間含有合適的乾燥劑，並且袋子是存放在避免暴露於光照的容器中，例如：紙板桶(cardboard drum)。所述儲存還可包括使用惰性氣體(例如：氮氣)沖吹塑膠袋或儲存容器，以去除或減少儲存系統中的氧氣量。
本發明所載穩定之伐尼克蘭固體劑型應包含有效治療劑量(therapeutically effective amount)的伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類、共軛物(conjugate)或複合物(complex)。有效治療劑量可簡易地由現有文獻中得到確認，其範圍可介於約0.1 mg至約5 mg，優選約0.25 mg至約2.0 mg，最優選約0.5 mg至約1.0 mg。
本發明所載穩定之伐尼克蘭固體劑型可包含約0.25 wt%至約5 wt%，優選約0.5 wt%至約2.5 wt%，優選約0.70 wt%至約1.0 wt%的伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類和約10 wt%至約99 wt%，優選約15 wt%至約97 wt%，最優選約20 wt%至約95 wt%的一種或多種低水分賦形劑。
本發明所載藥學上可接受的固體劑型還可包含常規藥學上可接受的賦形劑，例如：潤滑劑、填充劑、黏合劑、崩散劑、助流劑、助溶劑、矯味劑、pH調節劑、抗氧化劑或前述之混合物。此些賦形劑在本發明所載藥學上可接受的固體劑型中的含量將根據固體劑型特定及所需之性質而變化。此些賦形劑的使用量範圍是已知的並已在文獻中報導。
可用於本發明所載固體劑型的潤滑劑實例包括：硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂醯延胡索酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸(stearic acid)、甘油山崳酸酯(glyceryl behenate)、聚乙二醇(其中，優選之聚乙二醇的分子量為6000或更高)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearate)、十二烷基硫酸鎂(magnesium lauryl sulfate)、油酸鈉(sodium oleate)及其混合物。潤滑劑的添加量範圍可為基於劑型總重量之約0.1 wt%至約10 wt%，優選約0.2 wt%至約7 wt%，最優選約0.5 wt%至約5 wt%。
可用於本發明所載固體劑型的填充劑實例包括：磷酸氫鈣(無水) [dibasic calcium phosphate (anhydrous)]、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、碳酸鈣(calcium carbonate)、碳酸鎂(magnesium carbonate)、硫酸鈣(calcium sulfate)、粉狀纖維素(powdered cellulose)、矽化微晶纖維素(silicified microcrystalline cellulose)、碳酸鎂(magnesium carbonate)、氧化鎂(magnesium oxide)、澱粉 (starch)、無水乳糖(lactose anhydrous)、甘露醇(mannitol)及其混合物。
可用於本發明所載固體劑型的黏合劑實例包括：阿拉伯膠(acacia)、聚維酮(povidone)、羥丙甲纖維素(hypromellose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose)、聚環氧乙烷(polyethylene oxide)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)、甲基纖維素(methyl cellulose)、乙基纖維素(ethyl cellulose)、預膠化澱粉(pregelatinized starch)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、明膠(gelatin)、黃蓍膠(tragacanth)、玉米醇溶蛋白(zein)或其混合物。優選地，黏合劑係選自聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、甲基纖維素、明膠和乙基纖維素或其混合物。特別優選的黏合劑包括水溶性黏合劑，例如：聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、明膠及其混合物。若黏合劑是聚合物黏合劑，則優選黏合劑為低分子量及/或在20°C下以濃度2% (w/v)的水溶液進行測試時，其黏度小於200 mPa·s，優選小於100 mPa·s，最優選小於50 mPa·s。
可用於本發明所載固體劑型的崩散劑實例包括：交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、澱粉(starch)、交聯聚維酮(crospovidone)、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、海藻酸(alginic acid)、羧甲基纖維素鈣(calcium carboxymethylcellulose)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)、羧甲基纖維素鈣、粉狀纖維素、幾丁聚糖(chitosan)、瓜爾膠(guar gum)、鎂鋁矽酸鹽(magnesium aluminum silicate)、甲基纖維素(methylcellulose)、海藻酸鈉(sodium alginate)及其混合物。
可用於本發明所載固體劑型的助流劑實例包括：膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、玉米澱粉(corn starch)、滑石粉(talc)及其混合物。
本發明所載劑型可使用一種或多種助溶劑。可用於本發明多個實施例的助溶劑實例包括但不限於：環糊精(cyclodextrins)、表面活性劑(surfactants) [有時稱為潤濕劑(wetting agent)]及其混合物。
可用於本發明所載固體劑型的pH調節劑實例包括：藥學上可接受的酸或鹼，其係用於調節可形成最終固體劑型之中間體組合物的pH值，以及，用以調節最終固體劑型之藥物環境pH值以達所需或最佳pH值範圍。藥學上可接受使用的酸之代表性實例包括但不限於：醋酸(acetic acid)、檸檬酸(citric acid)、延胡索酸(fumaric acid)、鹽酸(hydrochloric acid)、蘋果酸(malic acid)、硝酸(nitric acid)、磷酸(phosphoric acid)、丙酸(propionic acid)、硫酸(sulfuric acid)、酒石酸(tartaric acid)及其混合物。藥學上可接受使用的鹼之代表性實例包括但不限於：氨水(ammonia)、碳酸銨(ammonium carbonate)、二乙醇胺(diethanolamine)、氫氧化鉀(potassium hydroxide)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、三乙醇胺(trolamine)及其混合物。
可用於本發明所載固體劑型的抗氧化劑實例包括：抗壞血酸(ascorbic acid)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate, AP)、丁基羥基茴香醚(butylated hydroxyanisole, BHA)、丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene, BHT)、次磷酸(hypophosphorous acid)、單硫代甘油(monothioglycerol)、偏亞硫酸鉀(potassium metabisulfite)、沒食子酸丙酯(propyl gallate) 、亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite)、甲醛次硫酸氫鈉(sodium formaldehyde sulfoxylate)、偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfate)、亞硫酸鈉(sodium sulfate)、硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)、二氧化硫(sulfur dioxide)、維生素E (tocopherol)及其混合物。抗氧化劑於本發明所載劑型之添加量係基於劑型總重量之約0.01 wt%至約20 wt%，優選約0.1 wt%至約10 wt%，最優選約0.5 wt%至約5 wt%。
若所述劑型是錠劑時，錠劑芯片包含伐尼克蘭、低水分賦形劑及其他藥學上可接受之賦形劑的壓製摻合物，並可塗覆一或多層包衣，優選為至少兩層包衣。包衣可為水溶性或水分散性的，當包衣錠劑被放在500至900 ml水溶液(aqueous solution)，例如：模擬腸液或模擬胃液中時，包衣可以迅速溶解或崩解。迅速溶解或崩解是指當放置於水溶液環境中，一或多層包衣在少於 15 分鐘、少於 14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1分鐘內溶解或崩解。在某些實施例中，包衣包含聚合物，例如：羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)或其組合。所述聚合物在常態環境條件(ambient conditions)下配製成濃度為2%之水溶液進行測試時，其具有黏度是小於50 cps，優選黏度是小於45、40、35、30、25、20、15、10或5 cps。在某些實施例中，用於包衣的聚合物是水溶性的。在某些實施例中，包衣塗覆於錠劑芯片之分量應介於0.5%至約10%、優選約1%至約8%、最優選約2.5%至約7.5%，其中包衣所佔分量是基於錠劑芯片增加重量(weight gain)之百分比。舉例而言，如果芯片重量為100 mg，2.5%包衣代表將2.5 mg的包衣塗覆於芯片上。
在某些實施例中，錠劑上至少塗覆兩層包衣，優選地第一層包衣包括低黏度聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素(又名羥丙甲纖維素)，並可能附帶或不附帶色料(pigment)及可能附帶或不附帶聚乙二醇，而第二層包衣包括低黏度聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素，並可能附帶或不附帶色料及可能附帶或不附帶聚乙二醇。在此實施例的某些面向，塗覆在錠劑芯片的第一層包衣(作為保護性包衣)，包括不含色料的低黏度聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素，而塗覆在第一層保護性包衣上的第二包衣(作為有色包衣)，包括含有色料的低黏度的聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素。第一層包衣與第二層包衣的重量比(weight ratio)應介於約1:4至約4:1，優選約1:3至約3:1，更優選約1:2至約2:1，最優選約1:1 至約 1:2 或 1:2 至約 1:4。在某些實施例中，不含色料的包衣與含有色料的包衣之重量比應介於約1:4至約4:1，優選約1:3至約3:1，更優選約1:2至約2:1，最優選約1:1至約1:2或1:2至約1:4。或者，第一層包衣可佔總包衣重量(亦即，第一層包衣和第二層包衣的總重量)約20%至約70%、約25%至約60%、約30%至約50%。在某些實施例中，不含色料的包衣可佔總包衣重量約20%至約70%、約25%至約60%、約30%至約50%。在此實施例的某些面向，當錠劑以4%的重量增加塗覆包衣，且儲存於40°C和相對濕度75%時，第一層包衣應具有水蒸氣穿透率(water vapor transmission rate, WVTR)為約100至約500、約100至約400、約100至約300或約100至約200μg/day/mm
2。
在某些實施例中，當生產和包裝以供銷售時，本發明所載劑型，優選為本發明所載錠劑，最優選為本發明所載包衣錠劑，應具有水分含量約1.0%至約8.0%，優選約1.5%至約7.0%，而最優選約為約1.7%至約5.0%。或者，當生產和包裝以供銷售時，本發明所載劑型，優選為本發明所載錠劑，最優選為本發明所載包衣錠劑，其具有水分含量應小於7.5%，優選小於7.0%、6.5%、6.0%、5.5%、5.0%、4.5%、4.0%、3.5%、3.0%、2.5%或2.0%。
本發明所載劑型，優選為本發明所載錠劑，最優選為本發明所載包衣錠劑，當放置在密封瓶子，優選為密封塑膠瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附帶或不附帶乾燥劑)或密封泡罩包裝中，例如：密封泡罩卡或金屬箔密封泡罩，並儲存在約25°C和相對濕度約60%下至少三個月，優選至少六個月，最優選至少一年及/或在約40°C和相對濕度約75%下一個月、兩個月、或三個月，其應具有水分含量約1.0%至約8.0%，優選約1.5%至約7.0%及最優選約1.7%至約5.0%。或者，本發明所載劑型，優選為本發明所載錠劑，最優選為本發明所載包衣錠劑，當放置在密封瓶子，優選為密封塑膠瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附帶或不附帶乾燥劑)或密封泡罩包裝中，例如：密封泡罩卡或金屬箔密封泡罩，並儲存在約25°C和相對濕度約60%下至少三個月，優選至少六個月，最優選至少一年及/或在約40°C和相對濕度約75%下一個月、兩個月、或三個月，其水分含量應小於7.5%，優選小於7.0%、6.5%、6.0%、5.5%、5.0%、4.5%、4.0%、3.5%、3.0%、2.5%或 2.0%。
本發明所載固體劑型應是穩定的。具體而言，當固體劑型放置在密封瓶子，優選為密封塑膠瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附帶或不附帶乾燥劑)或密封泡罩包裝中，例如：密封泡罩卡或金屬箔密封泡罩，並儲存在約25°C和相對濕度約60%下至少三個月，優選至少六個月，最優選至少一年及/或在約40°C和相對濕度約75%下一個月、兩個月、或三個月，本發明所載固體劑型所含之任一伐尼克蘭亞硝基化合物應小於50 ppm、小於45 ppm、小於40 ppm、小於35 ppm、小於30 ppm、小於25 ppm、小於20 ppm、小於18.5 ppm、小於15 ppm、小於12.5 ppm、小於10 ppm、小於9 ppm、小於8 ppm、小於7 ppm、小於6 ppm、小於5 ppm、小於4 ppm、小於3 ppm、小於2 ppm、小於1 ppm。
當固體劑型放置在密封瓶子，優選為密封塑膠瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附帶或不附帶乾燥劑)或密封泡罩包裝中，例如：密封泡罩卡或金屬箔密封泡罩，並儲存在約25°C和相對濕度約60%下至少三個月，優選至少六個月，最優選至少一年及/或在約40°C和相對濕度約75%下一個月、兩個月、或三個月，本發明所載固體劑型所含之總伐尼克蘭亞硝基化合物也應小於50 ppm、小於45 ppm、小於40 ppm、小於35 ppm、小於30 ppm、小於25 ppm、小於20 ppm、小於18.5 ppm、小於15 ppm、小於12.5 ppm、小於10 ppm、小於9 ppm、小於8 ppm、小於7 ppm、小於6 ppm、小於5 ppm、小於4 ppm、小於3 ppm、小於2 ppm、小於1 ppm。密封泡罩包裝也可以進一步包裝在附帶或不附帶乾燥劑的袋子中。如果使用袋子，則該袋子可為包含單一聚合物材料或包含多於一種聚合物材料之複合材料的塑膠袋。袋子也可以由金屬箔製成，例如：鋁箔或包含至少一層金屬箔層和至少一層聚合物層之複合材料。
當固體劑型放置在密封瓶子，優選為密封塑膠瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附帶或不附帶乾燥劑)或密封泡罩包裝中，例如：密封泡罩卡或金屬箔密封泡罩，並儲存在約25°C和相對濕度約60%下至少三個月，優選至少六個月，最優選至少一年及/或在約40°C和相對濕度約75%下一個月、兩個月、或三個月，本發明一些實施例所含之任一伐尼克蘭亞硝胺化合物將小於20 ppm、小於18.5 ppm、小於15 ppm、小於12.5 ppm、小於10 ppm、小於9 ppm、小於8 ppm、小於7 ppm、小於6 ppm、小於5 ppm、小於4 ppm、小於3 ppm、小於2 ppm、小於1 ppm。
當固體劑型放置在密封瓶子，優選為密封塑膠瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附帶或不附帶乾燥劑)或密封泡罩包裝中，例如：密封泡罩卡或金屬箔密封泡罩，並儲存在約25°C和相對濕度約60%下至少三個月，優選至少六個月，最優選至少一年及/或在約40°C和相對濕度約75%下一個月、兩個月、或三個月，本發明一些實施例所含之總伐尼克蘭亞硝胺化合物將小於30 ppm、小於25 ppm、小於20 ppm、小於18.5 ppm、小於15 ppm、小於12.5 ppm、小於10 ppm、小於9 ppm、小於8 ppm、小於7 ppm、小於6 ppm、小於5 ppm、小於4 ppm、小於3 ppm、小於2 ppm、小於1 ppm。
在本發明某些實施例中，總生產時間或錠劑加工時間應少於60天，優選少於30天，更優選少於15天。在此實施例的某些面向，總生產時間或錠劑加工時間為至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。總生產時間或錠劑加工時間是起始於藥物和至少一種賦形劑的第一次組合，而結束於將藥物和至少一種賦形劑壓製成本發明之錠劑。上述第一次組合可以是伐尼克蘭和至少一種藥學上可接受之賦形劑的混合、摻合或造粒步驟。在此實施例的某些面向，總生產時間或錠劑加工時間可能始於用於生產程序之伐尼克蘭的稱重或測量步驟，或者，始於用於生產程序之伐尼克蘭的過篩步驟，並在伐尼克蘭和至少一種藥學上可接受之賦形劑的第一次組合之前。在此實施例的另一面向，總生產時間或錠劑加工時間還可以包括將一種或多種包衣施加到壓製錠劑的時間、將包衣錠劑或無包衣錠劑包裝成所需之商業包裝(例如：密封瓶子或泡罩包裝)的時間及其組合。
錠劑生產或錠劑加工優選地應在連續或基本上連續的製程中進行，其中各別加工步驟之間不存在大於72、66、60、54、48、42、36、30、24、18、12或6小時的延遲或貯留時間(lag or hold time)。優選地，從伐尼克蘭初始稱重或過篩，到將伐尼克蘭和至少一種藥學上可接受之賦形劑壓製成錠劑所需時間是以連續或基本上連續的製程進行，其中各別加工步驟之間的延遲或貯留時間不大於48、45、42、39、36、33、30、27、24、21、18、15、12、9或6小時。各別加工步驟包括但不限於： (i) 稱重；(ii) 過篩；(iii) 混合；(iv) 摻合；(v) 造粒；(vi) 壓錠及其組合。可理解的是，所述製程中可以包括一個以上的前述步驟。例如：總生產或錠劑加工中可包括一個、兩個、三個或更多個過篩步驟；一個、兩個、三個或更多個混合步驟；一個、兩個、三個或更多個摻合步驟；以及，一個、兩個、三個或更多個造粒步驟。還應理解的是，只要遵守以上概述的製程時間，則此些步驟並不需要按照特定的順序。
在本發明的另一面向，若加工步驟之間存在大於 0.5、1、1.5、2、2.5 或 3 小時的延遲，則應盡最大可能保護加工步驟期間形成之中間體組合物免於光照、濕氣及/或氧氣。例如：若生產過程之一個步驟中形成的中間體組合物，在至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5小時或更長時間內不會被使用於下一個加工步驟，則將此中間體組合物儲存於密封容器中，優選為玻璃瓶、塑膠瓶、不銹鋼容器、單層、雙層或多層之塑膠袋，這將在延遲時間內盡可能地保護中間體組合物避免暴露於光照及環境濕氣和氧氣中。此外，錠劑生產過程和各個加工步驟的常態環境條件應保持濕度介於約30%至約60%和溫度介於約20°C至約30°C。
在某些實施例中，本發明之錠劑可在氮氣環境下進行包裝。錠劑可以包裝在密封的玻璃或塑膠瓶中，優選為塑膠瓶，例如：附帶乾燥劑的高密度聚乙烯瓶。錠劑也可以包裝在典型的泡罩包裝中，優選為鋁箔密封泡罩。在在某些實施例中，泡罩材料可以包括高水氣阻隔膜，例如：厚度為 35μm、40μm、45μm、50μm或更厚的PCTFE；或者，低水氣阻隔膜，例如：厚度為 200μm、225μm、250μm或更厚的PVC。除了PCTFE和PVC，泡罩材料的其他例子包括：聚偏二氯乙烯(poylvinylidene chloride, PVDC)；聚三氟氯乙烯 (polychlorotrifluoroethylene, PCTFE)、聚丙烯 (polypropylene, PP)、聚乙烯 (polyethylene, PE)、環狀烯烴共聚物(cyclic olefin copolymers, COC)、金屬箔(例如：鋁箔)或其組合，並包括前述材料的多層層疊(multiple layer laminate)。用於本發明之泡罩的水蒸氣穿透率可為至少0.05 g/m
2*day或更大、至少0.08 g/m
2*day或更大、至少0.12 g/m
2*day或更大、至少0.15 g/m
2*day或更大、至少0.30 g/m
2*day或更大、至少0.5 g/m
2*day或更大、至少1.0 g/m
2*day或更大、至少2.0 g/m
2*day或更大、至少2.5 g/m
2*day或更大。泡罩的封蓋材料(lidding material)可以是鋁箔、PE、紙、紙板的組合。封蓋材料可用於推出式包裝(push through packaging)，其透過將劑型推出封蓋來將劑型從泡罩中取出或剝離，或者，透過將封蓋從泡罩殼剝離而得以將劑型從泡罩中取出。
每個瓶子可包含112顆錠劑或更少、109顆錠劑或更少、84顆錠劑或更少、81顆錠劑或更少、56顆錠劑或更少、53顆錠劑或更少、42顆錠劑或更少、28顆錠劑或更少、25顆錠劑或更少、14顆錠劑或更少、11顆錠劑更少、7顆錠劑或更少、4顆錠劑或更少。每個泡罩卡可以包括56顆錠劑或更少、53顆錠劑或更少、42顆錠劑或更少、28顆錠劑或更少、25顆錠劑或更少、14顆錠劑或更少、11顆錠劑或更少、7顆錠劑或更少、4顆錠劑或更少。可將一張或多張泡罩卡進一步包裝在附帶乾燥劑的塑膠或金屬箔袋中。在某些實施例中，其劑型，優選為錠劑，是與乾燥劑一起包裝。乾燥劑可以是製藥產業中常用的任何類型的乾燥劑，包括但不限於：矽膠(silica gel)、鋁土礦(bauxite)、硫酸鈣(calcium sulfate)、氯化鈣(calcium chloride)、黏土(clays)、分子篩(molecular sieves)或前述之任何組合。
在某些面向，乾燥劑可包含矽膠，例如：袋裝矽膠或罐裝矽膠(canister)，其數量為每10毫升容器體積至少0.1克或更多矽膠、每10毫升容器體積至少0.2克或更多矽膠、每10毫升容器體積至少0.3克或更多矽膠、每10毫升容器體積至少0.4克或更多矽膠、每10毫升容器體積至少0.5克或更多矽膠，優選為每10毫升容器體積至少0.75克或更多矽膠，更優選為每10毫升容器體積至少1克或更多矽膠，而最優選為每10毫升容器體積至少1.5克或更多矽膠。
在某些面向，其劑型，優選為錠劑，是與乾燥劑一起包裝，其中該乾燥劑在25°C的吸收率(Absorption rate)，在相對濕度20%下，應具有至少5%或更多、6%或更多、7%或更多、8%或更多；在相對濕度40%下，應具有至少15%或更多、17%或更多、19%或更多、21%或更多、23%或更多；在相對濕度50%下，應具有至少15%或更多、17%或更多、19%或更多、21%或更多、23%或更多； 在相對濕度80%下，應具有至少23%或更多、25%或更多、27%或更多、29%或更多、31%或更多；在相對濕度90%下，應具有至少 25% 或更多、27% 或更多、29% 或更多、31% 或更多、33% 或更多。
在某些面向，其劑型，優選為錠劑，是與乾燥劑一起包裝，其中該乾燥劑在25°C的吸收力(Absorption capacity)，在相對濕度20%下，應至少為每 10 毫升容器體積0.01克或更多、0.02克或更多、0.03克或更多、0.04克或更多、0.05克或更多；在相對濕度40%下，應至少為每 10 毫升容器體積0.04克或更多、0.06克或更多、0.08克或更多、0.10克或更多、0.12克或更多；在相對濕度50%下，應至少為每 10 毫升容器體積0.04克或更多、0.06克或更多、0.08克或更多、0.10克或更多、0.12克或更多；在相對濕度80%下，應至少為每 10 毫升容器體積0.06克或更多、0.09克或更多、0.12克或更多、0.15克或更多、0.17克或更多；在相對濕度90%下，應至少為每 10 毫升容器體積0.06克或更多、0.09克或更多、0.12克或更多、0.15克或更多、0.18克或更多。
如果本發明之錠劑是包裝於瓶中並由藥劑師分配給患者，或以瓶裝提供給患者以施用於患者，則瓶子可包括如下警語：錠劑應在瓶子首次開封後的60、55、50、45、40、35或30天內使用、分配及/或服用，若未能在指定期間內使用、分配及/或服用完畢，則應銷毀剩餘的錠劑。
以下內容僅作為示例，並非意圖以此作為限定。
實施例1
製備含有下述組成之穩定伐尼克蘭錠劑：
最終混合配方(0.5 mg 和1 mg 的共同摻合物)
包衣配方 (0.5 mg)
包衣配方 (1 mg)
無水磷酸氫鈣的水分含量一般為0.1-0.2%。
Opadry
®Blue是Opadry
®03B20966，含有羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、FD&C blue #2/食用藍色二號鋁色澱(indigo Carmine Aluminum Lake)。
Opadry
®White 是Opadry
®03B28796，含有羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦和聚乙二醇。
Opadry
®Clear 是Opadry
®03K19229，含有羥丙基甲基纖維素、甘油三乙酸酯(triacetin)和滑石粉。
所有Opadry
®包衣均購自中國上海卡樂康包衣技術有限公司(Shanghai Colorcon Coating Technology Limited, China)。
使用以下方法製備穩定的錠劑：
(i) 將伐尼克蘭和無水磷酸氫鈣(約為伐尼克蘭用量的兩倍)放入塑膠袋中，並在塑膠袋中混合。伐尼克蘭和無水磷酸氫鈣混合物以#30目篩網過篩，並加到含有約總量微晶纖維素之一半的箱式摻合器(bin blender)中摻合。
(ii) 將交聯羧甲基纖維素鈉、剩餘量之微晶纖維素和剩餘量之無水磷酸氫鈣添加到步驟(i)製備的混合物中並進行摻合以形成預摻合物。
(iii) 使用滾壓機將步驟(ii)所得的預摻合物進行乾法造粒。
(iv) 將步驟(iii)所得的乾顆粒與膠體二氧化矽和硬脂酸鎂一起添加到箱式摻合器中，以形成最終摻合物。其中，所述膠體二氧化矽和硬脂酸鎂已經以#30目篩網過篩。
(v) 將步驟(iv)所得的最終摻合物壓製成錠劑芯片，其含有0.5 mg伐尼克蘭游離鹼或1.0 mg伐尼克蘭游離鹼。
(vi) 使用包衣機(pan coater)，先以Opadry
®Clear將錠劑芯片塗覆密封包衣，然後再塗覆Opadry
®有色包衣。
測定了5個伐尼克蘭酒石酸鹽代表性批次的粒徑，其結果如下：
錠劑是包裝在瓶頸為33 mm，容量為40 cc的HDPE瓶中，並使用 33 mm之兒童安全瓶蓋密封並封蓋。錠劑也可以包裝在泡罩包裝中，該泡罩包裝包括PCTFE/PVC複合泡罩膜及鋁箔背襯。
在生產完放置於HDPE瓶子或泡罩包裝中，並儲存在約25°C和相對濕度約60%下至少六個月或更長時間，或在約40°C和相對濕度約75%下至少三個月或更長時間之後，0.5 mg錠劑之總亞硝胺不純物含量將少於18.5 ppm、少於15.5 ppm，優選為少於15 ppm、14 ppm、13 ppm、12 ppm、11 ppm、10 ppm、9 ppm、8 ppm、7 ppm、6 ppm或5 ppm。
在生產完並放置於HDPE瓶子或泡罩包裝中，儲存在約25°C和相對濕度約60%下至少六個月或更長時間，或在約40°C和相對濕度約75%下至少三個月或更長時間之後，1 mg錠劑之總亞硝胺不純物含量將少於18.5 ppm、少於15.5 ppm，優選為少於15 ppm、14 ppm、13 ppm、12 ppm、11 ppm、10 ppm、9 ppm、8 ppm、7 ppm、6 ppm或5 ppm。
上述使用的伐尼克蘭酒石酸鹽的粒徑D90係介於約2μm至約35μm，優選約2μm至約20μm，D50係介於約2μm至約10μm。
| 項目 Item | 成分 Ingredient | 功能 Function | mg/tablet (1 mg) | mg/tablet (0.5 mg) | 配方 Formula% |
| 錠劑芯片 Tablet Core | |||||
| 1 | 伐尼克蘭酒石酸鹽 Varenicline Tartrate | 活性成分 Active substance | 1.71 (相當於1 mg 伐尼克蘭) | 0.86 (相當於0.5 mg 伐尼克蘭) | 0.855% |
| 2 | 微晶纖維素Microcrystalline Cellulose | 填充劑/黏合劑 Filler/Binder | 120.00 | 60.00 | 60.0% |
| 3 | 無水磷酸氫鈣Anhydrous Dibasic Calcium Phosphate | 填充劑 Filler | 69.29 | 34.64 | 34.6% |
| 4 | 交聯羧甲基纖維素鈉Croscarmellose Sodium | 崩散劑 Disintegrant | 6.00 | 3.00 | 3.0% |
| 5 | 膠體二氧化矽Colloidal Silicon Dioxide | 助流劑 Glidant | 1.00 | 0.50 | 0.5% |
| 6 | 硬脂酸鎂 Magnesium Stearate | 潤滑劑 Lubricant | 2.00 | 1.00 | 1.0% |
| 小計 Sub-total | 200.00 | 100.00 | 100.0% | ||
| 包衣Coating | |||||
| 7 | 錠劑芯片 Tablet Core | 包衣芯片 Coating core | 200.00 | 100.00 | 95.2% |
| 8 | Opadry ®Blue | 有色包衣聚合物 Color-coating polymer | 6.00 | n/a | 2.9% |
| 9 | Opadry ®White | 有色包衣聚合物/ Color-coating polymer | n/a | 3.00 | |
| 10 | Opadry ®Clear | 包衣聚合物/隔離層Coating polymer / isolation layer | 4.00 | 2.00 | 1.9% |
| 總計 Total | 210.00 | 105.00 | 100.0% |
| 原物料名稱 Raw Material Name | 理論所需數量 Theoretical Amount Required (kg) |
| 伐尼克蘭酒石酸鹽Varenicline Tartrate | 0.7268 |
| 微晶纖維素Microcrystalline Cellulose, NF | 51.00 |
| 無水磷酸氫鈣Anhydrous Dibasic Calcium Phosphate, USP | 29.45 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉Croscarmellose Sodium, NF | 2.550 |
| 膠體二氧化矽Colloidal silicon Dioxide, USP/NF | 0.4250 |
| 硬脂酸鎂Magnesium Stearate, USP/NF | 0.8500 |
| 最終摻合物批量大小Batch size of the final blend | 85.00 |
| 原物料名稱 Material Name | 理論所需數量 Theoretical Amount Required (kg) | |
| 伐尼克蘭錠劑Varenicline Tablets (0.5 mg) | 42.50 | |
| 第一層First Layer | 透明 Opadry ®Clear | 0.850 |
| 純水Purified Water, USP | 7.65 | |
| 第二層Second Layer | 白色 Opadry ®White | 1.275 |
| 純水Purified Water, USP | 7.23 | |
| 包衣錠劑總數量 Total Amount of Coated Tablets | 44.625 |
| 原物料名稱 Material Name | 理論所需數量 Theoretical Amount Required (kg) | |
| 伐尼克蘭錠劑Varenicline Tablets (1 mg) | 42.50 | |
| 第一層First Layer | 透明 Opadry ®Clear | 0.850 |
| 純水Purified Water, USP | 7.65 | |
| 第二層Second Layer | 白色 Opadry ®Blue | 1.275 |
| 純水Purified Water, USP | 7.23 | |
| 包衣錠劑總數量 Total Amount of Coated Tablets | 44.625 |
| 批次編號Lot No. | D10 (μm) | D50 (μm) | D90 (μm) |
| 202012001 | 1.547 | 4.088 | 8.554 |
| 202012002 | 2.269 | 5.708 | 11.288 |
| 202010004 | 2.339 | 6.354 | 11.802 |
| 201810001 | 0.858 | 2.600 | 9.660 |
| 201811001 | 0.878 | 2.630 | 32.700 |
實施例2
製備三批如實施例1中所述的0.5 mg和1 mg錠劑。每個批次的樣品都以容量為40 cc的HDPE瓶進行包裝，並使用附帶襯片之兒童安全瓶蓋密封和封蓋。每個批次的樣品也以PCTFE/PVC複合泡罩進行包裝，並用鋁箔密封。使用美國藥典 (USP) 第 ＜921＞ 節中描述的方法量測和測定樣品的水分含量。其儲存於25°C和相對濕度60%下的水分含量如下表所示：
不純物水平也被測定並如下所示：
總不純物數據(不包括亞硝胺)
散裝伐尼克蘭酒石酸鹽藥物成分 (API)
*LOD 0.1344 ppm, LOQ 0.2688 ppm
伐尼克蘭錠劑(1 mg, 泡罩包裝)
**25°C/60RH/24M + 室溫約9個月
伐尼克蘭錠劑(1 mg, 瓶裝)
**25°C/60RH/24M + 室溫約9個月
| 0.5 mg, 泡罩包裝 | 0.5 mg, 瓶裝 | |||||
| LOT # | 181104-1A | 181105-1A | 181106-1A | 181104-1B | 181105-1B | 181106-1B |
| T=0M | 2.5% | 2.3% | 2.8% | 2.5% | 2.3% | 2.8% |
| T=3M | 3.4% | 3.7% | 3.5% | 4.1% | 4.0% | 3.4% |
| T=6M | 3.0% | 3.3% | 3.6% | 3.0% | 2.8% | 3.4% |
| 1 mg, 泡罩包裝 | 1 mg, 瓶裝 | |||||
| LOT # | 181104-2A | 181105-2A | 181106-2A | 181104-2B | 181105-2B | 181106-2B |
| T=0M | 2.8% | 2.8% | 2.8% | 2.8% | 2.8% | 2.8% |
| T=3M | 3.8% | 4.2% | 4.3% | 3.8% | 3.9% | 3.9% |
| T=6M | 3.1% | 3.5% | 2.4% | 2.9% | 3.0% | 3.1% |
| 批次編號 | 儲存條件 | T=0M | T=3M | T=6M | T=9M | T=12M | T=18M | T=24M |
| 0.5 mg, 泡罩包裝 | ||||||||
| 181104-1A | 25°C/60%RH | ND | ＜LOQ | 0.1% | 0.06% | 0.1% | 0.2% | 0.3% |
| 40°C/75%RH | ND | 0.2% | 0.5% | |||||
| 181105-1A | 25°C/60%RH | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.07% | 0.1% | 0.2% | 0.3% |
| 40°C/75%RH | ＜LOQ | 0.2% | 0.8% | |||||
| 181106-1A | 25°C/60%RH | 0.1% | 0.05% | 0.3% | 0.06% | 0.1% | 0.2% | 0.2% |
| 40°C/75%RH | 0.1% | 0.2% | 0.5% | |||||
| 0.5 mg, 瓶裝 | ||||||||
| 181104-1B | 25°C/60%RH | ND | ＜LOQ | 0.1% | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.1% | 0.2% |
| 40°C/75%RH | ND | 0.1% | 0.2% | |||||
| 181105-1B | 25°C/60%RH | ＜LOQ | 0.1% | 0.1% | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.1% | 0.2% |
| 40°C/75%RH | ＜LOQ | 0.1% | 0.3% | |||||
| 181106-1B | 25°C/60%RH | 0.1% | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.05% | 0.05% | 0.1% | 0.2% |
| 40°C/75%RH | 0.1% | 0.1% | 0.3% | |||||
| 1 mg, 泡罩包裝 | ||||||||
| 181104-2A | 25°C/60%RH | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.1% | 0.05% | 0.1% | 0.1% |
| 40°C/75%RH | ＜LOQ | 0.1% | 0.3% | |||||
| 181105-2A | 25°C/60%RH | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.05% | 0.05% | 0.2% | 0.5% |
| 40°C/75%RH | ＜LOQ | 0.1% | 0.3% | |||||
| 181106-2A | 25°C/60%RH | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.05% | ＜LOQ | 0.1% | 0.1% | 0.2% |
| 40°C/75%RH | ＜LOQ | 0.1% | 0.4% | |||||
| 1 mg, 瓶裝 | ||||||||
| 181104-2B | 25°C/60%RH | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ |
| 40°C/75%RH | ＜LOQ | 0.1% | 0.2% | |||||
| 181105-2B | 25°C/60%RH | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.1% | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.2% |
| 40°C/75%RH | ＜LOQ | 0.05% | 0.2% | |||||
| 181106-2B | 25°C/60%RH | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.1% | ＜LOQ | ＜LOQ | ＜LOQ | 0.06% |
| 40°C/75%RH | ＜LOQ | 0.1% | 0.2% |
| API 批次編號 | 儲存條件 / 時間 | | | |
| Lot 202101002 | initial | 1.6 ppm | ＜LOQ (0.0289 ppm) | ND* |
| Lot 201810001 | ＜30°C, ＞30M | 7.1 ppm | ＜LOQ (0.0289 ppm) | ND* |
| Lot 201811001 | ＜30°C, ＞30M | 18.3 ppm | ＜LOQ (0.0289 ppm) | ND* |
| API 批次編號 | 成品批次編號 | 儲存條件 / 時間 | |
| Lot 201810001 | 181104-2A | 25°C/60%RH/24M** | 23 ppm |
| Lot 201810001 | 181105-2A | 25°C/60%RH/24M** | 28 ppm |
| Lot 201811001 | 181106-2A | 25°C/60%RH/24M** | 63 ppm |
| API 批次編號 | 成品批次編號 | 儲存條件 / 時間 | |
| Lot 201810001 | 181104-2B | 25°C/60%RH/24M** | 22 ppm |
| Lot 201810001 | 181105-2B | 25°C/60%RH/24M** | 34 ppm |
| Lot 201811001 | 181106-2B | 25°C/60%RH/24M** | 72 ppm |
實施例3
使用下述伐尼克蘭酒石酸鹽和Opadry
®包衣進行伐尼克蘭賦形劑相容性研究。將伐尼克蘭酒石酸鹽和Opadry
®在密封瓶子中手動混合約 2 分鐘，並得到以下結果：
| Coating Materials 包衣材料 | API: Coating Materials API: 包衣材料 | Total impurity (Nitrosamines not included) 總不純物 ( 不含亞硝胺 ) | ||
| initial | 7 days | 14 days | ||
| Opadry ®Blue | 1:5 | ND | 0.06 | 0.18 |
| Opadry ®White | 1:5 | ND | 0.17 | 0.23 |
| Opadry ®Clear | 1:5 | ND | ND | ND |
| API 批次編號 | D10 | D50 | D90 |
| 201702001 (80 mesh) | 1.1 | 3.3 | 11.0 |
實施例4
進行伐尼克蘭生產研究以評估混合順序對亞硝胺水平的影響。 在此研究中，實施例1中描述的芯片賦形劑在不包含潤滑劑的情況下與伐尼克蘭混合，並分成有和沒有預摻合步驟。將摻合物儲存在60°C和相對濕度75%的密封HDPE瓶中後，測量其亞硝胺不純物：
「初始 (initial)」值是指用於製備所述測試組合物，不含賦形劑的散裝伐尼克蘭酒石酸鹽的值。初始值與所述測試樣品係同時測定，而散裝伐尼克蘭酒石酸鹽係儲存於約2-8°C的密封容器中。VL2106301C1 的總製程時間約為 31 小時，而VL2106302C1的總製程時間約為 52 小時。
上表數據證明，具有低初始總亞硝胺水平的伐尼克蘭與低水分賦形劑的預摻合減緩了亞硝胺水平增加的速度。
| LOT 批次 | Pre-blending Process 預摻合 步驟 | Nitrosamines impurity (Nitro-P0 8 ) 亞硝胺不純物 (Nitro-P0 8 ) | |
| Initial API | 60°C/75% RH 14 days | ||
| VL2106301C1 | API先與無水磷酸氫鈣混合去除結塊(de-lumping)，然後與除了潤滑劑以外的其他賦形劑預摻合 | 1.4 ppm | 5.0 ppm |
| VL2106302C1 | 除了潤滑劑以外的其他賦形劑與API預摻合 | 8.9 ppm |
實施例5
進行伐尼克蘭生產研究以評估第一層包衣(亦即，與錠劑芯片接觸的包衣)組成的影響。如實施例1所述製備伐尼克蘭酒石酸鹽錠劑芯片。VL2106301C2僅以Opadry
®Blue進行包衣，其包衣時間比VL2106301C1短30分鐘。錠劑儲存在60°C和相對濕度75%下之亞硝胺不純物如下表所示，其分為有或沒有包衣，所述包衣中包含低黏度聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素(又名羥丙甲纖維素)，但不含顏料或聚乙二醇。
「初始 (initial)」值是指散裝伐尼克蘭錠劑(未以感應封口進行包裝)的值。初始值與所述測試樣品係同時測定，而散裝伐尼克蘭酒石酸鹽係儲存於約2-8°C的密封容器中。VL2106301的總製程時間約為3小時，VL2106301C1約為31小時，VL2106301C2約為33.5小時。
| 批次 | 包衣 | 錠劑中的亞硝胺不純物 (Nitro-P0 8 ) | |
| initial | 14 days , 瓶裝 | ||
| VL2106301 | 不含包衣之錠劑芯片 | 3.2 ppm | 23.9 ppm |
| VL2106301C1 | 第一層包衣：透明包衣 第二層包衣：有色包衣 | 1.4 ppm | 5.0 ppm |
| VL2106301C2 | 第一層包衣：有色包衣 第二層包衣：無 | N/A | 5.0 ppm |
實施例6
使用兩個批次且具有不同的初始總亞硝胺水平的伐尼克蘭酒石酸鹽進行研究，以評估對生產過程中亞硝胺水平的影響。兩個批次的初始總亞硝胺水平如下：
使用實施例6A和6B的伐尼克蘭酒石酸鹽製備具有以下組成的API/賦形劑(包括潤滑劑)中間體摻合物、中間體錠劑芯片及中間體包衣錠劑芯片：
如實施例1和2中所述製備中間體摻合物、中間體錠劑芯片和中間體包衣錠劑。將200 mg實施例6A之中間體摻合物、200 mg實施例6A (1 mg)之中間體錠劑芯片和210 mg實施例6A (1 mg)之包衣錠劑放置於 400 L s/s 轉運箱中，其內襯有兩層乾淨的LDPE袋子，在兩個PE袋之間放置2個袋裝乾燥劑(每個125 g)，並將袋子和蓋子蓋緊，於常態環境條件(ambient conditions)下，亦即室溫，儲存30天。隨著時間的推移，樣品中總亞硝胺及水分含量經測定並報告如下：
將200 mg實施例6B之中間體摻合物、200 mg 實施例6B (1 mg)之中間體錠劑芯片和210 mg實施例6B (1 mg)之包衣錠劑放置於 400 L s/s 轉運箱中，其內襯有兩層乾淨的LDPE袋子，在兩個PE袋之間放置2個袋裝乾燥劑(每個125 g)，並將袋子和蓋子蓋緊，於常態環境條件下，亦即室溫，儲存60天。隨著時間的推移，樣品中總亞硝胺及水分含量經測定並報告如下：
瓶裝配置
將56顆實施例6B中1 mg和0.5 mg之包衣錠劑分別放置於附帶和不附帶乾燥劑的40 cc HDPE瓶中並密封。將裝有不同數量乾燥劑的密封瓶儲存於60°C和相對濕度75%下，並測定其總亞硝胺和水分含量報告如下：
1 mg 最終錠劑 – 實施例6B
0.5 mg 最終錠劑 – 實施例6B
將56顆實施例6A中1 mg之包衣錠劑分別放置於附帶和不附帶乾燥劑的40 cc HDPE瓶中並密封。將裝有不同數量乾燥劑的密封瓶儲存於60°C和相對濕度75%下，並測定其總亞硝胺和水分含量報告如下：
1 mg 最終錠劑 – 實施例6A
將實施例6B中1 mg之包衣錠劑(56顆裝和42顆裝)以及0.5 mg之包衣錠劑(56顆裝和11顆裝)分別放置於附帶和不附帶乾燥劑的40 cc HDPE瓶中並密封。將裝有不同數量乾燥劑的密封瓶儲存於40°C和相對濕度75%下，並測定其總亞硝胺和水分含量報告如下：
1 mg 最終錠劑(56顆裝) – 實施例6B
1 mg 最終錠劑(42顆裝) – 實施例6B
0.5 mg 最終錠劑(56顆裝) – 實施例6B
0.5 mg 最終錠劑(11顆裝) – 實施例6B
上述瓶裝配置所使用之乾燥劑的吸收率(absorption rate)如下表所示：
根據以下公式，上述吸收率資訊可用於計算吸收力(absorption capacity)：
吸收力 (g) = 乾燥劑用量 (g) x 吸收率 (%)
使用上述數據，特別是以40 cc HDPE瓶中的2 g乾燥劑為例，可以認為下述數量之乾燥劑所具有的吸收力(25°C下)為：
• RH20%下每 10 毫升容器體積0.035克；
• RH40%下每 10 毫升容器體積0.095克；
• RH50%下每 10 毫升容器體積0.095克；
• RH80%下每 10 毫升容器體積0.135克；及/或
• RH90%下每 10 毫升容器體積0.145克
且應可維持可接受之安定性。
泡罩包裝配置
將實施例6B中1 mg的包衣錠劑包裝於PVC或PCTFE/PVC複合膜泡罩中，並以鋁箔密封形成7顆裝之泡罩卡。將4片7顆裝的泡罩卡及16克之矽膠袋裝乾燥劑裝入鋁箔袋[結構(厚度)：PET (12μm)/AL (7μm)/CPP (70μm)]並密封。將裝有泡罩卡和乾燥劑的密封袋儲存於60°C和相對濕度75%下，並測定總亞硝胺和水分含量報告如下：
PCTFE膜係Honeywell Life Science部門之市售產品，其商品名為ACLAR
®2000。PCTFE可與PVC結合形成PCTFE/PVC複合膜材。PVC和PCTFE/PVC複合膜材性能如下：
根據上述資料，厚度為250 微米或以下的泡罩成型材料(blister forming material)應可維持可接受之穩定性，並且認為泡罩成型材料之水蒸氣穿透率(WVTR)至少為 0.11 g/m
2*day，優選為至少 0.25 g/m
2*day，應可維持可接受之穩定性。
將實施例6B中1 mg的包衣錠劑包裝於PVC或PCTFE/PVC複合膜泡罩中，並以鋁箔密封形成28顆裝之泡罩卡。將2片28顆裝的泡罩卡分別裝於附帶及不附帶罐裝乾燥劑之鋁箔袋並密封。將裝有泡罩卡和罐裝乾燥劑的密封袋儲存於60°C和相對濕度75%下以及40°C和相對濕度75%下，並測定總亞硝胺和水分含量報告如下：
上述泡罩包裝配置所使用之乾燥劑的吸收率如下表所示：
根據以下公式，上述吸收率資訊可用於計算吸收力：
吸收力 (g) = 乾燥劑用量 (g) x 吸收率 (%)
使用上述數據，特別是以6 g乾燥劑及2片泡罩卡(每一泡罩卡之尺寸為8.5 cm x 7.35 cm x 0.465 cm = 29 cm
3)放置於鋁箔袋(容器體積係假定為60 cm
3，亦即稍大於2片泡罩卡的體積)中為例，可以認為下述數量之乾燥劑所具有的吸收力(25°C下)為：
• RH40% 下每 10 毫升容器體積 0.19 克；及/或
• RH80% 下每 10 毫升容器體積 0.27 克
且應可維持可接受之安定性。
上述數據顯示，可透過本文所述方法，製備符合美國食品和藥物管理局(FDA)建議，亞硝胺不純物不超過18.5ppm之伐尼克蘭酒石酸錠劑，其包括但不限於使用(i) 乾式摻混/造粒，特別是與低水分賦形劑進行；及/或(ii) 密封包衣錠劑。上述數據更進一步顯示，若散裝伐尼克蘭酒石酸鹽之初始亞硝胺含量低於5 ppm、優選低於4 ppm，及/或總生產時間少於60天，優選地少於30天，則可製備出符合FDA亞硝胺限度18.5 ppm的伐尼克蘭酒石酸錠劑。上述數據亦顯示，在根據本發明製備之伐尼克蘭酒石酸錠劑包裝中添加乾燥劑，可使亞硝胺不純物隨時間流逝仍保持在FDA亞硝胺限度18.5 ppm之下。
使用以下方法測試上述實施例中描述的藥物和組合物。
相關物質方法 (Related Substances Method)1. 原料藥相關物質方法 (Related Substances Method for API)
1.1 伐尼克蘭酒石酸鹽不純物-1 (Varenicline Tartrate Impurity-1, VTI-1)方法
1.1.1 層析條件 (Chromatographic Conditions)
1.1.2 溶液製備 (Preparation of solution)
*流動相A：將約2.16 g 1-辛烷磺酸鈉鹽(1-octanesulfonic acid)和1.36 g磷酸二氫鉀(Potassium dihydrogen phosphate)溶解在1000 mL水中，充分混合，以磷酸調節pH值至2.50 ± 0.05，過濾，超音波震盪及除氣15分鐘。
*空白溶液(稀釋劑)：流動相 A：流動相 B = 79:21
*伐尼克蘭酒石酸鹽不純物-1 (VTI-1) (6,10-methano-6H-pyrazino [2,3-h] [3] benzazepine, 7, 8 ,9, 10-tetrahydro-8-trifluoroacetyl)儲備溶液(stock solution)：準確稱取適量VTI-1標準品於琥珀色容量瓶中，用適量稀釋劑溶解並稀釋至刻度並搖晃混勻。以稀釋劑進一步稀釋獲得濃度為 50μg/mL之VTI-1儲備溶液。
*參考溶液(Reference Solution)：以移液管吸取1.0 mL測試溶液到100 mL琥珀色容量瓶中，以稀釋劑稀釋至刻度並搖晃混勻。以移液管吸取上述溶液1.0 mL於10 mL琥珀色容量瓶中，以稀釋劑稀釋至刻度並搖晃混勻。
*測試溶液(Test Solution)：準確稱取約25.0 mg伐尼克蘭酒石酸鹽樣品於50 mL琥珀色容量瓶中，以稀釋劑溶解並稀釋至刻度並搖晃混勻。
1.1.3 總不純物 = 不純物VTI-1 + 任何大於LOQ (0.05%)的未知之不純物
1.2 伐尼克蘭酒石酸鹽不純物-2 (VTI-2)方法
1.2.1 層析條件
1.2.2 溶液製備
*流動相A：稱取約2.16 g辛烷磺酸鈉鹽(octane sulfonic acid sodium salt)和1.36 g磷酸二氫鉀(monopotassium phosphate)至1000 mL超純水中，用磷酸調節pH值至2.50 ± 0.05，用微孔過濾膜過濾，超聲除氣2分鐘。 (配製相同濃度而不同體積是可接受的)。
*空白溶液(稀釋劑)：超純水-乙腈 = 95:5
*伐尼克蘭酒石酸鹽不純物-2 (VTI-2) (L(+)-tartaric acid monoethyl ester)儲備溶液：準確稱取約45 mg VTI-2標準品於10 mL容量瓶中，以乙腈溶解、稀釋至刻度並搖勻。
*參考溶液：準確轉移1.0 mL VTI-2儲備溶液到50 mL容量瓶中，以稀釋劑稀釋至刻度並搖晃混勻。
*測試溶液：準確稱取約300 mg伐尼克蘭酒石酸鹽於10 mL容量瓶中，以稀釋劑稀釋至刻度並搖晃混勻。配製兩份的測試溶液。(配製後應避光)。
2. 成品相關物質方法 ( 伐尼克蘭錠劑 )2.1 伐尼克蘭錠劑方法
2.1.1 層析條件
2.1.2 溶液製備
*空白溶液：0.1% 磷酸(以強氨水調節pH值至3.0)-乙腈 = 90:10。取1 mL磷酸以水稀釋至1000 mL，以強氨水調節 pH值至3.0。將100 mL乙腈加入900 mL上述溶液中並攪拌均勻。
*參考儲備溶液：準確稱取約21.5 mg伐尼克蘭酒石酸鹽對照標準品(相當於12.5 mg伐尼克蘭)於50 mL容量瓶中，以0.1 N HCl溶解、稀釋至刻度並搖勻。
*參考溶液：取1.0 mL參考儲備溶液轉移到25 mL容量瓶中，以空白溶液溶解、稀釋至刻度並搖勻。取上述溶液1.0 mL轉移到20 mL容量瓶中，以空白溶液溶解、稀釋至刻度並搖勻。(溶液製備可按比例放大或縮小，只要溶液濃度相同)
*測試溶液：將2顆劑量為1 mg之錠劑濃度或4顆劑量為0.5 mg之錠劑放入20 mL容量瓶中，加入14 mL空白溶液並搖晃30分鐘使伐尼克蘭錠劑分散，然後超聲震盪30分鐘，以空白溶液稀釋至刻度，並於離心管中以7500 rpm離心20分鐘，取上清液作為測試溶液。
3. 粒徑 (Particle Size)3.1 儀器
Mastersizer 3000 Laser Particle Size Analyzer and Electronic Analytical Balance
3.2 測試條件
3.3 樣品製備
3.3.1 配製含有0.1% span 85之正己烷(N-hexane)溶液
3.3.2 秤量約0.04 g樣品並加入5 mL分散液，超聲震盪10分鐘。
3.4 樣品測試
3.4.1 儀器清潔
3.4.2 設定上述參數
3.4.3 再次確認檢測參數
3.4.4 必須執行背景值確認
3.4.5 測試樣品且每個樣品測試3次
4. 原料藥及成品亞硝胺測試方法4.1 儀器
UPLC-MS/MS, Thermo scientific; Orbitrap Exploris 120
4.2 溶液製備
4.2.1 稀釋溶液：甲醇
4.2.2 流動相A：甲酸(Formic acid)：純水 (0.1:100)，將500 mL純水轉移至500 mL分析瓶中，加入500μL甲酸並充分混合。超聲除氣5分鐘。
4.2.3 流動相B：甲酸：甲醇(0.1:100)，將500 mL甲醇轉移至500 mL分析瓶中，加入500μL甲酸並充分混合。超聲除氣5分鐘。
4.2.4 參考儲備溶液I (Reference stock solution I)：稱取約2.0 mg之8-nitroso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-methanoazepino[4,5-g]quinoxaline (Nitro-P08) 至100 mL容量瓶，以甲醇溶解、稀釋至刻度並充分混合(約20μg/mL Nitro-P08)。
4.2.5 參考儲備溶液II (Reference stock solution II)：準確移取5.0 mL參考儲備溶液I至200 mL容量瓶，以甲醇溶解、稀釋至刻度並充分混合(約500 ng/mL Nitro-P08)。
4.2.6 參考儲備溶液III (Reference stock solution III)：準確移取5.0 mL參考儲備溶液II至50 mL容量瓶，以甲醇溶解、稀釋至刻度並充分混合(約50 ng/mL Nitro-P08)。
4.2.7 參考溶液 (Reference solution)：準確移取1.0 mL參考儲備溶液III至50 mL容量瓶，以甲醇溶解、稀釋至刻度並充分混合。
4.2.8 樣品溶液 (Sample solution)：
4.2.8.1 原料藥使用
稱取約25 mg樣品於50 mL容量瓶中，以稀釋劑稀釋至刻度並充分混合。同步配製 2份。
4.2.8.2 成品使用
研磨10顆劑量為1 mg之錠劑或 20顆劑量為0.5 mg之錠劑，準確稱取約0 .61 g粉末(相當於伐尼克蘭酒石酸鹽API約5 mg)並轉移到50 mL有試管塞之試管中，加入10 mL甲醇，以試管振盪器震盪1 分鐘，超聲震盪 20 分鐘。靜置10分鐘，取適量溶液離心(10000 rpm，10分鐘)，取上清液作為測試溶液。配製兩份。(備註：在製備測試樣品溶液之前將藥片研磨並立即稱重製備)。
4.3 儀器方法
| 案例編號 (API 批次編號 ) | API 亞硝胺水平 (Nitro-P0 8 ) ( 根據伐尼克蘭游離鹼計算而得 ) (ppm) |
| 6A (202001001R1) | 7.35 |
| 6B (202012002) | 1.8 |
| 實施例 6A | 實施例 6B | ||||||||||
| 1 mg | 1 mg | 0.5 mg | |||||||||
| mg/tablet | wt % | mg/tablet | wt% | mg/tablet | wt% | ||||||
| 摻合物 | |||||||||||
| 伐尼克蘭酒石酸鹽 | 1.71 | 0.8 | 1.71 | 0.8 | 0.855 | 0.8 | |||||
| 無水磷酸氫鈣 | 120.00 | 57.1 | 120.00 | 57.1 | 60.00 | 57.1 | |||||
| 微晶纖維素 | 69.29 | 33.0 | 69.29 | 33.0 | 34.645 | 33.0 | |||||
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 6.00 | 2.9 | 6.00 | 2.9 | 3.00 | 2.9 | |||||
| 膠體二氧化矽 | 1.00 | 0.5 | 1.00 | 0.5 | 0.50 | 0.5 | |||||
| 硬脂酸鎂 | 2.00 | 1.0 | 2.00 | 1.0 | 1.00 | 1.0 | |||||
| 第一層包衣 | |||||||||||
| Opadry ®Clear | 4.00 | 1.9 | 4.00 | 1.9 | 2.00 | 1.9 | |||||
| 第二層包衣 | |||||||||||
| Opadry ®Blue | 6.00 | 2.9 | 6.00 | 2.9 | N/A | N/A | |||||
| Opadry ®White | N/A | N/A | N/A | N/A | 3.00 | 2.9 | |||||
| 總計 | 210.0 | 100.0 | 210.0 | 100.0 | 105.0 | 100.0 | |||||
| ambient conditions 常態環境條件 | 實施例 6A- 中間體產物 | |||||
| Blend 摻合物 | Core Tablets 錠劑芯片 | Coated Tablets 包衣錠劑 | Blend 摻合物 | Core Tablets 錠劑芯片 | Coated Tablets 包衣錠劑 | |
| 天數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||||
| 0 | 9.1 | 9.0 | 11.9 | 2.3 | 2.6 | 2.2 |
| 7 | 11.1 | 12.9 | 10.6 | 2.5 | 2.7 | 2.5 |
| 14 | 14.0 | 15.2 | 11.4 | 2.5 | 2.5 | 1.7 |
| 30 | 15.4 | 15.4 | 14.4 | 2.0 | N/A | N/A |
| ambient conditions 常態環境條件 | 實施例 6B- 中間體產物 | |||||
| Blend 摻合物 | Core Tablets 錠劑芯片 | Coated Tablets 包衣錠劑 | Blend 摻合物 | Core Tablets 錠劑芯片 | Coated Tablets 包衣錠劑 | |
| 天數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||||
| 0 | 3.9 | 4.9 | 4.9 | 3.0 | 3.2 | 2.4 |
| 7 | 4.3 | 6.0 | 5.4 | 2.9 | 3.1 | 2.6 |
| 14 | 4.1 | 6.3 | 5.0 | 2.5 | 2.6 | 2.4 |
| 30 | 7.3 | 8.7 | 6.6 | 2.7 | 3.0 | 2.4 |
| 90 | 4.3 | 6.3 | 6.7 | 2.6 | 2.6 | 2.1 |
| 安定性條件： 60°C/75%RH | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | ||||
| 0 g | 2 g | 4 g | 0 g | 2 g | 4 g | |
| 天數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||||
| Initial | 4.9 | 3.2 | ||||
| 7 | 20.1 | 10.0 | 8.6 | 2.3 | 2.0 | 2.0 |
| 14 | 22.3 | 13.2 | 10.3 | 2.3 | 2.0 | 1.9 |
| 21 | 28.7 | 13.1 | 11.1 | 2.6 | 2.1 | 1.9 |
| 安定性條件： 60°C/75%RH | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | ||||
| 0 g | 2 g | 4 g | 0 g | 2 g | 4 g | |
| 天數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||||
| Initial | 5.5 | 2.5 | ||||
| 7 | 26.1 | 11.4 | 10.5 | 2.9 | 2.6 | 2.7 |
| 14 | 30.7 | 13.4 | 12.2 | 2.8 | 2.2 | 2.0 |
| 21 | 28.3 | 12.5 | 11.3 | 2.4 | 1.9 | 1.8 |
| 安定性條件： 60°C/75%RH | 每個瓶子中矽膠 ( 袋裝 ) 乾燥劑數量 | 每個瓶子中矽膠 ( 袋裝 ) 乾燥劑數量 | ||||||
| 0 g | 1 g | 2 g | 4 g | 0 g | 1 g | 2 g | 4 g | |
| 天數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||||||
| Initial | 11.9 | 2.2 | ||||||
| 7 | 34.4 | 20.4 | 15.2 | 20.0 | 2.0 | 1.7 | 1.5 | 1.7 |
| 14 | 34.8 | 24.4 | 17.3 | 17.1 | 2.1 | 1.8 | 2.2 | 2.8 |
| 安定性條件： 40°C/75%RH | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | ||||
| 56 顆裝 | 56 顆裝 | |||||
| 0 g | 2 g | 4 g | 0 g | 2 g | 4 g | |
| 月數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||||
| Initial | 6.5 | 5.7 | 5.9 | 2.8 | 2.4 | 2.7 |
| 0.5M | 12.8 | 7.3 | 7.2 | 2.4 | 2.0 | 1.9 |
| 1.5M | 19.2 | 11.3 | 9.4 | 2.2 | 1.9 | 1.6 |
| 2M | 16.9 | 10.4 | 9.5 | 2.4 | 2.1 | 2.0 |
| 2.5M | 19.4 | 9.7 | 10.0 | 2.8 | 2.6 | 2.2 |
| 3M | N/A | 11.4 | 10.3 | N/A | 2.1 | 1.8 |
| 4M | N/A | 12.4 | 11.1 | N/A | 2.0 | 2.2 |
| 安定性條件： 40°C/75%RH | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | ||||
| 42 顆裝 | 42 顆裝 | |||||
| 0 g | 2 g | 4 g | 0 g | 2 g | 4 g | |
| 月數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||||
| Initial | 6.8 | 6.7 | 6.1 | 2.8 | 2.5 | 2.3 |
| 0.5M | 12.6 | 7.2 | 6.4 | 2.5 | 3.0 | 2.7 |
| 1.5M | 17.9 | 10.9 | 9.9 | 2.2 | 2.9 | 1.4 |
| 2M | 17.0 | 9.9 | 9.1 | 2.7 | 2.3 | 2.2 |
| 2.5M | 18.4 | 9.1 | 7.9 | 2.7 | 2.3 | 2.1 |
| 3M | N/A | 9.7 | 10.6 | N/A | 2.1 | 2.3 |
| 4M | N/A | 13.0 | 11.3 | N/A | 2.5 | 1.9 |
| 安定性條件： 40°C/75%RH | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | ||||
| 56 顆裝 | 56 顆裝 | |||||
| 0 g | 2 g | 4 g | 0 g | 2 g | 4 g | |
| 月數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||||
| Initial | 6.7 | 5.7 | 5.8 | 2.2 | 2.1 | 1.7 |
| 0.5M | 11.7 | 7.6 | 7.6 | 2.2 | 2.5 | 2.9 |
| 1.5M | 20.9 | 10.3 | 9.9 | 2.0 | 1.4 | 1.5 |
| 2M | 20.9 | 11.1 | 10.3 | 2.0 | 1.6 | 1.5 |
| 2.5M | 23.5 | 11.6 | 10.4 | 2.6 | 2.4 | 2.1 |
| 3M | N/A | 11.1 | 10.0 | N/A | 2.0 | 2.0 |
| 4M | N/A | 11.9 | 11.3 | N/A | 2.5 | 2.6 |
| 安定性條件： 40°C/75%RH | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | 每個瓶子中矽膠 ( 罐裝 ) 乾燥劑數量 | ||||
| 11 顆裝 | 11 顆裝 | |||||
| 0 g | 2 g | 4 g | 0 g | 2 g | 4 g | |
| 月數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||||
| Initial | 6.7 | 5.2 | 5.4 | 2.5 | 2.6 | 1.6 |
| 0.5M | 13.5 | 7.1 | 7.7 | 2.5 | 2.0 | 1.5 |
| 1.5M | 29.2 | 8.8 | 8.3 | 2.6 | 1.3 | 1.2 |
| 2M | 29.3 | 9.9 | 8.9 | 3.0 | 1.3 | 1.2 |
| 2.5M | 27.8 | 8.7 | 7.5 | 3.3 | 2.8 | 2.6 |
| 3M | N/A | 8.8 | 8.4 | N/A | 2.0 | 1.8 |
| 4M | N/A | 11.5 | 9.9 | N/A | 2.2 | 2.2 |
| RH 20% | RH 40% | RH 50% | RH 80% | RH 90% | ||
| 吸收率 (%) (25°C) | 罐裝乾燥劑 | - | 19% | - | 27% | - |
| 矽膠袋裝乾燥劑 | 7% | - | 19% | - | 29% |
| 安定性條件： 60°C/75%RH | 泡罩成型材料 | |||
| PVC 膜 | PCTFE/PVC 複合膜 | PVC 膜 | PCTFE/PVC 複合膜 | |
| 天數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | ||
| Initial | 4.9 | 2.4 | ||
| 7 | 14.5 | 20.8 | 1.7 | 2.0 |
| 14 | 14.7 | 23.7 | 1.4 | 1.6 |
| 21 | 17.1 | 28.2 | 1.4 | 1.2 |
| 泡罩成型 材料 | 厚度 (μm) | 水蒸氣穿透率 [g/m 2*d] |
| PCTFE (ACLAR ®2000)/PVC膜 | 305 (PCTFE: 51μm, PVC: 250μm) | ≤0.11 |
| PVC膜 | 250 | ≤2.5 |
| 安定性條件： 60°C/75%RH | 泡罩成型材料 | ||||||||
| PCTFE/ PVC | PCTFE/ PVC | PVC | PVC | PCTFE/ PVC | PCTFE/ PVC | PVC | PVC | ||
| 不含乾燥劑 | 含6 g罐裝乾燥劑 | 含6 g罐裝乾燥劑 | 含12 g罐裝乾燥劑 | 不含乾燥劑 | 含6 g罐裝乾燥劑 | 含6 g罐裝乾燥劑 | 含12 g罐裝乾燥劑 | ||
| 不含鋁箔袋 | 2片泡罩卡及乾燥劑密封於單一鋁箔袋 | 不含鋁箔袋 | 2片泡罩卡及乾燥劑密封於單一鋁箔袋 | ||||||
| 天數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | |||||||
| Initial | 4.8 | 2.6 | |||||||
| 7 | 32.5 | 24.6 | 24.3 | 23.3 | 2.5 | 1.9 | 1.3 | 1.6 | |
| 14 | 40.9 | 29.4 | 27.7 | 24.8 | 2.5 | 1.7 | 1.3 | 1.2 | |
| 21 | 44.6 | 32.0 | 25.7 | 24.3 | 2.8 | 2.0 | 1.3 | 1.3 | |
| 安定性條件： 40°C/75%RH | 泡罩成型材料 | ||||||||
| PCTFE/ PVC | PCTFE/ PVC | PVC | PVC | PCTFE/ PVC | PCTFE/ PVC | PVC | PVC | ||
| 不含乾燥劑 | 含6 g罐裝乾燥劑 | 含6 g罐裝乾燥劑 | 含12 g罐裝乾燥劑 | 不含乾燥劑 | 含6 g罐裝乾燥劑 | 含6 g罐裝乾燥劑 | 含12 g罐裝乾燥劑 | ||
| 不含鋁箔袋 | 2片泡罩卡及乾燥劑密封於單一鋁箔袋 | 不含鋁箔袋 | 2片泡罩卡及乾燥劑密封於單一鋁箔袋 | ||||||
| 月數 | N- 亞硝基伐尼克蘭 (Nitro-P0 8 ) ( 單位 : ppm) | 水分含量 (%) | |||||||
| Initial | 4.8 | 2.6 | |||||||
| 0.5M | 16.9 | 14.9 | 15.3 | 13.9 | 2.2 | 2.0 | 1.7 | 1.7 | |
| 1M | 12.4 | 17.6 | 17.3 | 16.6 | 2.3 | 1.9 | 1.4 | 1.3 | |
| 1.5M | 21.6 | 15.1 | 14.3 | 15.5 | 2.8 | 2.0 | 2.0 | 1.9 | |
| 2M | 19.5 | 14.9 | 14.5 | 13.8 | N/A | 1.8 | 1.4 | 1.4 | |
| 2.5M | N/A | 16.3 | 16.3 | 15.9 | N/A | 2.2 | 1.6 | 2.6 | |
| 3M | N/A | 17.0 | 16.3 | 17.3 | N/A | 2.2 | 2.1 | 2.0 | |
| RH 20% | RH 40% | RH 50% | RH 80% | RH 90% | ||
| 吸收率(%) (25°C) | 罐裝乾燥劑 | - | 19% | - | 27% | - |
| Parameters | Description | ||
| Column | Inertsil ODS-3 C18 4.6 mm*250 mm, 5μm | ||
| Column temperature (°C) | 30 | ||
| Injection volume (μL) | 10 | ||
| Wavelength (nm) | 238 | ||
| Flow rate (mL/min) | 1.0 | ||
| Mobile Phase A | 0.01 mol/L octane sulfonic acid sodium and 0.01 mol/L potassium dihydrogen phosphate solution (adjust pH by phosphoric acid to 2.50±0.05) | ||
| Mobile Phase B | Acetonitrile | ||
| Mobile Phase gradient | Time (min) | A (%) | B (%) |
| 0 | 79 | 21 | |
| 15 | 79 | 21 | |
| 35 | 50 | 50 | |
| 38 | 40 | 60 | |
| 43 | 40 | 60 | |
| 44 | 79 | 21 | |
| 55 | 79 | 21 |
| Chromatographic system | High performance liquid chromatography | ||
| Chromatographic Column | Kromasil 100-5-C18 (4.6×250 mm，5 μm) | ||
| Mobile phase | Mobile phase A：0.01 mol/L octane sulfonic acid sodium and 0.01 mol/L monopotassium phosphate solution (adjust the pH to 2.50±0.05 with phosphoric acid) Mobile phase B: Acetonitrile | ||
| Detection wavelength | 200 nm | ||
| Column temperature | 30°C | ||
| Flow rate | 1.0 mL/min | ||
| Injection volume | 20 μL | ||
| Run time | 45 minutes | ||
| Mobile Phase gradient | Time (min.) | Mobile phase A% | Mobile phase B% |
| 0 | 95 | 5 | |
| 8 | 95 | 5 | |
| 23 | 85 | 15 | |
| 28 | 40 | 60 | |
| 35 | 40 | 60 | |
| 35.1 | 95 | 5 | |
| 45 | 95 | 5 |
| Parameter | Description | ||
| Column | waters XBridge Phenyl 3.5 μm 4.6*250 mm | ||
| Column temperature (°C) | 40 | ||
| Injection volume (μL) | 30 | ||
| Wavelength (nm) | 238 | ||
| Flow rate (mL/min) | 1.0 | ||
| Mobile Phase A | 0.02 mol/L sulfuric acid - acetonitrile =95:5 | ||
| Mobile Phase B | 0.02 mol/L sulfuric acid - acetonitrile =75:25 | ||
| Gradient procedure | Time (min) | A (%) | B (%) |
| 0 | 100 | 0 | |
| 25 | 100 | 0 | |
| 60 | 0 | 100 | |
| 65 | 0 | 100 | |
| 65.1 | 100 | 0 | |
| 75 | 100 | 0 |
| Disperser | Hydro ev | Method | Wet method |
| Injection mode | Pre dispersion injection | Light cover degree | 5%-12% |
| Particle type | Non spherical | Analysis model | Common model |
| Particle refractive index | 1.700 | Absorptivity | 0.1 |
| No of measurements | 3 | Density | 1.0 g/cm 3 |
| Dispersant | N-hexane solution of 0.1% span 85 | Refractive index of dispersant | 1.390 |
| Background measurement holding time | 10 sec | Sample measurement holding time | 10 sec |
| Stirring speed | 2000 rpm | Analytical sensitivity | Standard |
| Ultrasonic dispersion | No | Analysis software | Mastersizer 3000 |
| Equilibrium time | 2 min | N/A | N/A |
| Parameters | Details | ||
| Column | Waters XSelect CSH Phenyl-Hexyl XP, 2.5 μm 130 Å, 150 x 4.6 mm) | ||
| Column temperature | 30°C | ||
| Flow rate | 0.5 mL/min | ||
| Mobile phase A | 0.1% Formic acid aqueous solution | ||
| Mobile phase B | 0.1% Formic acid methanol solution | ||
| Gradient | Time（min） | A% | B% |
| 0 | 70 | 30 | |
| 1.0 | 70 | 30 | |
| 6.0 | 20 | 80 | |
| 9.5 | 20 | 80 | |
| 10.0 | 0 | 100 | |
| 11.0 | 0 | 100 | |
| 11.1 | 70 | 30 | |
| 15.0 | 70 | 30 | |
| Injection volume | 5 μL | ||
| Sample plate temperature | 8°C | ||
| Ion source | ESI source, positive ion mode | ||
| Spray voltage | 3500 | ||
| Sheath flow (Arb) | 50 | ||
| Auxiliary gas (Arb) | 15 | ||
| Sweep Gas (Arb) | 0 | ||
| Vaporizer Temp (°C) | 350°C | ||
| Temperature in nebulizer chamber | 350°C | ||
| Scan mode | PRM | ||
| Collision Energy (%) | 30 | ||
| Quantitative ion | 211.1105, 169.0762 | ||
| Resolution | 60000 | ||
| Switching time for MS | 7.5-11 min |
本文中示例性描述之發明，在缺乏文中未明確揭露之一或多個元件、限制的情況下，仍可適宜地施行實現。因此，舉例而言，在本文的每一例子中，術語「包含」、「實質上由…組成」和「由…組成」之任一者可由其他兩個術語中的任何一個代替。所採用的術語和表述係用作說明的術語而不具限制性，無意使用此些術語及表述來排除任何本文所示或所描述之特徵的等同物或其部分，並應認同在本發明所要求保護的的範圍內可以進行各種修改。因此，應理解的是，儘管已經透過優選實施例及可選特徵具體揭露本發明，本領域所屬技藝人士當可採用本文所述概念之修改和變化形式，故這些修改和變化應被認為是屬於後附發明申請專利範圍所界定之本發明的範圍內。
無
無
Claims (10)
- 一種伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類，其所含之任一伐尼克蘭亞硝胺(varenicline nitrosamine)不純物係低於6 ppm。
- 如請求項1之伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類，其粒徑分佈D50係介於1微米至50微米之間。
- 如請求項1之伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類，其粒徑分佈D90係低於20微米。
- 一種固體伐尼克蘭口服劑型，其所含之任一伐尼克蘭亞硝胺不純物係低於20 ppm。
- 如請求項4之固體伐尼克蘭口服劑型，其水分含量係低於7.5%。
- 如請求項4之固體伐尼克蘭口服劑型，其係包裝於含有一乾燥劑之一瓶子包裝，其中該乾燥劑之一吸收力在每10 ml瓶子體積下為0.01 g或更高。
- 如請求項4之固體伐尼克蘭口服劑型，其係包裝於一泡罩包裝，其中泡罩成型材料之一水蒸氣穿透率(water vapor transmission rate, WVTR)為至少0.05 g/m 2*day。
- 如請求項6之固體伐尼克蘭口服劑型，其中該泡罩包裝係更進一步連同一乾燥劑放置於一包裝袋中。
- 如請求項4之固體伐尼克蘭口服劑型，包括伐尼克蘭或其藥學上可接受之鹽類及至少一低含水量賦形劑，其中該低含水量賦形劑之水分含量係小於0.5%。
- 如請求項9之固體伐尼克蘭口服劑型，包括至少一包衣。
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