KR102051132B1 - 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 미라베그론(mirabegron) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 활성성분으로 미라베그론의 방출조절을 위하여 폴리에틸렌옥사이드를 포함하여, 인체에 무해하고 제제학적으로 제조하기 용이한 방출조절용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition for controlled release comprising Mirabegron or its salts}

본 발명은 미라베그론(mirabegron) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 활성성분으로 미라베그론의 방출조절을 위하여 폴리에틸렌옥사이드를 포함하여, 인체에 무해하고 제제학적으로 제조하기 용이한 방출조절용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

미라베그론은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로, 이의 화학명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-{2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸}아세트아닐리드이다.

미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 β3 아드레날린 수용체 아고니스트 작용을 갖고 있다. 미라베그론은 과민성 방광 환자에서 발생할 수 있는 절박뇨, 빈뇨 또는 절박요실금의 증상의 치료를 위해 사용되고 있으며, 한국에서 베타미가서방정®의 제품명으로 시판되고 있다.

미라베그론은 방광에 소변이 차오르는 저장기(storage phase)에 방광을 이완시키고, 이러한 방광 이완 효과로 인해 방광의 저장 능력을 향상시킨다(Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013; 386: 71-8). 또한, 방광에 허혈이 발생한 쥐 모델을 이용해 연구를 진행한 결과, 미라베그론은 방광기능 및 형태를 보호하여 방광의 과활동성을 감소시킨다고 밝혀졌다(Eur Urol 2013; 64: 664-71).

미라베그론의 이러한 약물학적 효과를 최대한 발현하기 위해서, 방출조절용 제제의 개발이 필요하였다.

한국등록특허 제1524164호는 미라베그론을 포함하는 방출제어용 의약 조성물을 제공하기 위하여, (a) 제제 내부에 물을 침입시키기 위한 친수성 첨가제 및 (b) 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 포함함으로써, 1.5시간에 제제로부터 약물 용출률이 75% 이하, 7시간에 75% 이상 100% 이하인 방출제어용 제제를 개시한다.

또한, 한국등록특허 제507400호는 광조사 하에 저장시 약물 용출에 변화가 없는 의약 조성물을 제공하기 위하여, (a) 친수성 기제, (b) 평균분자량이 200만 이상인 폴리에틸렌 옥사이드 및 (c) 산화철을 포함하는 경구용 의약 조성물을 개시한다.

상기 등록특허는 모두 친수성 기제를 포함하고, 친수성 기제의 대표적인 물질로 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 사용한다.

그러나, 친수성 기제로 폴리에틸렌글리콜을 사용할 경우, 폴리에틸렌글리콜이 지연된 또는 즉각적인 과민반응(delayed and immediate hypersensitivity)을 유발하는 사례들이 발견되었다(Sapna Shah MD, et al., Hypersensitivity to Polyethylene Glycols, The Journal of Clinical Pharmacology). 이와 더불어 폴리에틸렌글리콜은 ABC Phenomenon(accelerated blood clearance)으로 인한 약동학적 거동의 변화를 유발할 가능성이 있다(U.S. Schuber et al., Polyethylene glycol in Drug delivery, Angewandte chemie).

따라서, 본 발명자들은 미라베그론을 포함하는 방출조절용 제제의 제조시, 인체에 무해하고 안정한 약제학적 조성물을 개발하고자 하였다.

폴리에틸렌글리콜은 일반적으로 생물학적으로 비활성이고 안전하다고 간주된다. 그러나 소수의 사람들에게 과민반응을 유발하며, 약동학적 거동을 변화시키는 단점을 가진다.

따라서, 본 발명자들은 폴리에틸렌글리콜과 같은 친수성 기제를 포함하지 않으면서, 안전하고 제제학적으로 제조하기 용이한 약제학적 조성물 및 제제를 개발한 결과, 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 활성성분으로 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고 서방화기제로 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxide, PEO)를 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명의 폴리에틸렌옥사이드(PEO)는 PEO 30만 및 PEO 100만으로 이루어지는 군에서 하나 이상을 포함할 때, 약물의 지속적인 효과를 나타내기 위한 약물동태 및 용출률이 매우 우수하다. 또한, PEO 30만 및 PEO 100만을 1:0.1 내지 1:5의 중량비로 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.

상기 폴리에틸렌옥사이드는 약 30만 이상의 평균 분자량을 갖는다. 또한, 폴리에틸렌옥사이드의 평균분자량이 100만 이하인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용하기에 적합한 폴리에틸렌옥사이드는 상업적으로 입수가능하다. 예를 들면, Polyox WSR N-12K, Polyox N-60K, Polyox N-750, Polyox WSR 301 NF 또는 Polyox WSR 303NF가 본 발명의 투여 제형에 사용될 수 있다. 그러나 이에 제한하는 것은 아니다.

본 발명은 친수성 기제를 5% 미만으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물일 수 있다.

친수성 기제는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등의 수용성 고분자; D-만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당알코올류; 젖당, 백당, 무수 말토오스, D-프럭토오스, 덱스트란, 포도당 등의 당류; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄 고급 지방산 에스테르 등의 계면활성제; 염화나트륨, 염화마그네슘 등의 염류; 시트르산, 타르타르산 등의 유기산; 글리신, 알라닌, 염산리신 등의 아미노산류; 메글루민 등의 아미노산 당류 등을 포함한다.

본 발명은 착색제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 착색제는 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등일 수 있으며, 바람직하게는 알루미늄레이크일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하고, 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 비드, 비들렛, 과립, 환제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화될 수 있으며, 특히 경구투여용 정제일 수 있다.

이 밖에도, 본 발명의 약제학적 제제는 필요에 따라 pH 조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.

본 발명의 제제는 용기에 포장될 수 있으며, 기밀 포장체에 포장되는 것이 바람직하며, 상기 용기는 기밀용기 및 밀봉용기를 모두 포함한다.

또한, 본 발명의 상기 경구투여용 정제는 알루미늄은박(alu-alu) 포장 용기로 포장되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 방출제어를 통해 약효를 오랫동안 지속시키고, 인체에 무해하며, 제제학적으로 제조하기 용이한 장점을 갖는다.

도 1은 실시예 1 내지 5 및 비교예의 pH 6.8 용출액에서 패들법(50rpm, 37℃)으로 용출 시험 결과를 나타낸다.

본 발명은 활성성분으로 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고 서방화기제로 폴리에틸렌옥사이드(PEO)를 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 폴리에틸렌옥사이드(PEO)는 PEO 100만 및 PEO 30만으로 이루어지는 군에서 하나 이상을 포함할 수 있다. PEO 30만 및 PEO 100만을 1:0.1 내지 1:5의 중량비로 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)의 평균분자량이 100만 이하인 것이 바람직하다.

본 발명은 친수성 기제를 5% 이상 포함하지 않는 약제학적 조성물을 포함한다.

특히 본 발명은 친수성 기제로 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 상기 약제학적 조성물이 제제화되는 방출조절용 제제를 포함하며, 이는 경구투여용 정제일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 제제는 플라스틱 용기로 포장될 수 있고, 플라스틱 용기가 알루미늄은박(Alu-Alu)인 것이 바람직하다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

<실시예 1 내지 5, 및 비교예>

하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 5, 및 비교예에 사용된 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량을 변화시켜 약제학적 제제를 아래와 같은 제조방법으로 제조하였다.

과립의 조제

미라베그론과 폴리에틸렌 옥사이드(Polyox® WSR N-12K)을 균질하게 혼합한 후, 에탄올에 히드록시프로필셀롤로오스와 디부틸히드록시톨루엔이 용해된 결합액을 넣어 연합하여 제립, 건조하고 정립하였다.

최종혼합

상기 정립물을 혼합기에 넣고 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 체과하여 투입한 후, 혼합을 진행하여 최종 혼합물을 제조하였다.

타정

상기 최종 혼합물을 자동 타정기(XP1, Korsh, 독일)을 이용하여 타정하여 총 중량 250mg의 정제를 수득하였다.

[시험예 1]

용출시험

실시예 1 내지 5, 및 비교예에서 제조된 정제를 pH 6.8(900mL, 50rpm)에서 용출시험을 수행하였고, 이의 액체크로마토그래프 측정방법은 다음과 같다.

- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 250 nm)

- 칼럼 : C18 (4.6 mm × 150 mm, 5 μm)

- 이동상 : 이동상 A와 B를 7:3 비율로 혼화하여 사용한다.

이동상 A : 물 900 mL에 8.7 mL의 과염소산(70%)과 3.0g의 수산화나트륨을 첨가한 후, 0.1 N 수산화나트륨 수용액으로 pH 2.0을 조정한 다음 1000 mL로 맞춘다.

이동상 B : 아세토니트릴

- 유속 : 4분에 미라베그론이 검출되도록 유속을 조절

- 컬럼온도 : 40 ℃

그 결과를 도 1에 나타내었으며, 용출률을 확인하였다. 즉, PEO 100만을 단독으로 사용하는 것보다, PEO 100만과 PEO 30만을 혼합하여 사용하는 경우 더 우수한 용출률을 나타내었다.

Claims (11)

1. 활성성분으로 미라베그론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 서방화기제로 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 30만 및 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 100만을 포함하고, 친수성 기제로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 방출조절용 약제학적 조성물.
   
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, PEO 30만 및 PEO 100만을 1:0.1 내지 1:5의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 제1항에 있어서, 착색제로 알루미늄레이크를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
8. 제1항에 따른 조성물이 제제화되는 방출조절용 제제.
9. 제8항에 있어서, 경구투여용 정제인 방출조절용 제제.
10. 제8항에 있어서, 상기 제제는 플라스틱 용기로 포장되는 방출조절용 제제.
11. 제10항에 있어서, 상기 플라스틱 용기가 알루미늄은박(Alu-Alu)인 것을 특징으로 하는 방출조절용 제제.

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