JP6026706B2

JP6026706B2 - 皮膚症状の改善剤、育毛剤又はスリミング剤

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Publication number: JP6026706B2
Application number: JP2016512750A
Authority: JP
Inventors: 一雄鳥居
Original assignee: GOLDCREST MEDICINE INSTITUTE CO., LTD.
Current assignee: GOLDCREST MEDICINE INSTITUTE CO., LTD.
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Filing date: 2015-04-08
Publication date: 2016-11-16
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Description

本発明は、しみ、そばかす等の皮膚症状の改善剤、育毛剤及びスリミング剤に関する。

顔や身体に出てくる隈（ｐｅｒｉｏｒｂｉｔａｌｄａｒｋｃｉｒｃｌｅ）、くすみ（ｄａｒｋｉｓｈｓｋｉｎ）、黒ずみ（ｂｌａｃｋｄａｒｋｉｓｈｓｋｉｎ）、しみ（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄｍａｃｕｌｅ）、そばかす（ｅｐｈｅｌｉｄｅｓ）、ほくろ（ｍｏｌｅ）、あざ（ｂｉｒｔｈｍａｒｋ）、脂漏性角化症（ｓｅｂｏｒｒｋｉｃｋｅｒａｔｏｓｉｓ）などの皮膚症状は、癌などの重篤な疾病とは違って生命を脅かされることは殆どない。しかし、美容上の点から、これらの皮膚症状を改善することが強く望まれている。
また、老人性色素斑、肝斑や脂漏性角化症等の皮膚症状は、外観上好ましくない症状であり、治療すべき疾患である。

これらの皮膚症状は体内のメラノサイト（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ）で着色物質であるメラニンが過剰に生成して、着色物質が蓄積することにより頬、手背や腕の皮膚が次第に暗いくすんだ色（ｄａｒｋｃｏｌｏｒ）となり、更に上記の皮膚症状が発生することが知られている（非特許文献１）。

老化はメラノサイトの減少に伴って進行し、４０歳代からその減少が著しくなり、１０年間で１０〜２０％減少するとされている。特に頭皮では髪の色がグレイになっていき、皮膚は次第に老人性色素斑などが増えていくことが知られている（非特許文献１）。

ほくろは皮膚に生じた小型の色素斑で、日本人では黒色あるいは褐色を呈することが多い。大部分のほくろは良性とされている。メラノサイトと呼ばれている身体の中の色素細胞が成長してクラスターとなった塊がほくろとされている。ほくろは普通に見られるものである。ほくろが異常に見えたり、大きく成長したり、色や外形に変化が生じたり、あるいは他のほくろと異なっている様に見える場合は、専門医師のチェックを受けた方が良い（非特許文献２）。

また脂漏性角化症は、褐色或は黒色を呈する皮膚症状が隆起しており、通常、胸部、背中、手背あるいは腕などに存在することが多い（非特許文献３）。

近年、老人性色素斑等のしみに対する治療法としてアレキサンドライトレーザー（７５５ｎｍ）やルビーレーザー（６９４ｎｍ）を用いるレーザー療法（ｌａｓｅｒｔｈｅｒａｐｙ）や液体窒素を用いる凍結療法（ｃｒｙｏｔｈｅｒａｐｙ）が適用されている。しかし、レーザー療法の副作用（ｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ）として、痛み（ｐａｉｎ）、炎症性着色症状（ｐｏｓｔｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）、紅斑（ｒｅｄｎｅｓｓ）、傷痕（ｓｃａｒ）あるいは脱色症状（ｈｙｐｏｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）が生じる等の問題がある。また、凍結療法の副作用として痛みや暴露性脱色症状（ｈｙｐｏｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｗｉｔｈｐｒｏｌｏｎｇｅｄｅｘｐｏｓｕｒｅ）がある（非特許文献４）。

米国特許第５，２７９，８３４号明細書は化粧品あるいは薬剤の成分を提示し、ハイドロキノンとコウジ酸を皮膚美白成分として用いる塗布製品について記載している（特許文献１）。皮膚の着色色素の除去に最も効果のある物質の一つとしてハイドロキノンが知られている。ハイドロキノンの使用によって酷い副作用が生じると報告されている（非特許文献５）。更にハイドロキノン型の化学物質のアルブチン、及びコウジ酸はしみの治療に用いられている（特許文献２及び特許文献３）。しかしながらそれらの効果は十分でない。また、トラネキサム酸が経口投与あるいは外用で肝斑の治療に用いられてきた（特許文献４）が、それらの効果は十分でない。

ほくろ、あざ及び脂漏性角化症に対する治療法としては、凍結療法、炭酸ガスレーザー法、外科的切除法（ｓｕｒｇｅｒｙｅｘｃｉｓｉｏｎ）等が行われているが、痛みや傷痕が残るなどの問題があり（非特許文献４）、より安全な経口投与剤による治療が望まれている。

多くの男性は老化の進行に従って頭の中央から髪の毛が減少して行き、加齢に伴って薄毛となっていく。従って男性ホルモン等による抜け毛や薄毛の予防又は改善する手段が望まれている。
育毛剤としては、２型５αリダクターゼ拮抗剤であるフィナステリドが広く使用されている。また、ミノキシジル、塩化カルプロ二ウム等も使用されている。しかし、フィナステリドには性欲減退等の副作用がある（非特許文献６）。またミノキシジルには血圧低下等の副作用があり、塩化カルプロ二ウムには頭皮の発疹等の副作用がある。

また、近年、肥満が種々の生活習慣病の原因となることから、スリミングに対する関心が高まっており、脂肪の燃焼促進などを目的とした食品等も多く開発されている。

細胞内のｃＡＭＰの増加はスリミング（食餌療法や運動で体重を減らす健康管理）の目的に叶うものである。実際に細胞内ｃＡＭＰはアディポサイトリパーゼ（ＨＳＬ）経由でグリセロールを遊離させることが出来る。この様にして細胞内脂質を消耗させ、細胞容積を減少することができる。更に細胞内のＣａ^２＋を使うメカ二ズムによってスリミングが進捗することも知られている（特許文献５）。

米国特許第５２７９８３４号明細書特開昭６０−１６９０６号公報特開昭５３−３５３８号公報特開２０１０−２２９１１７号公報米国特許第２００６／０１１４１３Ａ１号明細書

ＪｏｈｎＷｏｏｄｒｕｆｆ，Ｆｅａｔｕｒｅ：Ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇｓｋｉｎｔｏｎｅ，ＰｕｂｌｉｓｈｅｄＳＰＣＭａｇａｚｉｎｅ；Ａｕｔｕｍｎ２００８．Ｍｏｌｅｓ，ＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓ，Ｕ．Ｓ．ＮａｔｉｏｎａｌＬｉｂｒａｒｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，２６Ｍａｒｃｈ２０１４，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ．Ｄａｔｅｌａｓｔｕｐｄａｔｅｄ：２６Ｍａｒｃｈ２０１４．ＴｏｐｉｃｌａｓｔＲｅｖｉｅｗｅｄ：５Ｍａｒｃｈ２０１４．ＵＲＬｏｆｔｈｉｓｐａｇｅ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｍｏｌｅｓ．ｈｔｍｌＳｅｂｏｒｒｈｅｉｃｋｅｒａｔｏｓｉｓ，ＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓ，Ｕ．Ｓ．ＮａｔｉｏｎａｌＬｉｂｒａｒｙｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１２，ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ．ＵｐｄａｔｅＤａｔｅ；１１／２０／２０１２．ＵＲＬｏｆｔｈｉｓｐａｇｅ：ｈｔｔｐ／／ｗｗｗ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｅｎｃｙ／ａｒｔｉｌｅ／０００８８４．ｈｔｍｌＳ．ＰｌｅｎｓｄｏｒｅａｎｄＪ．Ｍａｒｔｉｎｅｒ，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，２００９Ｊａｎ．１５，７９（２），１０９−１１６．Ｈ．Ａｎｄｏ，ＭａｒｙＳ．ＭａｔｓｕｉａｎｄＭ．Ｉｃｈｉｈａｓｈｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ，２１００，１１，２５６６−２５７５；Ｑｕａｓｉ−ｄｒｕｇｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｉｎＪａｐａｎｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｒｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ，Ｆｉｎａｓｔｒｉｄｅ，ＩｓｓｕｅＤａｔｅ；Ｆｅｂｒｕａｒｙ４，２０１５，ＤａｔａｂａｓｅＥｄｉｔｉｏｎ１５．１．１．００２，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ(c) ２０１５ＷｏｌｔｅｒｓＫｌｕｗｅｒＨｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．

本発明の課題は、新たな、しみ、ほくろ、脂漏性角化症等の皮膚症状の改善剤、育毛剤及びスリミング剤を提供することにある。

そこで本発明者は、老人性色素斑等の皮膚症状の改善剤を開発すべくメラノサイトに存在する様々な受容体とドパミン作動剤等の組み合わせを種々検討した結果、パーキンソン病治療剤として広く用いられているドパミン作動剤を服用することにより老人性色素斑や肝斑等のしみ、ほくろ、脂漏性角化症、隈、くすみ、黒ずみ、そばかす、あざ等の皮膚症状が顕著に改善されることや毛髪の黒色が濃くなり、薄毛が改善されて育毛効果が得られ、更にスリミング剤としての効果を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔２０〕を提供するものである。
〔１〕ドパミン作動剤を有効成分とする、しみ、隈、くすみ、黒ずみ、ほくろ、そばかす、あざ及び脂漏性角化症から選ばれる皮膚症状の改善剤、育毛剤又はスリミング剤。
〔２〕ドパミン作動剤が、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ、テルグリド、アリプラゾール及びそれらの塩から選ばれる１種以上である〔１〕記載の皮膚症状の改善剤、育毛剤又はスリミング剤。
〔３〕経口投与剤である〔１〕又は〔２〕記載の皮膚症状の改善剤、育毛剤又はスリミング剤。
〔４〕ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、投与量が０．１〜３ｍｇ／週である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の皮膚症状の改善剤、育毛剤又はスリミング剤。
〔５〕ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、投与量が０．１〜０．５ｍｇ／週である〔１〕から〔３〕のいずれかに記載の皮膚症状の改善剤、育毛剤又はスリミング剤。
〔６〕しみ、隈、くすみ、黒ずみ、ほくろ、そばかす、あざ及び脂漏性角化症から選ばれる皮膚症状の改善剤、育毛剤又はスリミング剤製造のための、ドパミン作動剤の使用。
〔７〕ドパミン作動剤が、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ、テルグリド、アリプラゾール及びそれらの塩から選ばれる１種以上である〔６〕記載の使用。
〔８〕皮膚症状の改善剤、育毛剤又はスリミング剤が経口投与剤である〔６〕又は〔７〕記載の使用。
〔９〕ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、投与量が０．１〜３ｍｇ／週である〔６〕〜〔８〕のいずれかに記載の使用。
〔10〕ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、投与量が０．１〜０．５ｍｇ／週である〔６〕〜〔８〕のいずれかに記載の使用。
〔11〕しみ、隈、くすみ、黒ずみ、ほくろ、そばかす、あざ及び脂漏性角化症から選ばれる皮膚症状の改善、育毛又はスリミングのためのドパミン作動剤。
〔12〕ドパミン作動剤が、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ、テルグリド、アリプラゾール及びそれらの塩から選ばれる１種以上である〔１１〕記載のドパミン作動剤。
〔13〕経口投与により使用するものである〔１１〕又は〔１２〕記載のドパミン作動剤。
〔14〕ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、投与量が０．１〜３ｍｇ／週である〔１１〕〜〔１３〕のいずれかに記載のドパミン作動剤。
〔15〕ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、投与量が０．１〜０．５ｍｇ／週である〔１１〕〜〔１３〕のいずれかに記載のドパミン作動剤。
〔16〕ドパミン作動剤の有効量を投与することを特徴とする、しみ、隈、くすみ、黒ずみ、ほくろ、そばかす、あざ及び脂漏性角化症から選ばれる皮膚症状の改善方法、育毛方法又はスリミング方法。
〔17〕ドパミン作動剤が、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ、テルグリド、アリプラゾール及びそれらの塩から選ばれる１種以上である〔１６〕記載の方法。
〔18〕ドパミン作動剤を経口投与するものである〔１６〕又は〔１７〕記載の方法。
〔19〕ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、その有効量が０．１〜３ｍｇ／週である〔１６〕〜〔１８〕のいずれかに記載の方法。
〔20〕ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、その有効量が０．１〜０．５ｍｇ／週である〔１６〕〜〔１８〕のいずれかに記載の方法。

本発明の皮膚症状の改善剤は、老人性色素斑や肝斑等のしみ、隈、くすみ、黒ずみ、ほくろ、そばかす、あざ、脂漏性角化症等の皮膚症状を緩和して、例えば隆起症状を治癒し、症状形態を縮小／解消し、更には皮膚の色の変化を改善し、皮膚の色を明るく、本来の色にすることができる。
また、本発明の育毛剤は、髪の毛の色彩を濃くし、抜け毛を防止し、薄毛を改善することができる。更に本発明のスリミング剤は細胞内の脂肪分解に因って体重を減少し、健康管理に資する。

２０１０年９月１６日の患者Ａの前頭部を示す写真である。２０１０年９月１６日の患者Ａの後頭部を示す写真である。２０１４年２月２７日の患者Ａの前頭部を示す写真である。２０１４年２月２７日の患者Ａの後頭部を示す写真である。

本発明の皮膚症状改善剤、育毛剤又はスリミング剤の有効成分は、ドパミン作動剤である。ドパミン受容体は、Ｄ１様受容体とＤ２様受容体に分類されるが、本発明の皮膚症状改善剤及び育毛剤においてはＤ２様受容体刺激剤が好ましく、一方、本発明のスリミング剤においてはＤ１様受容体刺激剤が好ましい。カベルゴリンなどのドパミン作動剤はＤ１様受容体とＤ２様受容体の両者に作用する。

ドパミン作動剤としては、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ、テルグリド、アリプラゾール及びそれらの塩から選ばれる１種以上が好ましい。ここで、塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、クエン酸、メシル酸、トシル酸等の有機酸塩が挙げられる。
より具体的には、カベルゴリン、メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸タリペキソール、塩酸プラミペキソール、塩酸ロピニロール、ロチゴチン、塩酸アポモルヒネ、テルグリド及びアリプラゾールから選ばれる１種以上が挙げられる。

これらのドパミン作動剤は、パーキンソン病、高プロラクチン産生下垂体腺腫、高プロラクチン血性排卵障害等の治療薬として知られているが、前記の皮膚症状改善効果、育毛効果、スリミング効果については全く知られていない。ドパミン作動剤がしみ、ほくろなどの皮膚症状改善効果を有する理由は明らかではないが、メラノサイトにおけるメラニン生成を抑制することによるものと考えられる。すなちわ、メラノサイトにおいて、メラノソームでチロシナーゼによりチロシンからドーパが合成され、ドーパキノンを経て黒色のユーメラニンが生成するが、ドパミン受容体が何らかの作用をしているものと考えられる。

ドパミン作動剤の投与により、しみ、隈、くすみ、黒ずみ、ほくろ、そばかす、あざ及び脂漏性角化症から選ばれる皮膚症状の改善効果、及び育毛効果が得られる。ここで皮膚症状改善効果には、進行防止効果、美白効果、皮膚色改善効果が含まれる。

人の皮膚色を決定する因子はメラニン、カロチン、ヘモグロビンであり、特にメラニンの影響が大きい。皮膚の色素異常の一つに色素増加を示すものがあり、しみ、そばかす（雀卵斑）、くすみ、黒ずみ等が挙げられる。
しみには、通常のしみ、老人性色素班、肝斑が含まれる。また、くすみは、紫外線、皮膚の乾燥、加齢による皮膚の老化によって生じる場合等がある。黒ずみには、下着や衣類との擦れなどにより生じるものが挙げられる。隈は、眼の下の黒ずんだ部分であり、寝不足が原因の青隈、紫外線や摩擦から生じた茶隈がある。

ほくろはメラノサイト系母斑であり、母斑細胞母斑として境界母斑、複合母斑、真皮内母斑、スピット母斑、クラーク母斑、色素班や黒色斑が含まれ、及び真皮系メラノサイト母斑として青色母斑、太田母斑、遅発性両側性太田母斑様色素斑、蒙古斑等がある。また、脂漏性角化症は、老人性疣贅ともよばれる皮膚疾患である。

育毛効果には、脱毛防止、発毛促進の両方が含まれる。また、本発明の育毛剤の効果は、男性、女性を問わず、また脱毛症の種類を問わない。また、本発明の育毛剤は、頭髪の育毛に特に有用である。

スリミング効果の機序は明らかではないが、細胞内、特に脂肪細胞内のｃＡＭＰの増加にあると考えられる。

本発明の皮膚症状改善剤、育毛剤又はスリミング剤には、他の成分を配合することができる。併用できる成分としては、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド内服薬、免疫抑制薬、生物製剤、抗悪性腫瘍薬、ビタミン薬、レチノイドなどのビタミンＡ、漢方薬などが挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、第１世代抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミン塩酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ヒドロキシン、ホモクロルシクリジン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、シプロへプタジン塩酸塩水和物等が挙げられる。また、第２世代抗ヒスタミン薬であるケトチフェンフマル酸塩、アゼラスチン塩酸塩、オキサトミド、エメダスチンフマル酸塩等が挙げられる。更に第３世代抗ヒスタミン薬であるフェキソフェナジン塩酸塩、オロパタジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、ロラタジン、レポセチリジン塩酸塩等を有効に使用できる。
抗アレルギー薬としては、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、スプラタストトシル酸塩を用いることができる。

抗菌薬としては、（１）細胞壁の合成を阻害して殺菌効果を示すペニシリン系、セフェム系、モノバクタム系、カルバペネム系、ペネム系、ホスホマイシン系、ポリペプチド系等の抗菌薬、及び（２）タンパク質を合成阻害して殺菌効果を示すアミノグリコシド系抗菌薬、及び（３）核酸を合成阻害して殺菌効果を示すニュ−キノロン系等の抗菌薬、及び（４）葉酸を合成阻害して殺菌効果を示すＳＴ合剤、及び深在性真菌症に対しては注射液（イトラコナゾール、フルコナゾール、ミカファンギン、ポリコナゾール等）が挙げられる。また、テルビナフィン塩酸塩等の抗真菌薬、及びタンパク質を合成阻害して静菌効果を示すテトラサイクリン系、クロラムフェニコール系、マクロライド系、リンコマイシン系の抗菌薬等も用いることができる。

さらに、経口の抗真菌薬のイトラコナゾール、テルビナフィン塩酸塩、ルセオフルビン、アムホテリシン、ナイスタチン、フルシトチン、ミコナゾール等も使用できる。
アシクロビル、パラシクロビル、ビダラビン、ファムシクロビル、ガンシクロビル等の抗ウイルス薬も使用できる。

ステロイド剤としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等を用いることができる。ステロイドの減量が困難な場合などにシクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロファミドなどの免疫抑制薬を用いても良い。抗悪性腫瘍薬や免疫抑制薬と比較して副作用が少ないインフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、エタネルセプト、アレファセプト、ウステキヌマブ等のモノクローナル抗体等の生物製剤を用いることもできる。抗悪性腫瘍薬としては、シクロホスファミド、ダカルバジン、二ムスチン、テモゾロミド、シスプラチン等のアルキル化剤、メトトレキサート、フルオロウラシル等の代謝拮抗薬、ビンクリスチン、ドセタキセル、パクリタキセルの微小管阻害薬、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、エピルビシン、ピラルビシン等の抗腫瘍性抗菌薬及びエトポシド等のトポイソメラーゼ疎外薬などを使用できる。

また、ビタミン薬としては、ビタミンＢ₂、ナイアシン、ビオチン、ビタミンＣを用いることができる。さらに、レチノイドを用いることもできる。

漢方薬としては、黄連解毒湯、白虎加人参湯、治頭瘡一方、温清飲、当帰飲子、清上防風湯、十味敗毒湯、荊芥連翹湯、桂枝茯苓丸、桃核承気湯、当帰芍薬散、茵ちん五苓散、消風散、柴胡剤、茵ちん蒿湯、柴胡加竜骨牡蠣湯、半夏厚朴湯、桂枝加竜骨牡蠣湯、加味逍遥散、半夏瀉心湯、温経湯、四物湯、越婢加朮湯等が挙げられる。

本発明の皮膚症状改善剤、育毛剤及びスリミング剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品及び機能性食品として使用することができる。

本発明の皮膚症状改善剤、育毛剤及びスリミング剤は、経口投与、静脈内投与、経皮投与、直腸内投与等の経路で投与可能であるが、経口投与及び経皮投与（頭皮を含む）が好ましい。

経口投与用の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等が挙げられる。これらの経口投与用製剤とするには、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、矯味剤、矯臭剤等を配合することができる。

経皮投与用の剤形としては、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、乳液剤、液剤等の他、プラスター剤、パップ剤、テープ剤等の貼付剤が挙げられる。これらの剤形とするには、軟膏基剤、ゲル基剤、油剤、界面活性剤、ゲル化剤等の他、粘着基剤等を配合することができる。

注射用の剤形としては、溶液、懸濁液、乳濁液、及び溶剤に溶解又は懸濁して用いる固形剤形が挙げられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等及びそれらの組み合わせが用いられる。更にこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいても良い。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調整される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶剤に溶解して使用することもできる。

本発明の皮膚症状改善剤、育毛剤又はスリミング剤中に、ドパミン作動剤は０．００１〜５０質量％、好ましくは０．０１〜２０質量％含有させることができる。

本発明の皮膚症状改善剤、育毛剤又はスリミング剤の使用量は、ドパミン作動剤として成人１日当たり０．０５ｍｇ〜１００ｍｇが好ましく、０．０５ｍｇ〜２０ｍｇがより好ましい。
投与回数は一般的に薬剤の半減期に影響され、例えば６時間程度の半減期が短い薬剤の場合は１日１回〜３回程度が好ましい。半減期が長いカベルゴリン、ぺルゴリドの様な薬剤は例えば１〜１０日に１回程度の投与にしても良い。また、例えば週に１〜３回投与するという形態でもよい。
半減期が一番長いカベルゴリンを使用する場合は、０．１〜３ｍｇ／週、さらに０．１〜０．５ｍｇ／週の極微量の投薬で、例えば老人性色素斑等の皮膚症状の改善剤、育毛剤又はスリミング剤としての優れた治療効果が得られて有用である。しかも、カベルゴリンの服用量が非常に少ないので副作用の影響をほとんど受けないと思料される。

次に、本発明を実施例に基づいて具体的に詳述する。しかしながら、本実施例は本発明の好適な例を具体的に説明したものであり、本発明はこれらの実施例にのみに限定されるものではない。

実施例１
２０１３年６月２０日（木）から８月２９日（木）までの１０週間で、カベルゴリンの経口投与の薬理効果を明らかにする為、患者Ａの両手の手背に発生していた５個の老人性色素斑の症状の変化について検討した。

患者Ａは、７０歳、男性であり、プロラクチン産生下垂体腺腫であった。患者Ａは、治験前に左手背に３個（長径１１ｍｍ×短径８ｍｍ、長径８ｍｍ×短径６ｍｍ及び長径７ｍｍ×短径５ｍｍ）と右手背に２個（長径１０ｍｍ×短径８ｍｍ及び長径７ｍｍ×短径６ｍｍ）の褐色の類円形の老人性色素斑が出ていた。

医師の指示により、最初の４週間（６月２０日〜７月１５日）は月曜日と木曜日の２回／週、経口投与し、その投与量は２ｍｇ／４週であった。この投与期間において、５個の老人性色素斑の状況を直接観察したが、なんら変化は認められなかった。

７月１７日（水）に医師の診察を受け、血液中のプロラクチン測定値は１０１．８ｎｇ／ｍＬとなり、４月１８日の値２０８８８ｎｇ／ｍＬから劇的に低下した。
このプロラクチン値の劇的改善により、医師は次の１ヶ月間のカベルゴリン投与を１錠／週に変更して、木曜日の就眠前に経口投与するよう指示した。更に８月１４日の診察で、プロラクチン値は１０１．８ｎｇ／ｍＬから４７．８ｎｇ／ｍＬに低下したので、カベルゴリン投与を１錠／週に据え置き、投与期間を２ヶ月に延長した。

この４週間の投与（７月／１８日，２５日及び８月／１日と８日が投与日である）で合計１ｍｇのカベルゴリンを経口投与することになる。
カベルゴリン投与を開始して６週間が過ぎ、８月に入った頃から老人性色素斑の色が薄くなってきたのが観察された。

８月１４日（水）に医師の診察を受け、血液中のプロラクチン測定値は１０１．８ｎｇ／ｍＬから４７．８ｎｇ／ｍＬに低下した。それで８月１５日〜１０月３日におけるカベルゴリンの治療計画も、０．２５ｍｇ錠１錠を木曜日に経口投与することになった。
９〜１０週目におけるカベルゴリン投与は８月１５日（木）及び２２日（木）に実施した。

８月の中旬頃から老人性色素斑は縮小の傾向を示し始め、八月末には明確に消えた。しみで汚くなり、がさがさしていた両方の手背はその頃から次第に白くなり、肌のきめがつやつやしてきて、両手の手背の老人性色素斑が改善した。

実施例２
右足大腿部の外側面から前面にかけて横１０ｃｍ及び縦８ｃｍの面積に１０個のほくろが存在していた。７か月経過した後、上記の１０個のほくろの状態を観察してカベルゴリン経口投与の効果を調べた。その結果を表１に示す。
６月１９日〜７月１７日の最初の４週間は月曜日と木曜日にカベルゴリン０．２５ｍｇ錠を１錠ずつ服用した。４週間の合計服用量は２ｍｇであった。その後の２６週間は毎週木曜日にカベルゴリン１錠を投与した。治療期間７ヶ月間のカベルゴリンの合計服用量は８．５ｍｇと計算される。

７ヶ月経過した２０１４年１月２０日のほくろの状態を表１に示す。
最側面の２個のほくろの内、上部のほくろは褐色で２．８ｍｍ×１．５ｍｍの矩形へ、及び下部のほくろは淡褐色に退色して２．９ｍｍ×１．４ｍｍの周囲がぼけてはっきりしない楕円形に縮小した。
一方、中央ののほくろは１．４ｍｍ×０．７ｍｍと１．１ｍｍ×０．７ｍｍ位の赤色で類円形のほくろに変化していた。それを上下に挟む位置に淡褐色の直径１ｍｍの円形の２個のほくろが認められた。
最前面に在った４個のほくろは全て退色して淡い肌色のしみのようになり、ほとんど目立たなくなった。４．５ｍｍと３ｍｍのほくろは殆ど縮小せず、ほぼ原形を保っていたが、残りの２個の小型ほくろは直径１ｍｍの円形に縮小した。

実施例３
左足首の少し上部に４個の黒いほくろが観察された。左足の小指側の方向から３個の黒色で直径３．７ｍｍ〜４ｍｍ位のほぼ同じ大きさの円形のほくろがあり、それぞれが２．４ｃｍと２．６ｃｍの間隔でほぼ一列に並んでいた。３番目のほくろから１．５ｃｍ離れた位置に３ｍｍ×１．８ｍｍの楕円形の黒いほくろがあった。
２番目のほくろから６ｍｍ上部に１ｍｍ×１．７ｍｍの楕円形の赤色のほくろが存在していた。一方、３番目のほくろの１７ｍｍ上部に１．５ｍｍの径の黒色、褐色及び赤色の円形ほくろ３個が１ｍｍの間隔で存在していた。

２７日目後の２０１４年３月２０日における前記のほくろの状況を調べた。左足指側の１番目のほくろは赤色の１ｍｍの円形をしており、もう少しで消滅しそうであった。２番目のほくろは周囲がぼんやりとした薄い淡褐色の直径２ｍｍの円形となっていた。
３番目のほくろは黒褐色の２．１ｍｍ×２．５ｍｍのほぼ矩形をしており、これら３個のほくろは最初は同じような大きさの黒い円形のほくろであったが、治療後は全く異なる経過を辿った。
最後の４個目のほくろは薄い線状の跡だけが観察される。２番目のほくろの上にあったほくろ、及び３番目ほくろの上部に存在した３個のほくろは２１０日後の２０１４年１月１７日に完全に消滅したのが認められる。

実施例４
老人性色素斑から生じた脂漏性角化症の治療について検討した。患者Ａの手背側の右手首に横１５ｍｍ×縦１０ｍｍの脂漏性角化症があり、１３年間ほど悩まされていた。夏になると４ｍｍほど黒褐色の盛りあがりが生じていた。昨年、カベルゴリンを経口投与したことにより、隆起は治まって平となり色彩は黒褐色から退色して茶色になっている。
更に、右手の手背に２年前に老人性色素斑から横１３ｍｍ×縦９ｍｍの脂漏性角化症が生じて２ｍｍほど褐色に盛り上がった。しかし、カベルゴリンの薬理効果が認められ、３月２２日現在で横９ｍｍ×縦５ｍｍに縮小し、色彩も肌色に近い淡黄土色に退色している。脂漏性角化症の症歴が短いと治療し易い薬理効果が認められる。

実施例５
２０１０年９月１６日に山形県の庄内地方を旅行した折、レストランで食事した時に撮影した患者Ａの写真（１）（図１）を見ると頭は前面の額上部から頭頂にかけてかなり禿げていた。額の直ぐ上に少し毛が残っているだけの状態であった。撮影時点における患者Ａの年齢は６７歳２ヶ月であった。カベルゴリン投与を開始したのは２０１３年６月２０日だったので、その時点における患者Ａの年齢は６９歳１１か月で、写真（１）の撮影時より２年９か月経過しており、頭の老化は更に進行して髪は薄くなり禿げも進行していた。
２０１０年９月１６日に後ろから写した患者Ａの後頭部は写真（２）（図２）に示されている。

２０１３年６月２０日（木）から７月１５日（月）までの間は１週間の月曜日と木曜日の２回、カベルゴリン０．２５ｍｇ錠を１錠経口投与し、１ヶ月間で合計２ｍｇのカベルゴリンを経口投与したことになる。７月１８日からカベルゴリンの投与を１週間の２錠から１錠に変更した。７月１８日から２０１４年１月２０日までのカベルゴリンの合計投与量は概ね６ｍｇであり、従ってカベルゴリン投与開始からは合計８ｍｇと計算される。

２０１４年２月２７日に撮影した患者Ａの前頭部及び後頭部はそれぞれ写真（３）（図３）及び写真（４）（図４）に示される。
写真（３）に示されるように禿げていた部分に黒色の産毛などが生えてきて、禿げた部分の面積が明らかに減少している。
患者Ａの後頭部を撮影した２０１０年９月１６日の写真（２）及び２０１４年２月２７日撮影の写真（４）を比較しても、患者Ａの頭頂部から後頭部にかけての髪の毛はカベルゴリン経口投与後の方が禿げの部分が少なくなっており、頭部前面の髪の毛と同様に頂頭から後頭部にかけても髪の毛が増加しているのは明らかである。

実施例６
これまで食事制限と散歩・ビル階段の徒歩利用・腹筋運動を組み合わせて、体重の低下に取り組んだことがある。２ヶ月程で５６．５ｋｇ迄下げた経験が２度あった。しかし、その場合に５７ｋｇ位まで下げると空腹感が募り、どうにも我慢が出来なくなり、５６．５ｋｇ位でリバウンドして元の体重に戻っていた。

病で２０１３年６月下旬からカベルゴリン治療を受けることになり、必要にかられ、再度減量に取り組んでみた。リバウンドすると思っていたので、目標を５６．５ｋｇにして、運動は止め、食事制限はしないで長期を覚悟して取り組むことにした。但し、食事は普通にして、食べ過ぎるのだけを厳格に守った。

全く、期待しなかったのに体重は順調に下がって行き、目標値に下がったのでリバウンドするのではと恐れたが、その危惧は外れた。
今回は空腹感が全く出てこなかった。これはカベルゴリンが腹部の脂肪分解に寄与するだけでなく、恐らく脳中枢に作用して、空腹感が全く出なかったと思料される。腹回りが最大９１ｃｍであったのが８３ｃｍまで短縮している。減量のメカニズムは，Ｄ_１及びＤ_５のドパミン受容体にカベルゴリンが結合して脂肪細胞中におけるｃＡＭＰとＣａ^２＋を増加させ、アジポサイトの脂肪の分解によると考察される。なお、７０歳以上の日本人のＢＭＩ正常値は２１．５〜２４．９である（２０１５年）。
患者Ａの経口投与では８週間後にＢＭＩの値が正常値となったのが確認された。

処でカベルゴリンの使用量は０．２５ｍｇ／週の投与で測定期間は３か月間だったので、合計３ｍｇと計算される。一方、パーキンソン病患者に認可されている１日の最大使用量は３ｍｇであり、合計量として同じ３ｍｇで目標の減量が達成できたのは驚きである。このような少量投与では副作用は出ないと思料される。

Claims

カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、テルグリド及びそれらの塩から選ばれる１種以上のドパミン作動剤を有効成分とする、しみ、隈、くすみ、黒ずみ、ほくろ、そばかす、あざ及び脂漏性角化症から選ばれる皮膚症状の改善剤。
ドパミン作動剤が、カベルゴリン及びその塩から選ばれる１種以上である請求項１記載の皮膚症状の改善剤。
経口投与剤である請求項１又は２記載の皮膚症状の改善剤。
ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、投与量が０．１〜３ｍｇ／週である請求項１〜３のいずれか１項記載の皮膚症状の改善剤。
ドパミン作動剤がカベルゴリンであり、投与量が０．１〜０．５ｍｇ／週である請求項１〜３のいずれか１項記載の皮膚症状の改善剤。