JP4457496B2 - ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法 - Google Patents
４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（Ｉ）の４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの、新規な製造方法に関する。
【化４】
【０００２】
４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体を製造するための、重要な中間体である（ＷＯ９１／０１３１０）。
【０００３】
【従来の技術】
４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールを、４−アセトアミドシクロペント−２−エンイルメタノールから出発して、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンと、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用し、ブタノール媒体中で反応させて製造する、３段階の合成法が知られている。この方法によるときは、まず［（２'−アミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールが生成し、これがつぎの工程でジアゾ化反応によって対応するアミンに誘導され、ついでそれが加水分解されて、目的生成物に至るのである（J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1992）。この方法は、あまりにコスト高であることと、所望する目的生成物が、あまりよくない収率でしか取得できないという欠点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、一段階法であって、それゆえコスト的に有利な４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法を確立し、それによって所望する目的生成物を良好な収率で取得できるようにすることにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この課題は、本発明の請求項１の方法によって解決される。
【０００６】
驚くべきことに、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンに代えて、出発物質として一般式（II）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジン
【化５】
を使用し、これを、塩基の存在下に、極性でプロティックな溶媒中で、式（III）の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール
【化６】
またはその塩と反応させることにより、一般式（Ｉ）の所望する目的生成物が、
【化７】
従来の何倍にも達するコスト的に有利な、良好な収率で取得できることが見出された。
【０００７】
上式において、置換基Ｘは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩのようなハロゲン原子である。
【０００８】
２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンたとえば２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、ＥＰ−Ａ−０６８４３２６に従って製造することができる。
【０００９】
４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノールとしては、ラセミ体でも、また（１Ｒ，４Ｓ）−、（１Ｓ，４Ｒ）−、（１Ｒ，４Ｒ）−または（１Ｓ，４Ｓ）−のような光学活性体の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノールでも、使用することができる。その適切な塩は、酸付加塩、とりわけハロゲン化水素酸塩、例を挙げれば、塩化水素酸塩または臭化水素酸塩である。４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノールの、ことに（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−エナンチオマーは、ＷＯ９７／４５５２９に従って製造することができる。
【００１０】
反応は、塩基としてのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩の存在下、または窒素含有塩基たとえば四級アミンの存在下に実施することが好ましい。アルカリ金属の炭酸塩ないし炭酸水素塩としては、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムが使用できる。アルカリ土類金属の炭酸塩ないし炭酸水素塩としては、炭酸カルシウムもしくはマグネシウム、または炭酸水素カルシウムもしくはマグネシウムが使用できる。四級アミンとしては、たとえばトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが適切である。炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩の存在下に、またはジイソプロピルエチルアミンのような四級アミンの存在下に、反応を行なうことが好ましい。
【００１１】
塩基は、２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンに対して過剰量を使用することが好ましい。好適には、２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジン１モルに対して、１〜４モルの塩基を使用する。
【００１２】
極性でプロティックな溶媒としては、とりわけＣ１−４アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノールおよびその異性体、ならびにブタノールおよびその異性体が使用される。
【００１３】
反応は、２０℃から使用した溶媒の還流温度まで、とりわけ５０℃から還流温度までの範囲の温度において実施することが好ましい。４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノールおよび２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンの等モルずつを反応させることが好ましい。
【００１４】
２〜２０時間にわたる通常の反応時間の後、一般式（Ｉ）の目的生成物、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールが、常用の仕上げ工程をへて得られる。
【００１５】
【実施例】
［実施例１］ 炭酸水素ナトリウムの存在下における、４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造
（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール・ハイドロクロライド（０．１４モル、２３．２５ｇ）、エタノール（３モル、１３８．１２ｇ、１７６mL）、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１４モル、２５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．３４モル、２８．６８ｇ）を、乾燥した反応器に装入した。この混合物を還流温度（約８０℃）に、１６時間加熱した。反応速度は、メチレンクロライド：メタノール＝１３：１の混合液を溶離剤とするＴＬＣにより測定した。反応混合物を室温まで冷却し、４５分間にわたって撹拌した。生成した塩を濾過により分離し、フィルターケークを２回、エタノール（０．８６モル、３９．５ｇ、５０mL）で洗浄した。
【００１６】
減圧蒸留により有機相の２／３を除去した後、ヘキサン（１５０mL）を滴下して加えた。懸濁液を１０℃以下に冷却した。濾過の後、減圧下に５０℃で乾燥した。
【００１７】
目的生成物が２１．５ｇ（０．０８モル）得られ、これは収率６０％に相当する。
【００１８】
［実施例２］ ジイソプロピルエチルアミンの存在下における、４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造
（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール・ハイドロクロライド（０．１４モル、２３．１８ｇ）、ブタノール（１．２６モル、９３．３９ｇ、１１５．３mL）、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１４モル、２５．６７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２９モル、３７．０９ｇ、４９．９９mL）を、乾燥した反応器に装入した。この混合物を還流温度（約１１５℃）に、一夜加熱した。反応速度は、メチレンクロライド：メタノール＝１３：１の混合液を溶離剤とするＴＬＣにより測定した。反応混合物を室温まで冷却した。ついで水を加え、最終的には酢酸エチルで２回抽出した。
【００１９】
有機相を２回、水で洗浄し、ついで有機相をセライト上で濾過した。減圧蒸留により有機相の２／３を除去した後、ヘキサンを滴下して加えた。懸濁液を、１０℃以下に冷却した。濾過の後、減圧下に５０℃で乾燥した。
【００２０】
目的生成物が２１．４７ｇ（０．０８モル）得られ、これは収率６０％に相当する。
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（Ｉ）の４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの、新規な製造方法に関する。
【化４】
４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘導体を製造するための、重要な中間体である（ＷＯ９１／０１３１０）。
【０００３】
【従来の技術】
４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールを、４−アセトアミドシクロペント−２−エンイルメタノールから出発して、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンと、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用し、ブタノール媒体中で反応させて製造する、３段階の合成法が知られている。この方法によるときは、まず［（２'−アミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールが生成し、これがつぎの工程でジアゾ化反応によって対応するアミンに誘導され、ついでそれが加水分解されて、目的生成物に至るのである（J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1992）。この方法は、あまりにコスト高であることと、所望する目的生成物が、あまりよくない収率でしか取得できないという欠点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、一段階法であって、それゆえコスト的に有利な４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法を確立し、それによって所望する目的生成物を良好な収率で取得できるようにすることにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この課題は、本発明の請求項１の方法によって解決される。
【０００６】
驚くべきことに、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンに代えて、出発物質として一般式（II）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジン
【化５】
【化６】
【化７】
【０００７】
上式において、置換基Ｘは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩのようなハロゲン原子である。
【０００８】
２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンたとえば２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンは、ＥＰ−Ａ−０６８４３２６に従って製造することができる。
【０００９】
４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノールとしては、ラセミ体でも、また（１Ｒ，４Ｓ）−、（１Ｓ，４Ｒ）−、（１Ｒ，４Ｒ）−または（１Ｓ，４Ｓ）−のような光学活性体の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノールでも、使用することができる。その適切な塩は、酸付加塩、とりわけハロゲン化水素酸塩、例を挙げれば、塩化水素酸塩または臭化水素酸塩である。４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノールの、ことに（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−エナンチオマーは、ＷＯ９７／４５５２９に従って製造することができる。
【００１０】
反応は、塩基としてのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩の存在下、または窒素含有塩基たとえば四級アミンの存在下に実施することが好ましい。アルカリ金属の炭酸塩ないし炭酸水素塩としては、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムが使用できる。アルカリ土類金属の炭酸塩ないし炭酸水素塩としては、炭酸カルシウムもしくはマグネシウム、または炭酸水素カルシウムもしくはマグネシウムが使用できる。四級アミンとしては、たとえばトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが適切である。炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩の存在下に、またはジイソプロピルエチルアミンのような四級アミンの存在下に、反応を行なうことが好ましい。
【００１１】
塩基は、２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンに対して過剰量を使用することが好ましい。好適には、２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジン１モルに対して、１〜４モルの塩基を使用する。
【００１２】
極性でプロティックな溶媒としては、とりわけＣ１−４アルコール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノールおよびその異性体、ならびにブタノールおよびその異性体が使用される。
【００１３】
反応は、２０℃から使用した溶媒の還流温度まで、とりわけ５０℃から還流温度までの範囲の温度において実施することが好ましい。４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノールおよび２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンの等モルずつを反応させることが好ましい。
【００１４】
２〜２０時間にわたる通常の反応時間の後、一般式（Ｉ）の目的生成物、好ましくは（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−ハロゲンピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールが、常用の仕上げ工程をへて得られる。
【００１５】
【実施例】
［実施例１］ 炭酸水素ナトリウムの存在下における、４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造
（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール・ハイドロクロライド（０．１４モル、２３．２５ｇ）、エタノール（３モル、１３８．１２ｇ、１７６mL）、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１４モル、２５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．３４モル、２８．６８ｇ）を、乾燥した反応器に装入した。この混合物を還流温度（約８０℃）に、１６時間加熱した。反応速度は、メチレンクロライド：メタノール＝１３：１の混合液を溶離剤とするＴＬＣにより測定した。反応混合物を室温まで冷却し、４５分間にわたって撹拌した。生成した塩を濾過により分離し、フィルターケークを２回、エタノール（０．８６モル、３９．５ｇ、５０mL）で洗浄した。
【００１６】
減圧蒸留により有機相の２／３を除去した後、ヘキサン（１５０mL）を滴下して加えた。懸濁液を１０℃以下に冷却した。濾過の後、減圧下に５０℃で乾燥した。
【００１７】
目的生成物が２１．５ｇ（０．０８モル）得られ、これは収率６０％に相当する。
【００１８】
［実施例２］ ジイソプロピルエチルアミンの存在下における、４−［（２'，５'−ジアミノ−６'−クロロピリミジン−４'−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造
（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール・ハイドロクロライド（０．１４モル、２３．１８ｇ）、ブタノール（１．２６モル、９３．３９ｇ、１１５．３mL）、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１４モル、２５．６７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２９モル、３７．０９ｇ、４９．９９mL）を、乾燥した反応器に装入した。この混合物を還流温度（約１１５℃）に、一夜加熱した。反応速度は、メチレンクロライド：メタノール＝１３：１の混合液を溶離剤とするＴＬＣにより測定した。反応混合物を室温まで冷却した。ついで水を加え、最終的には酢酸エチルで２回抽出した。
【００１９】
有機相を２回、水で洗浄し、ついで有機相をセライト上で濾過した。減圧蒸留により有機相の２／３を除去した後、ヘキサンを滴下して加えた。懸濁液を、１０℃以下に冷却した。濾過の後、減圧下に５０℃で乾燥した。
【００２０】
目的生成物が２１．４７ｇ（０．０８モル）得られ、これは収率６０％に相当する。
Claims (3)
- 一般式（Ｉ）の４−［（２’，５’−ジアミノ−６−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールを製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）の２，５−ジアミノ−４，６−ジハロゲンピリミジンを、
式（ＩＩＩ）の４−アミノシクロペント−２−エンイルメタノール、またはその塩と、
- 極性でプロティックな溶媒として、Ｃ１−４アルコールを使用して反応を行なうことを特徴とする請求項１の製造方法。
- 反応を、２０℃から使用した溶媒の還流温度までの温度において実施することを特徴とする請求項１または２の製造方法。
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