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CN103626745B - 一种替卡格雷中间体的制备方法 - Google Patents

一种替卡格雷中间体的制备方法 Download PDF

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CN103626745B CN201310639951.9A CN201310639951A CN103626745B CN 103626745 B CN103626745 B CN 103626745B CN 201310639951 A CN201310639951 A CN 201310639951A CN 103626745 B CN103626745 B CN 103626745B
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Abstract

本发明提供了一种替卡格雷中间体的制备方法，该制备方法以叔胺为缚酸剂，在适宜溶剂中，在90-130℃下，化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）发生N-芳烷基化反应，生成化合物（Ⅰ）。本发明提供的制备方法具有以下优点：有效避免了溶剂和原料反应而生成杂质的副反应，本发明在产品的质量上具有明显优势；提高了原料转化率及产物化合物（Ⅰ）的产率，产率为85.8%~89.5%，产物HPLC纯度为98.8%~99.5%，在原料的转化率上具有明显优势；无须密闭反应，设备简单，不需使用耐压反应釜，在设备使用上与现有技术相比，具有明显优势。

Description

一种替卡格雷中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种替卡格雷中间体的制备方法。
背景技术
替卡格雷（ticagrelor），化学名[1S-[1α,2α,3β(1S,2R),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，是由瑞典阿斯利康公司（AstraZenecaAB）研发的一种新型的，具有选择性的抗血小板药物。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2（purinoceptor2，P2）亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服起效迅速，能有效降低急性冠心病患者心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率。
替卡格雷的结构式如下：
（替卡格雷）
化合物（Ⅰ）是合成替卡格雷的关键中间体，
（Ⅰ）
专利WO0192263公开了由化合物（Ⅰ）制备替卡格雷的如下方法：
步骤（a）：式（Ⅰ）化合物与亚硝酸钠在乙酸中于0-40℃反应以获得式（Ⅳ）化合物；
步骤（b）：式（Ⅳ）化合物与式（Ⅵ）化合物在不超过40℃的温度下反应，以获得式（Ⅴ）化合物；
步骤（c）：式（Ⅴ）化合物在酸性条件下脱保护，以制得替卡格雷。
WO0192263的实施例4中公开了式（Ⅰ）化合物的合成方法如下。
式（Ⅱ）与式（Ⅲ）化合物在乙醇溶剂中，以三乙胺为缚酸剂，密闭升温至120-125℃，反应30h，制得式（Ⅰ）化合物，收率未计。
WO1030224的实施例3、4中公开了式（Ⅰ）化合物的合成方法如下：
式（Ⅱ）与式（Ⅲ）化合物在乙二醇溶剂中，以三乙胺为缚酸剂，于100℃反应9h，收率分别为88%和84%。
对化合物（Ⅰ）的现有制备方法进行了重复实验发现，参照WO0192263的实施例4的方法，以三乙胺为缚酸剂，乙醇为溶剂，密闭升温至120-125℃，反应30h，发现产物中化合物（Ⅰ）的HPLC含量仅有3.8%，原料转化率极低。而参照WO1030224的实施例3、4的方法，以三乙胺为缚酸剂，乙二醇为溶剂，于100℃反应9h，则发现原料转化完全，产物中化合物（Ⅰ）的HPLC含量为72.6%，但是存在一个含量为19.9%的杂质。将该杂质进行分离并经MS、1H-NMR确证杂质为化合物（Ⅶ）：
（Ⅶ）
化合物（Ⅶ）为原料化合物（Ⅲ）与溶剂乙二醇的反应产物。
所以，现有制备方法存在以下问题：（1）以乙醇为反应溶剂，原料的转化率极低；（2）以乙二醇为反应溶剂，原料转化率虽高，但是溶剂和原料会发生严重副反应；（3）以乙醇为反应溶剂，需要密闭反应，对设备有耐压要求。上述问题严重影响了化合物（Ⅰ）的制备效率。
发明内容
针对现有制备方法存在的上述问题，本发明提供了一种替卡格雷中间体的制备方法，目的是提高原料转化率，避免原料化合物（Ⅲ）与溶剂发生副反应，降低对反应设备的要求。
本发明以4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（化合物Ⅲ）和2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇-L-酒石酸盐（化合物Ⅱ的盐）为原料，三乙胺为缚酸剂，在以下不同溶剂中，于100℃密闭反应30h，生成替卡格雷中间体即化合物Ⅰ（化合物Ⅰ为2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]乙醇）。
取反应液进行HPLC检测，结果如表1所示：
表1化合物（Ⅱ）的L-酒石酸盐和化合物（Ⅲ）在不同溶剂中的反应情况
编号 反应溶剂 化合物Ⅰ的百分含量（%） 原料化合物Ⅲ的百分含量（%）
1 2-丁酮 4.27 94.08
2 异丙醇 16.59 83.32
3 三乙二醇 60.79 38.12
4 叔丁醇 41.43 58.27
5 异丁醇 65.54 34.29
6 二甲氧基乙烷 19.26 80.09
7 乙二醇单甲醚 80.37 11.40
8 二甲基亚砜 80.79 0
9 正丁醇 88.74 5.65
从表1可见，以2-丁酮、异丙醇、三乙二醇、叔丁醇、异丁醇、二甲氧基乙烷为反应溶剂，原料转化率较低；以乙二醇单甲醚、二甲基亚砜、正丁醇为反应溶剂，原料转化率很高，其中优选正丁醇。使用上述反应溶剂时，未发现原料化合物（Ⅲ）与溶剂反应而生成相应的杂质。
HPLC条件：WatersX-Bridge250mm*4.6mm5um；流动相：水：乙腈，梯度见表2；流速：1mL/min；紫外检测波长：270nm；柱温：30℃；保留时间16.8min为化合物（Ⅰ），保留时间17.5min为原料化合物（Ⅲ）。
表2流动相梯度
时间（min） 水（%） 乙腈（%）
0 75 25
5 75 25
15 20 80
23 20 80
23.1 75 25
30 75 25
基于上述研究结果，本发明提出了一种化合物（Ⅰ）的制备方法。该制备方法有效避免了原料和反应溶剂的副反应，提高了产物化合物Ⅰ的产率，可提供高纯度的化合物Ⅰ。
化合物（Ⅱ）的化学名称为2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇，可按照WO0192263A1中所述制备。
化合物（Ⅲ）的化学名称为4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺，可按照WO05095358A2中所述制备。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了一种以化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅰ）的方法，反应式如下：
式（Ⅱ）化合物或其盐，在叔胺存在下，以正丁醇或者乙二醇单甲醚或者二甲基亚砜为反应溶剂，与式（Ⅲ）化合物进行反应，以获得式（Ⅰ）化合物即替卡格雷中间体。
所述化合物（Ⅱ）的盐包括L-酒石酸盐、草酸盐、二苯甲酰基-L-酒石酸盐。
所述叔胺缚酸剂，包括但不限于三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
对反应的投料摩尔比、温度、反应时间进行实验，以确定最佳的反应条件，以（Ⅱ）化合物的L-酒石酸盐、式（Ⅲ）化合物为起始原料，三乙胺为缚酸剂，正丁醇为溶剂，密闭反应，结果如表3-5所示。
表3投料摩尔比对反应的影响（100℃，40h）
投料摩尔比（（Ⅱ）化合物的L-酒石酸盐：式（Ⅲ）化合物：三乙胺） 化合物Ⅰ的百分含量（%）
1 1:1:3 83.2
2 1:1:5 87.9
3 1:1:10 88.8
4 1:1:15 88.6
5 1:1:20 85.4
表4温度对反应的影响（投料摩尔比为1:1:10，40h）
温度（℃） 化合物Ⅰ的百分含量（%）
1 80 75.8
2 90 85.6
3 100 88.8
4 110 89.2
5 120 89.8.
6 130 90.1
140 76.4
表5时间对反应的影响（投料摩尔比为1:1:10，100℃）
时间（h） 化合物Ⅰ的百分含量（%）
1 30 82.2
2 35 87.5
3 45 88.1
4 55 88.7
5 65 86.3
基于上述研究结果，本发明选择最佳的反应参数如下。
本发明中反应投料摩尔比为式（Ⅱ）化合物或其盐：式（Ⅲ）化合物：三乙胺=1：1：5~15。
本发明中反应溶剂用量为式（Ⅱ）化合物投料量的3-10倍（反应溶剂体积/化合物投料质量）。
本发明的反应温度在90-130℃范围内。
本发明的优选反应时间为35-55h。
本发明以正丁醇为溶剂，三乙胺为缚酸剂，可以在非密闭的条件下进行。以投料摩尔比1:1:10，100℃反应40h，结果如表6：
表6密闭与非密闭反应结果的对比
压力（Mpa） 化合物Ⅰ的百分含量（%）
1（密闭） 0.1 88.8
2（非密闭） 0 88.6
由表6数据可见，本发明在密闭与非密闭下的实施效果相当，从而避免使用耐压反应器，降低了设备要求；而WO0192263的实施例4中以乙醇为溶剂，三乙胺为缚酸剂，130℃反应，乙醇沸点78℃，三乙胺沸点89℃，反应器中压力高达0.3Mpa，对设备耐压要求高。
本发明提供的制备方法以叔胺为缚酸剂，化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）发生N-芳烷基化反应，制得化合物（Ⅰ）。
实验结果表明，本发明提供的制备方法具有以下优点：（1）有效避免了溶剂和原料反应而生成杂质的副反应，而参照WO1030224的实施例3、4的方法，该副反应杂质的含量为19.9%，本发明与现有技术相比，在产品的质量上具有明显优势；（2）提高了原料转化率及产物化合物（Ⅰ）的产率，产率为85.8%~89.5%，产物HPLC纯度为98.8%~99.5%，而参照WO0192263的实施例4的方法，原料转化率小于5%，在原料的转化率上具有明显优势；（3）无须密闭反应，设备简单，不需使用耐压反应釜，在设备使用上与现有技术相比，具有明显优势。
综上，本发明所述制备方法操作简便，收率较高，产品纯度好，与现有技术相比，具有明显的优势。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。以下实施例旨在详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]乙醇（化合物Ⅰ）的制备
取250mL反应瓶，加入4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（16.1g，68mmol）、2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇-二苯甲酰基-L-酒石酸盐（17.3g，68mmol）、N,N-二异丙基乙胺（34.3g，340mmol）和正丁醇（49mL）。将所得反应混合物密闭加热至90℃，在该温度保持35h。接着冷却至30℃。蒸除溶剂。加入乙酸异丙酯和水，分离各相。水相用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗。无水硫酸镁干燥。过滤。蒸除溶剂，得红褐色油状物。加入正庚烷打浆后，得白色固体24.5g，收率85.8%。HPLC纯度为98.8%。
实施例2、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]乙醇（化合物Ⅰ）的制备
取250mL反应瓶，加入4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（16.1g，68mmol）、2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇-L-酒石酸盐（25.0g，68mmol）、三乙胺（68.7g，680mmol）和乙二醇单甲醚（50mL）。将所得反应混合物密闭加热至120℃，在该温度保持40h。接着冷却至30℃。蒸除溶剂。加入乙酸异丙酯和水，分离各相。水相用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗。无水硫酸镁干燥。过滤。蒸除溶剂，得红褐色油状物。加入正庚烷打浆后，得白色固体24.5g，收率85.8%。HPLC纯度为99.2%。
实施例3、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]乙醇（化合物Ⅰ）的制备
取250mL反应瓶，加入4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（16.1g，68mmol）、2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇-草酸盐（20.9g，68mmol）、三乙胺（103.0g，1020mmol）和乙二醇单甲醚（161mL）。将所得反应混合物密闭加热至130℃，在该温度保持45h。接着冷却至30℃。加入乙酸异丙酯和水，分离各相。水相用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗。无水硫酸镁干燥。过滤。蒸除溶剂，得红褐色油状物。加入正庚烷打浆后，得白色固体24.8g，收率86.9%。HPLC纯度为99.1%。
实施例4、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]乙醇（化合物Ⅰ）的制备
取250mL反应瓶，加入4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（16.1g，68mmol）、2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇-L-酒石酸盐（25.0g，68mmol）、三乙胺（68.7g，680mmol）和正丁醇（100mL）。常压下，将所得反应混合物加热至100℃，回流反应45h。接着冷却至30℃。蒸除溶剂。加入乙酸异丙酯和水，分离各相。水相用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗。无水硫酸镁干燥。过滤。蒸除溶剂，得红褐色油状物。加入正庚烷打浆后，得白色固体24.6g，收率86.5%。HPLC纯度为99.2%。
实施例5、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]乙醇（化合物Ⅰ）的制备
取250mL反应瓶，加入4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（16.1g，68mmol）、2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇（14.8g，68mmol）、三乙胺（34.3g，340mmol）和正丁醇（150mL）。将所得反应混合物密闭加热至100℃，反应50h。接着冷却至30℃。蒸除溶剂。加入乙酸异丙酯和水，分离各相。水相用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗。无水硫酸镁干燥。过滤。蒸除溶剂，得红褐色油状物。加入正庚烷打浆后，得白色固体24.7g，收率86.9%。HPLC纯度为98.9%。
实施例6、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基]-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]乙醇（化合物Ⅰ）的制备
取250mL反应瓶，加入4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺（16.1g，68mmol）、2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基]-1-乙醇（14.8g，68mmol）、三乙胺（68.7g，680mmol）和正丁醇（100mL）。常压下，将所得反应混合物加热至100℃，回流反应55h。接着冷却至30℃。蒸除溶剂。加入乙酸异丙酯和水，分离各相。水相用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗。无水硫酸镁干燥。过滤。蒸除溶剂，得红褐色油状物。加入正庚烷打浆后，得白色固体24.9g，收率87.2%。HPLC纯度为99.4%。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (4)

1.一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，
式(Ⅱ)化合物或其盐，在叔胺存在下，以乙二醇单甲醚为反应溶剂，与式(Ⅲ)化合物进行反应，以获得式(Ⅰ)化合物即替卡格雷中间体；其中所述式(Ⅱ)化合物的盐包括L-酒石酸盐、草酸盐、二苯甲酰基-L-酒石酸盐；所述反应温度为90-130℃，反应时间为35-55h。
2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述叔胺为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
3.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂的体积用量：化合物(Ⅱ)或其盐投料质量为3-10mL/g。
4.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于：反应物的投料摩尔比为化合物(Ⅱ)或其盐：化合物(Ⅲ)：叔胺＝1：1：5-15。
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