JP2005514459A - フェンセリン及びその類似体を生成するための方法 - Google Patents

Abstract

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として周知であるフェンセリン化合物を調製するための方法であり、該方法において、フィソスチグミン化合物から加水分解によりエセロリン化合物が生成され、次いで、イソシアン酸塩により縮合されることによりフェンセリン化合物が調製される。

Description

本発明はフェンセリン及びその類似体を生成するための方法に関する。

フェンセリン（ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ）及びフェンセリン類似体はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として公知であり、アルツハイマー病の治療において、また抗炎症剤として有用である。米国特許第５３０６８２５号明細書及び米国特許第５７３４０６２号明細書を明記されたい。フェンセリンはサリチル酸フィソスチグミンのようなフィソスチグミン塩のエセロリンへの変換によって生成され、次いで、該エセロリンを塩基性のｐＨにて塩基触媒の存在下にて有機溶媒中にてフェニルイソシアネートのようなイソシアン酸塩と反応させることによりフェンセリン及びその類似体が形成される。この方法は、フィソスチグミン塩からフェンセリン及びその類似体を生成する上において関連する工程が非常に多いという事実により、多くの問題点を含んでいる。それにより、比較的低い純度、かつ収率の劣るフェンセリンを得ることになる。

この反応の第１工程において、フィソスチグミン塩がフィソスチグミンのフリーな塩基に変換され、このフリーな塩基を有機溶媒中にて塩基で処理することによりエセロリンに加水分解される。米国特許第５４９８７２６号明細書に開示されたようなこの方法により生成されるエセロリン塩基は、後にフェンセリンに変換させるために反応混合物から分離する際に大規模かつ高度な非常に多くの工程を必要とする。別の方法において、米国特許第５３０６８２５号明細書に開示されているように、エセロリン塩基はアルコール中にてフィソスチグミンと金属アルコキシドとの反応により調製されるか、又は米国特許第４９７８６７３号明細書、欧州特許第０２９８２０２号明細書に開示されているような水と混合可能な有機溶媒中にてフィソスチグミンを水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液で加水分解することにより調製されるか、又はエセロリンフマル酸塩を介して（ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），１９８７，２６：５，１２７１−１２７５頁）調製される。これらの工程において、米国特許第４９７８６７３号明細書及び米国特許第５４９８７２６号明細書に開示されているように、粗反応混合物を鉱酸又は有機酸にて中和する必要がある。更に、米国特許第５３０６８２５号明細書及び米国特許第５４９８７２６号明細書に開示されているように反応混合物に真空状態を適用するか、又は反応を不活性雰囲気下にて実施することにより溶液中のエセロリン塩基の酸化を防ぐ必要がある。これらの工程は反応混合物からエセロリン塩基を単離する必要があり、該工程において、空気を排除することに厳密な注意を払わない場合は深刻な分解を伴って生成されていた。従って、エセロリンからフェンセリンに変換するためにフィソスチグミン塩をエセロリンに変換するための容易な方法を提供することが長い間望まれてきた。

この反応の次の工程において、エセロリンをイソシアン酸塩と反応させてフェンセリン又はその誘導体が生成される。この反応は、例えばエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン又は石油エーテルのような水に不溶な有機溶媒の存在と、アルカリ金属水酸化物のようなアルカリ性物質のわずかな存在との条件下において一般的には実施される。米国特許第４９７８６７３号明細書、米国特許第５３０６８２８号明細書及び米国特許第５４９８７２６号明細書を明記されたい。例えば米国特許第５７０５６５７号明細書及び第５７２６３２３号明細書のようなその他の特許は、フェンセリンの形成において第４級ホスホニウム塩及び第４級アンモニウム塩と、金属シアン酸塩又はビシクロアミジン触媒との併用を記載している。この工程は、フェンセリン又はその誘導体の単離及び精製に関して特に困難であるという欠点がある。

本発明は、上記した懸案を鑑みてなされたものである。

本発明に従って、以下の式ＩＩＩ；

［ここで、Ｒは低級アルキルであり、かつＲ^１は低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルである］
にて示されるフェンセリン及びフェンセリン類似体が、以下の式Ｉに示すフィソスチグミン化合物及びその塩から、以下の式ＩＩに示すエセロリン化合物を介して調製され、その際、該式ＩＩの化合物と以下の式Ｖのイソシアン酸塩との反応により調製され；

［ここで、Ｒは上記記載と同様である］

［ここで、Ｒは上記記載と同様である］

［ここで、Ｒ^１は上記記載と同様である］
前記調製において反応条件、反応溶媒及び工程条件が特定して選択され、それにより、該式ＩＩＩのフェンセリン化合物が高収率、高純度、かつ経済的な方法にて製造される。これは、多くの製造工程を使用する必要もなく達成される。従って、本発明の方法を使用することは、フェンセリン及びその類似体の大量生産を高効率かつ経済的に行うのに理想的である。

本発明の方法は以下の反応式に従って実施される。

［ここで、Ｒ及びＲ^１は低級アルキル及びフェニル、フェニル低級アルキル、又はシクロアルキル、低級アルキルである］
本発明の方法に従って、式Ｉのフィソスチグミン化合物又はその塩は、水性反応媒体中にて、式Ｉのフィソスチグミン化合物のアルカリ金属水酸化物での加水分解により式ＩＩのエセロリン化合物を形成するように反応にかけられる。次いで、式ＩＩのエセロリン化合物は水性反応媒体から純粋な形にて単離される。

次いで、精製されたエセロリンは、水と混和性の有機溶媒を含む無水反応媒体中にて強有機塩基で処理される。次いで、処理されたエセロリン化合物を該反応媒体から単離させることなく、式Ｖにて示されるイソシアン酸塩と反応させる。この反応は、式Ｖにて示される該イソシアン酸塩を反応媒体中にてエセロリン化合物と混合することにより実施され、式ＩＩＩに示すフェンセリン化合物が形成される。その後、反応物に水を加えて急冷し、それにより式ＩＩＩのフェンセリン化合物が純粋な形にて容易に単離される。この添加において、水を反応混合物に加えるか、又は反応混合物を水に加えることができる。一般的には、反応混合物を水に加えることが好ましい。

この方法は、式ＩＩＩの任意の光学異性体、即ち、（＋）又は（−）の光学異性体並びにそのラセミ体を形成するために使用される。開始物質として使用される式Ｉの特殊な光学異性体に依存して、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は式Ｉの化合物の第４級不斉中心にて同一の立体構造を有するように生成される。一方、式Ｉの化合物は式ＩＩ及びＩＩＩの化合物をラセミ体として生成するためにラセミ体として使用される。

本発明の反応の第１工程、即ち、工程（ａ）において、式Ｉのフィソスチグミン化合物又はその塩は式ＩＩのエセロリン化合物に変換される。この反応は、アルカリ金属水酸化物の存在下にて実施される加水分解反応である。フィソスチグミンは深刻な分解を引き起こす化合物であり、それゆえ、酸付加塩の形態にて使用される。従来の工程では、式Ｉのフィソスチグミン塩が式ＩＩのエセロリン化合物に加水分解される場合、フィソスチグミン塩が最初にフリーの塩基に変換され、次いで加水分解される。

本発明に従って、式Ｉのフィソスチグミン塩はフリーの塩基への変換を必要とせずに一段階工程にて加水分解される。これは、水性媒体中にてアルカリ金属水酸化物との加水分解を実施することにより達成される。本反応の実施において、任意のアルカリ金属水酸化物が使用される。所望であれば、水溶液は式Ｉの化合物を含むこともでき、又は、より好ましくは、この化合物をその塩の形態にて含むこともできる。所望であれば、この水溶液は水と混和しない有機溶媒を含むこともできる。この加水分解反応において活性を有さない任意かつ周知の水と混和しない有機溶媒が使用される。好ましい溶媒としては、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びジイソプロピルエーテルのような低級アルキルエーテルが含まれる。本反応の実施において、温度及び圧力は絶対的なものではない。工程（ａ）のこの反応は、室温にて実施され得る。しかしながら、一般的には、２０乃至５０℃の温度が本反応の実施において使用される。工程（ａ）の実施において、加水分解の際に水と混和する有機溶媒を使用しないことが重要である。このようにして、式ＩＩの化合物の加水分解反応及び回収は、いかなる水と混和性の有機溶媒をも存在しない状態にて実施される。この工程により式Ｉの塩を式Ｉのフリーな塩基に変換することを必要とせず、式Ｉの酸付加塩を式ＩＩのエセロリン化合物に直接変換する。加えて、式ＩＩのエセロリン化合物は純粋な形にて反応媒体から容易に単離され得る。

工程（ａ）の反応時において、水と、水と混和しない有機溶媒とが存在することは、式ＩＩのエセロリン塩基が可溶化した状態にて水性媒体中に形成されることを可能にする。この方法にて、式ＩＩのエセロリン化合物は、該化合物が簡単かつ直接的な手段にて形成されている水性媒体から高収率かつ純粋な形にて容易に回収される。式ＩＩのエセロリン塩基の純度は多くの場合９０％又はそれ以上であり、９８−９９．９％の純度である。

回収は任意の塩基性のｐＨレベルにて実施されることが好ましく、通常、８．０乃至９．５のｐＨの範囲にて本発明に従って実施され、該範囲はエセロリン塩基の損失を最小限に留めるものである。工程（ａ）の反応はより高いｐＨにて実施される。通常、ｐＨは１２乃至１４である。この方法にて、式ＩＩのエセロリン化合物は水性反応媒体中に溶解され、容易に回収され得る。水性反応媒体中にて式ＩＩの化合物が形成された後、ｐＨを８．０乃至９．５に調整し、該ｐＨにて式ＩＩの化合物は純粋な形にて抽出され得る。この目的を達成するために任意かつ周知の抽出手段が使用される。既に述べたように、ｐＨを８．０乃至９．５に調整することにより、式ＩＩのエセロリン化合物の損失を最小限にする。

８．０乃至９．５のｐＨの調整において、鉱酸を使用するよりはむしろアルカリ金属重亜硫酸塩を加えることにより更に良好な結果が達成できることを本発明の発明者らは見出した。本発明に従って、鉱酸は式ＩＩの化合物の収率に悪影響を与えることが分かった。この悪影響は抽出におけるｐＨをアルカリ金属重亜硫酸塩によって８．０乃至９．５に下げた場合に解消される。

「製薬的に許容可能な塩」なる用語は、酸付加塩を参照する。「製薬的に許容可能な酸付加塩」なる表現は、式Ｉ及びＩＩＩの化合物の任意の非毒性の有機又は無機酸付加塩に適用されることを意図されている。本発明に従って、式Ｉの化合物の任意の製薬的に許容可能な塩は出発物質として使用され、この場合、好ましい塩はサリチル酸塩である。適切な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を含む。適切な塩を形成する有機酸の例としては、例えば、モノ−、ジ−及びトリカルボン酸を含む。そのような酸の例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸（ｈｙｄｒｏｃｙｂｅｎｚｏｉｃ）、フェニル酢酸（ｐｈｅｙｎｌａｃｅｔｉｃ）、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸（２−ｐｈｙｅｎｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）並びにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。そのような塩は、水和物又はほぼ無水物の状態にて存在する。

本発明の方法の次の工程（工程（ｂ））において、式ＩＩのエセロリン化合物は式Ｖのイソシアン酸塩との反応により式ＩＩＩのフェンセリン化合物に変換される。この反応は最初に式ＩＩの精製されたエセロリン化合物を、該化合物が形成されている反応媒体から単離した後に、不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒を含む無水反応媒体中にて強有機塩基で処理することにより実施される。式ＩＩの化合物を不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒中にて有機塩基にて処理することにより、式ＩＩの化合物は脱プロトン化され、この化合物の反応形を生成する。この方法にて、ヒドロキシ基からの水素が式ＩＩの化合物から取り除かれ、該化合物は式Ｖのイソシアン酸塩と反応可能な状態となる。式ＩＩの化合物の反応形の形成は、触媒量の有機塩基を含んだ不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒を用いることにより無水媒体中にて実施される。低級アルキルリチウム、即ち、Ｎ−ブチルリチウムのような任意かつ周知の強有機塩基が使用され得る。ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のような任意の水と混和性の非プロトン性有機溶媒が使用される。該溶媒は、脱プロトン化反応媒体に対して、及びイソシアン酸塩そのものを含む式Ｖのイソシアン酸塩が使用される反応媒体に対して不活性である必要があることを明記すべきである。

脱プロトン化が起こった後の本方法の次の工程において、式ＩＩの脱プロトン化された化合物を式Ｖのイソシアン酸塩と反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成する。式ＩＩＩのイソシアン酸塩は、脱プロトン化が起こった状態の反応混合物と混合され、その際に、式Ｖの脱プロトン化化合物を含む反応混合物を式Ｖのイソシアン酸塩に加えるか、又は式Ｖのイソシアン酸塩をこの反応混合物に加えるかのいずれかにより混合される。

工程（ｂ）の反応である式Ｖのイソシアン酸塩との反応を実施する上において、脱プロトン化反応に対して使用した反応媒体と同一のものを使用可能である。脱プロトン化及びその後の式Ｖのイソシアン酸塩との縮合を実施するにあたり、温度及び圧力は重要ではなく、この反応は室温及び大気圧にて実施される。一方、１５乃至３０℃の温度が通常使用される。式Ｖのイソシアン酸塩との混合の後に、反応物は水を加えて水冷される。この水の添加により、式ＩＩＩの化合物は得られた反応媒体から沈殿し、該化合物が容易に単離及び精製される。この場合、反応混合物を水に加えるか、又はその逆である。この方法にて、フリーな塩基の形である式ＩＩＩのフェンセリン化合物は、いかなる蒸留又は乾燥工程を実施することなく、反応媒体に水を加えるか、又は水中に反応媒体を加えることにより該媒体から沈殿により固体として単離される。この方法にて、フェンセリン塩基は高純度かつ高収率にて生成され、かつ回収される。

投与用の塩としてフェンセリンを生成することが望ましい場合は、式Ｉのフェンセリン化合物は、例えば既に述べた酸のような製薬的に許容可能な酸との反応等の任意の手段によりフェンセリンの酸付加塩に変換される。式Ｉのフェンセリン化合物を投与するための好ましい塩は、フェンセリン酒石酸塩又はフェンセリンコハク酸塩である。

「低級アルキル」なる用語は、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル、イソブチルのような１乃至６個の炭素原子を含有する全ての低級アルキル基を含む。「低級アルコキシド」なる用語は、メトキシド、エトキシド、イロプロポキシド及びブチルオキシドのような低級アルキル基のアルコキシドを含む。「シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルのような３乃至７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を含む。

本発明は以下に記載の実施例により更に示されるが、該実施例は例示の目的のみにて示されたものであり、本発明を限定するものではない。

エセロリン塩基の合成
アルゴン雰囲気下にて、５０重量％の水酸化ナトリウム溶液（６７．７ｇ、０．８４６２モル）を、４５℃にて脱気した脱イオン水（ＤＩ ｗａｔｅｒ）（３００ｍＬ）中のサリチル酸フィソスチグミン（１００ｇ、０．２４１８モル）スラリー中に滴下した。添加時、温度は４５乃至５５℃に維持された。４５℃にて約３時間経過した後、黄色の溶液を２５乃至３０℃に冷却し、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。水相のｐＨはメタ重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）水溶液（５４ｇ、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５、２５０ｍＬの水）で９．１に調整した。混合物は３０分間撹拌し、相を静置させて、分離させた。水相はｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（各３００ｍＬ）にて各々が３０分間の時間にて２回抽出した。有機相を混合し、２０重量％の塩化ナトリウム溶液（各２００ｍＬ）を用いて三回洗浄し、硫酸マグネシウム（１５０ｇ）にて一晩乾燥させた。スラリーはセライトを用いてろ過し、ろ取したケーキはｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルにて洗浄した。ろ液を２５乃至２９インチ（６３．５乃至７３．７ｃｍ）の真空にて３００ｍＬに濃縮し、残渣はジエトキシメタン（各３００ｍＬ）にて２回共蒸留した。残渣をジエトキシメタン（３００ｍＬ）にて希釈し、５０℃に加熱した。得られた淡色のスラリーを５℃に冷却し、４５分間撹拌し、約３００ｍＬに濃縮した。冷ヘプタン（３００ｍＬ）を滴下し、スラリーを２０分間撹拌し、冷ヘプタン（１２５ｍＬ）を添加することにより容量を増加させた。約２時間撹拌した後、該スラリーをブフナー漏斗にてろ過した。回収された固形物は冷ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中にて一晩乾燥させた。エセロリン塩基（３６．５ｇ）が白色固体として得られ、収率は６７．４％であり、純度は９８．３％であった。

フェンセリン塩基の合成
エセロリン塩基（５０ｇ、０．２２９モル）はアルゴン雰囲気下にて無水のジメトキシエタン４００ｍＬに溶解した。触媒量の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（６．４ｍＬ、１６ミリモル）を１分以内に加え、該溶液を１０分間撹拌した。フェニルイソシアネート（２７．２６９ｇ、０．２２８６ミリモル）を、３２分間にわたり２０乃至２３℃の温度を維持しながら加えた。反応溶液を室温にて２時間２０分撹拌し、付加ろ過器（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）に移した。反応溶液は脱イオン水（６３０ｍＬ）及びジメトキシエタン（４２ｍＬ）の混合物中に、４９分間にわたり強く撹拌しながら加えた。得られたスラリーを３０分間撹拌し、ブフナー漏斗（ワットマン＃３ろ紙）にてろ過した。固体残渣を脱イオン水（各１００ｍＬ）で４回洗浄し、ヘプタン（１００ｍＬ）にて１回洗浄し、４５℃、かつ２９インチ（７３．７ｃｍ）以上の真空（＞２９ ｉｎｃｈｅｓ ｏｆ ｖａｃｕｕｍ）にて、９時間乾燥した。フェンセリン塩基（７４．４ｇ）は赤みを帯びた固体として得られ、収率は９６．２％であり、純度は９５．１％であった。

フェンセリン酒石酸塩の合成
アルゴン雰囲気下にて、無水エタノール（１３１ｍＬ）及び脱イオン水（３．３ｍＬ）の混合物中の酒石酸溶液（１７．１２ｇ、０．１１４モル）を、無水エタノール（１２６ｍＬ）及び脱イオン水（３．１ｍＬ）の混合物中のフェンセリン塩基（３５ｇ、０．１０３７モル）のスラリー中に３２分間にわたって加えた。酒石酸溶液の約６０乃至７５％が加えられた後に、反応溶液からフェンセリン酒石酸塩（７２ｍｇ）が供給（ｓｅｅｄ）された。反応混合物を室温にて１９時間１５分撹拌し、イソプロパノール（４９０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）の混合物を３０分間にわたり加えた。スラリーを３．５時間撹拌し、ブフナー漏斗（ワットマン＃３ろ紙）にてろ過した。白色の残渣をイソプロパノール（１００ｍＬ）にて２回洗浄し、４５℃、かつ２９インチ（７３．７ｃｍ）にて１９時間乾燥し、フェンセリン酒石酸塩（３８．６２ｇ）を、収率７６％、純度９９．４％の白色固体として得た。

Claims (24)

1. 以下の式に示すエセロリン化合物を製造する方法において、
   

   

   ［ここで、Ｒは低級アルキルである］
   前記方法は、
   以下の式；
   

   

   ［ここで、Ｒは低級アルキルである］
   に示す化合物又はその塩を加水分解する工程を含み、該加水分解工程は、１２乃至１４のｐＨにて前記式１の化合物を水と混和性の溶媒の非存在下で水性反応媒体中にてアルカリ金属水酸化物で処理し、前記エセロリン化合物を形成することにより実施される方法。
2. 前記反応媒体は不活性かつ水と混和しない有機溶媒を含む請求項１に記載の方法。
3. 前記Ｒはメチルである請求項２に記載の方法。
4. 前記式Ｉの化合物は塩である請求項３に記載の方法。
5. 前記塩はサリチル酸塩である請求項４に記載の方法。
6. 前記アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである請求項５に記載の方法。
7. 前記水と混和しない溶媒は低級アルキルエーテルである請求項２に記載の方法。
8. 以下の式に示す精製されたエセロリン化合物を製造する方法において、
   

   

   ［ここで、Ｒ^１及びＲ^２は低級アルキルである］
   前記方法は、
   ａ）以下の式；
   

   

   ［ここで、Ｒは上記記載と同様である］
   に示すフィソスチグミン化合物及びその塩をｐＨ１２乃至１４にて、水と混和性の溶媒の非存在下で水性反応媒体中にてアルカリ金属水酸化物で加水分解して、前記水性反応媒体中に前記エセロリン化合物を形成する工程と、
   ｂ）前記反応媒体をｐＨ８乃至９．５に調整し、前記調整された反応媒体から純粋な形の前記エセロリン化合物を抽出する工程と、
   からなる方法。
9. 前記調整はアルカリ金属重亜硫酸塩の添加によって実施される請求項８に記載の方法。
10. 前記水性媒体は不活性かつ水と混和しない有機溶媒を含む請求項９に記載の方法。
11. 前記有機溶媒は低級アルキルエーテルである請求項１０に記載の方法。
12. 前記フィソスチグミン化合物は酸付加塩である請求項１１に記載の方法。
13. 前記塩はサリチル酸塩である請求項１２に記載の方法。
14. 以下の式に示すフェンセリン化合物又はその塩を製造する方法において、
    

    

    ［ここで、Ｒは低級アルキルであり、かつＲ^１はシクロアルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、又はシクロアルキル低級アルキルである］
    前記方法は、
    ａ）以下の式に示す精製されたエセロリン化合物；
    

    

    ［ここで、Ｒは上記記載と同様である］
    を不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒を含む無水反応媒体中にて有機塩基で処理する工程と、
    ｂ）前記反応媒体中において、前記処理されたエセロリン化合物を以下の式に示すイソシアン酸塩と反応させる工程と、
    

    

    ［ここで、Ｒは上記記載と同様である］
    前記反応工程は前記フェンセリン化合物を生成するために前記イソシアン酸塩を前記反応媒体と混合することにより実施されることと、
    からなる方法。
15. 前記水と混和性の溶媒はジメトキシエタンである請求項１４に記載の方法。
16. 前記有機塩基はブチルリチウムである請求項１５に記載の方法。
17. 前記Ｒはメチルであり、かつ前記イソシアン酸塩はフェニルイソシアネートである請求項１５に記載の方法。
18. フェンセリン化合物を生成した後に前記反応媒体に水を加えて該反応媒体中に形成されたフェンセリン化合物を沈殿させる工程を更に含む請求項１４に記載の方法。
19. 以下の式に示すフェンセリン化合物を製造する方法において、
    

    

    ［ここで、Ｒは低級アルキルであり、かつＲ^１はフェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル又はシクロ低級アルキルである］
    前記方法は、
    ａ）以下の式に示すフィソスチグミン化合物又はその塩；
    

    

    ［ここで、Ｒは上記記載と同様である］
    を１２乃至１４のｐＨにて水と混和性の溶媒の非存在下で水性反応媒体中にてアルコキシド金属水酸化物で加水分解して、前記水性反応媒体中に以下の式にて示すエセロリン化合物を形成する工程と；
    

    

    ｂ）前記エセロリン化合物を含む前記反応媒体を８乃至９．５のｐＨに調整し、かつ前記調整された水性反応媒体から前記エセロリン化合物を純粋な形にて抽出する工程と、
    ｃ）前記精製されたエセロリン化合物を不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒を含む無水反応媒体中にて有機塩基で処理する工程と、
    ｄ）前記処理されたエセロリン化合物を以下の式にて示すイソシアン酸塩と反応させる工程と、
    

    

    ［ここで、Ｒは上記記載と同様である］
    該反応工程は前記フェンセリン化合物を生成するために前記イソシアン酸塩を前記無水反応媒体と混合することにより実施されることと、
    からなる方法。
20. 前記有機塩基はｎ−ブチルリチウムである請求項１９に記載の方法。
21. 前記水と混和性の溶媒はジメトキシエタンである請求項１９に記載の方法。
22. 前記Ｒはメチルであり、かつ前記イソシアン酸塩はフェニルイソシアネートである請求項２１に記載の方法。
23. フェンセリン化合物を生成した後に前記無水反応媒体に水を加え、それにより該フェンセリン化合物を沈殿させる工程を更に含む請求項１９に記載の方法。
24. 前記調整はアルカリ金属重亜硫酸塩を加えることにより実施される請求項１９に記載の方法。