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CN101765595A - 制备伏立康唑的方法 - Google Patents

制备伏立康唑的方法 Download PDF

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CN101765595A
CN101765595A CN200880100848A CN200880100848A CN101765595A CN 101765595 A CN101765595 A CN 101765595A CN 200880100848 A CN200880100848 A CN 200880100848A CN 200880100848 A CN200880100848 A CN 200880100848A CN 101765595 A CN101765595 A CN 101765595A
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phenyl
benzenesulfonyl
voriconazole
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文荣沪
李文燮
刘在浩
金知淑
金汉卿
崔敞柱
长永佶
李宽淳
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Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
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Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

光学纯伏立康唑可通过如下方法以高产率制得：a)使得1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮与取代的巯基嘧啶衍生物进行雷福尔马茨基型偶联反应以获得所需的(2R，3S)/(2S，3R)-对映体对；b)从对映体中除去巯基衍生物以获得外消旋的伏立康唑；和c)使用光学活性酸通过旋光拆分分离外消旋的伏立康唑。

Description

制备伏立康唑的方法
技术领域
本发明涉及制备伏立康唑的新方法。
背景技术
伏立康唑，即具有式(I)结构的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，是一种用于防止或治疗真菌感染，例如由念珠菌属、毛癣菌属、小孢子菌属或表皮癣菌属引起的人体局部真菌感染，由白色念珠菌(例如真菌性口炎和念珠菌病)引起的粘膜感染和由曲霉属引起的全身真菌感染的抗真菌药。
Figure GPA00001009658900011
伏立康唑具有两个非对称碳原子，因此其制备涉及4个立体异构体(即两个非对映体对的对映体)，所述制备通常通过如下方法进行：a)分离具有(2R，3S)和(2S，3R)构型的对映体对，然后b)使用光学活性酸(例如R-(-)-10-樟脑磺酸)分离(2R，3S)-立体异构体。在碱性条件下结构的特殊性和不稳定性使得伏立康唑的立体选择性合成较难。
迄今为止，仅报道了两种制备伏立康唑的方法。一种基于使用有机锂盐的偶联反应，另一种基于雷福尔马茨基型(Reformatsky-type)偶联反应。
例如，韩国专利No.1993-0011039和欧洲专利No.0,440,372公开了通过如下方式制备所需对映体对的方法(如反应图式A所示)：a)在-70℃至-50℃下向1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮中加入4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的有机锂衍生物以获得对映体混合物，以及b)通过色谱法分离所需的对映体。
反应图式A
Figure GPA00001009658900021
但是，使用如LDA或NaHMDS的强碱的该偶联反应生成无立体选择性的摩尔比为1.1∶1的(2R，3S)/(2S，3R)和(2R，3R)/(2S，3S)非对映体，且所需的(2R，3S)/(2S，3R)对映体对仅以12％至25％的产率分离。此外，由于所需的在-78℃下的无水条件，因此在反应中所用的锂盐难以应用于大量生产。
PCT公布No.WO 2006/065726公开了一种通过重复反应图式A的步骤(除了使用不同的溶剂)制备所需对映体对的方法(如反应图式B所示)。
反应图式B
Figure GPA00001009658900022
但是，尽管该反应具有能够通过结晶分离所需对映体对的优点，但其受到与反应图式A有关的相同问题的阻碍，且所需对映体对的产率仅为26％。
为了解决该问题，如反应图式C中所示，韩国专利公布No.1999-0036174和美国专利No.6,586,594B1公开了通过进行雷福尔马茨基型反应以提高立体选择性和产率，然后在钯催化剂的存在下还原性地除去氯取代基从而制备伏立康唑的方法。
反应图式C
在该反应中，(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-对映体对以摩尔比9∶1形成，分离出的伏立康唑氢氯化物的产率高达65％。但是，用作起始原料的嘧啶衍生物在保持未反应时难以被除去，这导致产品纯度下降。
此外，文献([Organic Process Research & Development 2001，5，28-36]，Pfizer Inc.)教导了嘧啶衍生物的氯取代基不利地影响偶联反应模式，如反应图式D和表1所示。
反应图式D
Figure GPA00001009658900031
表1
Figure GPA00001009658900032
韩国专利公布No.1999-0036174的实施例1(参见反应图式C)显示，(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-对映体对以10∶1的摩尔比获得，但是产物混合物包含式(IV)的未反应化合物(7％)和疑为式(XI)的化合物的未知副产物(14％)。因此，反应图式C的步骤得到不纯的产物混合物，通过再结晶分离出的所需产物的产率仅为40-45％。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种以高产率制备光学纯伏立康唑的改进方法。
本发明的一个方面提供一种制备式(I)的伏立康唑的方法，该方法包括如下步骤：
a)使得式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行雷福尔马茨基型偶联反应以获得为(2R，3S)/(2S，3R)-对映体对的式(III)的化合物；
b)从式(III)的化合物中除去巯基衍生物以获得式(II)的外消旋伏立康唑；以及
c)使用光学活性酸通过旋光拆分分离出式(II)的化合物。
Figure GPA00001009658900041
Figure GPA00001009658900051
其中，
R为C1-C4烷基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基或具有一个或两个选自卤素、硝基或甲氧基的取代基的苯基。
具体实施方式
根据本发明，伏立康唑可以通过反应图式E中所示的步骤制得。
反应图式E
Figure GPA00001009658900052
其中，
R具有如上所定义的相同含义。优选地，R为苯基或4-氯苯基。
在反应图式E中所用的式(V)和(III)的化合物均为可结晶的、稳定的新型化合物。在反应图式E中所示的步骤将在下文详细解释。
用作本发明起始原料的式(V)的化合物可以通过反应图式F中所示的步骤制得。
反应图式F
Figure GPA00001009658900061
其中，R具有如上所定义的相同含义。
4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶与巯基衍生物发生容易的取代反应从而以95％以上的产率得到结晶硫醚衍生物。式(V)的溴代化合物也可以＞99％的高产率作为结晶化合物获得。
本发明方法的步骤a)为通过使可市购得到的式(IV)的乙酮化合物与式(V)的嘧啶衍生物进行雷福尔马茨基型偶联反应，从而获得式(III)的(2R，3S)/(2S，3R)-对映体对的方法。
在本发明的一个具体实施方案中，式(III)的对映体对为摩尔比为大约9∶1至11∶1的(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-构型的对映体对。在该方法中，不生成任何例如反应图式D的式(XI)的化合物的副产物。此外，由于式(III)的产物的选择性结晶，可以80％以上的产率容易地获得所需的游离碱混合物形式的(2R，3S)/(2S，3R)-对映体对。
与使用氯取代基的常规反应(其具有9∶1的立体选择性和65％的分离出的氢氯化物产物的产率)相比，步骤a)不受任何副反应的阻碍，且所需产物能够通过结晶以高产率分离。
本发明方法的步骤b)为通过从在步骤a)中获得的式(III)的化合物中除去巯基衍生物从而获得式(II)的外消旋伏立康唑的步骤。
通常，硫醚取代基可通过在兰尼(Raney)镍催化剂的存在下加热除去(Tetrahedron 55，5239-5252(1973))。但是，当该方法应用于本发明方法的步骤b)时，反应进行缓慢，且所需式(II)的化合物的产率只有30％-40％，此外由于兰尼镍的可燃性还存在兰尼镍的使用不适于大量生产的问题。
根据本发明，在该步骤中使用便宜且可适用于大量生产的锌以及甲酸铵作为氢给体。在一个具体实施方案中，当锌/甲酸铵与水和有机溶剂一起使用时，式(II)的外消旋伏立康唑以90％以上的产率和98.5％的纯度获得。因此，该方法比使用昂贵的钯金属催化剂(其通常用于除去氯取代基)还原消除巯基衍生物更经济有效。
在该反应中所用的锌可以为可市购得到的锌粉或者通过用1N的HCl处理市购锌粉制得的活化锌。在该步骤中所用的锌的量基于式(III)的化合物为大约3至10当量，优选为大约5当量。
在该反应中所用的有机溶剂可以为选自如下物质的至少一种：例如甲醇、乙醇和异丙醇的醇；例如四氢呋喃和二氧六环的醚；例如丙酮和甲基异丁酮的酮；例如乙腈的腈；和例如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺的酰胺，其可以与水的混合物使用，优选地，以与四氢呋喃和水的混合物使用。溶剂与水的体积比可以为大约1∶1至5∶1，优选大约3∶2。
反应可以在大约50℃至70℃下进行，作为氢给体的甲酸铵可以水溶液的形式加入反应溶液中。
上述反应的优点在于：式(II)的化合物以高纯度(＞98.5％)和产率(90％)获得，且使用便宜的锌大量生产所需化合物的成本远低于使用昂贵的钯或可燃的兰尼镍还原消除巯基衍生物。
本发明方法的步骤c)为使用光学活性酸旋光拆分在步骤b)中获得的式(II)化合物的方法。使用光学活性酸旋光拆分化合物的方法是本领域公知的，式(I)的伏立康唑可通过任何已知的旋光拆分法分离。可用于该步骤的光学活性酸的例子包括但不限于例如R-(-)-10-樟脑磺酸及其他的酸加成盐。
以下实施例意在说明本发明，但并不限制本发明的范围。
制备实施例1：制备4-(1-溴-乙基)-6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟嘧啶
<1-1>制备4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶
将78.24毫升三乙胺加入通过在240毫升二氯甲烷中溶解80克6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶制得的溶液中，向其中缓慢加入57.4毫升磷酰氯达30分钟。回流所得溶液5小时以完成反应，并冷却至室温。然后，将352毫升的3N HCl加入其中，并同时维持温度在20℃以下。用100毫升二氯甲烷提取所得的含水混合物。有机层用100毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩从而获得作为油的题述化合物(85.9克，产率：95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.70(1H)，2.90(2H)，1.34(3H)
<1-2>制备4-(4-氯-苯磺酰基)-6-乙基-5-氟嘧啶
将61.0克4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶加入600毫升乙腈中，并将60.4克4-氯苯硫酚加入其中，其后将温度降低至10℃。向所得溶液中加入66.1毫升二异丙基乙胺，反应2小时，同时将温度维持在室温。将100毫升二氯甲烷和300毫升水加入所得混合物中以分离层，用300毫升二氯甲烷提取所得含水混合物。有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩，在5℃下在305毫升异丙醇和122毫升水中结晶从而获得白色的题述化合物(85.6克)。然后，滤液在减压下另外浓缩，并在5℃下在30毫升异丙醇中结晶从而获得12.3克题述化合物(总计：97.9克，总产率：96％)。
熔点＝44.1℃-45.5℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.61(1H)，7.47(4H)，5.34(1H)，2.04(3H)
<1-3>制备4-(1-溴-乙基)-6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟嘧啶
将131克4-(4-氯-苯磺酰基)-6-乙基-5-氟嘧啶，103.8克N-溴代琥珀酰亚胺和7.98克偶氮二异丁腈溶解于850毫升二氯乙烷中。将所得混合物回流2小时，冷却至室温，并用800毫升水、在950毫升水中的50克焦亚硫酸钠和500毫升盐水连续洗涤。所得溶液在减压下浓缩，并在5℃下在391毫升异丙醇中结晶从而获得白色化合物，将化合物在5℃下用50毫升异丙醇洗涤从而获得白色的题述化合物(150.7克，产率：89％)。
熔点＝86.2℃-87.5℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.61(1H)，7.47(4H)，5.34(1H)，2.04(3H)
制备实施例2：制备4-(1-溴-乙基)-6-(4-苯磺酰基)-5-氟嘧啶
<2-1>制备4-(苯磺酰基)-6-乙基-5-氟嘧啶
将40克4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶加入400毫升乙腈中，并将28毫升苯硫酚加入其中，其后将温度降低至10℃。向所得溶液中加入43.39毫升二异丙基乙胺，反应2小时，同时将温度维持在室温。将65毫升二氯甲烷和200毫升水加入所得混合物中以分离层，用200毫升二氯甲烷提取所得含水混合物。有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩从而获得作为油的题述化合物(63.6克，产率：95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.61(1H)，7.59-7.42(5H)，2.80(2H)，1.30(3H)
<2-2>制备4-(1-溴-乙基)-6-(4-苯磺酰基)-5-氟嘧啶
将63.6克4-(4-苯磺酰基)-6-乙基-5-氟嘧啶，72.8克N-溴代琥珀酰亚胺和5.77克偶氮二异丁腈溶解于500毫升二氯乙烷中。将所得混合物回流2小时，冷却至室温，用700毫升水、在480毫升水中的21克焦亚硫酸钠和380毫升盐水连续洗涤。所得溶液在减压下浓缩，在5℃下在391毫升异丙醇中结晶，过滤并干燥从而获得白色的题述化合物(65克，产率：79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.62(1H)，7.59-7.42(5H)，5.36(1H)，2.03(3H)
实施例1：制备(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基-2-丁醇
将60克用1N HCl处理的锌粉和2.97克铅粉加入360毫升四氢呋喃中并搅拌，将溶解在120毫升四氢呋喃中的45.04克碘缓慢加入其中达10分钟。将所得混合物冷却至5℃，向其中缓慢加入溶解于320毫升四氢呋喃中的40克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的溶液和82.24克在制备实施例1中获得的4-(1-溴-乙基)-6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟嘧啶达1小时。将所得混合物加热至25℃，并反应达1小时。
过滤出固体剩余物，并用380毫升乙酸乙酯洗涤。将380毫升饱和氯化铵水溶液加入其中，并从中除去所得含水混合物。将1.2升饱和碳酸氢钠水溶液加入有机层中，将pH维持在7.6。所得含水混合物用100毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所得浓缩物在25℃下用200毫升异丙醇结晶，过滤并干燥从而获得游离碱形式的浅黄色的题述化合物(72克，产率：82％)。
熔点＝158.1℃-159.6℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.52(1H)，7.94(1H)，7.62-7.45(6H)，6.87-6.79(2H)，6.53(1H)，4.73(1H)，4.19(1H)，4.08(1H)，1.09(3H)
通过使用内标物对反应溶液进行的HPLC分析获得的对映体对的比例为10∶1，对结晶固体进行HPLC分析获得的(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-对映体对的比例为99.8％∶0.2％。
实施例2：制备(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基-2-丁醇
重复实施例1的步骤，不同的是使用10克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮和20.56克(1-溴-乙基)-6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟嘧啶且不使用铅粉，从而获得浅黄色的题述化合物(17.5克，产率：79％)。
熔点＝158.1℃-159.6℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.52(1H)，7.94(1H)，7.62-7.45(6H)，6.87-6.79(2H)，6.53(1H)，4.73(1H)，4.19(1H)，4.08(1H)，1.09(3H)
通过使用内标物对反应溶液进行的HPLC分析获得的对映体对的比例为9.5∶1，对结晶固体进行HPLC分析获得的(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-对映体对的比例为99.8％∶0.2％。
实施例3：制备(2R，3S)/(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将13.3克用1N HCl处理的锌粉溶解于300毫升四氢呋喃中，并回流1小时。将所得溶液冷却至50℃，向其中加入20克在实施例1或2中获得的(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基-2-丁醇。将溶解于200毫升水中的7.71克甲酸铵缓慢加入所得混合物中达30分钟，并回流4小时。将反应溶液冷却至室温，过滤，并用200毫升乙酸乙酯洗涤。所得剩余物用200毫升饱和氯化铵水溶液洗涤，并从中除去水层。有机层用200毫升碳酸氢钠和200毫升盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将200毫升乙酸乙酯和100毫升己烷加入所得剩余物中，并向其中加入9毫升浓HCl用于结晶。将200毫升乙酸乙酯和200毫升碳酸氢钠加入所得固体混合物中，搅拌10分钟，所得固体使用硅藻土(celite)过滤出来。所得有机层用200毫升5％氢氧化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩从而获得结晶的题述化合物(12.7克，产率：90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.93(1H)，8.62(1H)，7.97(1H)，7.60(1H)，7.54(1H)，6.87-6.80(2H)，6.48(1H)，4.42(1H)，4.32(1H)，4.13(1H)，1.11(3H)
实施例4：制备(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-苯磺酰基)-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基-2-丁醇
将19.42克用1N HCl处理的锌粉和0.96克铅粉加入162毫升四氢呋喃中并搅拌，将溶解于51毫升四氢呋喃中的14.6克碘缓慢加入其中达10分钟。将所得混合物冷却至5℃，向其中缓慢加入溶解于135毫升四氢呋喃中的12.96克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的溶液，24克在制备实施例2中获得的4-(1-溴-乙基)-6(4-氯-苯磺酰基)-5-氟嘧啶和1.18克碘达1小时。将所得混合物加热至25℃，并反应2小时。
过滤出固体剩余物，并用380毫升乙酸乙酯洗涤。将120毫升饱和氯化铵水溶液加入其中，并从中除去水层。将380毫升饱和碳酸氢钠水溶液加入有机层中，将pH维持在7.6。所得有机层用120毫升盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得浓缩物在25℃下用240毫升异丙醇结晶，过滤并干燥从而获得浅黄色的题述化合物(19.33克，产率：72.8％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ(ppm)：8.86(1H)，8.67(1H)，7.62-7.45(6H)，7.31(2H)，6.93(1H)，4.73(1H)，4.43(1H)，3.91(1H)，1.08(3H)
通过使用内标物对反应溶液进行的HPLC分析获得的对映体对的比例为9∶1，对结晶固体进行HPLC分析获得的(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-对映体对的比例为99.9％∶0.1％。
实施例5：制备(2R，3S)/(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将3.58克用1N HCl处理的锌粉溶解于75毫升四氢呋喃中，并回流1小时。将所得溶液冷却至50℃，向其中加入5克在实施例4中获得的(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-苯磺酰基)-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基-2-丁醇。将溶解于50毫升水中的2.07克甲酸铵缓慢加入所得混合物中达30分钟，并回流4小时。将反应溶液冷却至室温，过滤，并用50毫升乙酸乙酯洗涤。所得剩余物用50毫升饱和氯化铵水溶液洗涤，并再次用50毫升碳酸氢钠和50毫升盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将50毫升乙酸乙酯和25毫升己烷加入所得剩余物中，并向其中加入2.2毫升浓HCl用于结晶。将50毫升乙酸乙酯和50毫升碳酸氢钠加入所得固体混合物中，搅拌10分钟，所得固体使用硅藻土过滤出来。所得滤液用50毫升5％氢氧化钠水溶液洗涤，并在减压下浓缩从而获得结晶的题述化合物(3.9克，产率：81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.93(1H)，8.62(1H)，7.97(1H)，7.60(1H)，7.54(1H)，6.87-6.80(2H)，6.48(1H)，4.42(1H)，4.32(1H)，4.13(1H)，1.11(3H)
实施例6：制备(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(R)-樟脑磺酸盐
将10克在实施例3或5中获得的(2R，3S)/(2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇溶解于230毫升丙酮中，向其中加入6.64克溶解于75毫升甲醇中的R-(-)-10-樟脑磺酸。所得混合物回流1小时，并缓慢冷却至室温以结晶，同时在20℃下搅拌过夜。所得溶液过滤，干燥从而获得白色的题述化合物(6克，产率：36％)。
由HPLC分析得到的化合物的光学纯度＞99.9％。
实施例7：制备(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(伏立康唑)
将10克在实施例6中获得的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(R)-樟脑磺酸盐加入50毫升水与50毫升二氯甲烷的混合物中，并向其中缓慢加入40％氢氧化钠溶液以调节pH至11-12。从中分离有机层，用硫酸镁干燥，并在减压下除去有机溶剂。所得溶液用18毫升异丙醇结晶，冷却至0℃，搅拌2小时，并干燥从而获得白色的题述化合物(5.56克，产率：93％)。
熔点＝134℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.04(1H)，8.84(1H)，8.23(1H)，7.61(1H)，7.28(1H)，7.17(1H)，6.91(1H)，5.97(1H)，4.80(1H)，4.34(1H)，3.93(1H)，1.1(3H)
由HPLC分析得到的化合物的光学纯度＞99.9％。
比较实施例：制备(2R，3S)/(2S，3R)-(2R，3R)/(2S，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇氢氯化物
将5.29克用1N HCl处理的锌粉和0.26克铅粉加入33.5毫升四氢呋喃中并搅拌，将溶解于10.6毫升四氢呋喃中的3.98克碘缓慢加入其中达10分钟，并同时加热至45℃。将所得混合物冷却至2℃，向其中缓慢加入溶解于30毫升四氢呋喃中的3.53克1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮的溶液、5克6-(1-溴-乙基)-4-氯-5-氟嘧啶和0.32克碘达10分钟。将所得混合物加热至25℃，并反应1小时。
将4.67克冰醋酸和12毫升水加入反应溶液，过滤出固体金属剩余物，并在减压下除去四氢呋喃。
所得剩余物用66毫升乙酸乙酯提取两次，并用溶解于12毫升水中的4.67克无水乙二胺四乙酸二钠和30毫升盐水连续洗涤提取物。将有机层浓缩至40毫升体积，在25℃下向其中加入溶解于4.3毫升异丙醇中的0.86克HCl。
过滤所得晶体，用10毫升乙酸乙酯洗涤并干燥从而获得作为黄色晶体的题述化合物(2.81克，产率：42％)。
熔点＝126-130℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.84(1H)，8.73(1H)，7.93(1H)，7.28(1H)，7.20(1H)，6.91(1H)，4.82(1H)，4.54(1H)，3.93(1H)，1.14(3H)
通过使用内标物对反应溶液进行的HPLC分析得到的对映体比例为10∶1，并形成14.39％的未知副产物。此外，对结晶的氢氯化物进行HPLC分析获得的(2R，3S)/(2S，3R)-和(2R，3R)/(2S，3S)-对映体对的比例为94.4％∶4.8％。
尽管本发明就上述具体实施方案进行了描述，但是应该认识到可以进行各种改变或变化，它们也落入如权利要求书所限定的本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种制备式(I)的伏立康唑的方法，该方法包括如下步骤：
a)使得式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行雷福尔马茨基型偶联反应以获得为(2R，3S)/(2S，3R)-对映体对的式(III)的化合物；
b)从式(III)的化合物中除去巯基衍生物以获得式(II)的外消旋伏立康唑；以及
c)使用光学活性酸通过旋光拆分分离式(II)的化合物：
Figure FPA00001009658800011
其中，
R为C1-C4烷基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基或具有一个或两个选自卤素、硝基或甲氧基的取代基的苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤b)通过使用锌和甲酸铵进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述锌的用量基于式(III)的化合物为3至10当量。
4.一种式(V)的化合物：
Figure FPA00001009658800021
其中，
R为C1-C4烷基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基或具有一个或两个选自卤素、硝基或甲氧基的取代基的苯基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其为(i)4-(1-溴-乙基)-6-(4-苯磺酰基)-5-氟嘧啶，或者(ii)4-(1-溴-乙基)-6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟嘧啶。
6.一种式(III)的对映体化合物：
Figure FPA00001009658800022
其中，
R为C1-C4烷基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基或具有一个或两个选自卤素、硝基或甲氧基的取代基的苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其为(i)(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-苯磺酰基)-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基-2-丁醇，或者(ii)(2R，3S)/(2S，3R)-3-[6-(4-氯-苯磺酰基)-5-氟-嘧啶-4-基]-2-(2，4-二氟-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基-2-丁醇。
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