KR20100063915A - 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 테트라히드로푸란(THF) 단독 또는 혼합용매 내에서 L-타르타르산과 D-타르타르산을 사용하여 라세믹 암로디핀으로부터 광학적 이성질체인 S-(-)-암로디핀을 분리 제조하는 방법에 관한 것이다.

암로디핀, 광학분할, 테트라히드로푸란

Description

높은 광학적 순도의 Ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물{Method of preparing S-(-)-amlodipine with high optical purity and intermediate compound produced during the same}

본 발명은 라세믹 암로디핀 (R,S-amlodipine)으로부터 광학적 이성질체인 하기 화학식 1의 S-(-)-암로디핀을 높은 광학순도로 제조하는 방법 및 그 제조방법 도중에 생성되는 신규한 중간생성 화합물에 관한 것이다.

암로디핀은 고혈압, 협심증, 심부전 및 관상동맥부전과 같은 심혈관 질환의 대표적인 치료제로 널리 알려져 있다. 미국 특허 4,572,909 (Campbell et al)에 따르면, 라세믹 암로디핀으로부터 분리된 S-(-)-암로디핀은 칼슘채널 차단활성을 나타내며, Arrowsmith 등에 따르면, 쥐 대동맥의 칼슘-유도성 수축에 대해 화학식 1 의 S-(-)-암로디핀은 이의 거울상 이성질체인 R-(+)-암로디핀 보다 1,000배 이상, 라세미체인 암로디핀 보다 2배 이상 높은 활성을 갖는다 [J.E. Arrowsmith et al, J. Med. Chem. 29, 1676-1702 (1986)].

한편, S-(-)-암로디핀의 절대 배열은 (-) 광학회전 형태인데 [S. Goldman, J. Med. Chem. 35, 3341-3344 (1992)], 미국 특허 제 6,057,344에는 광학적으로 순수한 S-(-)-암로디핀이 고혈압과 협심증의 치료에 적합하고, 특히 이상적으로는 R-(+)-암로디핀이 없는 S-(-)-암로디핀의 투여가 바람직하다고 기재되어 있다. 또한, 미국 특허 제 6,291,490호에는 S-(-)-암로디핀이 라세믹 암로디핀의 부작용 가능성을 피할 수 있다고 기재하고 있다. 따라서, 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀을 분리하는 기술 개발이 필요하다.

광학적으로 순수한 S-(-)-암로디핀을 제조하는 다양한 방법들이 개발되어 왔다. 예를 들면, 하기 화학식 2의 (a)의 부분입체 이성질체(diastereomeric) 아지드 에스테르의 분리에 의해 암로디핀의 두 가지 이성질체를 분리하는 방법 [J.E. Arrowsmith et al, J. Med. Chem. 29, 1676-1702 (1986)]; 카르복실산 신코니딘염을 사용하여 하기 화학식 2의 중간체 (b)를 분리한 후 최종적으로 암로디핀의 순수한 광학이성질체를 얻는 방법 (유럽특허공개 제 331,315호); 하기 화학식 2의 (c)의 부분입체이성질체 아미드 이성질체를 크로마토그래피적으로 분리하는 방법 [S. Goldman, J. Med. Chem. 35, 3341-3344 (1992)]등이 공지되어 있다. 그러나, 상기 방법들은 산업적으로 적용하기에는 한계가 있는 것으로 지적되어 왔다.

미국특허 제 6,046,338호 및 대한민국 등록특허 공고 제 10-0188980호에는 라세믹 암로디핀을 디메틸술폭시드(DMSO) 존재 하에서 D- 또는 L-타르타르산과 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀-L-타르트레이트 DMSO 용매화물과 S-(-)-암로디핀-D-타르트레이트 DMSO 용매화물의 염 형성을 거쳐 암로디핀의 광학이성질체를 분리하는 방법이 개시되어 있으나 (상기 용매화물의 염 형성은 암로디핀:타르타르산:DMSO가 2:1:2의 비율임), 상기 방법은 이들 용매화된 염으로부터 DMSO 용매를 제거하기 위하여 메탄올로 환류하거나 다른 용매류로 재처리 한 다음 염기로 유리하여야 S-(-)-암로디핀을 분리할 수 있다는 번거로움이 있다.

이외에도 미국특허 제 6,646,131호에는 라세믹 암로디핀과 디메틸설폭시드의 수소 대신 듀테리움으로 치환된 헥사듀테리움 디메틸설폭시드 (DMSO-d₆) 용매 중에서 D-타르타르산과 반응시켜 용매화된 염을 제조한 후 S-(-)-암로디핀을 분리하는 방법이 소개되어 있다.

대한민국 특허공고 제 10-2004-62575호에는 라세믹 암로디핀을 디메틸아세트아미드(DMAC) 용매 중에서 D-타르타르산과 반응시켜 S-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-DMAC 용매화물을 제조하고, 이를 염기 용액으로 처리하고 메틸-t-부틸에테 르와 헵탄으로 결정화하여 S-(-)-암로디핀을 분리하는 방법이 소개되어 있다.

대한민국 특허공고 제 10-2007-62946호에는 디메틸포름아미드(DMF) 용매를 사용하여 라세믹 암로디핀을 L-타르타르산과 반응시켜 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMF 용매화물을 제조하고, 이를 물과 이소프로필알코올 혼합용액에서 벤젠술폰산으로 처리하여 S-(-)-암로디핀 베실레이트 수화물을 제조하는 방법이 소개되어 있다.

그러나, 상기 특허에 개시된 방법들과 같이 디메틸설폭시드(DMSO), 헥사듀테리움 디메틸설폭시드(DMSO-d₆), 디메틸아세트아미드(DMAC), 및 디메틸포름아미드(DMF)의 용매화물로 결정화하여 암로디핀을 광학분할하는 방법들은 다음과 같은 문제가 있다.

구체적으로, 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드는 비점이 높고 (150℃이상), 물과 매우 잘 혼화되는 용매이기 때문에 사용 후 제거하기가 매우 어려워 최종원료에 이들 용매의 잔류 가능성이 높다. 따라서 이들 용매를 제거하기 위하여 메탄올 등과 같은 다른 용매를 사용하여 환류 온도에서 재처리해야 하는 번거로움이 있고, 상업적 대량생산에 적합하지 않다. 또한, 원료의약품의 경우 제조에 사용된 유기용매의 잔류한도가 일정 수준 이하로 제한되고 있으나, 고비점 용매의 경우 제거의 어려움으로 인하여 잔류한도를 초과할 가능성이 높다는 문제점이 있다.

이에 본 발명은 비점이 낮고 비교적 저렴한 가격의 유기용매를 사용하여 용매화물을 제조하고, 용매화된 용매를 별도의 제거 단계 없이, 낮은 온도에서 간편하게 고순도의 S-(-)-암로디핀을 분리 제조하는 방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.

본 발명은,

1) 라세믹 암로디핀을 테트라히드로푸란 함유 용매 중에서 L-타르타르산과 반응시키는 단계;

2) 1)단계의 반응결과 생성된 침전과 반응액을 분리하는 단계;

3) 2)단계에서 분리된 반응액과 D-타르타르산을 반응시키는 단계;

4) 3)단계의 반응결과 생성된 침전인 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF와 반응액을 분리하는 단계;

5) 4)단계에서 분리된 침전과 염기를 반응시켜 (S)-(-)-암로디핀을 유리시키는 단계;를 포함하는,

하기 화학식 1의 (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 3의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물 및

1) 라세믹 암로디핀을 테트라히드로푸란 함유 용매 중에서 L-타르타르산과 반응시키는 단계;

2) 1)단계의 반응결과 생성된 침전과 반응액을 분리하는 단계;

3) 2)단계에서 분리된 반응액과 D-타르타르산을 반응시키는 단계;

4) 3)단계의 반응결과 생성된 침전인 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF와 반응액을 분리하는 단계;를 포함하는,

상기 화학식 3의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 (S)-(-)-암로디핀 제조과정을 도식화하면 다음 반응식 1과 같다:

본 발명에서 광학 분할제로 사용되는 L-타르타르산은 라세믹 암로디핀 1몰을 기준으로 0.2 내지 0.4의 몰비로 사용되고, 바람직하게는 0.25 내지 0.3의 몰비로 사용되며, D-타르타르산은 라세믹 암로디핀 1몰을 기준으로 0.1 내지 0.25의 몰비로 사용되고, 바람직하게는 0.15 내지 0.2의 몰비로 사용된다. 각 사용량이 상기 몰비를 벗어나면 생성되는 광학 이성질체 염의 수율과 광학순도를 극대화하기 어렵다.

본 발명에서는 반응용매로서 테트라히드로푸란 단독용매 또는 테트라히드로푸란을 주용매로 하고 여기에 적당한 보조용매를 혼합한 혼합용매를 사용할 수 있고, 보조용매를 혼합하는 경우, 여과가 용이하다는 장점이 있다. 본 발명의 반응용매에는 수분이 함유되지 않는 것이 바람직하다.

보조용매로는 알코올, 에테르, 케톤, 에스테르, 탄화수소, 할로탄화수소, 및 니트릴 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 C₁-C₇ 포화알코올; t-부틸메틸에테르, 디옥산; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤; 에틸아세테이트; 헥산, 헵 탄, 벤젠, 톨루엔; 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, C₁-C₅니트릴;이 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 헥산, 이소프로판올, 에탄올, 디옥산, t-부틸메틸에테르, 이소프로필에테르, 메틸에틸케톤, 아세톤, 및 톨루엔 중에서 선택될 수 있다.

테트라히드로푸란 주용매에 혼합 사용되는 보조용매는 용매의 총부피에 대하여 최대 10 vol% 미만의 범위로 사용하는 것이 바람직하다. 이를 초과하여 사용하게 되면 용매의 종류에 따라 암로디핀 광학 이성질체 염의 용해도 차이가 달라져 수율과 광학순도가 달라질 수 있기 때문이다.

라세믹 (R,S)-암로디핀과 L-타르타르산을 테트라히드로푸란 단독용매나 보조용매와의 혼합용매 중에서 반응시켜 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-2THF 용매화물을 생성시킬 때 온도 범위는 0 내지 20℃가 좋으며, 바람직하게는 5 내지 15℃의 반응온도에서 반응시키는 것이 좋다.

그 후 생성된 염을 여과한 후, 여액에 D-타르타르산을 가하여 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물을 생성시킬 때에도 상기 반응온도에서 반응시키는 것이 바람직하며 상기 반응온도 범위에서 반응시킴으로써 높은 순도 및 수율로 (S)-(-)-암로디핀을 수득할 수 있다. 한편, 생성된 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물은 반응액과 분리시킨 후, 분리된 침전과 염기를 반응시켜 (S)-(-)-암로디핀을 유리시킴으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.

본 발명의 방법에 따르면, 비점이 낮고 저렴한 테트라히드로푸란을 사용하여, 매우 높은 광학순도를 갖는 S-(-)-암로디핀을 경제적이면서도, 간편하게 분리 제조할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.

각 실시예에서 분리한 화합물의 광학 순도는 키랄 칼럼을 이용한 HPLC로 분석하였으며, 분리에 사용된 HPLC 조건을 하기와 같다:

* 칼럼: 울트론(Ultron) ES-OVM (Ovomucoid 제품), 15 cm

* 검출파장: 360 nm

* 유속: 1 mL/분

* 용출용매: 제이인산나트륨 (20 nM, pH 7.0):아세토니트릴 = 80:20 (v/v)

* 시료: 아세토니트릴:물 = 50:50 (v/v)의 혼합용액 0.1 mg/mL에 용해

실시예 1. (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물의 제조

테트라히드로푸란 250mL에 라세믹 암로디핀 50g (122.29 mmol)을 가하여 실온에서 녹인 다음 용액을 5 내지 10℃로 냉각하고, 이 용액에 테트라히드로푸란 250mL에 L-타르타르산 5g (33.31 mmol)을 실온에서 녹인 용액을 첨가하여 6시간동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과하고 테트라히드로푸란 25mL로 세척하였다. 여액을 5 내지 10℃로 냉각한 후 D-타르타르산 2.75g(18.32 mmol)을 가하여 6시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 테트라히드로푸란 25mL로 세척한 후 진공 건조기에서 50℃로 6시간동안 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물 30.1g을 얻었다 (이론적 수율 = 80%)

융점: 118~122℃

테트라히드로푸란 용매 함량 (GC: 20.8%)

광학순도(키랄 HPLC): 99.4%

실시예 2. (S)-(-)-암로디핀 유리염기의 제조

디클로로메탄 100mL에 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물 10g(15.92 mmol)을 가하고 순차적으로 2N 수산화나트륨수용액 100mL를 넣고 1시간 30분동안 교반하였다. 층분리하여 수층을 제거하고 디클로로메탄층을 3% 소금물 100mL로 세척하였다. 디클로로메탄층을 감압농축하고, 에틸아세테이트 10 mL을 가하여 승온, 용해하였다. 약 5℃로 냉각하여 고체를 석출시키고, 여기에 n-헵탄 50mL을 가하여 1시간동안 동 온도에서 교반, 여과하여 n-헵탄 5 mL로 세척한 후 진공건조기에서 50℃로 6시간 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 5.85g을 얻었다 (이론적 수율 = 90%).

융점: 107~109℃

광학순도(키랄 HPLC): 99.88%

실시예 3. (S)-(-)-암로디핀 베실레이트의 제조

(S)-(-)-암로디핀 5g(12.23 mmol)에 이소프로판올 20mL을 가하여 용해하고, 별도로 이소프로판올 60mL에 용해시킨 벤젠술폰산(90%) 2.26g(12.86 mmol)을 적가하고 5℃이하에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 결과 생성된 흰색 고체를 여과하고 이소프로판올 10mL로 세척한 후 진공건조기에서 50℃로 6시간동안 건조시켜 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트 6.38g을 얻었다 (이론적 수율 = 92%).

융점: 199~202℃

광학순도(키랄 HPLC): 99.9%

실시예 4. 보조용매에 따른 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물의 광학순도(diastereomeric excess) 비교

상기 실시예1에 따른 동일한 몰비를 사용하고, 보조용매를 변화시켜 동일한 제조방법으로 반복 수행하여 얻은 용매화물의 광학순도는 하기 표1에 도시한 바와 같다. 사용한 보조용매의 백분율은 주용매인 테트라히드로푸란에 대한 부피%를 나타낸다.

[표 1]

혼합용매	보조용매 (%V/V)	생성된 용매화물의 광학순도(%d.e)
노르말헥산/테트라히드로푸란	5	99.0
이소프로판올/테트라히드로푸란	5	99.0
에탄올/테트라히드로푸란	5	99.0
디옥산/테트라히드로푸란	5	99.6
디옥산/테트라히드로푸란	10	99.2
t-부틸메틸에테르/테트라히드로푸란	5	99.2
이소프로필에테르/테트라히드로푸란	5	99.3
메틸에틸케톤/테트라히드로푸란	5	99.0
아세톤/테트라히드로푸란	5	99.2
톨루엔/테트라히드로푸란	5	99.1

Claims (14)

1) 라세믹 암로디핀을 테트라히드로푸란 함유 용매 중에서 L-타르타르산과 반응시키는 단계;

2) 1)단계의 반응결과 생성된 침전과 반응액을 분리하는 단계;

3) 2)단계에서 분리된 반응액과 D-타르타르산을 반응시키는 단계;

4) 3)단계의 반응결과 생성된 침전인 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF와 반응액을 분리하는 단계;

5) 4)단계에서 분리된 침전과 염기를 반응시켜 (S)-(-)-암로디핀을 유리시키는 단계;를 포함하는,

하기 화학식 1의 (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법:

.

제1항에 있어서, 테트라히드로푸란 함유 용매는 테트라히드로푸란 단독용매인, (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제1항에 있어서, 테트라히드로푸란 함유 용매는 테트라히드로푸란과 보조용매의 혼합용매인, (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제3항에 있어서, 보조용매는 알코올, 에테르, 케톤, 및 탄화수소로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제3항에 있어서, 보조용매는 C₁-C₇ 포화알코올; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤; 디옥산, t-부틸메틸에테르, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트; 헥산, 헵탄, 벤젠 및 톨루엔으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제3항에 있어서, 보조용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디옥산, t-부틸메틸에테르, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 헥산, 및 톨루엔으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는(S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제3항에 있어서, 보조용매는 용매의 총부피에 대하여 10 v/v% 이하의 부피로 함유되는 (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제1항에 있어서, L-타르타르산은 라세믹 암로디핀 1몰에 대하여 0.2 내지 0.4의 몰비로 사용되고, D-타르타르산은 0.1 내지 0.25의 몰비로 사용되는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제1항에 있어서, 1)단계 반응 생성물이 (R)-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-2THF 용매화물인, (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제1항에 있어서, 3)단계 반응 생성물이 (S)-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-2THF 용매화물인, (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제1항에 있어서, 1)단계에서 0 내지 20℃의 반응온도 범위내에서 용매화물을 제조하는 것을 특징으로 하는 (S)-(-)-암로디핀 화합물의 제조 방법.

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어진 (S)-(-)-암로디핀과 벤젠술폰산을 반응시켜 (S)-(-)-암로디핀 베실레이트를 제조하는 방법.

하기 화학식 3의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물:

1) 라세믹 암로디핀을 테트라히드로푸란 함유 용매 중에서 L-타르타르산과 반응시키는 단계;

2) 1)단계의 반응결과 생성된 침전과 반응액을 분리하는 단계;

3) 2)단계에서 분리된 반응액과 D-타르타르산을 반응시키는 단계;

4) 3)단계의 반응결과 생성된 침전인 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF와 반응액을 분리하는 단계;를 포함하는,

제13항에 기재된 화학식 3의 (S)-(-)-암로디핀-헤미-D-타르트레이트-2THF 용매화물을 제조하는 방법.