PL198180B1 - Sposób wytwarzania 4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanoli - Google Patents
Sposób wytwarzania 4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanoliInfo
- Publication number
- PL198180B1 PL198180B1 PL347503A PL34750399A PL198180B1 PL 198180 B1 PL198180 B1 PL 198180B1 PL 347503 A PL347503 A PL 347503A PL 34750399 A PL34750399 A PL 34750399A PL 198180 B1 PL198180 B1 PL 198180B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diamino
- amino
- general formula
- cyclopent
- enylmethanols
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 4-[(2',5'-diamino-6'- -chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2- -enylometanoli o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze 2,5-diamino-4,6-dichlorowcopirymidyn e o wzo- rze ogólnym 2, gdzie X ma wy zej okre slone znaczenie, poddaje si e reakcji z 4-amino- cyklopent-2-enylometanolem o wzorze 3, lub z jedn a spo sród jego soli, w obecno sci w eglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicz- nych, albo w obecno sci wodorow eglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, w srodowisku polarnego rozpuszczalnika pro- tycznego, otrzymuj ac produkt ko ncowy o wzo- rze ogólnym 1. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanoli o wzorze ogólnym 1.
4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanole są ważnymi związkami pośrednimi do wytwarzania przeciwwirusowych pochodnych nukleotydowych (WO 91/01310).
Znana jest 3-etapowa synteza 4-[(2',5'-diamino-6'-chloropirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanolu wychodząc z 4-acetamidocyklopent-2-enylometanolu na drodze reakcji z 2-amino-4,6-dichloropirymidyną w butanolu stosując diizopropyloetyloaminę jako zasadę. Jest przy tym na wstępie tworzony [(2'-amino-6'-chloropirymidyn-4'-ylo)amino]cyklopent-2-enylometanol, który następnie w kolejnym etapie przez dwuazowanie jest przeprowadzany w odpowiednią aminę, którą następnie poddaje się hydrolizie z wytworzeniem końcowego produktu (J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1992). Sposób ten ma tę wadę, że mianowicie jest zbyt kosztowny, a pożądany produkt końcowy otrzymuje się jedynie z umiarkowaną wydajnością.
Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie jednoetapowego sposobu wytwarzania 4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanoli, w którym pożądane produkty otrzymuje się z dobrą wydajnością.
Cel ten osiągnięty został dzięki opracowaniu sposobu według wynalazku.
Sposób wytwarzania 4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanoli o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza atom chlorowca, według wynalazku polega na tym, że
2,5-diamino-4,6-dichlorowcopirymidynę o wzorze ogólnym 2, gdzie X ma wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji z 4-aminocyklopent-2-enylometanolem o wzorze 3 lub z jedną spośród jego soli, w obecności węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo w obecności wodorowęglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, w środowisku polarnego rozpuszczalnika protycznego, otrzymując produkt końcowy o wzorze ogólnym 1.
Korzystnie w sposobie według wynalazku jako polarny rozpuszczalnik protyczny stosuje się C1-4-alkohol.
Zgodnie z wynalazkiem reakcję prowadzi się w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że gdy zamiast 2-amino-4,6-dichloropirymidyny zastosuje się 2,5-diamino-4,6-dichlorowcopirymidynę o wzorze ogólnym 2, jako substancję wyjściową i związek ten podda się w obecności zasady, w środowisku polarnego rozpuszczalnika protycznego, reakcji z 4-aminocyklopent-2-enylometanolem o wzorze 3 lub jego solą, otrzymuje się żądany produkt końcowy o ogólnym wzorze 1, wielokrotnie taniej i z dobrą wydajnością.
Podstawnik X oznacza atom chlorowca taki jak F, Cl, Br lub I.
2,5-Diamino-4,6-dichlorowcopirymidyny takie, jak 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyna, można wytworzyć według EP-A-0 684 236.
Jako 4-aminocyklopent-2-enylometanole można stosować zarówno związki racemiczne, jak i optycznie czynne, takie jak (1R,4S)-, (1S,4R)-, (1R,4R)- lub (1S,4S)-4-aminocyklopent-2-enylometanole. Odpowiednimi solami są sole addycyjne z kwasami, zwłaszcza chlorowcowodorki, przykładowo chlorowodorki lub bromowodorki. Te 4-aminocyklopent-2-enylometanole, zwłaszcza enancjomery (1 R,4S)- lub (1S,4R)-, można wytworzyć zgodnie z WO 97/45529.
Reakcję prowadzi się w obecności węglanu metalu alkalicznego lub węglanu metalu ziem alkalicznych, wodorowęglanu metalu alkalicznego lub wodorowęglanu metalu ziem alkalicznych, przy czym jako węglan metalu alkalicznego, względnie wodorowęglan metalu alkalicznego, można stosować węglan sodu lub węglan potasu, lub wodorowęglan sodu, bądź też wodorowęglan potasu. Jako węglan metalu ziem alkalicznych, względnie wodorowęglan metalu ziem alkalicznych, można zastosować węglan wapnia lub węglan magnezu, lub też wodorowęglan wapnia. Korzystnie, zgodnie z wynalazkiem reakcję prowadzi się w obecności wodorowęglanu metalu alkalicznego takiego, jak wodorowęglan sodu.
Zasadę korzystnie stosuje się w nadmiarze w stosunku do 2,5-diamino-4,6-dichlorowcopirymidyny. Korzystnie stosuje się 1 do 4 moli zasady na mol 2,5-diamino-4,6-dichlorowcopirymidyny.
Odpowiednimi polarnymi rozpuszczalnikami protycznymi są zwłaszcza C1-4-alkohole takie, jak metanol, etanol, propanol i jego izomery oraz butanol i jego izomery.
PL 198 180 B1
Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie od 50°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Korzystnie stosuje się równomoIowe ilości 4-aminocyklopent-2-enylometanolu i 2,5-diamino-4,6-dichlorowcopirymidyny.
Po upływie zwykłego czasu reakcji od 2 do 20 h można produkty końcowe o wzorze 1, korzystnie (1S,4R)-4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]cyklopent-2-enylometanol, wyodrębnić stosując typowe metody obróbki.
P r z y k ł a d
Wytwarzanie 4-[(2',5'-diamino-6'-chloropirymidyn-4'-ylo)amino]cyklopent-2-enylometanolu w obecności wodorowęglanu sodu.
Chlorowodorek (1S,4R)-4-aminocyklopent-2-enylometanolu (0,14 mola, 23,25 g), etanol (3 mole, 138,12 g, 176 ml), 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidynę (0,14 mola, 25 g) i wodorowęglan sodu (0,34 mola, 28,68 g) wprowadzono do suchego reaktora. Mieszaninę tę ogrzewano przez 16 h w temperaturze wrzenia (ok. 80°C). Stopień konwersji badano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) stosując jako fazę ruchomą mieszaninę chlorku metylenu i metanolu w stosunku 13:1. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 45 minut. Sole oddzielono przez odsączenie i placek filtracyjny przemyto dwukrotnie etanolem (0,86 mola, 39,5 g, 50 ml).
2/3 fazy organicznej usunięto przez destylację próżniową, a następnie dodano po kropli 150 ml heksanu. Zawiesinę ochłodzono do temperatury poniżej 10°C. Po przesączeniu produkt wysuszono w 50°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 21,5 g (0,08 mola) produktu końcowego, co odpowiada wydajności 60%.
Claims (3)
1. Sposób wytwarzania 4-[(2,.5'-diamino-6'-c^hloi^owc^opii^ymidy^n-4,-ylo)amino]-c^y^k:lop^en^^-2-enylometanoli o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, że 2,5-diamino-4,6-dichlorowcopirymidynę o wzorze ogólnym 2, gdzie X ma wyżej określone znaczenie, poddaje się reakcji z 4-aminocyklopent-2-enylometanolem o wzorze 3, lub z jedną spośród jego soli, w obecności węglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo w obecności wodorowęglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, w środowisku polarnego rozpuszczalnika protycznego, otrzymując produkt końcowy o wzorze ogólnym 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że j ako polarny rozpuszczalnik protyczny stosuje się C1-4-alkohol.
3. Sposób według zas^z. j albo 2, znamienny tym, że jeakcjęprOwadzi się w jei-Operak-iuze od 20°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98120529 | 1998-10-30 | ||
| US14610599P | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
| PCT/EP1999/008270 WO2000026193A1 (de) | 1998-10-30 | 1999-10-29 | Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347503A1 PL347503A1 (en) | 2002-04-08 |
| PL198180B1 true PL198180B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=56289961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347503A PL198180B1 (pl) | 1998-10-30 | 1999-10-29 | Sposób wytwarzania 4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanoli |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1124805B1 (pl) |
| JP (1) | JP4457496B2 (pl) |
| CN (1) | CN1115338C (pl) |
| AT (1) | ATE240945T1 (pl) |
| AU (1) | AU1158000A (pl) |
| CA (1) | CA2348374C (pl) |
| CZ (1) | CZ300155B6 (pl) |
| DK (1) | DK1124805T3 (pl) |
| ES (1) | ES2200594T3 (pl) |
| HU (1) | HU227559B1 (pl) |
| IL (1) | IL142760A (pl) |
| PL (1) | PL198180B1 (pl) |
| SK (1) | SK285271B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000026193A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59905679D1 (de) | 1998-10-30 | 2003-06-26 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen |
| JP4611444B2 (ja) | 2007-01-10 | 2011-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール |
| CA2711491C (en) | 2008-01-08 | 2016-03-08 | Jennifer R. Foley | Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3s)-piperidin-3-yl]phenyl}-2h-indazole-7-carboxamide |
| CN103626745B (zh) * | 2013-12-04 | 2016-02-24 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT89482B (pt) * | 1988-01-20 | 1994-02-28 | Univ Minnesota | Processo para a preparacao de derivados de nucleosidos disesoxi-didesidro-carboxilico |
| GB8916698D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| US6368850B1 (en) * | 1996-05-30 | 2002-04-09 | Lonza Ag | Process for the preparation of amino alcohols and derivatives thereof |
-
1999
- 1999-10-29 IL IL14276099A patent/IL142760A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 CZ CZ20011486A patent/CZ300155B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 ES ES99971416T patent/ES2200594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 SK SK569-2001A patent/SK285271B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 AT AT99971416T patent/ATE240945T1/de active
- 1999-10-29 CA CA002348374A patent/CA2348374C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 AU AU11580/00A patent/AU1158000A/en not_active Abandoned
- 1999-10-29 EP EP99971416A patent/EP1124805B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-29 DK DK99971416T patent/DK1124805T3/da active
- 1999-10-29 PL PL347503A patent/PL198180B1/pl unknown
- 1999-10-29 JP JP2000579582A patent/JP4457496B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-29 WO PCT/EP1999/008270 patent/WO2000026193A1/de active IP Right Grant
- 1999-10-29 HU HU0104045A patent/HU227559B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-29 CN CN99812845A patent/CN1115338C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1124805A1 (de) | 2001-08-22 |
| DK1124805T3 (da) | 2003-09-15 |
| AU1158000A (en) | 2000-05-22 |
| EP1124805B1 (de) | 2003-05-21 |
| CN1325386A (zh) | 2001-12-05 |
| SK5692001A3 (en) | 2001-12-03 |
| JP4457496B2 (ja) | 2010-04-28 |
| IL142760A0 (en) | 2002-03-10 |
| SK285271B6 (sk) | 2006-10-05 |
| IL142760A (en) | 2005-12-18 |
| ES2200594T3 (es) | 2004-03-01 |
| JP2003500333A (ja) | 2003-01-07 |
| WO2000026193A1 (de) | 2000-05-11 |
| CA2348374A1 (en) | 2000-05-11 |
| CA2348374C (en) | 2009-04-07 |
| CZ300155B6 (cs) | 2009-02-25 |
| PL347503A1 (en) | 2002-04-08 |
| CZ20011486A3 (cs) | 2001-10-17 |
| HUP0104045A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HU227559B1 (en) | 2011-08-29 |
| CN1115338C (zh) | 2003-07-23 |
| HUP0104045A3 (en) | 2002-07-29 |
| ATE240945T1 (de) | 2003-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK33993A3 (en) | Process for synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl- -6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate | |
| KR102261695B1 (ko) | 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법 | |
| WO2010091877A2 (en) | Process for producing ambrisentan | |
| PL198180B1 (pl) | Sposób wytwarzania 4-[(2',5'-diamino-6'-chlorowcopirymidyn-4'-ylo)amino]-cyklopent-2-enylometanoli | |
| US7847117B2 (en) | Process for preparing alkyl(methoxymethyl)trimethylsilanylmethylamines | |
| KR100971371B1 (ko) | 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법 | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| HU209737B (en) | Process for preparation of 4-alkyl-2,6 bis (fluoromethyl)-3,4-dihydro-pyridine- dicarboxylic acid-oxyesters and thioesters | |
| EP0279643B1 (en) | Cyanoguanidine derivatives, the preparation thereof and their use for the synthesis of cimetidine | |
| JPH023639A (ja) | ３，３―ジアリールアクリル酸アミドの製造 | |
| US6433170B1 (en) | Method for producing 4-[2',5'-diamino-6'-halopyrimidine-4'-yl)amino]- cyclopent-2-enylmethanols | |
| EP3725769A1 (en) | Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives | |
| JP3031279B2 (ja) | ２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オルの製造方法 | |
| EP1718599B1 (en) | Synthesis of sterically hindered secondary aminoether alcohols | |
| KR101909570B1 (ko) | 고순도 테노포비어 디소프록실 제조방법 | |
| EP0432898B1 (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| JP3716434B2 (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール | |
| JP2659587B2 (ja) | ４―アジリジニルピリミジン誘導体及びその製造法 | |
| MXPA01004227A (es) | Procedimiento para la preparacion de 4-((2'-5'-diamino-6'-halopirimidin- 4'-il)amino)- ciclopent-2- enilmetanoles | |
| FR2727410A1 (fr) | Chlorures de sulfonyles, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| JPWO2005058859A1 (ja) | ３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物及び４−アシルテトラヒドロピランの製法 | |
| JP4353800B2 (ja) | （ピリミジン−２−イル）メチルケトン類の製造法 | |
| KR950013852B1 (ko) | 4-에톡시카보닐-1-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법 | |
| KR20030059724A (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH072790A (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造方法 |