JP4223075B2 - 気管支治療薬としてのベンゾナフチリジン - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、医薬品製造用の製薬工業で使用される、新規６−フェニルベンゾナフチリジンに関する。
公知技術背景
西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２１２３３２８号明細書及び米国特許第３８９９４９４号明細書には、血小板凝集の著しい抑制を特徴とする置換されたベンゾナフチリジンが記載されている。欧州特許（ＥＰ）第２４７９７１号及び国際特許（ＷＯ）９１／１７９９１号は、炎症性気道障害の治療用の６−フェニル−ベンゾナフチリジンを記載している。
発明の詳細な説明
さて、詳細に記載され、欧州特許第２４７９７１号明細書又はＷＯ９１／１７９９１号明細書の化合物とは、特に６−フェニル環における置換により相違している、下記式Ｉの化合物が意外な特別に有利な特性を有することを見出した。
本発明は、式Ｉ
［式中、Ｒ１は１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２は、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ３は、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシであるか、又はＲ２及びＲ３は一緒になって１〜２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり、Ｒ４はＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオルメチル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６はＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７は、ヒドロキシル、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシであり、Ｒ８はＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２は各々相互に無関係に水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか又はＲ８１及びＲ８２は一緒になって両方が結合している窒素を含めて１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基である］の化合物及びこれら化合物の塩に関する。
１〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表わす。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び有利にはエチル及びメチル基である。
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を含有する基を表わす。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び有利にはエトキシ及びメトキシ基である。
３〜７Ｃ−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表わし、その中で、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表わし、その中で、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
完全にか又は主として弗素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオルプロポキシ、ペルフルオルエトキシ、１，１，２，２，−テトラフルオルエトキシ、１，２，２−トリフルオルエトキシ、トリフルオルメトキシ、特に２，２，２−トリフルオルエトキシ及び有利にはジフルオルメトキシ基が挙げられる。
１〜２Ｃ−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）又はエチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）を表わす。
ハロゲンは本発明では弗素、塩素又は臭素である。
１〜８Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜８個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を含有する基を表わす。挙げられる例は、オクチルオキシ、ヘプチルオキシ、ヘキシルオキシ、ペンチルオキシ、メチルブトキシ、エチルプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、又は有利にはイソプロポキシ、エトキシ又はメトキシ基である。
１〜７Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表わす。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を表わす。
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、前記３〜７Ｃ−シクロアルキル基の１つにより置換されたメチル基を表わす。挙げられる例は、シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルである。
式Ｉの化合物の好適な塩は、置換に応じて、全ての酸付加塩又は全ての塩基との塩である。特に、薬学で慣用の無機及び有機の酸及び塩基の薬理学的に認容性の塩が挙げられる。これらの好適な塩は、一方では、酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシル−２−ナフトン酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は−一塩基酸が関与するか又は多塩基酸が関与するかに応じて及びどの塩が所望されるかに応じて−当分子量比又はそれとは異なる比で使用される。
他方−例えばカルボキシル置換の場合には−塩基との塩も好適である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウム塩であり、この場合にも塩基は塩製造で当分子量比又はそれとは異なる量比で使用される。
例えば工業的規模での本発明による化合物の製造の工程生成物として、最初に得られる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法により薬理学的に認容性の塩に変えられる。
専門家の知識により、本発明の化合物並びにその塩は、例えば結晶形で単離される場合には、異なる量の溶剤を含有することができる。従って、全ての溶剤及び特に式Ｉの化合物の全ての水和物並びに全ての溶媒化合物及び特に式Ｉの化合物の塩の全ての水和物が本発明の範囲に含まれる。
強調される式Ｉの化合物は、式中のＲ１が１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオルメチル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７がヒドロキシル、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
強調される式Ｉの化合物の態様の一つは、式中のＲ１が１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオルメチル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が、ヒドロキシル、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル又は１−ヘキサヒドロアゼピニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
特に強調される式Ｉの化合物は、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が、ヒドロキシル、１〜８Ｃ−アルコキシ又は３〜７Ｃ−シクロアルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素、１〜７Ｃ−アルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
特に強調される式Ｉの化合物の態様の一つは、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が、ヒドロキシル、１〜８Ｃ−アルコキシ又は３〜７Ｃ−シクロアルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素、１〜７Ｃ−アルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルであるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
有利な式Ｉの化合物は、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ３がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７がヒドロキシル又は１〜８Ｃ−アルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に、水素又は１〜４Ｃ−アルキル又は５〜７Ｃ−シクロアルキルであるか又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
有利な式Ｉの化合物の態様の一つは、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２が、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ３がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が、ヒドロキシル又は１〜８Ｃ−アルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
特に有利な式Ｉの化合物は、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２がエトキシであり、Ｒ３がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に、１〜４Ｃ−アルキル又は５〜７Ｃ−シクロアルキルであるか又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル、又は１−ヘキサヒドロアゼピニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
式Ｉの化合物は、４ａ及び１０ｂ位にキラル中心を有するキラル化合物である。
従って本発明は、考えられる全ての純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー及びその任意の混合比の混合物（ラセミ体を含む）である。式中、４ａ及び１０ｂ位の水素原子が相互にシス位であるような式Ｉの化合物が有利である。純粋なシスエナチオマー及びその任意の混合比及びラセミ体を含む混合物が特に有利である。
これに関連して、４ａ及び１０ｂ位に同じ絶対配置を有するような式Ｉの化合物、例えば旋光度［α］22 D=−５７．１°（ｃ=１、メタノール）を有する化合物（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリドが特に有利であり、これは出発物質として使用することができ、西ドイツ特許第４２１７４０１号明細書に記載されている。
殊に強調すべきものは、出発化合物（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリド（例Ｆ）又は（−）−シス−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリド（例０）から製造することができ、かつシス−８，９−ジエトキシ−６−（４−イソプロポキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−イソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ジブチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−［４−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジブチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジンから選択される式Ｉの化合物及びこれら化合物の塩である。
エナンチオマーは公知方法（例えば相応するジアステレオマー化合物を製造し、分離することによって）によるか又は立体選択的合成法により分離することができる。このような分離方法及び合成方法は、例えば欧州特許第２４７９７１号明細書及び西ドイツ特許第４２１７４０１号明細書に記載されている。
本発明は更に、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記したものを表わす式Ｉの化合物及びその塩の製法に関する。この方法は、式ＩＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わす］の化合物に環縮合反応を行い、所望により得られた式Ｉの化合物をその塩に変えるか又は所望により得られた式Ｉの化合物の塩を次いで遊離化合物に変えることから成る。
所望により、得られた式Ｉの化合物を誘導体化により式Ｉのその他の化合物に変えることができる。例えば、式中のＲ４がＲ５及びＲ６により置換されたフェニル基であり、Ｒ６がエステル基である、式Ｉの化合物から、酸性又はアルカリ性加水分解により相応する酸を得ることができるか又は式中のＲ８１及びＲ８２が前記のものを表わす式ＨＮ（Ｒ８１）Ｒ８２のアミンと反応させることにより相応するアミドを製造することができる。これらの反応は、当業者に公知の方法と同様にして、例えば下記実施例に記載したようにして実施される。
環縮合は、当業者に公知の方法でビシュラー−ナピラルスキー（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ）（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５６、４２８０〜４２８２に記載のようにして）により、好適な縮合剤、例えばポリ燐酸、五塩化燐、三塩化燐、五酸化燐、塩化チオニル又は有利にはオキシ三塩化燐の存在下に、好適な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレンまたその他の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で又はその他の溶剤を用いずに過剰の縮合剤を用いて、有利には高めた温度で、特に使用される溶剤又は縮合剤の沸点温度で行う。
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記のものを表わす式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わす］の相応する化合物から、式Ｒ４−ＣＯ−Ｘ［式中、Ｒ４は前記のものを表わし、Ｘは好適な脱離基、有利には塩素原子である］の化合物と反応させることにより得られる。例えばベンゾイル化は下記実施例に記載のように、アインホルン（Ｅｉｎｈｏｒｎ）法、ショッテン−バウマン（Ｓｃｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）変法又は“ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイアティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）”（Ｃ）１８０５〜１８０８頁（１９７１年）に記載のようにして実施される。
式ＩＩＩの化合物のシス／トランスラセミ体混合物及び純粋なシスラセミ体の製造は、例えば米国特許第３８９９４９４号明細書、西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２１２３３２８号及び第１６９５７８２号明細書に記載されている。式ＩＩＩの化合物の純粋なシスエナンチオマーは、例えば欧州特許第０２４７９７１号明細書及び西ドイツ特許第４２１７４０１号明細書に記載されているような方法により得られる。
式Ｒ４−ＣＯ−Ｘの化合物は、公知であるか又は公知方法で製造することができる。
本発明による物質は、それ自体公知方法で、例えば溶剤を真空中で溜去し、得られた残分を好適な溶剤から再結晶させることによって又は慣用の精製法の一つ、例えば、適当な支持体材料を用いるカラムクロマトグラフィーにより単離し、精製される。
塩は、遊離化合物を適当な溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）（これは所望の酸又は塩基を含有するか又はこれに所望の酸又は塩基を次いで添加する）中に溶解させることによって得られる。塩は濾過し、再沈殿、付加塩用の非溶剤を用いる沈澱によるか又は溶剤を蒸発させることによって得られる。得られた塩を遊離化合物に変えることができ、反対に遊離化合物をこれを塩に変えることも、アルカリ性化又は酸性化によってできる。この様にして薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変えることができる。
次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれに制限されるものではない。製造が詳細に記載されてないが、式Ｉのその他の化合物も同様にしてか又は当業者に自体公知の方法で慣用の方法技術を用いて製造することができる。
実施例中、ｍ．ｐ．は融点、ｈは時間、ＲＴは室温、ＥＦは実験式、ＭＷは分子量、ｃａｌｃ．は計算値を表わす。実施例中に記載の化合物及びその塩は本発明の有利な目的物である。
実施例
最終生成物
１．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
（−）−シス−テレフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノメチルエステル２．３１ｇをアセトニトリル２５ｍｌ及びオキシ三塩化燐３ｍｌ中で４時間還流下で加熱し沸騰させる。過剰のオキシ三塩化燐を溜去した後、残分をジクロルメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる。固体残分をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、主生成フラクションを分離し、濃縮させる。固体残分を少量のメタノール中に溶解させ、この溶液を等量のＨＣｌ水溶液で処理し、濃縮させる。固体残分をメタノール／ジエチルエーテル中で再結晶させる。標題化合物１．７６ｇ（理論値の７０％）が、融点１８８〜１９２℃を有する１．２５塩酸塩０．５水和物として得られる（非鋭敏な、緩慢な潮解性）。
相応する下記出発化合物から出発して、下記の標題化合物が例１と同様にして得られる。
２．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
３．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−イソプロポキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
４．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
５．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−イソプロポキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
６．（−）−シス−６−（４−アミノカルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシフェニル−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン
例１からの標題化合物をメタノール及び濃アンモニア溶液の１＋１容量混合物中で室温で４８時間放置する。完全に濃縮させた後、固体残分をメタノール１容量部及びジエチルエーテル１０容量部の混合物中で再結晶させる。理論値の５１％の融点２２９〜２３２℃の標題化合物が得られる。
７．（−）−シス−６−（４−カルボニルフェニル）−８，９−ジメトキシフェニル−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン
例１からの標題化合物のエステル基をメタノール及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物中で室温で加水分解する。加水分解完了後、混合物を適量の塩酸の添加により中和し、得られた懸濁液を十分に濃縮する（メタノールの除去）。固体残分を水を用いて懸濁させ、吸引を用いて濾別する。水で完全に洗浄した後、濾過残分は標題化合物から成り、これは乾燥後融点２３７〜２４０℃を有する。
例７と同様にして下記の２種類の標題化合物が、相応する前記エステルの加水分解により得られる。
８．（−）−シス−６−（３−カルボキシフェニル）−８，９−ジメトキシフェニル−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン
９．（−）−シス−６−（４−カルボキシフェニル）−８，９−ジエトキシフェニル−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン
下記標題化合物は、例１と同様にして、４位で適切に置換されたピペリジンを環縮合の出発化合物として使用する場合に得られる。これらは、出発化合物Ａに関する前記の方法で、適切なテレフタル酸モノアミドを使用する際に得られる。
１０．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
１１．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
１２．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
１３．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
１４．（＋）−シス−８，９−ジエトキシ−２−メチル−６−［４−（４−モルホリノカルボニル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
１５．（＋）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ジシクロヘキシルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
１６．（＋）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
１７．（＋）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ジブチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
１８．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−［４−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
１９．（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
２０．（−）−シス−８−エトキシ−９−メトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
２１．（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
２２．（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
２３．（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジブチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
２４．（−）−シス−９−エトキシ−−８−メトキシ−６−［４−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン
２５．（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）フェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
例７と同様にして、下記の２つの標題化合物が相応する前記エステルの加水分解により得られる。
２６．（−）−シス−６−（４−カルボキシフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシフェニル−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン
２７．（−）−シス−６−（３−カルボキシフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシフェニル−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン
出発化合物
Ａ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノメチルエステル
ジクロルメタン５ｍｌ中のモノメチルテレフタロイルクロリド（テレフタル酸モノメチル及び塩化チオニル２．２ｇから製造）の溶液を、ジクロルメタン１０ｍｌ及びトリエチルアミン１．９ｍｌ中の（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン［相応するジヒドロクロリド（［α］20 Ｄ=−５７．１°、ｃ=１、メタノール）を希水酸化ナトリウム溶液で処理した後、遊離塩基をジクロルメタンで抽出することによって製造］３ｇの溶液に室温で１０分間かかって滴加する。約２時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液約５０ｍｌで抽出し、有機相を更に２回水各回５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後に残留した粘性残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する。真空中で濃縮した主生成物フラクションから、固体の発泡性残分が得られるから、これをメタノール及びジエチルエーテルの混合物（約１＋１容量）中で再結晶させる。融点１５１〜１５２℃を有する標題化合物２．３ｇが得られる；収率：理論値の４７％；
相応する出発化合物から出発して下記標題化合物が例Ａによる方法と同様にして得られる：
Ｂ．（−）−シス−イソフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノメチルエステル
Ｃ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノイソプロピルエステル
Ｄ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノメチルエステル
標題化合物は、例Ａに記載の方法により［α］20 Ｄ=−３５．１°（ジヒドロクロリド、固体の発泡粗生成物、ｃ=１、メタノール）を有する（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジンをアミン成分として使用する際に得られる。
Ｅ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノイソプロピルエステル
Ｆ．（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−ジヒドロクロリド
標題化合物は、西ドイツ特許第４２１７４０１号明細書に記載の方法と同様にして、相応する３，４−ジエトキシ化合物を記載の例に使用する際に得られる。
Ｇ．（−）−シス−Ｎ−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンズアミド
Ｈ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ’−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］ジアミド
Ｉ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−イソプロピルアミド
Ｊ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ’−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］ジアミド
Ｋ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ’−［３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］ジアミド
Ｌ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ，Ｎ’−ジブチル−Ｎ’−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］ジアミド
Ｍ．（−）−シス−４−（ヘキサヒドロアゼピン−１−カルボニル）−Ｎ−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−ピペリジン−４−イル］ベンズアミド
下記化合物は、西ドイツ特許第４２１７４０１号明細書に記載の方法と同様にして、相応する４−エトキシ−３−メトキシ又は３−エトキシ−４−メトキシ化合物を記載の例で使用する際に得られる。
Ｎ．（−）−シス−４−アミノ−３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリド
Ｏ．（−）−シス−４−アミノ−３−（３−エトキシ４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリド
産業上の利用性
本発明による化合物は貴重な薬理学的特性を有するので、産業上利用することができる。３型及び４型のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ３及びＰＥＤ４）の選択的抑制剤として、一方では気管支治療薬（その拡張及び繊毛刺激作用により、またその呼吸数−及び呼吸運動−増加作用により、気道閉塞の治療のための）として好適であるが、他方では、例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸、眼及び関節の炎症性障害の治療に特に好適であり、これらはメディエーター、例えばインターフェロン、多数の腫瘍壊死因子類、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、成長因子、脂質メディエーター（例えば特にＰＡＦ、血小板活性化因子）、細菌性因子（例えばＬＰＳ）、免疫グロブリン、酸素フリーラジカル及び類似フリーラジカル（例えば一酸化窒素ＮＯ）、生物起源のアミン（例えばヒスタミン、セロトニン）、キニン（例えばブラジキニン）、神経伝達物質（例えばＰ物質、ニューロキニン）、蛋白質、例えば白血球の顆粒状内容物（特に好酸球のカチオン蛋白質）及び接着蛋白質（例えばインテグリン）により媒介される。本発明による化合物は、例えば気管支系、血液循環及び遠心性尿路の部位で平滑筋弛緩作用を有する。更に、例えば気管支系で、繊毛振動数の増加作用を有する。
これに関連して、本発明による化合物は、低毒性、ヒトに対する良好な認容性、良好な経腸吸収及び高い生物学的利用性、広い治療幅、有意な副作用がないこと及び良好な水溶性を特徴とする。
ＰＤＥ抑制特性により、本発明による化合物は、例えば、下記疾患の治療及び予防用に使用することができる分野の、医療及び獣医療で、治療薬として使用することができる：種々の起源の急性及び慢性（特に炎症性及びアレルギー誘発）気道障害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）；繊毛活動性の減少又は繊毛クリアランス要求の増大を伴う障害（気管支炎、膵臓線維症）；皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性）、例えば乾せん（尋常性）、毒性及びアレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔せん、日焼け、肛門性器部のかい痒症、円形脱毛症、肥大性はん痕、円板状エリトマトーデス、小胞状及び広範な膿皮症、内因性及び外因性アクネ、酒渣性アクネ及びその他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、即ち、例えば関節炎型の障害（慢性関節リウマチ、リウマチ脊椎炎、骨関節症及びその他の関節炎状態）、全身性エリテマトーデス、エイズ関連の脳障害を含めた免疫系障害（ＡＩＤＳ）、自己免疫疾患、例えば糖尿病（１型、自己免疫糖尿病）、多発性硬化症及びウィルス−、細菌−又は寄生虫誘発脱髄疾患、脳性マラリア又はライム病、ショック症状［敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）及び胃腸部の全身炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上気道部（咽頭、鼻）及び隣接部（副鼻腔、眼）のアレルギー及び／又は慢性の不完全免疫反応による疾患、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ；及び中枢神経系障害、例えば記憶障害及びアルツハイマー病、カンジダ症、リシューマニア症及びライ病。
血管拡張作用により、本発明による化合物は、種々の起源の高血圧疾患、例えば肺高血圧症及びその随伴症状の治療用に及び勃起機能不全又は腎臓結石と関連のある腎臓及び尿管の疝痛の治療に使用することができる。
しかし、ｃＡＭＰ増加作用により、本発明による化合物をＰＤＥ抑制剤により治療することができる心疾患、例えば心不全に使用することもでき、抗血栓性、血小板凝縮抑制物質として使用することもできる。
本発明は更に、前記疾患の一つに罹っているヒトを含む哺乳類の治療法に関する。この方法は、治療上有効で製薬学的に認容量の本発明による化合物１種以上を病気の哺乳類に適用することから成る。
本発明は更に本発明による化合物を前記疾患の治療及び／又は予防に使用することに関する。
本発明は、本発明による化合物を前記疾患の治療及び／予防に使用される医薬の製造に使用することにも関する。
本発明は更に、本発明による化合物１種以上を含有する、前記疾患の治療及び／又は予防用の医薬に関する。
本発明による物質は、ｃＡＭＰの刺激を誘発するその他の物質、例えばプロスタグランジン（ＰＧＥ２、ＰＧＩ２及びプロスタサイクリン）及びその誘導体、直接アデニル酸シクラーゼ刺激物質、例えばホルスコリン及び類似物質又はアデニル酸シクラーゼを間接的に刺激する物質、例えばカテコールアミン及びアドレナリン受容体アゴニスト、特にβ類似体と併用するためにも好適であることは有利である。併用で、そのｃＡＭＰ分解抑制作用により、本発明による物質は、この場合に相乗的付加作用を発揮する。この結果、例えば本発明による物質はＰＧＥ２と併用して肺高血圧症の治療に使用することができる。
医薬は、当業者に自体公知の方法により製造される医薬として、本発明による化合物（＝作用化合物）をそのまま又は有利には好適な製薬的助剤と組み合わせて、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル、坐薬、パッチ、乳剤、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、その際、作用化合物含量は有利には０．１〜９５％である。
所望の製剤処方のためにどの助剤が好適であるかに関しては、当業者にはその専門的知識に基づいて公知である。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤及びその他の有効化合物佐薬の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解化剤又は浸透促進剤を使用することができる。
気道障害の治療のために、本発明による化合物を吸入により投与するのも有利である。この目的のために、直接粉末（有利には微細形で）として、又は本発明による化合物を含有する溶液又は懸濁液の噴霧により投与する。製剤及び投与形に関しては、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書の記載を参照にされたい。
皮膚病の治療のために、本発明による化合物は特に局所適用に好適なような医薬の形で使用される。医薬を製造するために、本発明による化合物（＝作用化合物）を有利には好適な製薬的助剤と混合し、更に加工して好適な製剤にする。挙げられる好適な製剤は、例えば粉末、乳剤、懸濁液、噴霧剤、油剤、軟膏、油脂軟膏、クリーム、ペースト、ゲル又は溶液である。
本発明による医薬は、自体公知の方法で製造される。作用化合物の用量は、ＰＤＥ抑制剤に慣用の強度による。従って、皮膚病治療のための局所適用形（例えば軟膏）は作用化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は、噴霧１スプレー当たり０．０１〜１０ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の通常の用量は、１投与当たり０．０１〜２００ｍｇである。
生物学的試験
細胞レベルでのＰＤＥ４抑制の試験では、炎症性細胞の活性化が特に重要である。挙げられる例は、好中性顆粒球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン）−誘発スーパーオキシド生産であり、これをルミノール増強化学発光として測定することができる［ＭｃＰｈａｉｌ ＬＣ、Ｓｔｒｕｍ ＳＬ、Ｌｅｏｎｅ ＰＡ ａｎｄ Ｓｏｚｚａｎｉ Ｓ、Ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｒｓｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ中第５７巻４７〜７６頁（１９２２年）；Ｃｏｆｆｅｙ ＲＧ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｉｎｃ．ニューヨーク−バーゼル−香港）発行］。
炎症性細胞、特に好中性及び好酸性顆粒球中の化学発光及びサイトカイン分泌及び炎症増加メディエーターの分泌を抑制する物質は、ＰＤＥ４を抑制するような物質である。ホスホジエステラーゼ族のこのイソエンチームは、特に顆粒球中に現れる。その抑制により細胞内環状ＡＭＰ濃度が増加し、従って細胞活性化が抑制される。本発明による物質によるＰＤＥ４抑制は、炎症過程の抑制の中心的指標である（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ ＭＡ、Ｃｏｕｌｄ Ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｒｅｎｄｅｒ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ？Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９２、４３、２０４１〜２０５１；Ｔｏｒｐｈｙ ＴＪその他、Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｎｅｗ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｔｈｍａ．Ｔｈｏｒａｘ １９９１、４６、５１２〜５２３；Ｓｃｈｕｄｔ Ｃその他、Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ：ａ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ＰＤＥ３／４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｉｎ“Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｔｈｅｒａｐｙ”３７９〜４０２、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂａｓｅｌ １９９１；Ｓｃｈｕｄｔ Ｃその他、Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃａ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１９９１、３４４、６８２〜６９０；Ｎｉｅｌｓｏｎ ＣＰその他、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｐｏｌｙｍｏｒｈｐｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｒｓｔ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９０、８６、８０１〜８０８；Ｓｃｈａｄｅその他、Ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｙｐｅ ３ ａｎｄ ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｂｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９３、２３０、９〜１４）。
Ａ．方法論
１．ＰＤＥイソエンチームの抑制
ＰＤＥ活性をトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）その他（１）により若干の変更を加えて（２）測定した。試料は、全試料容量２００μｌ中のトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）４０ミリモル、ＭｇＣｌ２５ミリモル、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ０．５μＭ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ又は［３Ｈ］ｃＧＭＰ（約５００００ｃｐｍ／試料）、下記に詳説したＰＤＥイソエンチーム−特異性付加物、指示濃度の抑制剤及び酵素溶液の１部分を含有した。ＤＭＳＯ中の試験すべき化合物の保存溶液を−ＰＤＥ活性に対する影響を回避するために、試料中のＤＭＳＯ含分が１容量％を越えないような濃度で製造した。３７℃で５分間の予備培養後に、反応を基質（ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ）の添加により開始させた。試料を更に１５分間３７℃で培養した。反応は０．２ＮＨＣｌ５０μｌの添加により終了させた。氷上で１０分間冷却し、５’−ヌクレオチダーゼ（ニシダイヤガラガラヘビからの蛇毒液）２５μｇを添加した後、混合物を再び３７℃で１０分間培養し、次いで試料をＱＡＥ ＳｅｐｈａｄｅｘＡ−２５カラムに入れた。このカラムを３０ミリモルの蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌで溶離させた。溶離液の放射能を測定し、相応する盲検値により修正した。加水分解されたヌクレオチドの割合はどの場合でも最初の基質濃度の２０％を越えなかった。
ウシ脳からのＰＤＥ１（Ｃａ2+／カルモジュリン−依存性）：このイソエンチームの抑制を、Ｃａ2+（１ミリモル）及びカルモジュリン（１００ｎＭ）の存在下に基質としてのｃＧＭＰを用いて試験した（３）。
ラットの心臓からのＰＤＥ２（ｃＧＭＰ刺激）をクロマトグラフイーにより精製し［Ｓｃｈｕｄｔその他（４）］、ｃＧＭＰ（５μＭ）の存在下に基質としてｃＡＭＰを用いて試験した。
ＰＤＥ３（ｃＧＭＰ抑制）及びＰＤＥ５（ｃＧＭＰ特異性）を、ヒトの血小板のホモジェネート中で［Ｓｃｈｕｄｔその他（４）］、基質としてｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを用いて試験した。
ＰＤＥ４（ｃＡＭＰ特異性）を、ヒトの多形核白血球（ＰＭＮＬ）［白血球濃縮製剤から単離、Ｓｃｈｕｄｔその他参照（５）］のサイトゾル中で基質としてｃＡＭＰを用いて試験した。汚染血小板から発するＰＤＥ３活性を抑制するために、ＰＤＥ３抑制剤モタピゾン（１μＭ）を使用した。
２．ヒトＰＭＮＬ中の反応性酸素種の生成の抑制
ルミノール増強化学発光により測定した反応性酸素種の形成（５）及びヒトの血液からのＰＭＮＬの単離（６）は、本質的に（５）及び（６）に記載されているようにして行った：同じ大きさ量（０．５ｍｌ）の細胞懸濁液（細胞１０７個／ｍｌ）を、ＮａＣｌ１４０ミリモル、ＫＣｌ５ミリモル、ＨＥＰＥＳ１０ミリモル、ＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２１ミリモル、ブドウ糖１ｍｇ／ｍｌ、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）０．０５％（ｗ／ｖ）、ルミノール１０μＭ及びマイクロペルオキシダーゼ４μＭから成る緩衝溶液中で、試験すべき化合物の存在又はそれなしに、３７℃で５分間予備培養した。ＤＭＳＯ中の試験すべき化合物の保存溶液を、−ＰＤＥ活性に対する影響を回避するために、試験試料中のＤＭＳＯ含分が０．１容量％を越えないような濃度で製造した。予備培養後に、試料を測定装置［Ｂｅｒｔｈｏｌｄ（Ｗｉｌｄｂａｄ、ドイツ）製“Ｍｕｌｔｉ−Ｂｉｏｌｕｍｎａｔ”ＬＢ９５０５Ｃ］中に移し、その後受容体アゴニストＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン、１００ｎＭ）で刺激した。化学発光を連続的に３分間記録し；これからＡＵＣ値を算出した。
３．統計
ＩＣ５０値は、グラフパッド インプロット（ＧｒａｐｈＰａｄ ＩｎＰｌｏｔ）TMプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、米国フィラデルフィア）を用いて非直線回帰分析により濃度−抑制曲線から得た。
４．文献
（１）Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｗ．Ｊ．ａｎｄ Ａｐｐｌｅｍａｎ Ｍ．Ｍ．、Ａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ；Ａｄｖ．Ｃｙｃｌ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅｓ．１９７９、１０、６９〜９２（２）Ｂａｕｅｒ Ａ．Ｃ．ａｎｄ Ｓｃｈｗａｂｅ Ｕ．、Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｓｓａｙ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ３’，５’−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｗｉｔｈ ＱＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ−２５；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８０、３１１、１９３〜１９８（１）Ｇｉｅｔｚｅｎ Ｋ．、Ｓａｄｏｒｆ Ｉ．ａｎｄ Ｂａｄｅｒ Ｈ．、Ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｎｚｙｍｅｓ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ Ｃａ2+−ｔｒａｎｐｏｒｔ ＡＴＰａｓｅ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９８２、２０７、５４１〜５４８．（４）Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ．、ｗｉｎｄｅｒ Ｓ．、Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｂ．ａｎｄ Ｕｋｅｎａ Ｄ．、Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ ａｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１、４２、１５３〜１６２
（５）Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ．、ｗｉｎｄｅｒ Ｓ．、Ｆｏｒｄｅｒｋｕｎｚ Ｓ．Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ．ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ Ｖ．、Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃａ；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１、３４４、６８２〜６９０
（５）Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ．ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ Ｖ．、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｔｈｅ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８７、１９６、１７５〜１８４
Ｂ．結果
下記第１表中で、本発明による化合物に関する第Ａ１節により測定した抑制濃度［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌとしての抑制濃度）］を種々のＰＤＥイソエンチームについて示す。化合物の番号は、実施例の番号に相応する。
本発明は、医薬品製造用の製薬工業で使用される、新規６−フェニルベンゾナフチリジンに関する。
公知技術背景
西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２１２３３２８号明細書及び米国特許第３８９９４９４号明細書には、血小板凝集の著しい抑制を特徴とする置換されたベンゾナフチリジンが記載されている。欧州特許（ＥＰ）第２４７９７１号及び国際特許（ＷＯ）９１／１７９９１号は、炎症性気道障害の治療用の６−フェニル−ベンゾナフチリジンを記載している。
発明の詳細な説明
さて、詳細に記載され、欧州特許第２４７９７１号明細書又はＷＯ９１／１７９９１号明細書の化合物とは、特に６−フェニル環における置換により相違している、下記式Ｉの化合物が意外な特別に有利な特性を有することを見出した。
本発明は、式Ｉ
１〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表わす。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び有利にはエチル及びメチル基である。
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を含有する基を表わす。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び有利にはエトキシ及びメトキシ基である。
３〜７Ｃ−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表わし、その中で、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表わし、その中で、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
完全にか又は主として弗素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオルプロポキシ、ペルフルオルエトキシ、１，１，２，２，−テトラフルオルエトキシ、１，２，２−トリフルオルエトキシ、トリフルオルメトキシ、特に２，２，２−トリフルオルエトキシ及び有利にはジフルオルメトキシ基が挙げられる。
１〜２Ｃ−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）又はエチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）を表わす。
ハロゲンは本発明では弗素、塩素又は臭素である。
１〜８Ｃ−アルコキシは、酸素原子に加えて、炭素原子１〜８個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を含有する基を表わす。挙げられる例は、オクチルオキシ、ヘプチルオキシ、ヘキシルオキシ、ペンチルオキシ、メチルブトキシ、エチルプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、又は有利にはイソプロポキシ、エトキシ又はメトキシ基である。
１〜７Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜７個を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を表わす。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を表わす。
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、前記３〜７Ｃ−シクロアルキル基の１つにより置換されたメチル基を表わす。挙げられる例は、シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルである。
式Ｉの化合物の好適な塩は、置換に応じて、全ての酸付加塩又は全ての塩基との塩である。特に、薬学で慣用の無機及び有機の酸及び塩基の薬理学的に認容性の塩が挙げられる。これらの好適な塩は、一方では、酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシル−２−ナフトン酸との水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、その際、酸は−一塩基酸が関与するか又は多塩基酸が関与するかに応じて及びどの塩が所望されるかに応じて−当分子量比又はそれとは異なる比で使用される。
他方−例えばカルボキシル置換の場合には−塩基との塩も好適である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウム塩であり、この場合にも塩基は塩製造で当分子量比又はそれとは異なる量比で使用される。
例えば工業的規模での本発明による化合物の製造の工程生成物として、最初に得られる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法により薬理学的に認容性の塩に変えられる。
専門家の知識により、本発明の化合物並びにその塩は、例えば結晶形で単離される場合には、異なる量の溶剤を含有することができる。従って、全ての溶剤及び特に式Ｉの化合物の全ての水和物並びに全ての溶媒化合物及び特に式Ｉの化合物の塩の全ての水和物が本発明の範囲に含まれる。
強調される式Ｉの化合物は、式中のＲ１が１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオルメチル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７がヒドロキシル、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
強調される式Ｉの化合物の態様の一つは、式中のＲ１が１〜４Ｃ−アルキルであり、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、１〜４Ｃ−アルキル、トリフルオルメチル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が、ヒドロキシル、１〜８Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素、１〜７Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル又は１−ヘキサヒドロアゼピニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
特に強調される式Ｉの化合物は、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が、ヒドロキシル、１〜８Ｃ−アルコキシ又は３〜７Ｃ−シクロアルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素、１〜７Ｃ−アルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
特に強調される式Ｉの化合物の態様の一つは、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ又は完全にか又は主として弗素により置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素、ヒドロキシル、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が、ヒドロキシル、１〜８Ｃ−アルコキシ又は３〜７Ｃ−シクロアルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素、１〜７Ｃ−アルキル又は３〜７Ｃ−シクロアルキルであるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
有利な式Ｉの化合物は、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ３がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７がヒドロキシル又は１〜８Ｃ−アルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に、水素又は１〜４Ｃ−アルキル又は５〜７Ｃ−シクロアルキルであるか又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
有利な式Ｉの化合物の態様の一つは、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２が、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ３がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が、ヒドロキシル又は１〜８Ｃ−アルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
特に有利な式Ｉの化合物は、式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２がエトキシであり、Ｒ３がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に、１〜４Ｃ−アルキル又は５〜７Ｃ−シクロアルキルであるか又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル、又は１−ヘキサヒドロアゼピニル基であるような化合物及びこれらの化合物の塩である。
式Ｉの化合物は、４ａ及び１０ｂ位にキラル中心を有するキラル化合物である。
これに関連して、４ａ及び１０ｂ位に同じ絶対配置を有するような式Ｉの化合物、例えば旋光度［α］22 D=−５７．１°（ｃ=１、メタノール）を有する化合物（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリドが特に有利であり、これは出発物質として使用することができ、西ドイツ特許第４２１７４０１号明細書に記載されている。
殊に強調すべきものは、出発化合物（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリド（例Ｆ）又は（−）−シス−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリド（例０）から製造することができ、かつシス−８，９−ジエトキシ−６−（４−イソプロポキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−イソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ジブチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−［４−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジブチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジンから選択される式Ｉの化合物及びこれら化合物の塩である。
エナンチオマーは公知方法（例えば相応するジアステレオマー化合物を製造し、分離することによって）によるか又は立体選択的合成法により分離することができる。このような分離方法及び合成方法は、例えば欧州特許第２４７９７１号明細書及び西ドイツ特許第４２１７４０１号明細書に記載されている。
本発明は更に、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記したものを表わす式Ｉの化合物及びその塩の製法に関する。この方法は、式ＩＩ
所望により、得られた式Ｉの化合物を誘導体化により式Ｉのその他の化合物に変えることができる。例えば、式中のＲ４がＲ５及びＲ６により置換されたフェニル基であり、Ｒ６がエステル基である、式Ｉの化合物から、酸性又はアルカリ性加水分解により相応する酸を得ることができるか又は式中のＲ８１及びＲ８２が前記のものを表わす式ＨＮ（Ｒ８１）Ｒ８２のアミンと反応させることにより相応するアミドを製造することができる。これらの反応は、当業者に公知の方法と同様にして、例えば下記実施例に記載したようにして実施される。
環縮合は、当業者に公知の方法でビシュラー−ナピラルスキー（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ）（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５６、４２８０〜４２８２に記載のようにして）により、好適な縮合剤、例えばポリ燐酸、五塩化燐、三塩化燐、五酸化燐、塩化チオニル又は有利にはオキシ三塩化燐の存在下に、好適な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレンまたその他の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で又はその他の溶剤を用いずに過剰の縮合剤を用いて、有利には高めた温度で、特に使用される溶剤又は縮合剤の沸点温度で行う。
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記のものを表わす式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
式ＩＩＩの化合物のシス／トランスラセミ体混合物及び純粋なシスラセミ体の製造は、例えば米国特許第３８９９４９４号明細書、西ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２１２３３２８号及び第１６９５７８２号明細書に記載されている。式ＩＩＩの化合物の純粋なシスエナンチオマーは、例えば欧州特許第０２４７９７１号明細書及び西ドイツ特許第４２１７４０１号明細書に記載されているような方法により得られる。
式Ｒ４−ＣＯ−Ｘの化合物は、公知であるか又は公知方法で製造することができる。
本発明による物質は、それ自体公知方法で、例えば溶剤を真空中で溜去し、得られた残分を好適な溶剤から再結晶させることによって又は慣用の精製法の一つ、例えば、適当な支持体材料を用いるカラムクロマトグラフィーにより単離し、精製される。
塩は、遊離化合物を適当な溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール（エタノール、イソプロパノール）（これは所望の酸又は塩基を含有するか又はこれに所望の酸又は塩基を次いで添加する）中に溶解させることによって得られる。塩は濾過し、再沈殿、付加塩用の非溶剤を用いる沈澱によるか又は溶剤を蒸発させることによって得られる。得られた塩を遊離化合物に変えることができ、反対に遊離化合物をこれを塩に変えることも、アルカリ性化又は酸性化によってできる。この様にして薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変えることができる。
次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれに制限されるものではない。製造が詳細に記載されてないが、式Ｉのその他の化合物も同様にしてか又は当業者に自体公知の方法で慣用の方法技術を用いて製造することができる。
実施例中、ｍ．ｐ．は融点、ｈは時間、ＲＴは室温、ＥＦは実験式、ＭＷは分子量、ｃａｌｃ．は計算値を表わす。実施例中に記載の化合物及びその塩は本発明の有利な目的物である。
実施例
最終生成物
１．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
（−）−シス−テレフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノメチルエステル２．３１ｇをアセトニトリル２５ｍｌ及びオキシ三塩化燐３ｍｌ中で４時間還流下で加熱し沸騰させる。過剰のオキシ三塩化燐を溜去した後、残分をジクロルメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させる。固体残分をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、主生成フラクションを分離し、濃縮させる。固体残分を少量のメタノール中に溶解させ、この溶液を等量のＨＣｌ水溶液で処理し、濃縮させる。固体残分をメタノール／ジエチルエーテル中で再結晶させる。標題化合物１．７６ｇ（理論値の７０％）が、融点１８８〜１９２℃を有する１．２５塩酸塩０．５水和物として得られる（非鋭敏な、緩慢な潮解性）。
２．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
例１からの標題化合物をメタノール及び濃アンモニア溶液の１＋１容量混合物中で室温で４８時間放置する。完全に濃縮させた後、固体残分をメタノール１容量部及びジエチルエーテル１０容量部の混合物中で再結晶させる。理論値の５１％の融点２２９〜２３２℃の標題化合物が得られる。
例１からの標題化合物のエステル基をメタノール及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物中で室温で加水分解する。加水分解完了後、混合物を適量の塩酸の添加により中和し、得られた懸濁液を十分に濃縮する（メタノールの除去）。固体残分を水を用いて懸濁させ、吸引を用いて濾別する。水で完全に洗浄した後、濾過残分は標題化合物から成り、これは乾燥後融点２３７〜２４０℃を有する。
８．（−）−シス−６−（３−カルボキシフェニル）−８，９−ジメトキシフェニル−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン
１０．（−）−シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリド
２６．（−）−シス−６−（４−カルボキシフェニル）−９−エトキシ−８−メトキシフェニル−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン
Ａ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノメチルエステル
ジクロルメタン５ｍｌ中のモノメチルテレフタロイルクロリド（テレフタル酸モノメチル及び塩化チオニル２．２ｇから製造）の溶液を、ジクロルメタン１０ｍｌ及びトリエチルアミン１．９ｍｌ中の（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン［相応するジヒドロクロリド（［α］20 Ｄ=−５７．１°、ｃ=１、メタノール）を希水酸化ナトリウム溶液で処理した後、遊離塩基をジクロルメタンで抽出することによって製造］３ｇの溶液に室温で１０分間かかって滴加する。約２時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液約５０ｍｌで抽出し、有機相を更に２回水各回５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濃縮後に残留した粘性残分をカラムクロマトグラフィーにより精製する。真空中で濃縮した主生成物フラクションから、固体の発泡性残分が得られるから、これをメタノール及びジエチルエーテルの混合物（約１＋１容量）中で再結晶させる。融点１５１〜１５２℃を有する標題化合物２．３ｇが得られる；収率：理論値の４７％；
Ｂ．（−）−シス−イソフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノメチルエステル
Ｅ．（−）−シス−テレフタル酸Ｎ−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］アミドモノイソプロピルエステル
標題化合物は、西ドイツ特許第４２１７４０１号明細書に記載の方法と同様にして、相応する３，４−ジエトキシ化合物を記載の例に使用する際に得られる。
Ｎ．（−）−シス−４−アミノ−３−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリド
本発明による化合物は貴重な薬理学的特性を有するので、産業上利用することができる。３型及び４型のサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ３及びＰＥＤ４）の選択的抑制剤として、一方では気管支治療薬（その拡張及び繊毛刺激作用により、またその呼吸数−及び呼吸運動−増加作用により、気道閉塞の治療のための）として好適であるが、他方では、例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸、眼及び関節の炎症性障害の治療に特に好適であり、これらはメディエーター、例えばインターフェロン、多数の腫瘍壊死因子類、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、成長因子、脂質メディエーター（例えば特にＰＡＦ、血小板活性化因子）、細菌性因子（例えばＬＰＳ）、免疫グロブリン、酸素フリーラジカル及び類似フリーラジカル（例えば一酸化窒素ＮＯ）、生物起源のアミン（例えばヒスタミン、セロトニン）、キニン（例えばブラジキニン）、神経伝達物質（例えばＰ物質、ニューロキニン）、蛋白質、例えば白血球の顆粒状内容物（特に好酸球のカチオン蛋白質）及び接着蛋白質（例えばインテグリン）により媒介される。本発明による化合物は、例えば気管支系、血液循環及び遠心性尿路の部位で平滑筋弛緩作用を有する。更に、例えば気管支系で、繊毛振動数の増加作用を有する。
これに関連して、本発明による化合物は、低毒性、ヒトに対する良好な認容性、良好な経腸吸収及び高い生物学的利用性、広い治療幅、有意な副作用がないこと及び良好な水溶性を特徴とする。
ＰＤＥ抑制特性により、本発明による化合物は、例えば、下記疾患の治療及び予防用に使用することができる分野の、医療及び獣医療で、治療薬として使用することができる：種々の起源の急性及び慢性（特に炎症性及びアレルギー誘発）気道障害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）；繊毛活動性の減少又は繊毛クリアランス要求の増大を伴う障害（気管支炎、膵臓線維症）；皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性）、例えば乾せん（尋常性）、毒性及びアレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔せん、日焼け、肛門性器部のかい痒症、円形脱毛症、肥大性はん痕、円板状エリトマトーデス、小胞状及び広範な膿皮症、内因性及び外因性アクネ、酒渣性アクネ及びその他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、即ち、例えば関節炎型の障害（慢性関節リウマチ、リウマチ脊椎炎、骨関節症及びその他の関節炎状態）、全身性エリテマトーデス、エイズ関連の脳障害を含めた免疫系障害（ＡＩＤＳ）、自己免疫疾患、例えば糖尿病（１型、自己免疫糖尿病）、多発性硬化症及びウィルス−、細菌−又は寄生虫誘発脱髄疾患、脳性マラリア又はライム病、ショック症状［敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）及び胃腸部の全身炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上気道部（咽頭、鼻）及び隣接部（副鼻腔、眼）のアレルギー及び／又は慢性の不完全免疫反応による疾患、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ；及び中枢神経系障害、例えば記憶障害及びアルツハイマー病、カンジダ症、リシューマニア症及びライ病。
血管拡張作用により、本発明による化合物は、種々の起源の高血圧疾患、例えば肺高血圧症及びその随伴症状の治療用に及び勃起機能不全又は腎臓結石と関連のある腎臓及び尿管の疝痛の治療に使用することができる。
しかし、ｃＡＭＰ増加作用により、本発明による化合物をＰＤＥ抑制剤により治療することができる心疾患、例えば心不全に使用することもでき、抗血栓性、血小板凝縮抑制物質として使用することもできる。
本発明は更に、前記疾患の一つに罹っているヒトを含む哺乳類の治療法に関する。この方法は、治療上有効で製薬学的に認容量の本発明による化合物１種以上を病気の哺乳類に適用することから成る。
本発明は更に本発明による化合物を前記疾患の治療及び／又は予防に使用することに関する。
本発明は、本発明による化合物を前記疾患の治療及び／予防に使用される医薬の製造に使用することにも関する。
本発明は更に、本発明による化合物１種以上を含有する、前記疾患の治療及び／又は予防用の医薬に関する。
本発明による物質は、ｃＡＭＰの刺激を誘発するその他の物質、例えばプロスタグランジン（ＰＧＥ２、ＰＧＩ２及びプロスタサイクリン）及びその誘導体、直接アデニル酸シクラーゼ刺激物質、例えばホルスコリン及び類似物質又はアデニル酸シクラーゼを間接的に刺激する物質、例えばカテコールアミン及びアドレナリン受容体アゴニスト、特にβ類似体と併用するためにも好適であることは有利である。併用で、そのｃＡＭＰ分解抑制作用により、本発明による物質は、この場合に相乗的付加作用を発揮する。この結果、例えば本発明による物質はＰＧＥ２と併用して肺高血圧症の治療に使用することができる。
医薬は、当業者に自体公知の方法により製造される医薬として、本発明による化合物（＝作用化合物）をそのまま又は有利には好適な製薬的助剤と組み合わせて、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル、坐薬、パッチ、乳剤、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、その際、作用化合物含量は有利には０．１〜９５％である。
所望の製剤処方のためにどの助剤が好適であるかに関しては、当業者にはその専門的知識に基づいて公知である。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤及びその他の有効化合物佐薬の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解化剤又は浸透促進剤を使用することができる。
気道障害の治療のために、本発明による化合物を吸入により投与するのも有利である。この目的のために、直接粉末（有利には微細形で）として、又は本発明による化合物を含有する溶液又は懸濁液の噴霧により投与する。製剤及び投与形に関しては、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書の記載を参照にされたい。
皮膚病の治療のために、本発明による化合物は特に局所適用に好適なような医薬の形で使用される。医薬を製造するために、本発明による化合物（＝作用化合物）を有利には好適な製薬的助剤と混合し、更に加工して好適な製剤にする。挙げられる好適な製剤は、例えば粉末、乳剤、懸濁液、噴霧剤、油剤、軟膏、油脂軟膏、クリーム、ペースト、ゲル又は溶液である。
本発明による医薬は、自体公知の方法で製造される。作用化合物の用量は、ＰＤＥ抑制剤に慣用の強度による。従って、皮膚病治療のための局所適用形（例えば軟膏）は作用化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は、噴霧１スプレー当たり０．０１〜１０ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の通常の用量は、１投与当たり０．０１〜２００ｍｇである。
生物学的試験
細胞レベルでのＰＤＥ４抑制の試験では、炎症性細胞の活性化が特に重要である。挙げられる例は、好中性顆粒球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン）−誘発スーパーオキシド生産であり、これをルミノール増強化学発光として測定することができる［ＭｃＰｈａｉｌ ＬＣ、Ｓｔｒｕｍ ＳＬ、Ｌｅｏｎｅ ＰＡ ａｎｄ Ｓｏｚｚａｎｉ Ｓ、Ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｒｓｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ中第５７巻４７〜７６頁（１９２２年）；Ｃｏｆｆｅｙ ＲＧ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｉｎｃ．ニューヨーク−バーゼル−香港）発行］。
炎症性細胞、特に好中性及び好酸性顆粒球中の化学発光及びサイトカイン分泌及び炎症増加メディエーターの分泌を抑制する物質は、ＰＤＥ４を抑制するような物質である。ホスホジエステラーゼ族のこのイソエンチームは、特に顆粒球中に現れる。その抑制により細胞内環状ＡＭＰ濃度が増加し、従って細胞活性化が抑制される。本発明による物質によるＰＤＥ４抑制は、炎症過程の抑制の中心的指標である（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ ＭＡ、Ｃｏｕｌｄ Ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｒｅｎｄｅｒ ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ａｓｔｈｍａ？Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９２、４３、２０４１〜２０５１；Ｔｏｒｐｈｙ ＴＪその他、Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｎｅｗ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｓｔｈｍａ．Ｔｈｏｒａｘ １９９１、４６、５１２〜５２３；Ｓｃｈｕｄｔ Ｃその他、Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ：ａ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ＰＤＥ３／４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｉｎ“Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｔｈｅｒａｐｙ”３７９〜４０２、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ Ｂａｓｅｌ １９９１；Ｓｃｈｕｄｔ Ｃその他、Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃａ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１９９１、３４４、６８２〜６９０；Ｎｉｅｌｓｏｎ ＣＰその他、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｐｏｌｙｍｏｒｈｐｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｒｓｔ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９０、８６、８０１〜８０８；Ｓｃｈａｄｅその他、Ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｙｐｅ ３ ａｎｄ ４ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｂｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９３、２３０、９〜１４）。
Ａ．方法論
１．ＰＤＥイソエンチームの抑制
ＰＤＥ活性をトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）その他（１）により若干の変更を加えて（２）測定した。試料は、全試料容量２００μｌ中のトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）４０ミリモル、ＭｇＣｌ２５ミリモル、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ０．５μＭ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ又は［３Ｈ］ｃＧＭＰ（約５００００ｃｐｍ／試料）、下記に詳説したＰＤＥイソエンチーム−特異性付加物、指示濃度の抑制剤及び酵素溶液の１部分を含有した。ＤＭＳＯ中の試験すべき化合物の保存溶液を−ＰＤＥ活性に対する影響を回避するために、試料中のＤＭＳＯ含分が１容量％を越えないような濃度で製造した。３７℃で５分間の予備培養後に、反応を基質（ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ）の添加により開始させた。試料を更に１５分間３７℃で培養した。反応は０．２ＮＨＣｌ５０μｌの添加により終了させた。氷上で１０分間冷却し、５’−ヌクレオチダーゼ（ニシダイヤガラガラヘビからの蛇毒液）２５μｇを添加した後、混合物を再び３７℃で１０分間培養し、次いで試料をＱＡＥ ＳｅｐｈａｄｅｘＡ−２５カラムに入れた。このカラムを３０ミリモルの蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌで溶離させた。溶離液の放射能を測定し、相応する盲検値により修正した。加水分解されたヌクレオチドの割合はどの場合でも最初の基質濃度の２０％を越えなかった。
ウシ脳からのＰＤＥ１（Ｃａ2+／カルモジュリン−依存性）：このイソエンチームの抑制を、Ｃａ2+（１ミリモル）及びカルモジュリン（１００ｎＭ）の存在下に基質としてのｃＧＭＰを用いて試験した（３）。
ラットの心臓からのＰＤＥ２（ｃＧＭＰ刺激）をクロマトグラフイーにより精製し［Ｓｃｈｕｄｔその他（４）］、ｃＧＭＰ（５μＭ）の存在下に基質としてｃＡＭＰを用いて試験した。
ＰＤＥ３（ｃＧＭＰ抑制）及びＰＤＥ５（ｃＧＭＰ特異性）を、ヒトの血小板のホモジェネート中で［Ｓｃｈｕｄｔその他（４）］、基質としてｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを用いて試験した。
ＰＤＥ４（ｃＡＭＰ特異性）を、ヒトの多形核白血球（ＰＭＮＬ）［白血球濃縮製剤から単離、Ｓｃｈｕｄｔその他参照（５）］のサイトゾル中で基質としてｃＡＭＰを用いて試験した。汚染血小板から発するＰＤＥ３活性を抑制するために、ＰＤＥ３抑制剤モタピゾン（１μＭ）を使用した。
２．ヒトＰＭＮＬ中の反応性酸素種の生成の抑制
ルミノール増強化学発光により測定した反応性酸素種の形成（５）及びヒトの血液からのＰＭＮＬの単離（６）は、本質的に（５）及び（６）に記載されているようにして行った：同じ大きさ量（０．５ｍｌ）の細胞懸濁液（細胞１０７個／ｍｌ）を、ＮａＣｌ１４０ミリモル、ＫＣｌ５ミリモル、ＨＥＰＥＳ１０ミリモル、ＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２１ミリモル、ブドウ糖１ｍｇ／ｍｌ、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）０．０５％（ｗ／ｖ）、ルミノール１０μＭ及びマイクロペルオキシダーゼ４μＭから成る緩衝溶液中で、試験すべき化合物の存在又はそれなしに、３７℃で５分間予備培養した。ＤＭＳＯ中の試験すべき化合物の保存溶液を、−ＰＤＥ活性に対する影響を回避するために、試験試料中のＤＭＳＯ含分が０．１容量％を越えないような濃度で製造した。予備培養後に、試料を測定装置［Ｂｅｒｔｈｏｌｄ（Ｗｉｌｄｂａｄ、ドイツ）製“Ｍｕｌｔｉ−Ｂｉｏｌｕｍｎａｔ”ＬＢ９５０５Ｃ］中に移し、その後受容体アゴニストＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン、１００ｎＭ）で刺激した。化学発光を連続的に３分間記録し；これからＡＵＣ値を算出した。
３．統計
ＩＣ５０値は、グラフパッド インプロット（ＧｒａｐｈＰａｄ ＩｎＰｌｏｔ）TMプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、米国フィラデルフィア）を用いて非直線回帰分析により濃度−抑制曲線から得た。
４．文献
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（５）Ｓｃｈｕｄｔ Ｃ．、ｗｉｎｄｅｒ Ｓ．、Ｆｏｒｄｅｒｋｕｎｚ Ｓ．Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ．ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ Ｖ．、Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｃＡＭＰ ａｎｄ Ｃａ；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１、３４４、６８２〜６９０
（５）Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ Ａ．ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ Ｖ．、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｔｈｅ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８７、１９６、１７５〜１８４
Ｂ．結果
下記第１表中で、本発明による化合物に関する第Ａ１節により測定した抑制濃度［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌとしての抑制濃度）］を種々のＰＤＥイソエンチームについて示す。化合物の番号は、実施例の番号に相応する。
Claims (8)
- 式Ｉ
［式中のＲ１がメチルであり、Ｒ２がエトキシであり、Ｒ３がメトキシ又はエトキシであり、Ｒ４がＲ５及びＲ６により置換されているフェニル基であり、その際、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＣＯ−Ｒ７又はＣＯ−Ｒ８であり、その際、Ｒ７が１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ｒ８がＮ（Ｒ８１）Ｒ８２であり、その際、Ｒ８１及びＲ８２が各々相互に無関係に１〜４Ｃ−アルキル又は５〜７Ｃ−シクロアルキルであるか又はＲ８１及びＲ８２が一緒になって、両方が結合している窒素を含めて、１−ピペリジル又は１−ヘキサヒドロアゼピニル基である］の化合物及びこれら化合物の塩。 - 式中の４ａ及び１０ｂ位の水素原子が相互にシス位で存在する、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこれら化合物の塩。
- 出発化合物として使用することができる、旋光度［α］22 Ｄ=−５７．１°（ｃ=１、メタノール）を有する化合物（−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリドと、４ａ及び１０ｂ位で同じ絶対配置を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
- （−）−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリド又は（−）−シス−４−アミノ−３−（３−エトキシ−４−メトキシ）−１−メチルピペリジンジヒドロクロリドから出発して製造することができる、シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−イソプロポキシカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−（４−ジブチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−［４−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−８，９−ジエトキシ−６−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジブチルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジン；シス−９−エトキシ−８−メトキシ−６−［４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４，４ａ−１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］−ナフチリジンから選択した化合物及びこれら化合物の塩。
- （−）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ、１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［c］［１，６］ナフチリジンまたはその塩である、請求項１に記載の化合物。
- （−）−９−エトキシ−８−メトキシ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−２−メチル−１，２，３，４，４ａ、１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［c］［１，６］ナフチリジンヒドロクロリドである、請求項１に記載の化合物。
- 慣用の製薬学的助剤および／または佐薬と組み合わせた、請求項１から６のいずれかに記載の１以上の化合物またはその化合物の塩を含む気道疾患用医薬。
- 慣用の製薬学的助剤および／または佐薬と組み合わせた、請求項１から６のいずれかに記載の１以上の化合物またはその化合物の塩を含む皮膚病用医薬。
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