JP4073872B2 - Ｃ型肝炎阻害剤としての複素環式トリペプチド - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための化合物、その合成方法、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規なペプチド類似体、当該類似体を含む医薬組成物、及び、HCV感染治療において当該類似体を使用する方法に関する。
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための化合物、その合成方法、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、新規なペプチド類似体、当該類似体を含む医薬組成物、及び、HCV感染治療において当該類似体を使用する方法に関する。
発明の背景
C型肝炎ウイルス(HCV)は、輸血によって生じる及び世界的な地域感染型の非Ａ非B型肝炎の主要な病因的要素である。世界中で2億人をこえる人々がこのウイルスに感染していると推定される。高い百分率のキャリアは慢性的に感染するようになり、多くはいわゆる慢性C型肝炎と呼ばれる慢性肝疾患へと進行する。このグループは、次には、深刻な肝疾患、例えば肝硬変、肝臓癌及び死へと導く末期的肝疾患の高いリスクを有する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、輸血によって生じる及び世界的な地域感染型の非Ａ非B型肝炎の主要な病因的要素である。世界中で2億人をこえる人々がこのウイルスに感染していると推定される。高い百分率のキャリアは慢性的に感染するようになり、多くはいわゆる慢性C型肝炎と呼ばれる慢性肝疾患へと進行する。このグループは、次には、深刻な肝疾患、例えば肝硬変、肝臓癌及び死へと導く末期的肝疾患の高いリスクを有する。
HCVがウイルス持続性を確立して高率で慢性肝疾患を引き起こすメカニズムは、徹底的には解明されていない。どのようにしてHCVが宿主免疫系と相互作用し、宿主免疫系をから免れるかは知られていない。更に、HCV感染及び疾患に対する保護における細胞性免疫応答及び体液性免疫応答の役割も確立されていない。免疫グロブリンは、輸血関連ウイルス性肝炎の予防について報告されているが、疾病管理センター(CDC)はこの目的での免疫グロブリン療法を現在推奨していない。有効な保護的免疫応答の欠如は、ワクチン又は曝露後の適切な予防手段の開発を妨害している。そのため、きわめて近い将来における抗ウイルス処置への希望がかけられている。
慢性C型肝炎に悩む患者のHCV感染を効果的に治療することができる医薬品の同定を目標とする種々の臨床研究が行われてきている。これらの研究は、インターフェロンαの単独使用、又は、インターフェロンαとその他の抗ウイルス剤との組み合わせの使用に関連している。これらの研究は、参加者の実質的な数がこの療法に応答せず、有利に応答した参加者でも大部分が治療終了後に再発したことを示した。
最近まで、インターフェロン(IFN)は、慢性C型肝炎患者に対して確認された利益がクリニックで承認された唯一の利用可能な治療法であった。しかしながら、持続性応答の割合が低く、更にインターフェロン療法は、治療した患者の生活の質を損なう深刻な副作用(すなわち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病)を誘導する。最近、リバビリンと組み合わせたインターフェロンが、IFN単独に対して非応答性の患者に対して承認された。しかしながら、IFNによって引き起こされる副作用は、この併用療法を用いても軽減されない。インターフェロンのPEG化(pegylated)形態、例えばPEG-Intron(登録商標)及びPegasys(登録商標)は、これら有害な副作用を明らかに部分的に取り扱うことができるが、抗ウイルス薬にはHCVの経口治療のための選択の道が残っている。
それゆえ、現存の医薬療法の制限を克服する、HCV感染治療用の効果的な抗ウイルス剤を開発するニーズが存在している。
HCVは、フラビウイルス科のエンベロープ型ポジティブストランド(positive strand)RNAウイルスである。一本鎖HCV RNAゲノムは長さが約9500ヌクレオチドであり、約3000アミノ酸からなる単一の巨大ポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有している。感染した細胞において、このポリタンパク質は、細胞性プロテアーゼ及びウイルス性プロテアーゼによって複数部位で切断され、構造タンパク質及び非構造(NS)タンパク質を生成する。HCVの場合、成熟した非構造(NS)タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及びNS5B)は、2つのウイルス性プロテアーゼの影響を受ける。第一のウイルス性プロテアーゼ(十分に特徴づけられていない)は、NS2-NS3接合部で切断する(以降、NS2/3プロテアーゼと呼ぶ)。第二のウイルス性プロテアーゼはNS3(NS3プロテアーゼ)のＮ末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3下流の続く全ての切断を媒介し、NS3-NS4A切断部位ではシスで媒介し、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位ではトランスで媒介する。NS4Aタンパク質は、複数の機能を提供し、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、更に、おそらくはNS3及びその他のウイルス性レプリカーゼ成分の膜局在化を補助する。NS3プロテアーゼとNS4Aとの複合体形成は、全ての部位におけるタンパク質分解効率を増強するプロセシング事象に必要であろう。NS3タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼ及びRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5Bは、HCV複製に関連するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
抗ウイルス剤開発のための一般的戦略は、ウイルス複製に必須であるウイルスによりコードされる酵素を不活性化することである。
以下の記載は、本発明の化合物とは構造的に異なるHCV NS3プロテアーゼ阻害ペプチド類似体を開示する、過去数年に公開された特許出願のリストである。
GB2,337,262; JP10298151; JP11126861; JP11292840; JP2001-103993; US6,159,938; US 6,187,905; 国際公開第97/43310号パンフレット; 国際公開第98/17679号パンフレット; 国際公開第98/22496号パンフレット; 国際公開第98/46597号パンフレット; 国際公開第98/46630号パンフレット; 国際公開第99/38888号パンフレット; 国際公開第99/50230号パンフレット; 国際公開第99/64442号パンフレット; 国際公開第99/07733号パンフレット; 国際公開第99/07734号パンフレット; 国際公開第00/09543号パンフレット; 国際公開第00/09558号パンフレット; 国際公開第00/20400号パンフレット; 国際公開第00/59929号パンフレット; 国際公開第00/31129号パンフレット; 国際公開第01/02424号パンフレット; 国際公開第01/07407号パンフレット; 国際公開第01/16357号パンフレット; 国際公開第01/32691号パンフレット; 国際公開第01/40262号パンフレット; 国際公開第01/58929号パンフレット; 国際公開第01/64678号パンフレット; 国際公開第01/74768号パンフレット; 国際公開第01/77113号パンフレット; 国際公開第01/81325号パンフレット; 国際公開第02/08187号パンフレット; 国際公開第02/08198号パンフレット; 国際公開第02/08244号パンフレット; 国際公開第02/08251号パンフレット; 国際公開第02/08256号パンフレット; 国際公開第02/18369号パンフレット; 国際公開第02/60926号パンフレット 及び 国際公開第02/79234号パンフレット
GB2,337,262; JP10298151; JP11126861; JP11292840; JP2001-103993; US6,159,938; US 6,187,905; 国際公開第97/43310号パンフレット; 国際公開第98/17679号パンフレット; 国際公開第98/22496号パンフレット; 国際公開第98/46597号パンフレット; 国際公開第98/46630号パンフレット; 国際公開第99/38888号パンフレット; 国際公開第99/50230号パンフレット; 国際公開第99/64442号パンフレット; 国際公開第99/07733号パンフレット; 国際公開第99/07734号パンフレット; 国際公開第00/09543号パンフレット; 国際公開第00/09558号パンフレット; 国際公開第00/20400号パンフレット; 国際公開第00/59929号パンフレット; 国際公開第00/31129号パンフレット; 国際公開第01/02424号パンフレット; 国際公開第01/07407号パンフレット; 国際公開第01/16357号パンフレット; 国際公開第01/32691号パンフレット; 国際公開第01/40262号パンフレット; 国際公開第01/58929号パンフレット; 国際公開第01/64678号パンフレット; 国際公開第01/74768号パンフレット; 国際公開第01/77113号パンフレット; 国際公開第01/81325号パンフレット; 国際公開第02/08187号パンフレット; 国際公開第02/08198号パンフレット; 国際公開第02/08244号パンフレット; 国際公開第02/08251号パンフレット; 国際公開第02/08256号パンフレット; 国際公開第02/18369号パンフレット; 国際公開第02/60926号パンフレット 及び 国際公開第02/79234号パンフレット
本発明の一つの利点は、C型肝炎ウイルスの複製に必須の酵素であるNS3プロテアーゼに対して阻害性のトリペプチド化合物を提供することである。
本発明の一つの側面の更なる利点は、本発明の化合物がNS3プロテアーゼを特異的に阻害し、その他のセリンプロテアーゼ、例えばヒト白血球エラスターゼ(HLE)、ブタ膵臓エラスターゼ(PPE)若しくはウシ膵臓キモトリプシン、又はシステインプロテアーゼ、例えばヒト肝臓カテプシン(Cat B)に対して有意の阻害活性を示さないという事実にある。更に、本発明の化合物は、細胞培養において活性であり、かつ、インビボで良好な薬物動態学的プロファイルを有する。
本発明の更なる利点は、哺乳類において経口的に生物利用可能な化合物を提供することである。
発明の概要
本発明の範囲には、式(I):
(式中、
R1はヒドロキシ又はNHSO2R1A(式中、R1Aは(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は｛(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル ｝(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、O-(C1-6)アルキル、アミド、アミノ又はフェニルで1〜3回適宜置換されている)であるか、又は、R1Aはハロ、シアノ、ニトロ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、アミド、アミノ又はフェニルで1〜3回適宜置換されているC6又はC10アリールである)であり、
R2はt-ブチル、-CH2-C(CH3)3又は-CH2-シクロペンチルであり、
R3はt-ブチル又はシクロヘキシルであり、
R4はシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。)
で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩が含まれる。
本発明の範囲には、式(I):
R1はヒドロキシ又はNHSO2R1A(式中、R1Aは(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は｛(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル ｝(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、O-(C1-6)アルキル、アミド、アミノ又はフェニルで1〜3回適宜置換されている)であるか、又は、R1Aはハロ、シアノ、ニトロ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、アミド、アミノ又はフェニルで1〜3回適宜置換されているC6又はC10アリールである)であり、
R2はt-ブチル、-CH2-C(CH3)3又は-CH2-シクロペンチルであり、
R3はt-ブチル又はシクロヘキシルであり、
R4はシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。)
で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩が含まれる。
本発明の範囲には、医薬的に許容しうる担体媒体(carrier medium)又は補助剤(auxiliary agent)と混合した、式(I)で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩の抗C型肝炎ウイルス有効量を含む医薬組成物が含まれる。
一つの態様にしたがうと、本発明の医薬組成物は、インターフェロン(PEG化されている又はされていない)又はリバビリン又は1種以上のその他の抗HCV剤又はこれらのあらゆる組み合わせを更に含んでいる。
本発明のその他の重要な側面は、前記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容しうる塩又は組成物の抗C型肝炎ウイルス的有効量を、哺乳類へ、単独で投与又はインターフェロン(PEG化されている又はされていない)又はリバビリン又は1種以上のその他の抗HCV剤と組み合わせて一緒又は別々に投与することによる、哺乳類におけるC型肝炎ウイルス感染の治療方法を含む。
本発明のその他の重要な側面は、前記の式(I)で表される化合物、その治療的に許容しうる塩又は組成物の抗C型肝炎ウイルス的有効量を、哺乳類へ、単独で投与又はインターフェロン(PEG化されている又はされていない)又はリバビリン又は1種以上のその他の抗HCV剤と組み合わせて一緒又は別々に投与することによる、哺乳類におけるC型肝炎ウイルス感染の予防方法を含む。
C型肝炎ウイルス感染を治療又は予防する薬物(medicament)を製造するための、前記式(I)で表される化合物の使用も本発明の範囲に含まれる。
好ましい態様の詳細な説明
定義
本明細書で使用するとき、他に断らない限り、以下の定義が適用される。
式(I)で表される化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を指定するために(R)又は(S)を使用する場合、当該指定は化合物全体との関連でなされ、置換基又は不斉中心単独との関連でなされるものではない。
定義
本明細書で使用するとき、他に断らない限り、以下の定義が適用される。
式(I)で表される化合物の置換基又は不斉中心の絶対配置を指定するために(R)又は(S)を使用する場合、当該指定は化合物全体との関連でなされ、置換基又は不斉中心単独との関連でなされるものではない。
「P1、P2及びP3」の指定は、ペプチド類似体のC末端から出発してＮ末端へとのびるアミノ酸残基の位置を意味する(すなわち、P1はC末端から1番目の位置を意味し、P2はC末端から2番目の位置を意味する、等)(Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264(1970)参照)。
本明細書で使用する用語「(1R, 2S)-ビニル-ACCA」は、式:
で表される化合物、すなわち(1R, 2S)1-アミノ-2-エテニル(ethenyl)シクロプロピルカルボン酸を意味する。
本明細書で使用する用語「(C1-6)アルキル」(単独又は別の置換基との組み合わせである)は、非環式で、直鎖又は分岐鎖の、1〜6個の炭素原子を含むアルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル及びヘキシルを含む。同様に、用語「(C1-8)アルキル」は、非環式で直鎖又は分岐鎖の、1〜8個の炭素原子を含むアルキル、例えばオクチルを意味する。
本明細書で使用する用語「(C3-7)シクロアルキル」(単独又は別の置換基との組み合わせである)は、3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本明細書で使用する用語「｛(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル｝」は、1〜6個の炭素原子を含むのアルキレン基に直接連結した、3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル及びシクロヘプチルプロピルを意味する。R4Aが｛(C1-6)アルキル-(C3-6)シクロアルキル｝である場合、当該基は、(C1-6)アルキル(すなわち、アルキレン部分)を介してSO2基に結びついている。
本明細書で使用する用語「C6又はC10アリール」(単独又は別の基との組み合わせである)は、6個の炭素原子を含む芳香族単環式基又は10個の炭素原子を含む芳香族二環式基を意味する。例えば、アリールはフェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルを含む。
本明細書で使用する用語「O-(C1-6)アルキル」(単独又は別の基との組み合わせである)は、基:-O-(C1-6)アルキル(式中、アルキルは前記で定義したとおり、6個までの炭素原子を含む)を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシを含む。後者の基は一般にtert-ブトキシとして知られている。
本明細書で使用する用語「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれるハロゲン置換基を意味する。
用語「医薬的に許容しうる塩」は、式(I)で表される化合物の塩であって、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答等なしにヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適しており、適切な利益/危険比(benefit/risk ratio)と釣り合っており、一般的に水溶性若しくは油溶性又は分散性であり、かつ、意図した用途に対して有効なものを意味する。この用語は、医薬的に許容しうる酸付加塩及び医薬的に許容しうる塩基付加塩を含む。適切な塩の一覧は、例えばS.M. Birge等, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19(言及することによりその全体が本明細書に組み込まれる)に見いだされる。
用語「医薬的に許容しうる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではなく、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等)及び有機酸(例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、蟻酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモイック酸(pamoic acid)、ペクチニック酸(pectinic acid)、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバリック酸(pivalic acid)、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸, p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等)と共に形成されるものを意味する。
「医薬的に許容しうる塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではなく、無機塩基(例えば、アンモニア、水酸化物、炭酸塩、又は、アンモニウム若しくは金属カチオン(例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等)の炭酸水素塩等)と共に形成されるものを意味する。特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。医薬的に許容しうる有機無毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、四級アミン化合物、置換アミン(天然の置換アミンを含む)、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェンアミン(1-ephenamine)、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が含まれる。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
本明細書で使用する用語「抗ウイルス剤」は、哺乳類におけるウイルスの形成及び/又は複製の阻害に有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるウイルスの形成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。抗ウイルス剤には、例えばリバビリン、アマンタジン、VX-497(merimepodib, Vertex Pharmaceuticals)、VX-498(Vertex Pharmaceuticals)、レボビリン(Levovirin)、ビラミジン(Viramidine)、セプレン(Ceplene)(maxamine)、XTL-001及びXTL-002(XTL Biopharmaceuticals)が含まれる。
本明細書で使用する用語「その他の抗HCV剤」は、疾患のC型肝炎関連症状の進行を減少又は阻止するのに有効な薬剤を意味する。そのような薬剤は、抗ウイルス剤、免疫調節剤、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤又はHCVライフサイクルの別の標的の阻害剤から選択することができる。
本明細書で使用する用語「免疫調節剤」は、哺乳類の免疫系応答を亢進又は増強するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。免疫調節剤には、例えばクラスIインターフェロン(例えば、α-、β-、δ-及びω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロン)、クラスIIインターフェロン(例えばγ-インターフェロン)及びPEG化インターフェロンが含まれる。
本明細書で使用する用語「HCV NS3プロテアーゼ阻害剤」は、哺乳類におけるHCV NS3プロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。HCV NS3プロテアーゼ阻害剤には、例えば国際公開第99/07733号パンフレット、国際公開第99/07734号パンフレット、国際公開第00/09558号パンフレット、国際公開第00/09543号パンフレット、国際公開第00/59929号パンフレット又は国際公開第02/060926号パンフレットに記載される化合物、BILN 2061として同定されたBoehringer Ingelheim臨床候補化合物及びVX-950又はLY-570310として同定されたVertex/Eli Lilly開発前候補化合物が含まれる。特に、国際公開第02/060926号パンフレットの224〜226頁の表に開示される化合物＃2、3、5、6、8、10、11、18、19、29、30、31、32、33、37、38、55、59、71、91、103、104、105、112、113、114、115、116、120、122、123、124、125、126及び127を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用する用語「HCVポリメラーゼ阻害剤」は、哺乳類におけるHCVポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、例えばHCV NS5Bポリメラーゼ阻害剤が含まれる。HCVポリメラーゼ阻害剤には、非ヌクレオシド、例えば下記の文献:米国特許出願第10/198,680号(PCT/CA02/01127に対応；いずれも2002年7月18日出願(Boehringer Ingelheim))、米国特許出願第10/198,384号(PCT/CA02/01128に対応；いずれも2002年7月18日出願(Boehringer Ingelheim))、米国特許出願第10/198,259号(PCT/CA02/01129に対応；いずれも2002年7月18日出願(Boehringer Ingelheim))、国際公開第02/100846 A1号パンフレット及び国際公開第02/100851 A2号パンフレット(いずれもShire)、国際公開第01/85172 A1号パンフレット及び国際公開第02/098424 A1号パンフレット(いずれもGSK)、国際公開第00/06529号パンフレット及び国際公開第02/06246 A1号パンフレット(いずれもMerck)、国際公開第01/47883号パンフレット及び国際公開第03/000254号パンフレット(いずれもJapan Tobacco)並びにEP 1 256 628 A2(Agouron)に記載の化合物が含まれる。
更に、その他のHCVポリメラーゼ阻害剤には、ヌクレオシド類似体、例えば下記の文献:国際公開第01/90121 A2号パンフレット(Idenix)、国際公開第02/069903 A2号パンフレット(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)並びに国際公開第02/057287 A2号パンフレット及び国際公開第02/057425 A2号パンフレット(いずれもMerck/Isis)に記載の化合物が含まれる。
HCVポリメラーゼ阻害剤の特定の例には、JTK-002、JTK-003及びJTK-109(Japan Tobacco)が含まれる。
本明細書で使用する用語「HCVライフサイクルの別の標的の阻害剤」は、HCV NS3プロテアーゼの機能を阻害すること以外の方法によって哺乳類におけるHCVの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHCVの形成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HCVライフサイクルの別標的の阻害剤には、例えばヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ及び配列内リボソーム進入部位(IRES)から選ばれる標的を阻害する薬剤が含まれる。
本明細書で使用する用語「HIV阻害剤」は、哺乳類におけるHIVの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHIVの形成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HIV阻害剤には、例えば、ヌクレオシド阻害剤、非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤及びインテグラーゼ阻害剤が含まれる。
本明細書で使用する用語「HAV阻害剤」は、哺乳類におけるHAVの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHAVの形成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HAV阻害剤にはＡ型肝炎ワクチン、例えばHavrix(登録商標)(GlaxoSmithKline)、VAQTA(登録商標)(Merck)及びAvaxim(登録商標)(Aventis Pasteur)が含まれる。
本明細書で使用する用語「HBV阻害剤」は、哺乳類におけるHBVの形成及び/又は複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味する。これには、哺乳類におけるHBVの形成及び/又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HAV阻害剤には、例えばHBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチンが含まれる。HBV阻害剤の特定の例には、Lamivudine(Epivir-HBV(登録商標))、Adefovir Dipivoxil、Entecavir、FTC(Coviracil(登録商標))、DAPD(DXG)、L-FMAU(Clevudine(登録商標))、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、monoval-LdC(Valtorcitabine)、ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion)、MCC478(Eli Lilly)、Racivir(RCV)、Fluoro-L 及び D ヌクレオシド、Robustaflavone、ICN 2001-3(ICN)、Bam 205(Novelos)、XTL-001(XTL)、Imino-Sugars(Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme; 並びに免疫調節剤製品、例えばインターフェロンα2ｂ、HE2000(Hollis-Eden)、Theradigm(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、Thymosin alpha-1(Zadaxin(登録商標))、HBV DNAワクチン(PowderJect)、HBV DNAワクチン(Jefferon Center)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B(登録商標)(Bayer)、Nabi-HB(登録商標)(Nabi)及び抗B型肝炎(Cangene); 並びにHBVワクチン製品、例えばEngerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Comvax、Hexavacが含まれる。
本明細書で使用する用語「クラスIインターフェロン」は、タイプIレセプターにのみ結合(all bind)するインターフェロンの群から選ばれるインターフェロンを意味する。これには、天然的又は合成的に生成したクラスIインターフェロンが含まれる。クラスIインターフェロンの例には、α-、β-、ω-インターフェロン、τ-インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ-インターフェロンが含まれる。
本明細書で使用する用語「クラスIIインターフェロン」は、タイプIIレセプターにのみ結合するインターフェロンの群から選ばれるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例にはγ-インターフェロンが含まれる。
これらの薬剤の特に好ましい例を以下に列挙する。
抗ウイルス剤:リバビリン及びアマンタジン；
免疫調節剤:クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン及びPEG化インターフェロン；
HCVライフサイクルの別標的の阻害剤: NS3ヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ及び配列内リボソーム進入部位(IRES)から選ばれる標的を阻害する薬剤；
HIV阻害剤:ヌクレオシド阻害剤、非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤及びインテグラーゼ阻害剤；又は
HBV阻害剤:HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチン
抗ウイルス剤:リバビリン及びアマンタジン；
免疫調節剤:クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン及びPEG化インターフェロン；
HCVライフサイクルの別標的の阻害剤: NS3ヘリカーゼ、HCV NS2/3プロテアーゼ及び配列内リボソーム進入部位(IRES)から選ばれる標的を阻害する薬剤；
HIV阻害剤:ヌクレオシド阻害剤、非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤及びインテグラーゼ阻害剤；又は
HBV阻害剤:HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤又はHBVワクチン
前述したとおり、併用療法が検討される。併用療法では、式(I)で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩を、抗ウイルス剤、免疫調節剤、別のHCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVライフサイクルの別標的の阻害剤、HIV阻害剤、HAV阻害剤及びHBV阻害剤からなる群れより選ばれる少なくとも1種の追加の薬剤と同時に投与する。前記薬剤の例示は前述の「定義」セクションに与えられる。これら追加の薬剤を本発明の化合物と組み合わせて単一医薬剤型を作成してもよい。代わりに、これら追加の薬剤を、例えばキットを用いて複数投与剤型の一部として別々に患者へ投与してもよい。前記の追加薬剤は、式(I)で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩の投与前、投与と同時、投与後に投与されるだろう。
本明細書で使用する用語「治療」は、C型肝炎疾患の病状を緩和又は除去するため及び/又は患者におけるウイルス負荷を減少させるために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
本明細書で使用する用語「予防」は、個体がウイルスに暴露された後であるが疾患の病状が現れる前及び/又は血中でのウイルス検出前に本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
好ましい態様
前記式(I)で表される化合物において、R1がヒドロキシ、NHSO2Me、NHSO2-シクロプロピル又はNHSO2Phである化合物が好ましい。より好ましくは、R1はNHSO2Me又はヒドロキシである。特に好ましくは、R1はヒドロキシである。
前記式(I)で表される化合物において、R1がヒドロキシ、NHSO2Me、NHSO2-シクロプロピル又はNHSO2Phである化合物が好ましい。より好ましくは、R1はNHSO2Me又はヒドロキシである。特に好ましくは、R1はヒドロキシである。
前記式(I)で表される化合物において、R2がt-ブチル又はCH2-C(CH3)3である化合物が好ましい。より好ましくは、R2はCH2-C(CH3)3である。
好ましくは、R3はt-ブチルである。
前記式(I)で表される化合物において、R4がシクロペンチル又はシクロヘキシルである化合物が好ましい。より好ましくは、R4はシクロペンチルである。
前記式(I)で表される化合物において、R1がヒドロキシであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロペンチルである化合物がより好ましい。
式(I)で表される化合物において、R1がヒドロキシであり、R2及びR3がぞれぞれt-ブチルであり、R4がシクロペンチルである化合物がより好ましい。
式(I)で表される化合物において、R1がヒドロキシであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がシクロヘキシルであり、R4がシクロペンチルである化合物がより好ましい。
式(I)で表される化合物において、R1がヒドロキシであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3及びR4がそれぞれシクロヘキシルである化合物がより好ましい。
式(I)で表される化合物において、R1がヒドロキシであり、R2がシクロペンチルメチルであり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロブチルである化合物がより好ましい。
式(I)で表される化合物において、R1がヒドロキシであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロブチルである化合物がより好ましい。
式(I)で表される化合物において、R1がNHSO2Meであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロペンチルである化合物がより好ましい。
式(I)で表される化合物において、R1がNHSO2Phであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロペンチルである化合物がより好ましい。
代わりの態様にしたがうと、本発明の医薬組成物は、別の抗HCV剤を更に含んでいてもよい。抗HCV剤の例には、α-、β-、δ-、γ-、τ-又はω-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが含まれる。
代わりの態様にしたがうと、本発明の医薬組成物は、別のHCV NS3プロテアーゼ阻害剤を更に含んでいてもよい。
代わりの態様にしたがうと、本発明の医薬組成物は、HCVポリメラーゼ阻害剤を更に含んでいてもよい。
更なる別の代わりの態様にしたがうと、本発明の医薬組成物は、HCVライフサイクルの別標的(ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び配列内リボソーム進入部位(IRES)が含まれるがこれらに限定されるものではない)の阻害剤を更に含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に又は埋込型リザーバを介して投与されるだろう。経口投与又は注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、あらゆる慣習的な無毒性の医薬的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルを含んでいてもよい。ある場合においては、医薬的に許容しうる酸、塩基又は緩衝液を用いて製剤のpHを調節し製剤化した化合物又はその送達形態の安定性を増強してもよい。本明細書で使用する用語「非経口的」は、非下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、くも膜下腔内、及び、病巣内への注射又は注入技術が含まれる。
本発明の医薬組成物は、無菌の注射用製剤の形態、例えば、無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤(例えばTween 80)及び懸濁化剤を用いた当業者に基地の技術にしたがい製剤化されるだろう。
本発明の医薬組成物は、あらゆる経口的に許容される剤型(カプセル、錠剤及び水性の懸濁液及び溶液が含まれるがこれらにされるものではない)で経口投与されるだろう。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のための、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与するとき、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。所望により、ある種の甘味剤及び/又は香料添加剤及び/又は着色剤を添加してもよい。
本発明の医薬組成物は、あらゆる経口的に許容される剤型(カプセル、錠剤及び水性の懸濁液及び溶液が含まれるがこれらにされるものではない)で経口投与されるだろう。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のための、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与するとき、活性成分は乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。所望により、ある種の甘味剤及び/又は香料添加剤及び/又は着色剤を添加してもよい。
前記の製剤及び組成物用のその他の適切なビヒクル又は担体は、標準的な医薬品の教科書、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」(The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn.,(1995))に見いだすことができる。
本明細書に記載するプロテアーゼ阻害剤の投薬レベルについて、1日あたり約0.01〜約100mg/kg体重、好ましくは約0.1〜約50mg/kg体重が、HCV媒介疾患の予防及び治療の単独療法に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1回〜約5回又は連続注入として投与されるだろう。前記の投与は、慢性療法及び急性療法として使用することができる。単一投与形態を製造するために担体物質と組み合わされる活性成分の量は、治療を受ける宿主及び投与の特定の態様に依存して変化するだろう。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(ｗ/ｗ)を含むだろう。好ましくは、前記の調製物は約20%〜約80%の活性化合物を含む。
当業者は、前述の投与量よりも少ない又は多い量が必要とされる場合があることを理解するだろう。任意の患者に対する特定の投与及び治療計画は種々の因子(使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、感染の重症度及び経路、感染に対する患者の素質並びに治療を行う医師の判断を含む)に依存するだろう。一般的に、治療は、ペプチドの最適投与量よりも実質的に少ない投与量で開始する。その後、環境下で最適な効果に到達するまで少量の増量によって投与量を増やす。一般的に、化合物は、あらゆる有害又は有毒な副作用を引き起こすことなしに抗ウイルス効果を一般的に与える濃度レベルで最も好ましく投与される。
本発明の組成物が式(I)で表される化合物と1種以上の追加の治療剤又は予防剤との組み合わせを含むとき、当該化合物及び追加の薬剤の双方は、単独療法計画で一般的に投与される投与量の約10〜100%の投薬レベル、好ましくは約10〜80%の投薬レベルで存在しなければならない。
これらの化合物又はその医薬的に許容しうる塩を医薬的に許容しうる担体と一緒に製剤化するとき、得られた組成物は哺乳類(例えばヒト)へインビボで投与され、HCV NS3プロテアーゼを阻害するか又はHCVウイルス感染を治療若しくは治療するだろう。前記の治療は、本発明の化合物と薬剤(α-、β-、δ-、ω-、τ-又はγ-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジン；別のHCV NS3プロテアーゼ阻害剤；HCVポリメラーゼ阻害剤；HCVライフサイクルの別標的(ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び配列内リボソーム進入部位(IRES)が含まれるがこれらに限定されるものではない)の阻害剤又はこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されるものではない)との組み合わせを使用して達成されるだろう。追加の薬剤を本発明の化合物と組み合わせて単一投与形態を作成してもよい。代わりに、これらの追加の薬剤を、複数投与形態の一部として哺乳類へ別々に投与してもよい。
したがって、本発明の別の態様は、式(I)で表される化合物を投与することによる哺乳類のHCV NS3プロテアーゼ活性を阻害する方法を提供する。
好ましい態様において、本発明の方法は、哺乳類に感染するC型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼ活性の低減に有用である。
医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合、本発明の方法は、免疫調節剤、抗ウイルス剤、、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤又はHCVライフサイクルの別標的(例えば ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ又はIRES)の阻害剤から選ばれる薬剤を前記哺乳類へ投与する工程を更に含んでいてもよい。前記の追加薬剤は、本発明の医薬組成物の投与前、投与と同時、投与後に哺乳類へ投与されるだろう。
本明細書に示される式(I)で表される化合物を実験室用試薬(laboratory reagent)として使用してもよい。本発明の化合物を材料(例えば、血液、組織、外科器具及び衣服、実験装置及び衣服並びに血液収集装置及び材料)のウイルス汚染の処置及び予防のために使用して、当該材料と接触する実験関係者、医療関係者又は患者のウイルス感染リスクを低減させてもよい。
本明細書に示される式(I)で表される化合物を研究用試薬(research reagent)として使用してもよい。式(I)で表される化合物をポジティブコントロールとして使用して、代理の細胞ベースアッセイ又はインビトロ若しくはインビボのウイルス複製アッセイを確証してもよい。
本発明の更なる詳細を以下の実施例で説明する。この実施例は、請求の範囲に関して非限定的であると理解されるべきである。
実施例
温度は摂氏で提供する。他に断らない限り、溶液の百分率は容量に対する質量の関係(weight to volume relationship)で表し、溶液比は容量に対する容量の関係(volume to volume relationship)で表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBruker 400 MHz分光計で記録した。化学シフト(δ)は百万分率(ppm)で報告する。フラッシュクロマトグラフィーは、Stillのフラッシュクロマトグラフィー技術(W.C. Still等, J. Org. Chem.,(1978), 43, 2923)にしたがいシリカゲル(SiO2)中で行った。
温度は摂氏で提供する。他に断らない限り、溶液の百分率は容量に対する質量の関係(weight to volume relationship)で表し、溶液比は容量に対する容量の関係(volume to volume relationship)で表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルはBruker 400 MHz分光計で記録した。化学シフト(δ)は百万分率(ppm)で報告する。フラッシュクロマトグラフィーは、Stillのフラッシュクロマトグラフィー技術(W.C. Still等, J. Org. Chem.,(1978), 43, 2923)にしたがいシリカゲル(SiO2)中で行った。
実施例で使用した略語には、DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ(undec)-7-エン; DCM:ジクロロメタン; DIEA: ジイソプロピルエチルアミン; DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン; DMF:N, N-ジメチルホルムアミド; DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン; EtOAc:酢酸エチル; HATU: [O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム(uronium)ヘキサフルオロホスフェート]; HPLC:高速液体クロマトグラフィー; MS:質量分析(MALDI-TOF:マトリックス支援レーザーイオン化-飛行時間, FAB:高速原子衝撃); Me:メチル; MeOH:メタノール; Ph:フェニル; R.T.:室温(18〜22℃); tert-ブチル又はt-ブチル:1,1-ジメチルエチル; Tbg: tert-ブチルグリシン:tert-ロイシン; TFA:トリフルオロ酢酸; 及びTHF:テトラヒドロフランが含まれる。
式(I)で表される化合物の合成
一般的に、式(I)で表される化合物及びその中間体は、反応物に適していることが知られている反応条件を使用して基地の方法によって調製する。前記の幾つかの方法は、国際公開第00/09543号パンフレット、国際公開第00/09558号パンフレット及び米国特許第6,323,180号明細書に開示される(参照することにより本明細書に組み込まれる)。
一般的に、式(I)で表される化合物及びその中間体は、反応物に適していることが知られている反応条件を使用して基地の方法によって調製する。前記の幾つかの方法は、国際公開第00/09543号パンフレット、国際公開第00/09558号パンフレット及び米国特許第6,323,180号明細書に開示される(参照することにより本明細書に組み込まれる)。
チオウレアの調製
チオウレア2aの調製
チオウレア(5.0 gm, 66mmol)をトルエン(50mL)中に溶解し、tert-ブチルアセチルクロライド(8.88 gm, 66mmol)を添加した。混合物を加熱して14時間還流し、黄色の溶液を得た。混合物を乾燥状態まで濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3との間に分配した。黄色の有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。固体を最少量のEtOAcへ溶解し、ヘキサンで摩砕して2aを白色固体(8.52 g; 75%)として得た。M.S.(エレクトロスプレー): 173(M-H)- 175(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 99%.
チオウレア2aの調製
チオウレア2bの調製
前記の手順を用い、tert-ブチルアセチルクロライドの代わりに商業的に入手可能なシクロペンチルアセチルクロライドを使用してチオウレア2bを得た。
中間体3の合成
カルバメート3aの調製
テトラヒドロフラン(350mL)を、炭酸シクロペンチルエステル2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル エステル(9.00g; 39.6mmol)及び tert-ロイシン(6.24g; 47.5mmol)を含むフラスコへ添加して懸濁液を得た。蒸留水(100mL)を激しく攪拌しながら添加した。少量の固体が不溶状態で残った。次いで、トリエチルアミン(16.6mL; 119mmol)を添加し、室温下で攪拌して均一な溶液を得た。2.5時間後、THを蒸発させ、水性の残渣を水(100mL)で希釈し、1 N NaOH(25mL - 最終pH >10)の添加により反応を塩基性にした。溶液をEtOAc(2 x 200mL)で洗浄し、水性相を1 N HCl(約70mL - 最終pH <2)で酸性化した。濁った溶液をEtOAc(200 + 150mL)で抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)し、蒸発させて、化合物3aを白色固体(8.68 g)として得た。
カルバメート3aの調製
カルバメート3b、3c及び3dの調製
前記の手順を用い、tert-ブチルグリシン、又はシクロヘキシルグリシン及び炭酸シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルエステル2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルの適切な組み合わせを使用して、以下のカルバメートを調製した。
中間体5の調製
中間体5aの調製
α-ブロモケトン4(3.61g; 5.71mmol)を、イソプロパノール(140mL)中、チオウレア2a(1.09g; 6.28mmol)と組み合わせ、黄色の溶液をあらかじめ70℃に暖めたオイル・バス中に1.5時間置いた。溶液を室温まで冷却し、乾燥状態になるまで蒸発させた。残渣をEtOAc中に溶解した。EtOAc溶液を飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び塩水(1x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて、生成物をオレンジ-ブラウン色の泡として得た。7:3 ヘキサン: EtOAc中でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、極性の少ない不純物(less polar impurities)を除去し、6:4 ヘキサン: EtOAc により純粋な生成物を明るい黄色の固体(3.05g; 76%)として得た。M.S.(エレクトロスプレー): 706.3(M-H)- 708.4(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 99%.
中間体5aの調製
中間体5bの調製
前記の手順を用い、チオウレア2aの代わりにチオウレア2bを使用して対応の中間体5bを得た。
前記の手順を用い、チオウレア2aの代わりにチオウレア2bを使用して対応の中間体5bを得た。
中間体5cの調製
前記の手順を用い、チオウレア2aの代わりに商業的に入手可能なチオウレアを使用して対応の中間体5cを得た。
実施例1
化合物100の合成
工程1:中間体6aの調製
Boc-ジペプチド5a(3.05g; 4.31mmol)を4N HCl/ジオキサン(22mL)に溶解した。室温下で30分間攪拌した後、HCl塩が沈殿した。MeOH(2mL)を添加して沈殿物を溶解した。2時間後、反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。得られたHCl塩をDCM(22mL)及びDIEA(3.0mL; 17.24mmol)中に溶解し、カルバメート3a(1.15g; 4.47mmol)及びHATU(1.72g; 4.516mmol)を添加した。溶液を室温下で6時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び塩水(1x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて化合物6aを黄色の固体として得た。最初にヘキサン: EtOAcの7:3、次いで6:4で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより純粋なMe-エステル6aを白色の泡(3.25g; 90%)として得た。M.S.(エレクトロスプレー):831.4(M-H)- 833.4(M+H)+ 855.4(M+Na)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 98%.
化合物100の合成
Boc-ジペプチド5a(3.05g; 4.31mmol)を4N HCl/ジオキサン(22mL)に溶解した。室温下で30分間攪拌した後、HCl塩が沈殿した。MeOH(2mL)を添加して沈殿物を溶解した。2時間後、反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。得られたHCl塩をDCM(22mL)及びDIEA(3.0mL; 17.24mmol)中に溶解し、カルバメート3a(1.15g; 4.47mmol)及びHATU(1.72g; 4.516mmol)を添加した。溶液を室温下で6時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2x)、水(2x)及び塩水(1x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて化合物6aを黄色の固体として得た。最初にヘキサン: EtOAcの7:3、次いで6:4で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより純粋なMe-エステル6aを白色の泡(3.25g; 90%)として得た。M.S.(エレクトロスプレー):831.4(M-H)- 833.4(M+H)+ 855.4(M+Na)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 98%.
工程2:エステルの加水分解
メチルエステル6a (3.24mg; 3.89mmol)をTHF(40mL)及びMeOH(20mL)中に溶解し、LiOHの水性溶液(1.63mg; 25mL中の38.9mmol)を添加した。黄色の反応混合物を5.5時間攪拌し、次いで濃縮してオフホワイト色の懸濁液を得た。懸濁液を、EtOAc、及び、脱イオン水で調製した塩水中に溶解した。1N HClの添加により、得られた溶液のpHを6に調節した。層を分離して、水性層を更にEtOAc(2x)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を脱イオン水(2x)、脱イオン水で調製した塩水(1x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、蒸発させて化合物100を青白いイエローホワイト色の固体として得た(3.02g; 収率95%)。
Na塩への転換
中性の化合物100(1.22g; 1.49mmol)をMeOH(30mL)中に溶解し、1当量の0.01N NaOH(14.85mL)を添加した-生成物は沈殿しなかった。黄色の透明溶液を濃縮し、脱イオン水で希釈し、凍結し、凍結乾燥して生成物(Na塩)をイエローホワイト色の非結晶性固体として得た(1.24g; 収率99%)。Na Salt: MW: 840.98 C42H53N6O9SNa M.S.(エレクトロスプレー): 817.3(M-H)- 819.4(M+H)+ 841.4(M+Na)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 98%. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 回転異性体の約6:1混合物; δ 8.11-7.65(m, 4H), 7.33 (bs, 1H), 7.18-6.97(m, 2H), 6.36-6.08(m, 1H), 5.55-5.33(m, 1H), 4.98(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.80(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.50-4.41(m, 1H), 4.22-4.02(m, 2H), 3.92(s, 3H), 2.72-2.45(m, 1H), 2.50(DMSO下, s, 2H), 2.40-2.26(m, 1H), 1.89-1.43(m, 9H), 1.37-1.30(m, 1H), 1.30-1.12(m, 1H), 1.03 & 0.90(2x s, 9H), 0.98 & 0.94(2x s, 9H).
中性の化合物100(1.22g; 1.49mmol)をMeOH(30mL)中に溶解し、1当量の0.01N NaOH(14.85mL)を添加した-生成物は沈殿しなかった。黄色の透明溶液を濃縮し、脱イオン水で希釈し、凍結し、凍結乾燥して生成物(Na塩)をイエローホワイト色の非結晶性固体として得た(1.24g; 収率99%)。Na Salt: MW: 840.98 C42H53N6O9SNa M.S.(エレクトロスプレー): 817.3(M-H)- 819.4(M+H)+ 841.4(M+Na)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 98%. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 回転異性体の約6:1混合物; δ 8.11-7.65(m, 4H), 7.33 (bs, 1H), 7.18-6.97(m, 2H), 6.36-6.08(m, 1H), 5.55-5.33(m, 1H), 4.98(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.80(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.50-4.41(m, 1H), 4.22-4.02(m, 2H), 3.92(s, 3H), 2.72-2.45(m, 1H), 2.50(DMSO下, s, 2H), 2.40-2.26(m, 1H), 1.89-1.43(m, 9H), 1.37-1.30(m, 1H), 1.30-1.12(m, 1H), 1.03 & 0.90(2x s, 9H), 0.98 & 0.94(2x s, 9H).
実施例2
化合物101の合成
実施例1の第1工程に記載されたのと同一手順にしたがい、かつ、5aの代わりにBoc-ジペプチド5cを用いて、化合物6bを得た。
化合物101の合成
化合物6b(70mg, 0.095mmol)を2mLのDCM中に溶解し、DIEA(0.045mL, 0.26mmol)及びピバロイルクロライド(pivaloyl chloride)(0.015mL, 0.12mmol)で連続的に処理した。40℃で1時間攪拌した後、追加のピバロイルクロライド(0.015mL, 0.12mmol)を添加し、攪拌を更に2時間続けた。溶液を濃縮した後、残渣をEtOAc中に溶解した。溶液をNaHCO3の飽和溶液及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して82mgの粗化合物6cを得た。これを精製なしに使用した。
メチルエステル誘導体6cを、実施例1の工程2と同様にして加水分解し、YMC Combi-Prep. ODS-AQ カラム、50 x 20mm. ID, S - 5μｍ, 120 A, 及び2 〜 100% AcCN /水の直線的勾配プログラム(0.06% TFA)を使用した分離用HPLCにより精製した。
フラクションを分析用HPLCにより分析し、純粋なフラクションを組み合わせ、濃縮し、凍結し、凍結乾燥して化合物101をトリフルオロアセテート塩として得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6): 回転異性体の約85:15混合物、主要異性体の記述; δ 8.56(s, 1H), 8.40-8.22(m, 1H), 8.17(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67(bs, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.24-7.15(m, 1H), 7.03(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 5.61-5.53(m, 1H), 5.19(dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.09-5.03(m, 1H), 4.63-4.55(m, 1H), 4.49-4.39(m, 2H), 4.11-3.92(m, 2H), 3.95(s, 3H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.33-2.25(m, 1H), 2.06-1.98(m, 1H), 1.72-1.25(m, 10H), 1.30(s, 9H), 0.97(s, 9H). M.S.(エレクトロスプレー): 803.3(M-H)- 805.3(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 97%
実施例3
化合物102の調製
実施例1に記載された手順にしたがい、かつ、3aの代わりにカルバメート3dを用い、分離用HPLCを用い、実施例2と同様にして最終化合物を精製することにより、化合物102をトリフルオロアセテート塩として得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約90:10混合物、主要異性体の記述; δ12.37(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.40-8.06(m, 2H), 7.67-7.40(m, 2H), 7.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.13(m, 1H), 5.77-5.65(m, 1H), 5.62-5.49(m, 1H), 5.23-5.16(m, 1H), 5.10-5.03(m, 1H), 4.57-4.37(m, 3H), 4.03-3.88(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.64-2.54(m, 1H), 2.41(s, 2H), 2.37-2.22(m, 1H), 2.04-1.95(m, 1H), 1.79-1.21(m, 16H), 1.17-0.85(m, 5H), 1.04(s, 9H). M.S.(エレクトロスプレー): 843.5(M-H)- 845.4(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 99%
化合物102の調製
実施例1に記載された手順にしたがい、かつ、3aの代わりにカルバメート3dを用い、分離用HPLCを用い、実施例2と同様にして最終化合物を精製することにより、化合物102をトリフルオロアセテート塩として得た。
実施例4
化合物103の調製
実施例1に記載された手順にしたがい、但し3aの代わりにカルバメート3cを用い、分離用HPLCを用い、実施例2と同様にして最終化合物を精製することにより、化合物103をトリフルオロアセテート塩として得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約85:15混合物、主要異性体の記述; δ12.35(s, 1H), 8.52(m, 1H), 8.43-8.06(m, 2H), 7.67-7.41(m, 2H), 7.26(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.11(m, 1H), 5.77-5.65(m, 1H), 5.62-5.48(m, 1H), 5.23-5.15(m, 1H), 5.10-5.03(m, 1H), 4.52-4.38(m, 2H), 4.15-4.05(m, 1H), 4.03-3.89(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.63-2.52(m, 1H), 2.41(s, 2H), 2.35-2.23(m, 1H), 2.05-1.96(m, 1H), 1.81-1.41(m, 11H), 1.38-0.86(m, 12H), 1.04(s, 9H). M.S.(エレクトロスプレー): 857.5(M-H)- 859.4(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 99%
化合物103の調製
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約85:15混合物、主要異性体の記述; δ12.35(s, 1H), 8.52(m, 1H), 8.43-8.06(m, 2H), 7.67-7.41(m, 2H), 7.26(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.11(m, 1H), 5.77-5.65(m, 1H), 5.62-5.48(m, 1H), 5.23-5.15(m, 1H), 5.10-5.03(m, 1H), 4.52-4.38(m, 2H), 4.15-4.05(m, 1H), 4.03-3.89(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.63-2.52(m, 1H), 2.41(s, 2H), 2.35-2.23(m, 1H), 2.05-1.96(m, 1H), 1.81-1.41(m, 11H), 1.38-0.86(m, 12H), 1.04(s, 9H). M.S.(エレクトロスプレー): 857.5(M-H)- 859.4(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 99%
実施例5
化合物104の調製
実施例1に記載された手順にしたがい、但し3aの代わりにカルバメート3bを用い、5aの代わりにBoc-ジペプチド5bを用い、分離用HPLCを用い、実施例2と同様にして最終化合物を精製することにより、化合物104をトリフルオロアセテート塩として得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約3:1混合物; δ8.02(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.84 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.33(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.29-6.08(m, 1H), 5.54-5.32(m, 1H), 4.99(d, J = 15.9Hz, 1H), 4.80(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.76-4.64(m, 1H), 4.46(dd, J = 6.7, 13.9 Hz, 1H), 4.19-4.08(m, 3H), 3.92(s, 3H), 2.70-2.61(m, 2H), 2.37-2.09(m, 4H), 2.03-1.82(m, 1H), 1.85(bs, 2H), 1.77-1.44(m, 8H), 1.35-1.29(m, 1H), 1.29-1.15(m, 4H), 0.98 & 0.90(2x s, 9H). M.S.(エレクトロスプレー): 815.3(M-H)- 817.3(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 98%.
化合物104の調製
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):回転異性体の約3:1混合物; δ8.02(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.84 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.33(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 6.29-6.08(m, 1H), 5.54-5.32(m, 1H), 4.99(d, J = 15.9Hz, 1H), 4.80(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.76-4.64(m, 1H), 4.46(dd, J = 6.7, 13.9 Hz, 1H), 4.19-4.08(m, 3H), 3.92(s, 3H), 2.70-2.61(m, 2H), 2.37-2.09(m, 4H), 2.03-1.82(m, 1H), 1.85(bs, 2H), 1.77-1.44(m, 8H), 1.35-1.29(m, 1H), 1.29-1.15(m, 4H), 0.98 & 0.90(2x s, 9H). M.S.(エレクトロスプレー): 815.3(M-H)- 817.3(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 98%.
実施例6
化合物105の調製
実施例1に記載された手順にしたがい、但し3aの代わりにカルバメート3bを用い、分離用HPLCを用い、実施例2と同様にして最終化合物を精製することにより、化合物105をトリフルオロアセテート塩として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):回転異性体の約7:1混合物; δ8.58(s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.76-7.50(m, 2H), 7.35-7.20(m, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 5.65-5.50(m, 1H), 5.19(d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.07(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.51-4.42(m, 2H), 4.42-4.31(m, 1H), 4.02(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02-3.93(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.63-2.52(m, 1H), 2.42(s, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.07-1.95(m, 3H), 1.90-1.76(m, 1H), 1.70-1.41(m, 3H), 1.30-1.23(m, 1H), 1.04(s, 9H), 0.96 & 0.87(2xs, 9H), M.S.(エレクトロスプレー): 803.4(M-H)- 805.4(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 98%.
化合物105の調製
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):回転異性体の約7:1混合物; δ8.58(s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.76-7.50(m, 2H), 7.35-7.20(m, 1H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78-5.67(m, 1H), 5.65-5.50(m, 1H), 5.19(d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.07(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.51-4.42(m, 2H), 4.42-4.31(m, 1H), 4.02(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02-3.93(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.63-2.52(m, 1H), 2.42(s, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.07-1.95(m, 3H), 1.90-1.76(m, 1H), 1.70-1.41(m, 3H), 1.30-1.23(m, 1H), 1.04(s, 9H), 0.96 & 0.87(2xs, 9H), M.S.(エレクトロスプレー): 803.4(M-H)- 805.4(M+H)+. 逆相HPLC均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 98%.
実施例7
化合物106の調製
実施例1の化合物100(29.8mg, 0.036mmol)をHATU(1.2 当量, 19.7mg, 0.052mmol)と組み合わせ、無水DMF(4mL)中に溶解した。溶液を室温下で攪拌し、DIPEA(5 当量, 31.4μL, 0.18mmol)を約1分間かけて滴下した。混合物を室温下で20分間攪拌し、活性化エステルの形成について分析用HPLCにより分析した。メタンスルホンアミド(5.8当量, 19.7mg, 0.207mmol)、DMAP(5.4当量, 23.5mg, 0.193mmol)及びDBU(4.8当量, 25.8μL, 0.172mmol)の溶液をDMF(1mL)中に添加した。反応混合物を室温下で16時間攪拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をDMSO中で再構成し、分離用HPLCにより分離した。凍結乾燥により、最終生成物(23mg, 71.3%)をオフホワイト色の非結晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6), δ12.35(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.40-8.20(m, 1H), 8.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61(bs, 1H), 7.51(bs, 1H), 5.67-5.55(m, 2H), 5.23-5.18(m, 1H), 5.10(d, J = 12 Hz, 1H), 4.68-4.57(m, 1H), 4.50(bd, J = 12 Hz, 1H), 4.46-4.37(m, 1H), 4.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.78-2.58(m, 1H), 2.42(s, 2H), 2.29-2.19(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.71(dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 1.67-1.55(m, 4H), 1.55-1.37(m, 4H), 1.04(s, 9H), 0.98(s, 9H), 0.97-0.87(m, 2H). MS(エレクトロスプレー): 896.5(M + H)+及び 894.5(M - H)-. RP-HPLC: Rt = 6.7分(均一性 = 100%).
化合物106の調製
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6), δ12.35(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.40-8.20(m, 1H), 8.17(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61(bs, 1H), 7.51(bs, 1H), 5.67-5.55(m, 2H), 5.23-5.18(m, 1H), 5.10(d, J = 12 Hz, 1H), 4.68-4.57(m, 1H), 4.50(bd, J = 12 Hz, 1H), 4.46-4.37(m, 1H), 4.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.78-2.58(m, 1H), 2.42(s, 2H), 2.29-2.19(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.71(dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 1.67-1.55(m, 4H), 1.55-1.37(m, 4H), 1.04(s, 9H), 0.98(s, 9H), 0.97-0.87(m, 2H). MS(エレクトロスプレー): 896.5(M + H)+及び 894.5(M - H)-. RP-HPLC: Rt = 6.7分(均一性 = 100%).
実施例8
化合物107の調製
実施例7に記載されたのと同一手順を用い、メチルスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミドを用い、化合物107を青白い黄色の非晶質固体(収率54%)として得た。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(s, 1H), 10.89(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.40-8.22(m, 1H), 8.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.63-7.54(m, 3H), 7.54- 7.45(m, 1H), 7.30-7.15(m, 1H), 7.10(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.62-5.51(m, 1H), 5.38-5.26(m, 1H), 5.16-5.08(m, 1H), 4.93(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.70-4.58(m, 1H), 4.57-4.49(m, 1H), 4.48-4.39(m, 1H), 4.09(d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.41(s, 2H), 2.28-2.16(m, 1H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.72-1.52(m, 4H), 1.51-1.37(m, 4H), 1.29-1.22(m, 1H), 1.03(s, 9H), 1.00(s, 9H), 0.99-0.92(m, 1H). MS(エレクトロスプレー); 958.5(M + H)+及び 956.5(M - H)-. RP-HPLC: Rt = 7.2分(均一性 = 95%).
化合物107の調製
1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(s, 1H), 10.89(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.40-8.22(m, 1H), 8.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.63-7.54(m, 3H), 7.54- 7.45(m, 1H), 7.30-7.15(m, 1H), 7.10(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.62-5.51(m, 1H), 5.38-5.26(m, 1H), 5.16-5.08(m, 1H), 4.93(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.70-4.58(m, 1H), 4.57-4.49(m, 1H), 4.48-4.39(m, 1H), 4.09(d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.41(s, 2H), 2.28-2.16(m, 1H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.72-1.52(m, 4H), 1.51-1.37(m, 4H), 1.29-1.22(m, 1H), 1.03(s, 9H), 1.00(s, 9H), 0.99-0.92(m, 1H). MS(エレクトロスプレー); 958.5(M + H)+及び 956.5(M - H)-. RP-HPLC: Rt = 7.2分(均一性 = 95%).
実施例9
NS3-NS4Aプロテアーゼアッセイ
本発明の化合物を評価するために使用した酵素アッセイは、国際公開第00/09543号パンフレット及び国際公開第00/59929号パンフレットに記載されている。
NS3-NS4Aプロテアーゼアッセイ
本発明の化合物を評価するために使用した酵素アッセイは、国際公開第00/09543号パンフレット及び国際公開第00/59929号パンフレットに記載されている。
実施例10
細胞をベースとするHCV RNA複製アッセイ
細胞の培養
サブゲノミック(subgenomic)HCV複製を安定して維持するHuh7細胞を、既報(Lohman等, 1999. Science 285: 110-113)と同様にして確立し、S22.3細胞系と命名した。S22.3細胞を、10% FBS及び1mg/mLネオマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(標準培地)中で維持した。 アッセイの間、10% FBSを補充し、0.5% DMSOを含有するが、ネオマイシンを欠くDMEM培地(アッセイ培地)を使用した。化合物添加の16時間前、S22.3細胞をトリプシン処理し、標準培地中で50 000細胞/mlに希釈した。200μL(10 000細胞)を96ウェルプレートの各ウェルへ分配した。次いで、プレートを、翌日まで5% CO2中、37℃でインキュベートした。
細胞をベースとするHCV RNA複製アッセイ
細胞の培養
サブゲノミック(subgenomic)HCV複製を安定して維持するHuh7細胞を、既報(Lohman等, 1999. Science 285: 110-113)と同様にして確立し、S22.3細胞系と命名した。S22.3細胞を、10% FBS及び1mg/mLネオマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(標準培地)中で維持した。 アッセイの間、10% FBSを補充し、0.5% DMSOを含有するが、ネオマイシンを欠くDMEM培地(アッセイ培地)を使用した。化合物添加の16時間前、S22.3細胞をトリプシン処理し、標準培地中で50 000細胞/mlに希釈した。200μL(10 000細胞)を96ウェルプレートの各ウェルへ分配した。次いで、プレートを、翌日まで5% CO2中、37℃でインキュベートした。
試薬及び材料
試験化合物の調製
10μLの試験化合物(100% DMSO中)を、2 mlのアッセイ培地へ、最終DMSO濃度0.5%で添加し、溶離を15分間超音波処理し、0.22μM Millipore フィルターユニットを用いて濾過した。900μlをポリプロピレン ディープ-ウェルタイタープレート（Polypropylene Deep-Well Titer Plate）の列Aへ移した。列B〜Hはアッセイ培地(0.5% DMSO含有)の400μLアリコートを含み、これを用いて、列から列へ400μlを移すことにより連続希釈(1/2)を調製した(列Hに化合物は含まれなかった)。
10μLの試験化合物(100% DMSO中)を、2 mlのアッセイ培地へ、最終DMSO濃度0.5%で添加し、溶離を15分間超音波処理し、0.22μM Millipore フィルターユニットを用いて濾過した。900μlをポリプロピレン ディープ-ウェルタイタープレート（Polypropylene Deep-Well Titer Plate）の列Aへ移した。列B〜Hはアッセイ培地(0.5% DMSO含有)の400μLアリコートを含み、これを用いて、列から列へ400μlを移すことにより連続希釈(1/2)を調製した(列Hに化合物は含まれなかった)。
試験化合物の細胞への適用
細胞培養培地を、S22.3を含む96ウェルプレートから吸引した。適切な試験化合物の希釈物を有する175μLのアッセイ培地を、化合物プレートの各ウェルから対応する細胞培養プレートのウェル(列Hは「非阻害コントロール」として使用した)へと移した。細胞培養プレートを、5% CO2中、37℃下で72時間インキュベートした。
細胞培養培地を、S22.3を含む96ウェルプレートから吸引した。適切な試験化合物の希釈物を有する175μLのアッセイ培地を、化合物プレートの各ウェルから対応する細胞培養プレートのウェル(列Hは「非阻害コントロール」として使用した)へと移した。細胞培養プレートを、5% CO2中、37℃下で72時間インキュベートした。
トータル細胞RNAの抽出
72時間のインキュベーション期間後、トータル細胞RNAを、RNeasy 96 キット(Qiagen(登録商標), RNeasy Handbook. 1999.)を用いて、96ウェルプレートのS22.3細胞から抽出した。要約すると、アッセイ培地を細胞から完全に除去し、143 mM β-メルカプトエタノールを含有する100 μLのRLT緩衝液(Qiagen(登録商標))を96ウェル細胞培養プレートの各ウェルへ添加した。マイクロプレートを20秒間穏やかに振盪した。次いで、100 μLの70% エタノールを各マイクロプレートウェルへ添加し、ピペッティングにより混合した。ライセートを取り出し、Qiagen(登録商標)スクウェア-ウェルブロックの上部に置いたRNeasy 96(Qiagen(登録商標))プレートのウェルへ適用した。 RNeasy 96 プレートをテープで封止し、RNeasy 96 プレートを有するスクウェア-ウェルブロックをホルダーへロードし、4K15C 遠心機のローターバケットに置いた。サンプルを6000 rpm(〜5600 x g)で室温下で4分間遠心分離した。テープをプレートから取り外し、0.8 mlの緩衝液RW1(Qiagen(登録商標) RNeasy 96 キット)をRNeasy 96 プレートの各ウェルへ添加した。RNeasy 96プレートを新しいテープ片で封止し、6000 rpm で室温下4分間遠心分離した。RNeasy 96プレートを、別の清潔なスクウェア-ウェルブロックの上部に置き、テープを取り外し、0.8 mlの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標) RNeasy 96 キット)をRNeasy 96プレートの各ウェルへ添加した。RNeasy 96プレートを新しいテープ片で封止し、6000 rpm で室温下4分間遠心分離した。テープを取り外し、別の0.8 mlの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標) RNeasy 96キット)をRNeasy 96プレートの各ウェルへ添加した。RNeasy 96プレートを新しいテープ片で封止し、6000 rpm で室温下10分間遠心分離した。テープを取り外し、RNeasy 96プレートを1.2-mL収集マイクロチューブを含むラックの上部に置いた。50 μLのRNaseフリー水を各ウェルへ添加することによりRNAを溶離し、新しいテープ片でプレートを封止し、室温下で1分間インキュベートした。次いでプレートを6000 rpmで室温下で4分間遠心分離した。溶離工程を、第2の容量の50 μl RNaseフリー水を用いて繰り返した。トータル細胞RNAを有するマイクロチューブを-70℃で保管した。
72時間のインキュベーション期間後、トータル細胞RNAを、RNeasy 96 キット(Qiagen(登録商標), RNeasy Handbook. 1999.)を用いて、96ウェルプレートのS22.3細胞から抽出した。要約すると、アッセイ培地を細胞から完全に除去し、143 mM β-メルカプトエタノールを含有する100 μLのRLT緩衝液(Qiagen(登録商標))を96ウェル細胞培養プレートの各ウェルへ添加した。マイクロプレートを20秒間穏やかに振盪した。次いで、100 μLの70% エタノールを各マイクロプレートウェルへ添加し、ピペッティングにより混合した。ライセートを取り出し、Qiagen(登録商標)スクウェア-ウェルブロックの上部に置いたRNeasy 96(Qiagen(登録商標))プレートのウェルへ適用した。 RNeasy 96 プレートをテープで封止し、RNeasy 96 プレートを有するスクウェア-ウェルブロックをホルダーへロードし、4K15C 遠心機のローターバケットに置いた。サンプルを6000 rpm(〜5600 x g)で室温下で4分間遠心分離した。テープをプレートから取り外し、0.8 mlの緩衝液RW1(Qiagen(登録商標) RNeasy 96 キット)をRNeasy 96 プレートの各ウェルへ添加した。RNeasy 96プレートを新しいテープ片で封止し、6000 rpm で室温下4分間遠心分離した。RNeasy 96プレートを、別の清潔なスクウェア-ウェルブロックの上部に置き、テープを取り外し、0.8 mlの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標) RNeasy 96 キット)をRNeasy 96プレートの各ウェルへ添加した。RNeasy 96プレートを新しいテープ片で封止し、6000 rpm で室温下4分間遠心分離した。テープを取り外し、別の0.8 mlの緩衝液RPE(Qiagen(登録商標) RNeasy 96キット)をRNeasy 96プレートの各ウェルへ添加した。RNeasy 96プレートを新しいテープ片で封止し、6000 rpm で室温下10分間遠心分離した。テープを取り外し、RNeasy 96プレートを1.2-mL収集マイクロチューブを含むラックの上部に置いた。50 μLのRNaseフリー水を各ウェルへ添加することによりRNAを溶離し、新しいテープ片でプレートを封止し、室温下で1分間インキュベートした。次いでプレートを6000 rpmで室温下で4分間遠心分離した。溶離工程を、第2の容量の50 μl RNaseフリー水を用いて繰り返した。トータル細胞RNAを有するマイクロチューブを-70℃で保管した。
トータル細胞RNAの数量化
RNAを、RiboGreen(登録商標)RNA定量キット(Molecular Probes(登録商標))を用いてSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))で定量化した。要約すると、RiboGreen試薬をTE(10mM Tris-HCl pH =7.5, 1mM EDTA)中で200倍に希釈した。一般的に、50μLの試薬を10mL TE中で希釈した。リボソームRNAの検量線をTE中で2μg/mLまで希釈し、あらかじめ決められた量(100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 及び 0μL)のリボソームRNA溶液を新しい96ウェルプレート(COSTAR # 3997)へ移し、TEを用いて容積100μLを達成した。一般的に、96ウェルプレートのカラム1を検量線のために使用し、その他のウェルをRNAサンプルの定量のために使用した。定量を行う10μLの各RNAサンプルを96ウェルプレートの対応するウェルへと移し、90μLのTEを添加した。1容量(100μL)の希釈RiboGreen試薬を96ウェルプレートの各ウェルへ添加し、室温下で2〜5分間インキュベートし、光から保護した(200μL 最終容量中の10μL RNAサンプルは20X 希釈を生じる)。各ウェルの蛍光強度をSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))で測定した。検量線を、既知量リボソームRNA及び得られた蛍光強度に基づいて作成した。実験サンプル中のRNA濃度は検量線から決定し、20X希釈について補正した。
RNAを、RiboGreen(登録商標)RNA定量キット(Molecular Probes(登録商標))を用いてSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))で定量化した。要約すると、RiboGreen試薬をTE(10mM Tris-HCl pH =7.5, 1mM EDTA)中で200倍に希釈した。一般的に、50μLの試薬を10mL TE中で希釈した。リボソームRNAの検量線をTE中で2μg/mLまで希釈し、あらかじめ決められた量(100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 及び 0μL)のリボソームRNA溶液を新しい96ウェルプレート(COSTAR # 3997)へ移し、TEを用いて容積100μLを達成した。一般的に、96ウェルプレートのカラム1を検量線のために使用し、その他のウェルをRNAサンプルの定量のために使用した。定量を行う10μLの各RNAサンプルを96ウェルプレートの対応するウェルへと移し、90μLのTEを添加した。1容量(100μL)の希釈RiboGreen試薬を96ウェルプレートの各ウェルへ添加し、室温下で2〜5分間インキュベートし、光から保護した(200μL 最終容量中の10μL RNAサンプルは20X 希釈を生じる)。各ウェルの蛍光強度をSTORM(登録商標)システム(Molecular Dynamics(登録商標))で測定した。検量線を、既知量リボソームRNA及び得られた蛍光強度に基づいて作成した。実験サンプル中のRNA濃度は検量線から決定し、20X希釈について補正した。
試薬及び材料
リアルタイムRT-PCR
リアルタイムRT-PCRを、TaqMan EZ RT-PCR キット(Perkin-Elmer Applied Biosystems(登録商標))を用いてABI Prism 7700 配列検出システムで行った。RT-PCRは、既報(Martell等, 1999. J. Clin. Microbiol. 37: 327-332)の技術に類似するTaqmanテクノロジー(Roche Molecular Diagnostics Systems)を用いて、HCV RNAの5' IRESの定量について最適化した。システムは、AmpliTaq DNAポリメラーゼの5'-3'ヌクレオチド切断(nucleolytic)活性を利用する。要約すると、この方法は、PCRプライマー(プライマー8125及び7028)間の鋳型に特異的にアニールする二重標識蛍光発生的ハイブリダイゼーションプローブ(PUTRプローブ)を利用する。プローブは、5'末端に蛍光リポーター(6-カルボキシフルオレセイン[FAM])を含み、3'末端に蛍光クエンチャー(6-カルボキシテトラメチルローダミン[TAMRA])を含んでいる。FAMリポーターの発酵スペクトルは、無傷のハイブリダイゼーションプローブのクエンチャーにより抑制された。ハイブリダイゼーションプローブのヌクレアーゼ分解はリポーターを遊離させ、結果として蛍光発光の増加が起こる。ABI Prism 7700配列検出器は、増幅産物がシグナルに正比例するように、PCR増幅の間、蛍光発光の増加を連続的に測定する。増幅プロットを、産物蓄積の対数期を表すポイントにおける反応の初期において分析した。配列検出器についてPCR産物の指数関数的増殖と関連する蛍光シグナルの増加の定義された検出閾値を表すポイントを、サイクル閾値(cycle threshold(CT))として定義した。CT値はインプットHCV RNA量に反比例する; そのため、同一のPCR条件下では、HCV RNAの出発濃度が大きいほどCT値は小さくなる。検量線は、既知のHCV RNA濃度の各標準希釈物に対してCTをプロットすることによりABI Prism 7700検出システムにより自動的に作成された。
リアルタイムRT-PCRを、TaqMan EZ RT-PCR キット(Perkin-Elmer Applied Biosystems(登録商標))を用いてABI Prism 7700 配列検出システムで行った。RT-PCRは、既報(Martell等, 1999. J. Clin. Microbiol. 37: 327-332)の技術に類似するTaqmanテクノロジー(Roche Molecular Diagnostics Systems)を用いて、HCV RNAの5' IRESの定量について最適化した。システムは、AmpliTaq DNAポリメラーゼの5'-3'ヌクレオチド切断(nucleolytic)活性を利用する。要約すると、この方法は、PCRプライマー(プライマー8125及び7028)間の鋳型に特異的にアニールする二重標識蛍光発生的ハイブリダイゼーションプローブ(PUTRプローブ)を利用する。プローブは、5'末端に蛍光リポーター(6-カルボキシフルオレセイン[FAM])を含み、3'末端に蛍光クエンチャー(6-カルボキシテトラメチルローダミン[TAMRA])を含んでいる。FAMリポーターの発酵スペクトルは、無傷のハイブリダイゼーションプローブのクエンチャーにより抑制された。ハイブリダイゼーションプローブのヌクレアーゼ分解はリポーターを遊離させ、結果として蛍光発光の増加が起こる。ABI Prism 7700配列検出器は、増幅産物がシグナルに正比例するように、PCR増幅の間、蛍光発光の増加を連続的に測定する。増幅プロットを、産物蓄積の対数期を表すポイントにおける反応の初期において分析した。配列検出器についてPCR産物の指数関数的増殖と関連する蛍光シグナルの増加の定義された検出閾値を表すポイントを、サイクル閾値(cycle threshold(CT))として定義した。CT値はインプットHCV RNA量に反比例する; そのため、同一のPCR条件下では、HCV RNAの出発濃度が大きいほどCT値は小さくなる。検量線は、既知のHCV RNA濃度の各標準希釈物に対してCTをプロットすることによりABI Prism 7700検出システムにより自動的に作成された。
検量線用の参照サンプルを各RT-PCRプレートに含めた。HCVレプリコンRNAをインビトロで合成(T7転写による)し、精製し、OD260で定量化した。このRNAの1μg = 2.15 X 1011 RNA コピーであることを考慮して、希釈物を、108、107、106、105、104、103又は102 ゲノムRNAコピー / 5μLを有するように作成した。トータル細胞 Huh-7 RNAを各希釈物(50ng / 5μL)を用いて組み込んだ。5μLの各参照基準(HCV レプリコン + Huh-7 RNA)を 45μLの試薬混合物(Reagent Mix)と組み合わせ、リアルタイムRT-PCR反応に用いた。
5μlの各トータル細胞RNAサンプルと45μLの試薬混合物とを組み合わせることにより、リアルタイムRT-PCR反応を、RNeasy96ウェルプレート上で精製した実験サンプルについてセットアップした。
試薬及び材料
試薬混合物調製物
フォワードプライマー配列(配列番号1): 5' - ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT AGT - 3'
リバースプライマー配列(配列番号2): 5' - TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG - 3'
リバースプライマー配列(配列番号2): 5' - TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG - 3'
注:これらのプライマーは、HCVの5'非翻訳領域内に存在する256-nt領域を増幅する。
PUTRプローブ配列(配列番号3): [6FAM] - TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC [TAMRA]
鋳型なし対照(No Template Controls(NTC)):各プレートにおいて、4ウェルを「NTC」として使用した。これらの対照については、RNAの代わりに5μlの水を添加した。
熱サイクル条件
50℃ 2分
60℃ 30分
95℃ 5分
50℃ 2分
60℃ 30分
95℃ 5分
95℃ 15秒
60℃ 1分
(上記95℃15秒及び60℃1分を2サイクル)
60℃ 1分
(上記95℃15秒及び60℃1分を2サイクル)
90℃ 15秒
60℃ 1分
(90℃15秒及び60℃1分を40サイクル)
60℃ 1分
(90℃15秒及び60℃1分を40サイクル)
RT-PCR反応終結後、データ分析はPCRプレートについての閾値蛍光シグナルのセッティングを要求し、各参照反応で使用したRNAコピー数に対してCt値をプロットすることにより検量線を構築した。アッセイサンプルについて得られたCt値を、検量線に基づくRNAコピー数を補間するために使用した。
最後に、RNAコピー数を標準化(細胞培養ウェルから抽出したトータルRNAのRiboGreen RNA定量化に基づく)し、ゲノム当量 / トータルRNAのμg [ge/μg]として表した。
細胞培養プレートの各ウェルから得られたRNAコピー数[g.e./μg]は、阻害剤の種々の濃度下におけるHCV RNA複製量の指標であった。阻害%を以下の式を用いて計算した。
100 - [(g.e./μg 阻害(inh))/(g.e./μg 対照(ctl))x 100].
100 - [(g.e./μg 阻害(inh))/(g.e./μg 対照(ctl))x 100].
Hillモデルを用いた非線形曲線のあてはめ(curve fit)し、阻害-濃度データへ適用し、SASソフトウェア(Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.)を用いて50%影響濃度(EC50)を計算した。
本発明の化合物を前述の酵素及び細胞ベースアッセイにおいて評価したところ、当該化合物は高度に活性であることを見いだした。より詳細には、本発明の化合物は、NS3-NS4A プロテアーゼアッセイにおいて0.1 μM未満のIC50を有し、細胞ベースのHCV RNAアッセイにおいて0.5 μM未満のEC50を有していた。
実施例11
特異性アッセイ
化合物の選択性を評価するために使用した特異性アッセイは国際公開第00/09543号パンフレットに記載される。
化合物を特異性アッセイで評価したところ、式(I)で表される化合物は、ヒト白血球エラスターゼ及びカテプシンBアッセイにおいて有意な阻害を示さない点で選択的であることを見いだした。
特異性アッセイ
化合物の選択性を評価するために使用した特異性アッセイは国際公開第00/09543号パンフレットに記載される。
化合物を特異性アッセイで評価したところ、式(I)で表される化合物は、ヒト白血球エラスターゼ及びカテプシンBアッセイにおいて有意な阻害を示さない点で選択的であることを見いだした。
実施例12
薬物動態学的性質
本発明の化合物は、例えば4又は5mg/kgの経口投与1時間後及び2時間後のラットにおける検出可能な血漿レベル等の良好な薬物動態学的性質を示す。
より明確には、インビボ経口吸収スクリーニングである以下のアッセイを使用して、経口投与後のラットにおける試験化合物の血漿レベルを決定した。
薬物動態学的性質
本発明の化合物は、例えば4又は5mg/kgの経口投与1時間後及び2時間後のラットにおける検出可能な血漿レベル等の良好な薬物動態学的性質を示す。
より明確には、インビボ経口吸収スクリーニングである以下のアッセイを使用して、経口投与後のラットにおける試験化合物の血漿レベルを決定した。
材料及び方法
1.化合物をプールするために用いた方法(「カセット選択」)
「カセット」にプールされる化合物の選択は、化合物の構造類似性及び物理化学的性質に基づいた。全ての選択化合物に適用可能な固相抽出法を確立した。各化合物をラット血漿にスパイク(spike)し、0.5 μMの濃度でHPLC又はHPLC/MSに通す初期試験に基づいて、保持時間、イオン質量並びにHPLC及び/又はHPLC/MSによる化合物間の可能な分離を、3〜4つの化合物を1つの「カセット」へプールする基礎として使用した。
1.化合物をプールするために用いた方法(「カセット選択」)
「カセット」にプールされる化合物の選択は、化合物の構造類似性及び物理化学的性質に基づいた。全ての選択化合物に適用可能な固相抽出法を確立した。各化合物をラット血漿にスパイク(spike)し、0.5 μMの濃度でHPLC又はHPLC/MSに通す初期試験に基づいて、保持時間、イオン質量並びにHPLC及び/又はHPLC/MSによる化合物間の可能な分離を、3〜4つの化合物を1つの「カセット」へプールする基礎として使用した。
2.経口ビヒクル及び化合物の調製
各「カセット」は3〜4つの化合物を各化合物につき5又は4mg/kgの濃度で含んでいる。カセットは、0.5% 水性メチルセルロース及び0.3%のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween-80)中の経口用懸濁液として調製した。
各「カセット」は3〜4つの化合物を各化合物につき5又は4mg/kgの濃度で含んでいる。カセットは、0.5% 水性メチルセルロース及び0.3%のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween-80)中の経口用懸濁液として調製した。
3.投薬及び血漿のサンプリング
雄のSprague Dawleyラットを、水性10%ブドウ糖へのアクセスが可能な個々のケージ中で一晩絶食させた。2匹のラットに各「カセット」を投与した。投与1及び2時間後に、2匹のラットから血漿サンプル(〜1 ml)を収集し、抽出及び分析のためにプールした。
雄のSprague Dawleyラットを、水性10%ブドウ糖へのアクセスが可能な個々のケージ中で一晩絶食させた。2匹のラットに各「カセット」を投与した。投与1及び2時間後に、2匹のラットから血漿サンプル(〜1 ml)を収集し、抽出及び分析のためにプールした。
4.化合物の抽出及び分析
各カセットから、1及び2時間後の血漿サンプル、ブランクの血漿、各0.5 μMの全化合物でスパイクしたブランクの血漿を、固相抽出法により抽出した。比較目的で、サンプルをHPLC及びHPLC/MSで分析した。血漿濃度を、0.5 μM標準の単一濃度に基づいて確立する。
各カセットから、1及び2時間後の血漿サンプル、ブランクの血漿、各0.5 μMの全化合物でスパイクしたブランクの血漿を、固相抽出法により抽出した。比較目的で、サンプルをHPLC及びHPLC/MSで分析した。血漿濃度を、0.5 μM標準の単一濃度に基づいて確立する。
結果
前記のスクリーニングでアッセイしたところ、本発明の実施例1〜8の化合物は、経口投与後1〜2時間の間隔において有意なレベルで血漿中に存在することを見いだした。平均して血漿レベルはそれぞれ0.83 μM 及び 0.75 μMであった。
本発明のトリペプチド化合物についてのインビボ経口吸収に関するこの実証は、このクラスのペプチドに一般的に起因する乏しい経口吸収を鑑みると注目すべきものである。容易な経口吸収は、本発明の化合物をHCV感染治療に対して有用なものとする。
前記のスクリーニングでアッセイしたところ、本発明の実施例1〜8の化合物は、経口投与後1〜2時間の間隔において有意なレベルで血漿中に存在することを見いだした。平均して血漿レベルはそれぞれ0.83 μM 及び 0.75 μMであった。
本発明のトリペプチド化合物についてのインビボ経口吸収に関するこの実証は、このクラスのペプチドに一般的に起因する乏しい経口吸収を鑑みると注目すべきものである。容易な経口吸収は、本発明の化合物をHCV感染治療に対して有用なものとする。
Claims (17)
- 式(I):
R1はヒドロキシ又はNHSO2R1A(式中、R1Aは(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は{(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル }(これらは全てハロ、シアノ、ニトロ、O-(C1-6)アルキル、アミド、アミノ又はフェニルで1〜3回適宜置換されている)であるか、又は、R1Aはハロ、シアノ、ニトロ、(C1-6)アルキル、O-(C1-6)アルキル、アミド、アミノ又はフェニルで1〜3回適宜置換されているC6又はC10アリールである)であり、
R2はt-ブチル、-CH2-C(CH3)3又は-CH2-シクロペンチルであり、
R3はt-ブチル又はシクロヘキシルであり、
R4はシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。)
で表される化合物又はその医薬的に許容しうる塩。 - R1がヒドロキシ、NHSO2Me、NHSO2-シクロプロピル又はNHSO2Phである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がNHSO2Me又はヒドロキシである、請求項2に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がヒドロキシである、請求項3に記載の式(I)で表される化合物。
- R2がt-ブチル又はCH2-C(CH3)3である、請求項1〜4のいずれかに記載の式(I)で表される化合物。
- R2がCH2-C(CH3)3である、請求項5に記載の式(I)で表される化合物。
- R3がt-ブチルである、請求項1〜6のいずれかに記載の式(I)で表される化合物。
- R4がシクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項1〜7のいずれかに記載の式(I)で表される化合物。
- R4がシクロペンチルである、請求項8に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がヒドロキシであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロペンチルである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がヒドロキシであり、R2及びR3がそれぞれt-ブチルであり、R4がシクロペンチルである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がヒドロキシであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がシクロヘキシルであり、R4がシクロペンチルである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がヒドロキシであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3及びR4がそれぞれシクロヘキシルである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がヒドロキシであり、R2がシクロペンチルメチルであり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロブチルである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がヒドロキシであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロブチルである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がNHSO2Meであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロペンチルである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
- R1がNHSO2Phであり、R2がCH2-C(CH3)3であり、R3がt-ブチルであり、R4がシクロペンチルである、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。
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