JP3935842B2 - 分析物測定 - Google Patents

Description

発明の内容の開示

Ｉ．発明の背景
本発明は流体の特定の性質、特に、限定的ではないが、各種体液およびこれらの中における特定の分析物の濃度を測定するための装置および方法に関する。本発明の少なくとも一部の態様は特に血液および皮膚（間質液）および皮下の液体等の別の各種の体液中のグルコース量の測定に関する。

近年において、診断装置の開発に２種類の明らかな傾向、すなわち、試験処置の簡単化および試験を行なうために必要とされるサンプルの量における減少が現れている。この簡単化は「非実験室的な（non-laboratory）」設備において比較的に経験の少ない個人によりアッセイが行なわれることを可能にする。従って、例えば、標識抗体による側方流動免疫アッセイの形式に構成されている心臓マーカー試験が潜在的な心筋梗塞の早期の評価を可能にしている。

上記のような比較的に少ないサンプル量を必要とする各種試験の開発に対する原動力は患者の不便を減らすことである。このことは家庭用の各種の試験において特に重要であり、この場合に、例えば、グルコース試験の痛みが比較的に少なければ、その使用者はさらに頻繁に試験を行なうようになる。それぞれの血糖を頻繁にモニターしている糖尿病患者は糖血症の比較的に良好な調整を行なうことができ、それゆえ、この病気における長期の合併症を回避していることが現時点においてよく報告されている。このことを考慮して、多数の会社が漸進的に比較的に少ないサンプル量を必要とする各種試験装置をこれまでに開発しており、これにより、痛みが最小化されている。

いわゆる最少侵襲性の装置の使用により伴う痛みの量を減少するための試みのために幾つかの提案が行なわれている（例えば、統合の米国特許第５，７４６，２１７号、同第５，８２０，５７０号、および同第５，５８２，１８４号等）。不都合にも、これらの装置は信頼できる結果を提供するために十分な流体サンプルを供給することができないように思われ、従って、いまだに、いずれも商業的に実現化されていない。

グルコース測定の状況において、いわゆる継続的なモニターも知られており、これらは傾向を知ることにおいて比較的に明瞭な病識、食物または薬物および全体的な糖血症の調整における作用効果を提供するために、上記において概説した「スナップショット型の（snapshot）」装置に優る特定の利点を有している。しかしながら、これらの既知の装置は、主にその装置を定期的に再較正する必要性に伴う、多数の欠陥を有している。すなわち、このことは従来的な試験片により定期的な各種の手動の試験を行なうことを必然的に必要とする。また、このことは使用者が上記の装置を適正に動作させるための行動を採ることに依然として依存している点において、その継続的な装置を使用する利点の多くを打ち消すことになり得る。さらに、これらの装置の精度はそれぞれの較正の間において予想外に変動する傾向がある。また、定期的な指の突刺しも痛みを伴う。このような継続的なモニター用のセンサーの例は国際特許出願ＰＣＴ／ＤＥ９９／０３１２６号（２０００年４月２７日に公開されているＰＣＴ国際公開第ＷＯ ００／２２９７７号）および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／１６３７８号（２０００年２月３日に公開されているＰＣＴ国際公開第ＷＯ ００／０４８３２号）を含む。

ＩＩ．本発明の概要および目的
本発明の目的は改善された構成を提供することであり、第１の態様から見た場合に、本発明は流体中における分析物の濃度を測定するための装置を提供しており、この装置は、支持部材、当該支持部材に備えられていて上記濃度を測定するための分析物感知手段、および当該分析物感知手段に対して液体を介して連絡していて上記流体を当該感知手段に搬送するための微小通路を備えている。

本発明によれば、微小通路が上記サンプル流体を上記感知手段に搬送するために用いられていることが分かる。

本明細書において用いられているように、用語の「微小通路（microchannel）」は横方向の寸法が約１０μｍ乃至５００μｍである任意の適当な断面の通路を言う。

上記のような微小通路は分析物感知装置の状況において多数の理由により有益的である。体液の測定の状況において、少ないサンプル量は有効な試験のために十分な量を提供することが比較的に容易であることを意味している点において有益的である。最も重要なことは、アッセイまたは定量を行なうために必要とされる流体の量が相当に少なく、さらに、上記微小通路が、その少量の通路の容積のために、高い解像度の経時的な測定を伴って１０ｎＬ／分乃至５００ｎＬ／分の流量を取り扱うことが可能であることである。上記の分析物感知手段は使用する感知手段の種類（例えば、電気化学式、光化学式等）に応じて任意の適当な形態に構成できる。好ましくは、この分析物感知手段はその分析物に対して反応するための１種類以上の試薬を含み、これにより、測定可能な出力情報が得られる。このような試薬は任意の場所に配置できるが、好ましくは、この試薬または当該試薬の少なくとも１種類は上記微小通路の壁部に供給されている。このような構成はサンプル液を完全にその試薬に接触させるためにさらに別の容積を全く必要としないこと、すなわち、その接触領域が最適化されていることを意味している点において有益的である。さらに、第２の態様から見た場合に、本発明は流体中における分析物の濃度を測定するための装置を提供しており、この装置は支持部材および当該支持部材に備えられていてその支持部材を跨いで上記流体を搬送するための微小通路を備えており、この場合に、上記分析物に対して反応するための１種類以上の試薬が上記微小通路における壁部に塗布されている。

好ましくは、上記装置はさらに、例えば、電気化学式または光化学式の検出器等のような、分析物を感知するための手段を備えている。

上記の各装置は任意の適当な流体中の任意の適当な分析物を測定するために使用できる。しかしながら、本発明は、その種々の態様において、人間または動物の各種の体液中の各種の分析物の測定において特に有益的な適用性を有している。もちろん、適当な体液のサンプルをこの装置に供給できる。しかしながら、好ましくは、この装置は流体を抽出するための手段に一体化されている。最も好ましくは、この装置は、上記サンプル流体が血液または間質液である場合に、皮膚を孔あけするための手段を備えている。さらに、最も好ましくは、この装置は中空の針、中実のランス等のような、皮膚孔あけ部材を備えている。

上記の各実施形態によれば、上記装置はサンプル流体を収集すること、およびその標的分析物の濃度を測定することの両方のために使用できるか、あるいは、少なくともその濃度が測定可能である出力情報を提供するために使用できる。さらに別の態様から見た場合に、本発明は流体中における分析物の濃度を測定するための装置を提供しており、この装置は支持部材、および当該支持部材に備えられていて上記分析物を感知するための手段を備えており、この場合に、上記支持部材はさらに流体を当該支持部材における導管を介して上記分析物感知手段に向けて送るように構成されている流体抽出手段を備えている。

従って、本発明の上記の態様によれば、流体抽出手段、好ましくは皮膚孔あけ手段、最も好ましくは針、ランス等が分析物濃度を測定するための装置における支持部材に備えられていることが分かる。このことにより、少なくとも好ましい実施形態において、例えば、針のような皮膚孔あけ手段と、例えば、試験片のような支持部材との組み合わせが廃棄可能に、それゆえ、可能な限り衛生的に作成することが可能になる。このような好ましい実施形態は使用者が単に自分の皮膚を針等により孔あけすることだけを必要とし、その後に、その血液または間質液はその試験部材の上または中に自動的に伝達されることが可能になる。間質液を抽出するための各種の装置が上記の統合の各特許および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／０９６７３号（２００１年１０月４日に公開されているＰＣＴ国際公開第ＷＯ ０１／７２２２０号）において示されている。

上記の各実施形態において、その組み合わされた針／試験部材は、通常において、例えば、適当である場合に、分析物−試薬反応の出力情報により、その分析物濃度を測定するための、分離している、廃棄不可能な測定装置と共に使用される。

上記の針、ランス等の寸法はその特定の用途に対して適合できる。実際に、間質液を抽出するための任意の機構が本発明と共に使用できる。本発明は浅く侵入する針に関連して説明されているが、本発明は体液を入手するための任意の技法に適用できる。

例えば、長さが数センチメートルの標準的な皮下注射針が採用できる。この装置は皮膚および／または皮下の各層から間質液または血液をサンプリングするために使用できるが、好ましい実施形態においては、この侵入部材は皮膚層に実質的に侵入する長さを有している。なお、この用語の「皮膚層に実質的に（substantially the cutaneous layer）」を言う場合に、この用語は皮膚層から流体をサンプリングするための目的であるが、その皮下層からの部分的なサンプリングが起こり得ることを除外できないことを意味する。この皮膚層は高密度な毛細血管を有しており、このことはその間質液中における各種の分析物の量がその血液中の分析物の量を信頼可能に反映することを確実にするために役立つ。間質液（ＩＳＦ）を分析することに限定されないが、本発明は好ましくはこのＩＳＦを入手して分析することに使用される。この間質液により得られるさらに別の有益性は全血ほど複雑ではないことであり、それゆえ、例えば、ヘマトクリット値の変動の不都合を生じない。また、このＩＳＦは低い粘度を有しており、全血よりも各種の微小通路の中を通過することに適している。さらに、微小通路における少ないサンプル量の必要性が、上記装置が信頼性良く間質液を使用することを可能にしている。

おそらく、さらに重要なことは、上記のような浅い皮膚（皮膚または皮下）への侵入が血液を抽出する際に標準的な針により侵入される深さにおける神経終末よりもはるかに低密度の神経終末が存在しているために経験される痛みが実質的に減少できることである。実際に、少なくとも好ましい実施形態において、痛みはほとんどまたは全く通常において感じられない。このことは延長されるおよび／または繰り返される皮膚の孔あけを大幅に許容可能にしている。

上記侵入手段の実際の長さはその挿入される目的における角度に応じて決まる。従って、浅い角度の侵入が目的とされる場合には、その長さは、例えば、約７ｍｍ乃至１０ｍｍまでの、数ミリメートルの程度になると考えられる。しかしながら、好ましくは、実質的に垂直方向の挿入が目的とされ、その長さは２ｍｍ以下、好ましくは１．５ｍｍよりも短い。さらに、一部の好ましい実施形態において、約１．４ｍｍの長さが適当である。しかしながら、特定の実施形態において、０．５ｍｍ程度の短い長さが好ましい場合も有り得る。

もちろん、任意の試験部材が１個のみの皮膚侵入部材を有することができ、あるいは、複数個を備えることもできる。

上記侵入手段は、必要であれば、可能な限り短くされた、十分に短い標準的な針を含むことができる。さらに好ましくは、この侵入手段は微小針（マイクロニードル）を含む。この微小針は本明細書において皮下層に実質的に侵入することなく人間の皮膚における皮膚層に侵入するために十分な長さを有する針として定められている。このような針は一般的に２ｍｍ以下、好ましくは０．４ｍｍ乃至１．６ｍｍの長さを有している。

また、外径は好ましくは０．５ｍｍ以下、最も好ましくは０．１ｍｍ乃至０．３ｍｍである。

上記侵入手段は上記支持部材に一体である必要はないが、好ましくは一体である。上記の構成に関する上述の説明は、そのさらに別の有益性と共に、このような構成の好ましい各実施形態がコンパクトで廃棄可能な装置を提供可能にしており、この装置が使用時において実質的に全く痛みを生じることがなく、使用者が関連の体液に接触することの必要性、あるいは、見ることの必要性さえも排除することを本明細書において述べている。

特定の好ましい実施形態において、上記分析物はグルコースである。

本発明の好ましい実施形態は試薬に基づく測定方法を採用している。多くの異なる試薬に基づく分析物測定が当該技術分野における熟練者において利用可能であり、これにより、本発明の原理が広範な用途に適応可能になる。例えば、光化学的な、すなわち、蛍光発光式または発光式の、あるいは、電気化学的な技法が使用できる。

一例の好ましい実施形態は媒介型の電流測定式酵素電極を含む分析物感知手段を備えている。例えば、グルコース−オキシダーゼ触媒反応によるフェロセン媒介型の電子伝達が体液中におけるグルコースの量を検出するための適当な手段である。また、ラクテート・オキシダーゼまたはラクテート・デヒドロゲナーゼおよびコレステロール・オキシダーゼおよびデヒドロゲナーゼ等のような別の酵素もラクテートおよびコレステロールの量をそれぞれ測定するために使用できる。なお、上記のような電子伝達媒体の使用が非限定的な実施例であること、および、例えば、ヘキサ−シアノフェレート（フェリシアニド）、酸素または呼吸鎖における各種成分（すなわち、各種シトクロム）等のような当業界において知られている別の電子伝達媒体が使用可能であることが認識されると考える。

好ましくは、上記の実施形態は上記測定値を提供する試験計器と共に動作する分析物感知手段を含む。あるいは、この部材は試験計器内の光感応手段と共に比色定量式の試験を行なうために適当な試薬または色素を含むことができる。また、上記の各構成が、その光感応手段、電子回路等のような感知機構において費用のかかる構成要素を廃棄不可能な試験計器の中に配置できるために、廃棄可能な試験装置として一貫していることが分かる。

１個のみの分析物感知手段を備えることもできるが、好ましくは、２個以上の分析物感知手段が備えられている。

従って、本発明の上記の態様によれば、複数の導管が測定する流体をそれぞれの分析物感知手段に向けて送ることが分かる。このことは単一のこのような装置により流体の複数の測定が可能になることを意味する。さらに、上記の感知手段は流体中の異なる分析物に対応する測定または試験を行なうためにそれぞれ異なっていてもよい。しかしながら、好ましくは、これらは同一であるか、少なくとも同一の分析物を測定することを目的としている。さらに別の態様から見た場合に、本発明は流体中における分析物の濃度を測定するための装置を提供しており、この装置は支持部材および当該支持部材に備えられていて上記の濃度を測定するための複数の分析物感知手段を備えており、この場合に、上記装置は、上記感知手段のそれぞれがこれに付随している導管を有するように、さらに複数の導管を備えており、これらの導管が上記流体をそれぞれの感知手段に向けて送るように使用時において作用する。上記装置は、当該装置が単一または複数の導管／分析物センサーのいずれを含む場合においても、ある時間の期間にわたり上記分析物の濃度を継続的に測定するために使用できる。また、周期的な測定を行なうことが可能であり、流体が、例えば、３０分ごとのような、種々の時間にわたる周期において「サンプリングされる（sampled）」。さらに、流体は上記装置の中を継続的に流れることができ、あるいは、例えば、疎水性の各種のゲートにより一時的に停止することも可能である。さらに別の代替例として、上記センサーは一回測定型にすることができ、その測定の後に、その装置は廃棄されるか、流体が別の測定を行なうための別の導管にその流れを変える。測定工程を完了するためにかかる全体の時間または各測定の間の時間は変更可能であり、モニターの程度または関連の分析物により異なる。上記複数の導管は１個の導管から別の導管に流体の流れを変えることにより、特定の時間周期後に１個のセンサーから別のセンサーに切り替えることが可能である。この切り替えにより、流体の抽出に対する中断を伴うことなく、あるいは、各センサーの再較正の必要を伴わずに、各種の測定を行なうことが可能になり、これらの測定は電極の汚れ等のような種々の要因によりある時間の経過後に変動することが知られている。

従って、使用者がシステムに対して再較正または相互作用する必要性を伴わずに、分析物のモニター処理が真に継続的な基準で行なうことが可能になる。単一回型の測定を行なうことの利点は、単一または複数の微小通路を有する装置のいずれの場合においても、経時的な信号の変動がもはや考慮を要する問題ではなくなり、従って、比較的に単純な試薬の化学物質が各分析物センサー内において使用可能になる。例えば、電気化学的な検出システムの場合に、その結果が５秒またはそれ以下の程度の短さで得ることができる。さらに、このような装置はその廃棄流体が各微小通路の導管自体の中に保管できるので、この廃棄流体の収集用の保管貯蔵手段を必要としない。

装置内に収容されるセンサー／導管の数の上限値は分析物測定における所望の時間の合計の長さまたは装置の寸法等の種々の要因により決定されるが、原理的には、上限値がない場合もあり得る。

上記の各実施形態は流通式のセンサーについて説明しており、その分析物が各検出手段を通過して流れている状態で測定されるが、これらの測定は流体が静止している状態で行なうことも可能である。このことは疎水性のゲート、あるいは、流体が感知手段を通過した後にその微小通路の中における流体の流れを一時的に停止するように活性化される各種のゲート等のような流量調整手段の使用により達成できる。また、ある容積の流体を残りの流体サンプルから分離または遮断することにより、そのサンプルの特定部分の中に存在している分析物の合計量における終了点の決定を行なうことが可能になる。

上述したように、上記感知手段は、例えば、蛍光発光式または化学発行式の比色定量方式等のように、本質的に電気化学的または非電気化学的にすることができる。例えば、この感知手段は電気化学的な測定の場合に酵素被覆した電極を含むことができ、あるいは、蛍光発光式の比色定量型の感知の場合には、その感知手段は適当な試薬色素を含むことができる。もちろん、この用語の「感知手段（sensing means）」は最終的な読取値を提供するための完全な組立体を必ずしも意味しておらず、むしろ、例えば、分離している試験計器により、分析物濃度の測定値を提供するために読み取ることのできる出力情報を生じる上記支持体上における手段に言及することが理解されると考える。

上記のような本発明の各実施形態による装置は従来的な各種の試験片、すなわち、単一の流体サンプルがその装置に配置されて測定される場合、に類似している様式で使用するように構成可能である。

本発明の上記の各態様に共通して、上述した種類の各装置は任意の適当な分析物の濃度を測定するように構成できる。このような場合の全てにおいて、その分析物の濃度は単純にモニターすることが望まれるサンプル流体の特性の間接的な指示手段と考えることができる。例えば、各種の酵素または抗体等のような流体内における特定のタンパク質に対して選択的に結合および／または反応させるために検出試薬（例えば、酵素基質または抗原）をそのサンプルに加えることができる。この場合に、その加えられた検出試薬またはその酵素触媒反応における生成物が上記の分析物を含む。それゆえ、本発明による各種の装置はこのような分析物を測定するように構成することが可能であり、このような装置が体液サンプル中における各種酵素の活性を測定すること、またはその体液中に特定の抗原に対する各種の抗体が存在しているか否かを試験することのために使用可能であることが分かる。

しかしながら、好ましくは、上記装置は直接的に分析物濃度を測定するように構成されており、モニターされる対象は濃度自体である。このような測定の例は血液中のグルコースであり、この濃度は糖尿病に罹っている人々にとって重要なパラメーターである。

特に好ましい実施形態において、上記の測定装置は血液または間質液中の、例えば、グルコース等の分析物の濃度を測定するために適している。このような実施形態において、上記装置は好ましくは測定される被験体の皮膚に対して取り付けることに適している。この被験体は動物とすることができるが、人間であることが好ましい。

被験体に取り付けることのできる装置を供給することにより、その被験体の血液または間質液中における物質の濃度の測定がある時間の期間にわたり繰り返して行なうことができる。

上記のことは使用者に対して不便で不快なことが相当に減少されて、さらに、それらの試験が規則正しい間隔および他の場合に許容し得る頻度よりもさらに大きな頻度で行なえることを意味する。血液グルコースのモニターに対する本発明の好ましい適用例におけるこのような結果は糖血症の調整およびグルコース量に関する食品、薬物および一般的な傾向についての改善された病識が与えられることである。さらに、上記装置を患者に取り付けることにより、それゆえ、その装置を携帯可能にすることにより、その患者が可能な限り通常的な生活を送ることを可能にする。また、このことは、例えば、運動や睡眠等のような延長された期間中に、従来的な手動による試験方法により自分でモニターすることが不都合になる可能性がある場合に、それぞれの周期中に継続的な測定の可能性を提供することもできる。それゆえ、上記装置は、例えば、低血糖症の場合等のような、特定の分析物の量の場合における患者、あるいは、任意の第３の集まりに対して警告するか目覚めさせるためにアラームを活性化するためのアラームまたはその手段を備えることができる。

従って、上記の装置が皮膚における皮膚層に実質的に侵入するために十分な長さを有する侵入部材を有していることが好ましく、最も好ましくはその支持部材に一体に形成されている。さらに、これらの装置が上記感知手段の１個以上に対して間質液を搬送するための少なくとも１個の微小通路を備えていることが好ましい。

さらに別の態様から見た場合に、本発明は体液中における任意の分析物の濃度を測定するための装置を提供しており、この装置は被験体の皮膚に当該装置を取り付けるための手段およびある時間の期間にわたり上記の独活の複数の測定を行なうための複数の感知手段を備えている。

本発明の上記の態様が生体内において、すなわち、使用者の介入を要することなく、複数の測定を実行できる装置を効果的に提供していることが分かる。このことは各種の測定を実行可能にするその数、頻度および規則性についての一部の制約を解除することにおいて明確な有益性を有している。上記装置の各感知要素はその信号が経時的に有意義に変動しない特定の所定時間にわたり使用するように設計されている。この意味において、「有意義に（または相当に）（significantly）」とは、測定結果が臨床的に許容し得ない量により影響を受けない程度にその変動の量が認められることを意味する。このような期間の経過後に、流体が新しいセンサーに対して切り替えられて、その処理が繰り返される。好ましくは、上記装置は流体の流れをその感知手段に対して影響させるための流量調整手段を備えている。任意の適当な流量調整方法がそのような調整方法を行なうための対応する手段と共に使用できる。例えば、ガスの気泡を逃がすこと、または、弁を開放することにより、選択された導管に沿う流れを「遮断解除する（unblocking）」こと等のような、圧電ポンプ処理、導電学的また機械的な方法が採用できる。

特定の実施形態において、上記流量調整手段は上記の導管／微小通路内に配置されている疎水性のゲートを備えている。この本明細書において開示されている疎水性のゲートは流体の流れを中断するための親水性の通路の中における疎水性の表面領域を意味する。このゲートの疎水性の性質を変えることにより、すなわち、その疎水性の領域をさらに親水性にすることにより、流体がその通路に沿って自然に流れるようになる。これらの疎水性のゲートは単一の微小通路内の流体の流れを調整するために使用でき、あるいは、１個の微小通路から別の微小通路に流れを切り替える、または、方向を変えるために使用できる。

あるいは、上記ゲートの疎水性の性質はそのままに維持することができ、増加されたポンプ力（例えば、機械的なまたは電気−浸透圧のポンプにより供給される）を供給してその疎水性のゲートから流体を通過させることも可能である。

好ましくは、この装置は各感知手段に対して連続的に流体を向けるように構成されている。この感知手段に対して流体を向けるタイミングは、例えば、その計器内のソフトウェアにより予め設定することができ、この流体は所定時間の経過後に切り替えられる。しかしながら、好ましくは、この装置はその流体の感知手段に対する向きを調整するための調整手段を備えているか、当該手段に対してインターフェイスすることに適合している。さらに、このような制御は自動的であることが好ましい。

しかしながら、さらに、または、上記の代わりに、上記の制御手段は使用者が測定を行なう時間を特定することを可能にするように構成できる。このことは、例えば、血液グルコースのモニターの場合において有用である必要に応じた測定を可能にすること、使用者が特定のスナックを食べることにおける血糖の作用を決定すること、または、食事の前に注射することが必要なインスリンの量を決定することを可能にすること、あるいは、使用者が再確認のためにチェックを行なうことを単に望むことが可能になることにより、有益的である。このことは上記装置がそれぞれの測定において新しい流体によりその被験体の身体からの流体の定期的な測定を行なうことを可能にしており、これにより、ある時間の期間にわたり関連の物質の濃度をモニターするという所望の目的を容易にすることができる。

好ましいと思われる場合に、それぞれの微小通路またはその他の導管がそれぞれの流量調整手段に付随しており、これらの微小通路はそれぞれ適当な制御手段により個別に対処可能にできる。このことにより、装置が使用可能である程度において相当な柔軟性が得られる。

好ましくは、上記装置は測定する体液に対して、例えば、針により、流体を介して連絡している共通の流体収集領域を備えており、各感知手段が、好ましくは、当該共通の収集領域に対して選択的に流体を介して連絡している。従って、さらに別の態様から見た場合に、本発明は流体中における分析物の濃度について複数の測定を行なうための装置を提供しており、この装置は測定する流体に対して流体を介して連絡している共通のサンプル収集部位および上記濃度を測定するための複数の感知手段を備えている。

特別に定めない限りにおいて、任意の適当な導管が測定する流体を各感知手段に搬送するために備えることができるが、好ましい構成は本明細書において定められているような複数の微小通路を備えている。さらに、複数の分析物感知手段の概念において、複数の微小通路を備えることは多くの試験要素をそれぞれ近接して配置すること可能にしており、これにより、多数の感知手段を備えている各装置を比較的に小さく作成することも可能にしている。このことは、装置を使用者の身体に取り付ける等のような、その装置の寸法および重量が重要な考慮点である場合に、種々の用途において有益的である。

複数の微小通路の使用により生じる少量のサンプル容積による上記において理解された各種の有益性自体に加えて、本特許出願人はこのような少量のサンプル容積によりその試験の様式を変化することを実用可能にすることを実現している。特に、極めて少量のサンプル容積が、電子の伝達がその伝達速度を決定するために時間の関数として測定される場合の、例えば、グルコース等の血液中の分析物を検出するために、各種の既知の電気化学的装置におけるような通常的な反応速度の測定を行なう様式とは異なり、そのサンプル容積中の分析物の全体の量が測定される終了点の試験を行なうことが可能になり、これによりその分析物の実質的に全部が消費できることを意味することを実現している。

さらに、上記のことは、後者が（血液を使用する場合に）干渉、温度およびヘマクリット値の変動の影響を受けやすいために、各種の速度の測定に優る利点であることが認識されている。上記のような測定方法は既知の測定装置による相当に長い時間を使うが、数ナノ−リットルの程度の必要とされるサンプル量を実現した本発明による複数の微小通路を使用することにより、上記の測定が数秒の程度の時間内に一般的に完了することが可能になり、これにより、実用的な提案が形成できる。

さらに別の態様から見た場合に、本発明はサンプル液体中における分析物の量を測定する方法を提供しており、この方法は微小通路の中にセンサー電極を有する電気化学的な測定装置を供給する工程、上記サンプル液体を上記微小通路の中に導入する工程、および上記電流を通過する総計の電流を測定して上記サンプル中の分析物の量について指示を提供する工程を含む。

本発明の上記の態様はサンプル液体中における分析物の量を測定するための電気化学的な装置に及び、この装置は微小通路の中に配置されているセンサー電極および上記サンプル中の分析物の量についての指示を提供するために使用時に上記電極を通過する総計の電流を測定するための手段を備えている。

本発明はまた、例えば、比色定量式手段等のような非電気化学的な感知手段を用いる等価な構成にも及ぶ。

使用者の身体から上記装置に流体を移送するための任意の適当な移送手段が採用できる。好ましくは、吸引、超音波またはイオン導入法のような各種の方法が使用可能である。しかしながら、さらに好ましくは、上記移送手段は針である。特に好ましい実施形態において、この針は上記において定められているような微小針である。

上記針は好ましくは皮膚の侵入を補助するような形状である。例えば、この針の先端領域は好ましくは実質的に円錐形である。さらに、この先端領域が減少されている断面積、好ましくは０．２ｍｍよりも小さい幅、最も好ましくは０．０５ｍｍよりも小さい幅を有していることが好ましい。

さらに、上記針は好ましくは皮膚内への挿入時に封鎖の危険性を最少にするように構成されている。例えば、この針の孔は、従来のようにその先端部分においてではなく、その針の側面に設けることが可能である。さらに、好ましくは、この針の孔は凹状であり、これにより、挿入時の皮膚に対する接触が回避され、従って、潜在的な封鎖および／または損傷が回避できる。

上記針は好ましくは上記サンプル液体が毛細管作用により吸引されるような穴を有している。適当な針穴の寸法は好ましくは２１乃至３０の範囲であり、最も好ましくは２５である。上記針に対応する任意の適当な不活性で生体相容性の材料が使用できる。

このような不活性な材料の例はステンレス・スチール、金、プラチナ、および金属被覆されている各種プラスチック材を含むがこれらに限らない。

最も好ましくは、１個以上の微小針が上記において定められているように用いられている。

上記の方法は侵入部位の周囲における使用者の皮膚に対して圧力を加えることにより補充できる。このような圧力は純粋に手動により供給可能であるが、好ましくは、上記装置はこの圧力を加えるために、例えば、適当に構成されている弾性手段等のような、手段を備えている。この装置は以下においてさらに詳しく説明されていて、各図面において示されているように、皮膚加圧手段を有することができる。このような皮膚加圧手段の例が２００１年６月８日に出願されている同時係属の米国特許出願第０９／８７７，５１４号において記載されている。

それゆえ，好ましくは、上記の好ましい実施形態における装置は血液グルコース等のような測定されている分析物の濃度を表示するための表示手段を備えている。このような表示手段は上記の測定装置に直接的に連結可能であるが、好ましくは、この装置から分離していて、当該装置から遠隔送信によりデータを受け取る。この方法はその測定装置を極めて計量にでき、それゆえ、装着することが快適になるという利点を有している。例えば、この測定装置は衣服の下に装着して、それを見るために使用者が自分の衣服を乱すことを必要とせずに、例えば、ポケットの中に保持されているか、あるいは、使用者の腕に装着されている時計の形態の表示手段においてモニターできる。

さらに、または、上記の代わりに、上記装置は測定した濃度に基づいて当該装置の使用者に物質を投与するための手段を備えているか当該手段に連結されている。従って、血液グルコース・モニター用装置の前述の実施例においては、単に受動的なモニター装置であるよりも、それ自体が疑いなく有用になり、このような装置はその使用者のグルコース量を所望範囲内に維持するためにインスリン・ポンプと共に使用できる。

上記のインスリン・ポンプは分離した装置にすることができ、あるいは、上記分析物感知装置自体の中に一体化することもできる。さらに、例えば、この計器内に存在している制御手段がその装置により測定されるグルコースの量に応じて上記インスリン・ポンプにより投与されるインスリンの量を調整できる。

フィードバック・ループを効果的に供給することにより、上記の本発明の特徴を有する好ましい実施形態は糖尿病患者が、最少の介入により、すなわち、センサー／インスリン・パッチのような消耗品を取り替えるだけで、自分のグルコース量の調整を維持することを可能にできる。

さらに、特に継続的な感知手段が用いられる場合において、断続的な手動試験およびインスリンの投与が採用される場合に比して、例えばグルコース量の、比較的に厳密な調整が達成可能である。

従って、さらに別の態様から見た場合に、本発明は使用者に物質を投与するための装置を提供しており、この装置は上記使用者からの体液中における分析物の濃度を測定するための測定装置を備えており、この測定装置は複数の分析物感知手段および上記体液をこれらの感知手段の少なくとも１個に搬送するための少なくとも１個の導管、好ましくは微小通路を備えており、上記装置はさらに、上記の濃度の測定に基づいて上記使用者に上記物質を投与するための手段を備えている。

本発明の全ての適当な態様によれば、上記測定装置は好ましくは、例えば、自己接着型パッチの形態における、使用者の皮膚に取り付けるための手段を備えている。このことは延長された時間の期間にわたる使用において確実で快適な構成を提供することができ、比較的に邪魔にならない。

上記物質を投与するための手段は上記測定装置から完全に分離していてもよく、あるいは、当該装置に一体化していてもよい。好ましくは、このような一体化した投与手段は上記物質を分配するための貯蔵部分を上記測定装置の上またはその中に有している。特定の実施形態において、インスリン等のような、上記の物質が接着型パッチにおける貯蔵部分の中に収容されている。このような貯蔵部分から上記物質を取り出すための実際の手段は弁のような流量制御手段に関連する加圧供給に適している任意の手段を含むことができる。しかしながら、好ましくは、単一のポンプが、使用者にインスリン等のような上記の物質を投与すること、および、例えば、グルコース等の分析物の濃度測定を行なうための感知手段に血液または好ましくは間質液を吸い出すこと、の両方のために使用できる。

従って、例えば、適当な装置は微小通路のアレイに連結しているか液体を介して連絡している微小針（本明細書において定められているような）およびインスリンを注射するための別の針を有する接着型パッチを備えることができる。好ましい実施形態において、単一のポンプ、例えば、シリコン・マイクロ−ポンプが上記パッチにおける貯蔵部分からインスリンを注射して、グルコース感知手段における間質液を廃棄物貯蔵部分に吸引するために用いることができる。

本発明の実施形態が制御および／またはデータ処理の手段を必要とする場合に、これらは一般に集積回路等のような電子的な手段を備えている。また、電力供給手段も必要とされる。好ましくは、このような制御／処理手段は携帯可能である。また、これらは、例えば、接着型パッチ等の装置と共に一体化パッケージの中に供給できる。あるいは、上記の制御／処理手段および／または電力供給手段は分離状態で供給されて、ワイヤーあるいは上述したような無線通信リンクにより測定装置に連絡できる。

上記の電力供給源は電池とすることができ、あるいは、ソーラー電池または使用者の移動によりエネルギー供給される発電機等のような「更新可能な（renewable）」供給源とすることができる。もちろん、これらの組み合わせも採用可能である。

本発明による各種の測定装置は任意の適当な技法により製造可能である。特に、供給される場合に、上記の微小通路は型押、プラズマ・エッチングまたは射出成形を含むがこれらに限らない任意の適当な微細製造技法により作成できる。

一例の好ましい実施形態において、各電極は導電材料により充填されている第１の通路、および試験流体を搬送するための第２の通路をそれぞれ形成することにより流体通路のそれぞれの反対側の面に備えられ、この第２の通路は第１の通路に交差しており、これにより、当該第２の通路のそれぞれの反対側の面内に２個の導電性の部分が形成される。

上記の本発明により形成される導電性の各部分は電気化学的センサーの構成において利用できる。上述したような交差している各通路を作成するための微細加工技法は各通路が互いに密接して形成されていてそれらのアレイを高密度にできる複数の微小通路を製造するために使用できるので好ましい。さらに、電気−浸透圧的な力により動作する制御手段を上記装置が有する場合に、その駆動用の電極は好ましくは互いに近接して配置されている。このことにより、不要に高い電圧をかけることなく高い電場を達成することができる。好ましくは、これらの駆動電極は通路の実質的に１個の側面上に備えられている。一例の実施形態において、その各駆動電極は上記通路の壁部の周囲に延在している。

上記の方法の好ましい変形例において、１個以上の電極が第２の支持体の上に形成可能であり、この支持体はその後に上記装置の主支持体に貼り合わされる。さらに、これらの電極を上記第２の支持体上に付着するために用いる方法は好ましくは印刷方法、さらに好ましくはスクリーン印刷法から選択できる。あるいは、化学的または物理的な蒸着技法が採用可能である。一般に、本発明の全ての実施形態における電極は炭素、金、プラチナ等のような任意の適当な不活性材料により形成できる。一例の実施形態によれば、随意的に各種の試薬により被覆されている、炭素電極がそれぞれスクリーン印刷により上記第２の支持体上に備えられ、この支持体がその後に上記支持部材上に貼り合わされることにより上記１個以上の通路が閉鎖されて、さらに、２個の金電極が電気−浸透式ポンプに対応して上記支持部材上に貼り合わされた支持体に互いに近接して備えられる。

第２の支持体が備えられる場合に、好ましくは、この支持体は上記支持部材に備えられている通路を閉鎖するように構成されている。このことにより、それぞれの電極が閉鎖状態の通路の中に形成されている極めて直線状の製造方法が可能になる。

次に、１個の支持体の別の支持体に対する貼り合わせが、両方のラミネート材が完全に整合してさらに成形または切断することが必要でないように、通常的に行なわれる。しかしながら、この装置は、例えば、最初に貼り合わせ工程およびこれに続く切断工程により製造することができ、これにより、その第２の支持体が支持部材の形状に対して整形できる。貼り合わせは超音波または熱的な溶接または結合、または接着剤の使用により行なうことができる。

一例の実施形態によれば、上記支持部材はその一端部において一体の針と共に形成され、上記第２の支持体がその後に通路を形成している支持部材の上に貼り合わされて、その侵入部材が露出した状態に維持される。別の実施形態によれば、この一体化された皮膚侵入部材は一方の側に開口した状態で備えられている。この侵入部材は、皮膚内への挿入時に、その皮膚自体が当該部材が中空の針のように作用できる状態に当該部材の壁部を効果的に形成するように構成されている。最も好ましくは、このことが、例えば、Ｖ字形状の開口した面からテーパー状に離れている各面部により上記侵入部材を形成することにより達成されている。従って、さらに別の態様から見た場合に、本発明は液体を入手してこれを測定するための装置を提供しており、この装置は少なくとも１個の長手方向に沿う面が開口している皮膚侵入部材を備えており、その別の面が、この侵入部材が皮膚の中に挿入される時に、その侵入される皮膚をこの部材の残りの長手方向の面部として効果的に作用させるように構成されている。

従って、さらに別の態様から見た場合に、本発明は流体中における分析物の濃度を測定するための装置を製造する方法を提供しており、この方法は支持部材を提供する工程、当該支持部材の表面に開口状の通路を形成する工程、および当該支持部材に第２の層を貼り合わせて上記通路を閉鎖する工程を含む。本発明はさらにこのような方法により製造される装置にも及ぶ。

電気化学的な測定技法の代替手段として、光学的な測定技法が用いられる場合に、光感知手段が一般に必要とされる。さらに、一部の場合において、常にではないが、例えば、化学ルミネスセンス的な測定の場合に、光源も必要とされる可能性がある。このような光感知手段および／または光源はいずれも、例えば、試験計器のような廃棄不可能な測定装置に対して一体に備えることができる。一例の実施形態によれば、これらは、例えば、皮膚パッチ等のようなサンプル流体に対して接触する装置の一部から分離して備えられている。このことはその装置自体は廃棄可能に作成できるが、例えば、比較的に高価な光感知手段およびこれに付随する各電子部品を分離している試験計器内に備えることができることを意味している。

好ましい実施形態において、上記試験装置はその感知手段からその光学的に感応性の手段に対する光の伝達を最適化するための手段を備えている。単純な実施形態において、このような手段は、例えば、その試験装置における支持部材の一部として一体に成形されているレンズを含む。さらに、または、この代わりに、上記装置はその光感応性の手段が、例えば、内部に沿ってサンプル流体が流れる微小通路のような導管に沿って、その感知手段に対応するように構成できる。換言すれば、上記の導管、好ましくは、微小通路は光伝送管として作用する。この微小通路を横切るよりもこれに沿う光の透過率または反射率を測定することにより、その経路の長さ、それゆえ、その光学密度を最少のサンプル容積に対して増加することができ、これにより、その測定をさらに容易に且つさらに正確にすることができる。この導管を形成する材料は好ましくは関連の各周波数における光の処理量を最大にするように選択される。

当該技術分野における熟練者であれば、上記の構成が最少のサンプル容積から測定できる信号を高めることにおいて正当に有益的であることが認識できると考えられ、従って、さらに別の態様から見た場合に、本発明はアッセイからの光を測定するための装置を提供しており、この装置は細長い導管部分を備えており、この部分に沿って、サンプル流体が使用時に吸引され、さらに、上記装置は、当該導管部分の長手軸から実質的に到達する光に対して感応性を示すように構成されている光感応手段を備えている。

一例の特に好ましい実施形態において、廃棄可能な皮膚パッチが上記分析物感知手段の上方に成形されているプラスチック・レンズを備えている。対応している試験計器がこのパッチの上に配置されるように構成されていて、この計器がそのパッチの上に配置される時に上記レンズの上に支持される光感応性の要素を有している。

流体中における分析物の濃度を測定するための装置であり、支持部材および当該支持部材に備えられていて上記の濃度を測定するための複数の分析物感知手段を備えており、この場合に、上記装置はさらに上記感知手段のそれぞれがこれに付随している導管を有するように複数の導管を備えており、これらの導管が使用時においてそれぞれの感知手段に上記流体を送るように作用する。この装置はさらに、好ましくは、一体に形成されていて、大部分の皮膚における皮膚層にのみ侵入するように十分に短い侵入部材を備えることができる。この装置はさらに上記感知手段の１個以上に間質液を搬送するための少なくとも１個の微小通路を有する装置を備えることができ、上記感知手段の一部が同一であるか、あるいは、同一の分析物を測定するための手段である。上記装置はさらに、使用時において、上記複数の感知手段が異なる時間に上記流体の測定値を得てある時間の期間にわたり当該流体中における分析物の濃度のモニターを可能にするように構成できる。

流体中における分析物の濃度を測定するための装置であり、支持部材、当該支持部材に備えられていて上記濃度を測定するための分析物感知手段、および当該分析物感知手段に液体を介して連絡していて当該感知手段に上記流体を搬送するための微小通路を備えている。この分析物感知手段はさらに上記分析物に対して反応することにより測定可能な出力情報を与えるための１種類以上の試薬を含むことができる。この試薬または少なくとも１種類の試薬は上記微小通路の壁部に備えることができる。

流体中における分析物の濃度を測定するための装置であり、支持部材および当該支持部材に備えられていて当該支持部材を跨いで上記流体を搬送するための微小通路を備えており、この場合に、上記分析物に対して反応するための１種類以上の試薬が上記微小通路の壁部に被覆されている。この装置はさらに上記分析物および試薬の間の反応における出力信号を測定するための手段を備えることができる。この装置はさらに人間または動物の体液から体液を抽出するための一体化型の流体抽出手段を備えることができる。

流体中における分析物の濃度を測定するための装置であり、支持部材および当該支持部材に備えられていて上記分析物を感知するための手段を備えており、この場合に、この支持部材がさらに当該支持部材における導管を介して上記分析物感知手段に流体を送るように構成されている流体抽出手段を備えている。この導管はさらに微小通路を備えることができる。上記流体抽出手段は皮膚侵入部材を備えることができる。上記装置において、上記皮膚侵入部材は皮膚における皮膚層のみに侵入して、その皮下層には侵入しないような長さを有することができ、さらに、この皮膚侵入部材は間質液を抽出することに適合できる。

体液中における分析物の濃度を測定するための装置であり、皮膚侵入手段を備えており、この侵入手段は皮膚における皮膚層にのみ侵入してその皮下層には侵入しないように十分に短く、さらに上記装置は支持部材を備えており、この支持部材は分析物感知部位および当該分析物感知部位に上記侵入部材から上記体液を伝達するための微小通路を有している。上記侵入手段は上記支持部材に一体化できる。上記装置はさらに間質液を抽出するための微小通路を備えることができる。この装置はさらにグルコース濃度を測定することに適合できる。この装置はさらに媒介型の電流測定式酵素電極を含む分析物感知手段を備えることができる。さらに、この装置はグルコース・オキシダーゼにより触媒作用される反応からのフェロセン媒介型の電子伝達を利用することに適合できる。この装置はさらに複数の分析物感知手段を備えることができる。この装置はさらに分析物濃度を直接的に測定するように構成できる。この装置はさらに被験体の血液または間質液中における分析物の濃度を測定するために当該被験体の皮膚に取り付けるために適応できる。この装置はさらに上記皮膚に当該装置を取り付けるための手段を備えることができる。

体液中における分析物の濃度を測定するための装置であり、被験体の皮膚に当該装置を取り付けるための手段およびある時間の期間にわたり上記濃度についての複数の測定を行なうための複数の感知手段を備えている。この装置はさらに所定の間隔で各種の測定値を得るように構成されている装置を備えることができる。この装置はさらに上記感知手段に対する流体の流れに対して作用するための流量調整手段を備えることができ、この流量調整手段は微小通路の中に配置されている疎水性のゲートを有することができる。上記装置はさらに上記ゲートの疎水性を変化するための手段を備えることができる。この装置はさらに疎水性材料により被覆されている親水性の基部材料を備えることができ、さらに、当該親水性の基部材料を露出するための手段を備えることができる。この装置はさらに上記疎水性のゲートを突破するために十分な圧力を上記微小通路の中の液体に加えるように構成されているポンプ処理手段を備えることができる。この装置はさらに複数の分析物感知手段を備えることができ、この装置はこれら感知手段のそれぞれに連続的に流体を送るように構成されている。この装置は上記感知手段に対して上記流体を送ることを調整するために各種信号を発生するための調整手段に対してインターフェイスすることに適合できる。この調整は使用者が測定を行なうことが必要な時を特定可能にするように構成できる。この装置はさらに比色定量式の変換手段を備えることができる。この装置はさらに使用時において測定するべき体液に対して流体を介して連絡するように構成されている共通の流体収集領域を備えることができる。この装置はさらに上記共通の収集領域に対して選択的に流体を介して連絡する感知手段を備えることができる。

流体中における分析物の濃度についての複数の測定を行なうための装置であり、測定するべき流体に対して流体を介して連絡する共通のサンプル収集部位および上記濃度を測定するための複数の感知手段を備えている。この装置はさらに物質の濃度についての実質的に継続的な測定を行なうための感知手段を備えることができる。この装置はさらに上記濃度を実質的に継続的に測定するための感知手段および少なくとも１回の較正用の測定を行なうための較正用感知手段を備えることができる。この装置はさらに一連の周期的な較正用の測定を実行可能にするための複数の個別の感知手段を備えることができる。上記の継続的感知手段および較正用感知手段は共通の基部部材に備えることができ、この共通の基部部材は使用者の皮膚に取り付けるためのパッチまたはその類似物とすることができる。上記装置はさらに上記較正用感知手段に流体を伝達するための各流体導管に付随している流量調整手段を備えることができ、この流量調整手段は電気−浸透式ポンプ処理機構を有している。上記装置はさらに使用者の皮膚に取り付けるために適応できる。上記較正用感知手段は単一回使用型のセンサーとすることができる。この較正用感知手段は上記継続的感知手段の下流側にすることができる。上記装置はさらに測定するべき流体を上記感知手段に搬送するための１個以上の微小通路を備えることができる。この装置はさらに使用者の皮膚に取り付けるために適応可能であり、その使用者の身体から当該装置における感応性の部分に体液を伝達するための伝達手段を備えることができる。この伝達手段は微小通路の上流側端部に流体を伝達するように構成できる。この伝達手段は針を含むことができる。さらに、この針は皮膚における皮膚層に侵入するがその皮下層には侵入しないような長さの微小針とすることができる。この針はさらにその側面部において孔を有することができる。この伝達手段は侵襲性または半侵襲性とすることができ、上記装置はさらに当該伝達手段による孔あけ領域内の使用者の皮膚に圧力を加えるための手段を備えている。上記装置はさらに測定される分析物の濃度を表示するための表示手段を備えることができ、この表示手段は当該装置の残りの部分から分離していて遠隔測定により当該装置からデータを受信できる。上記装置はさらに測定された分析物濃度に基づいて当該装置の使用者に物質を投与するための手段を備えることができる。

使用者に物質を投与するための装置であり、当該使用者からの体液中における物質の濃度を測定するための測定装置を備えており、この測定装置は複数の分析物感知手段および上記体液を当該感知手段の少なくとも１個に搬送するための少なくとも１個の導管、好ましくは、微小通路を有しており、上記装置はさらに上記濃度の測定に基づいて上記使用者に上記物質を投与するための投与手段を備えている。上記測定装置はさらに使用者の皮膚に取り付けるための自己接着型パッチを有することができる。上記装置において、上記投与手段は上記測定装置に一体化できる。この投与手段は上記物質を分配するための上記測定装置の上またはその中における貯蔵部分とすることができる。この装置はさらに上記貯蔵部分から上記物質を除去するためのポンプを備えることができる。この装置はさらに使用者の身体に上記物質を投与すること、および分析物濃度測定を行なうために血液または間質液を感知手段に対して吸い上げることの両方のための単一のポンプを備えることができる。この装置はさらに複数の駆動電極を有する電気−浸透式の流量調整手段を備えることができ、これらの駆動電極は通路の実質的に一方の側に備えられている。さらに、これらの駆動電極は上記通路の弓形の壁部の外周に沿って延在できる。上記装置はさらに主支持部材および当該主支持部材に貼り合わされている第２の支持体を備えることができ、この第２の支持体はその上部に形成されている１個以上の電極を有している。この第２の支持体はさらに上記主支持部材に備えられている通路を閉じるように構成できる。

流体中における分析物の濃度を測定するための装置であり、表面部分に開口状の通路を有している支持部材、および当該通路を閉じるように上記支持部材の上に貼り合わされている第２の層を備えている。上記装置において、上記通路は微小通路とすることができる。この装置は一方の側において同様に開口状である一体化した皮膚侵入部材を備えている。この皮膚侵入部材は、皮膚内への挿入時に、その皮膚自体が壁部を効果的に形成するように構成できる。

人間または動物の皮膚を通して流体を入手するための装置であり、少なくとも１個の長手方向に沿う側面の開口部を有している皮膚侵入部材を備えており、その他の面部は、当該侵入部材が皮膚内に挿入される時に、その侵入される皮膚に当該部材の残りの長手方向に沿う面部として効果的に作用させるように構成されている。

分析物を光学的に測定するための装置であり、この装置は上記分析物を測定するための既に説明されている各種の装置のいずれか、および光感応手段を含む分離している試験計器を備えており、この場合に、これらの測定装置および試験計器は、使用時において、上記光感応手段が当該測定装置における通路に沿って上記分析物を観察するように構成されている。

アッセイによる光を測定するための装置であり、細長い導管部分を備えており、この導管部分に沿ってサンプル流体が使用時に吸引され、さらに上記装置はその導管部分の長手軸から実質的に到来する光に対して感応するように構成されている光感応手段を備えている。

廃棄可能な皮膚パッチであり、細長い導管部分を備えており、当該導管部分に沿ってサンプル流体が使用時に吸引され、さらに上記パッチは上記導管部分の上方における成形されたプラスチック・レンズを備えている。この廃棄可能な皮膚パッチと共に使用するための試験計器は、使用時において、当該計器が上記パッチの上方に配置される時に、上記レンズの上に支持されるように構成されている光感応性の要素を備えている。

サンプルの液体中における分析物の量を測定するための方法であり、微小通路の中にセンサー電極を有している電気化学的測定装置を供給する工程、当該微小通路の中に上記サンプル流体を導入する工程、および上記電極を通過する総計の電流を測定して上記サンプル中における分析物の量についての支持値を得る工程を含む。

サンプルの液体中における分析物の量を測定するための電気化学的な装置であり、微小通路の中に配置されているセンサー電極および使用時に当該電極を通過する総計の電流を測定して上記サンプル中における分析物の量についての支持値を得るための手段を備えている。

液体中における物質の濃度を測定するための装置を作成する方法であり、支持材料に第１の通路を形成する工程、電気的に伝導性の材料により当該通路を少なくとも部分的に充填する工程、および上記第１の通路に交差するように第２の通路を形成する工程を含み、これにより２個の導電性の部分が上記第２の通路におけるそれぞれの反対側に形成される。

流体中における分析物の濃度を測定するための装置を製造する方法であり、支持部材を供給する工程、当該支持部材の表面に開口状の通路を形成する工程、および上記支持部材の上に第２の層を貼り合わせて上記通路を閉じる工程を含む。

皮膚層から体液のサンプルを入手して測定するための装置であり、この装置は支持部材、および当該支持部材に形成されている通路を備えており、この通路は上記体液を受容するための入口を有しており、さらに上記装置は上記支持体に担持されていて上記通路の中の流体中における分析物を感知するための分析物センサー、および当該センサーに対する上記通路内の流体の流れに対して作用するための流量コントローラーを備えている。上記装置はさらに上記皮膚層から上記入口に流体を送るための流体抽出部材を備えている。この装置はさらに上記流体抽出装置と上記通路との間に流量制限装置を備えている。この装置はさらに上記通路に対して流体の流れを介して連絡している廃棄物貯蔵部分を備えている。上記装置において、上記流量コントローラーは上記通路内への体液の流れを抑制する当該通路内における流量抑制装置および上記通路からの当該抑制装置における放出を可能にして流体がその通路内に流れることを可能にするための軽減装置を備えている。上記装置において、上記流量抑制装置は上記通路内の流体を抑制し、上記軽減装置は当該通路からの抑制されている流体の選択的な放出を可能にするための切り替え機構を備えている。上記装置において、上記切り替え機構は上記通路からの抑制されている流体の通過を遮断している膜およびこの膜を除去するための選択的に制御可能な複数の電極を含むことができる。さらに、上記装置において、上記膜は上記各電極のエネルギー供給により少なくとも部分的に破壊されるように選択される。上記装置において、上記抑制された流体は空気であり、上記切り替え機構はこの空気を上記通路から排出する。上記装置において、上記流量コントローラーは疎水性のゲートを含む。さらに、上記装置において、この疎水性のゲートは上記通路における疎水性の長さの部分を含む。上記装置において、上記流量コントローラーは上記通路内に配置されている気泡と共に当該通路からの上記気泡の選択的な放出を可能にするための当該通路に対応する通気孔を備えている。上記装置において、この流量コントローラーはさらに流体の流れを強制的に当該流量コントローラーに通過させるためのポンプ処理機構を備えている。上記装置において、このポンプ処理機構は電気−浸透式ポンプである。さらに、上記装置において、このポンプ処理機構はコントローラーにより自動的に制御可能である。さらに、上記装置において、このポンプ処理機構は使用者により選択的に制御可能である。上記装置において、上記通路は支持部材において各壁部を定めている通路を形成することにより当該支持部材においてそれぞれ形成されている複数の通路の内の１個であり、それぞれが上記体液を受容するための入口を有しており、上記分析物センサーはこれら複数の通路のそれぞれ１個にそれぞれ付随している複数の分析物センサーの内の１個である。上記装置において、上記コントローラーは上記複数の通路の内の先行している１個の中における体液の存在時間の経過後にこれら複数の通路の内の次の１個の中に流体を送るように動作する。上記装置において、上記入口のそれぞれが上記流体の共通の供給源に接続している。上記装置において、上記複数の通路およびこれらに付随している各通路は上記継続的なセンサーに付随している通路内の流体中における分析物の濃度を感知するための少なくとも第１の継続的なセンサーおよび上記較正用センサーに付随している通路内の液体中における分析物の濃度についての少なくとも１回の較正用の測定を行なうための少なくとも第１の較正用センサーを含む。上記装置はさらに上記分析物センサーの感知処理に基づく測定に基づいて使用者に物質を投与するための投与装置を備えている。

分析物を継続的にサンプリングして測定する方法であり、この方法は流体を共通の収集用ポートに抽出する工程、当該流体を分析物感知手段に向けて通路に沿って送る工程、上記流体についての少なくとも分析物測定を行なう工程、特定の時間の期間の経過後に上記流体の流れを１個の通路から少なくとも別の１個の通路に連続的に切り替える工程、および少なくとも１回のさらに別の分析物測定を行なう工程を含む。

皮膚層から体液のサンプルを入手して分析するための装置であり、この装置は支持部材、当該支持部材に壁部を定めている通路を形成することによりこの支持部材に形成されている通路を備えており、当該通路が上記体液を受容するための入口を有しており、この通路が２００ナノリットルよりも少ない容積を伴う微小な寸法を有しており、さらに上記装置が上記支持部材に担持されていて上記通路の中の流体中における分析物を感知するように位置決めされている分析物センサーを備えている。上記装置において、上記通路は１０ｍｍよりも小さい長手方向の寸法を有している。上記装置において、上記通路は２００マイクロメートルよりも小さい横方向の寸法を有している。上記装置において、上記分析物センサーは上記流体が上記通路内にある時に当該流体中の分析物に対して反応するために上記壁部に付着している試薬を含む。上記装置はさらに上記皮膚層から上記入口に流体を送るための流体抽出部材を備えている。上記装置において、上記流体抽出部材は上記皮膚層における皮膚の層のみに侵入するための侵入部材であり、この流体抽出部材はその皮膚の層から上記通路の入口に流体を流すための流体の経路を有している。上記装置はさらに複数の流体抽出部材を備えている。上記装置において、上記侵入部材は上記流体の経路を定めている針における穴を伴う中空の針である。上記装置において、上記侵入部材は上記流体の経路を定めている対向している表面部分を有するランスであり、当該流体の経路がそのランスにおける外部に対して開口している。上記装置において、上記流体抽出部材が上記皮膚層から上記入口への流体のイオン導入式の伝達のための手段を含む。上記装置において、上記流体抽出部材は上記皮膚層から上記入口への流体の超音波式の伝達のための手段を含む。上記装置において、上記流体抽出部材は上記皮膚層から上記入口への流体の吸引補助式の伝達のための手段を含む。上記装置はさらに上記皮膚層を刺激して上記入口に流体を強制的に流すための電場発生装置を備えている。上記装置において、上記流体抽出部材は上記電場発生装置の一部分を含む電極を有している。上記装置はさらに上記センサーに対する上記通路内の流体の流れに対して作用するための流量コントローラーを備えている。上記装置において、上記通路は上記支持部材に各壁部を定めている通路を形成することにより当該支持部材にそれぞれ形成されていて、それぞれ上記体液を受容するための入口を有している複数の通路の内の１個であり、上記分析物センサーは上記複数の通路のそれぞれ１個にそれぞれ付随している複数の分析物センサーの内の１個である。上記装置において、上記入口のそれぞれは上記流体の共通の供給源に接続している。上記装置において、上記複数の通路およびこれらに付随の各センサーは少なくとも第１の継続的なセンサーを含み、この継続的センサーは当該継続的センサーに付随している通路内の流体中における分析物の濃度を感知し、さらに、上記複数の通路および各センサーは少なくとも第１の較正用のセンサーを含み、この較正用センサーは当該較正用センサーに付随している通路内の流体中における分析物の濃度についての少なくとも１回の較正用の測定を行なう。上記装置において、上記分析物センサーは電気化学的センサーを含む。また、上記装置において、上記分析物センサーは複数の電極を含む。上記装置において、上記電極の少なくとも１個は上記通路内に付着している電気的に伝導性の材料である。上記装置において、上記通路は電気的に導電性の材料中に形成されており、当該材料は上記電極の少なくとも１個を含む。上記装置において、上記分析物センサーは比色定量式センサーを含む。上記装置はさらに上記分析物センサーの感知処理に基づく測定値に基づいて使用者に物質を投与するための投与装置を備えている。

皮膚層から体液のサンプルを入手して分析するための装置であり、この装置は支持部材、および当該支持部材に壁部を定めている通路を形成することによりこの支持部材に形成されている通路を備えており、この通路が上記体液を受容するための入口を有しており、さらに、この通路が、上記流体が当該通路内にある時に、当該流体中の分析物に対して反応するために上記壁部に付着している試薬を有している。上記装置において、上記通路は２００ナノリットルよりも少ない容積を有している。上記装置において、上記通路は１０ｍｍよりも小さい長手方向の寸法を有している。上記装置において、上記通路は５００μｍよりも小さい横方向の寸法を有している。さらに、上記装置において、上記横方向の寸法は２００ナノメートルよりも小さい。また、上記装置において、上記横方向の寸法は１０μｍよりも大きい。上記装置はさらに上記皮膚層から上記入口に流体を送るための流体抽出部材を備えている。上記装置において、上記流体抽出部材は上記皮膚層における皮膚の層のみに侵入するための侵入部材であり、この流体抽出部材は上記皮膚の層から上記通路の入口に流体を流すための流体の経路を有している。上記装置において、上記侵入部材は上記流体経路を定める針における穴を伴う中空の針である。上記装置において、上記侵入部材は上記流体の経路を定める対向している各表面部分を有するランスであり、この流体の経路は当該ランスにおける外部に対して開口している。上記装置はさらに上記試薬を含む上記通路における部分に対する当該通路内における流体の流れに対して作用するための流量コントローラーを備えている。上記装置において、上記通路は上記支持体に各壁部を定めている通路を形成することにより当該支持体にそれぞれ形成されていて、それぞれ上記体液を受容するための入口を有している複数の通路の内の１個であり、これらの通路のそれぞれが各通路を定めている壁部においてそれぞれの試薬を備えている。上記装置において、上記入口のそれぞれが上記流体の共通の供給源に接続している。上記装置において、上記複数の通路は少なくとも第１の継続的なセンサーを有しており、この継続的なセンサーは当該継続的なセンサーに付随している通路内の流体中における分析物の濃度を感知し、さらに上記複数の通路は少なくとも第１の較正用のセンサーを有しており、この較正用のセンサーは当該較正用のセンサーに付随している通路内の流体中における分析物の濃度について少なくとも１回の較正用の測定を行なう。

皮膚層から体液のサンプルを入手して分析するための装置であり、この装置は支持部材、当該支持部材に壁部を定めている通路を形成することによりこの支持部材に形成されている通路を備えており、この通路は上記体液を受容するための入口を有しており、さらに上記装置は、上記皮膚層から上記入口に流体を送るための流体抽出部材を備えており、上記通路は２００ナノリットルよりも少ない容積を伴う微小な大きさを有しており、さらに上記装置は上記支持部材に担持されていて上記通路内の流体中における分析物を感知するように位置決めされている分析物センサーを備えている。上記装置において、上記通路は１０ｍｍよりも小さい長手方向の寸法を有している。上記装置において、上記通路は２００マイクロメートルよりも小さい横方向の寸法を有している。さらに、上記装置において、上記横方向の寸法は１０マイクロメートルよりも大きい。上記装置において、上記分析物センサーは、上記流体が上記通路内にある時に、当該流体に接触するように位置決めされている電気化学的センサーを含む。上記装置において、上記流体抽出部材は上記皮膚層における皮膚の層のみに侵入するための侵入部材であり、この流体抽出部材は上記皮膚の層から上記通路の入口に流体を流すための流体の経路を有している。上記装置において、上記侵入部材は上記流体の経路を定めている針における穴を伴う中空の針である。上記装置において、上記侵入部材は上記流体の経路を定めている対向している各表面部分を有するランスであり、この流体の経路は当該ランスにおける外部に対して開口している。上記装置はさらに上記センサーに対する上記通路内の流体の流れに対して作用するための流量コントローラーを備えている。上記装置において、上記通路は上記支持部材に各壁部を定めている通路を形成することにより当該支持部材にそれぞれ形成されていて、それぞれが上記体液を受容するための入口を有している複数の通路の内の１個であり、上記分析物センサーは上記複数の通路のそれぞれ１個にそれぞれ付随している複数の分析物センサーの内の１個である。上記装置において、上記入口のそれぞれが上記流体の共通の供給源に接続している。上記装置において、上記複数の通路およびこれらに付随している各センサーは少なくとも第１の継続的なセンサーを含み、この継続的なセンサーは当該継続的なセンサーに付随している通路内の流体中における分析物の濃度を感知し、さらに、上記複数の通路および各センサーは少なくとも第１の較正用のセンサーを含み、この較正用のセンサーは当該較正用のセンサーに付随している通路内の流体中における分析物の濃度についての少なくとも１回の測定を行なう。上記装置はさらに上記分析物センサーの感知処理に基づく測定に基づいて使用者に物質を投与するための投与装置を備えている。上記装置において、上記分析物センサーは上記通路の長手軸から実質的に到来する光に対して感応するように配置されている光センサーを含む。

皮膚層から体液のサンプルを入手して分析するための装置であり、この装置は支持部材、当該支持部材に各壁部を定めている通路を形成することによりこの支持部材にそれぞれ形成されている複数の通路を備えており、これらの通路のそれぞれが上記体液を受容するための入口を有しており、さらに、上記装置は上記複数の通路のそれぞれ１個に対してそれぞれ付随している複数の分析物センサーを備えており、これらの分析物センサーのそれぞれが上記支持部材に担持されていて上記複数のセンサーのそれぞれ１個の中の流体中における分析物を感知するように位置決めされている。上記装置において、上記通路は５００マイクロメートルよりも小さい横方向の寸法を伴う微小な大きさを有している。さらに、上記装置において、上記通路は２００ナノリットルよりも少ない容積を有している。また、上記装置において、上記通路は１０ｍｍよりも小さい長手方向の寸法を有している。上記装置において、上記横方向の寸法は２００マイクロメートルよりも小さい。また、上記装置において、上記横方向の寸法は１０マイクロメートルよりも大きい。上記装置において、上記分析物センサーは、上記流体が上記通路内にある時に、当該流体に接触するように位置決めされている電気化学的センサーを含む。上記装置はさらに上記皮膚層から上記入口に流体を送るための流体抽出部材を備えている。上記装置において、上記流体抽出部材は上記皮膚層における皮膚の層のみに侵入するための侵入部材であり、この流体抽出部材は上記皮膚の層から上記通路の入口に流体を流すための流体の経路を有している。上記装置において、上記侵入部材は上記流体の通路を定めている針の穴を伴う中空の針である。上記装置において、上記侵入部材は上記流体の通路を定めている対向している各表面部分を有するランスであり、この流体の通路は当該ランスにおける外部に対して開口している。上記装置において、上記入口のそれぞれは上記流体の共通の供給源に接続している。上記装置において、上記複数の通路およびこれらに付随している各センサーは少なくとも第１の継続的なセンサーを含み、この第１の継続的なセンサーは当該継続的なセンサーに付随している通路内の流体中における分析物の濃度を感知し、さらに上記複数の通路および各センサーは少なくとも第１の較正用のセンサーを含み、この較正用のセンサーは当該較正用のセンサーに付随している通路内の流体中における分析物の濃度についての少なくとも１回の較正用の測定を行なう。上記装置はさらに上記分析物センサーの感知処理に基づく測定に基づいて使用者に物質を投与するための投与装置を備えている。

液体中における物質の濃度を測定するための装置を作成する方法であり、この方法は支持材料中に第１の通路を形成する工程、この通路を電気的に伝導性の材料により少なくとも部分的に充填する工程、および上記第１の通路に交差するように第２の通路を形成する工程を含む。

流体中における分析物の濃度を測定するための装置を製造する方法であり、この方法は支持部材を形成する工程、当該支持部材の表面部分に開口状の通路を形成する工程、当該支持部材の上に層を貼り合わせることにより上記通路を閉じる工程を含む。上記装置において、上記貼り合わせ層は上記開口状の通路に対して接触するように配置されている各種の電極を含む。また、上記装置において、上記電極はスクリーン印刷法によりそれぞれ形成されている。

ＩＩＩ．実施の形態
次に、本発明の特定の好ましい実施形態を、後述する各添付図面に基づいて、例示のみを目的として、以下において説明する。

Ａ．皮膚パッチ−概説
図１において、使用者における血液グルコースの量を測定するために適している皮膚パッチ２が示されている。このパッチ２は２個の層３ａおよび層３ｂにより形成されている。

最下層３ａは延長された時間の期間にわたり快適に装着することを可能にするために適している寸法のポリエステル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、またはその他の適当な微細製造可能な各種ポリマー等の適当な微細製造されたプラスチック材により作成されていて、随意的にこのパッチを使用者の皮膚に固定して取り付けることを可能にするためにその下側に接着剤を有している。随意的な圧力リング（５）が患者の身体から上記装置の中への流体の流れを促進するためにその皮膚表面に圧力を加えるように設計されている。この圧力手段は一体に形成可能であり、上記最下層３ａと同一材料にすることができる。この図面は尺度を限定しておらず、それゆえ、種々の特徴部分は図示されているものとは異なる相対的な厚さの寸法にすることが可能である。また、この図１は図示のみを目的として示されており、それゆえ、最下層３ａの下側は、例えば、上記の圧力手段が組み込まれている場合に、この装置を皮膚に対して固定することを容易にする任意の形状を有することができることが理解されると考える。従って、本発明は圧力リングに限定されず、別の種類の圧力抽出の設計が使用可能である。さらに、例えば、針、ランセットまたはカニューレ等の侵入装置（４）が最下層３ａに取り付けられおり、この侵入装置の中を通して、流体が層３ａの上面部に形成されている流体収集および分配用のポート（７）の中に流入する。層３ａはその上面部に複数の微細製造された通路を有している。さらに、上記ポート（７）もこれらの微小通路と同一の微細製造方法により形成されている。

上記最下層に対して、好ましくは当該最下層の材料と同一材料により形成されている支持層３ｂが貼り合わされている。この層３ｂは上記微小通路を閉鎖するように作用している。上記微小通路および侵入部材は使用中に拡散しないようにその内表面部に取り付けられている親水性の材料および／またはヘパリン等のような抗凝固剤により随意的に被覆できる。さらに、微小通路システム８、これに対応している電気化学的な各検出器１１および随意的な電気−浸透圧型ポンプ・システム１０および疎水性ゲート１２が示されている。これらの電気化学的検出器１１および電気−浸透式ポンプ・システム１０はそれぞれパッチのエッジ部分におけるそれぞれの端末（図示せず）に導電性の各種トラック（図示せず）を介して電気的に接続されている。また、図１において示されていないものとして、各種の流体貯蔵部分がある。図２ａは別の実施形態を示しており、この場合に、それぞれの疎水性ゲートがそのセンサーの両側に存在している。

図３において、コントローラー装置１０２が上記パッチと表示装置（図３および図４を参照されたい）との間において各種の測定出力信号を伝送するために使用時に電気的な接触を行なうようにそれぞれの端末に対して接触している。

上記パッチ２に対応する制御装置１０２が図３において示されている。図から分かるように、この装置１０２はパッチの上部に支持されており、適当な様式（図示せず）でこのパッチの上側に固定されている。この制御装置は上記の流体ポンプ処理機構、疎水性ゲート、流体切り替え手段および分析物センサーを制御するように作用する。また、この制御装置はデータの送信および受信のために、例えば、計器に対して、無線周波数による通信を行なうことのできる手段も備えている。さらに、この制御装置は全ての微小通路／センサーが使用された時間を決定して信号を追随的に送信することもできる。また、この制御装置は上記装置の機能不全を検出してその情報も送信するための手段を有することもできる。

上記制御装置１０２は好ましくは電池動作型であり、例えば、高周波通信により、無線表示装置（図４）に各種の信号を送信できる。

図２ｂは上記針４の基端部が上記パッチの支持層３ｂの中に形成されている流体収集および分配用のポート（７）に対して流体を介して連絡している状態における多数個通路型の構成を示している。マニホールドから放射状に１８個の微小通路システム８が延出している。なお、図示されていないものとして、流体切り替え手段がある。

Ｂ．流量制御を伴う微小通路システム
上記のような微小通路システム８が図６ｂにおいてさらに詳細に示されている。この微小通路６０８はポート６０７に対して直接的に連絡しており、このポートの中に針４からの流体が流れ込む。ポート６０７の下流側に電気浸透式の流れを提供する一対の不活性な電極６１０を備えている電極システムがある。これらの電極は第２の支持層３ｂ（明瞭化のためにこの図において省略されている）に形成されている。その後、この第２の支持層は上記第１の支持層３ａ上に貼り合わされて、微小通路６０８が閉鎖されて各電極６１０がこれに接触する。各電極６１０は互いに近接して配置されており、電気浸透式のポンプ・システムを一体に形成している。電圧差をこれらの電極の間に印加することにより、この微小通路６０８に沿って流体を駆動するための電場が発生する。

上記微小通路６０８に沿って配置されているものとして、１個以上の疎水性ゲート６１２があり、これらのゲートはこの微小通路に沿う流体の流れを毛細管作用により妨げる。さらに、この疎水性ゲート６１２の下流側には、同様に上部支持層３ｂに形成されている少なくとも２個の電極を含む電気化学的センサー６１１がある。さらに、上記第１のゲートと類似している少なくとも１個の別の疎水性ゲートが随意的に上記センサー６１１の下流側に備えられている。この疎水性ゲートは上記の各電極における流体の流れを停止して、分析物の終了点における検出を可能にするように作用する。なお、当該技術分野における熟練者において、これらの疎水性ゲートがＰＴＦＥ、ポリカーボネート、ポリイソブチレン、ＰＭＭＡ、ドデシル・アセテート、シリコン・ゴム、合成通路、オクタドシル・メルカプタン、ドデシル・メルカプタン、および／またはオクタ・デシルトリクロロ・シランを含むがこれらに限らない任意の適当な材料により構成できることが理解されると考える。

Ｃ．皮膚パッチの動作
次に、皮膚パッチ２の動作を説明する。このパッチは使用者の皮膚に対して取り付けられて、その針４をその皮膚における皮膚層の中に実質的に侵入させる。これにより、その皮膚内の流体が針４に吸い上げられて、この装置のポート７の中に到達する。次に、図６ｃにおいて、流体１３６が微小通路６０８の中に上記疎水性ゲート６１２まで吸い込まれており、この場所でその流れが止められていることが分かる。測定が必要とされる場合に、上記コントローラー装置１０２が上記電気−浸透式ポンプ６１０に対して、その２個の電極間における電圧差の形態で、適当な信号を送る。このことにより、流体１３６が第１の疎水性ゲート６１２の中を流れて上記分析物センサー６１１を通過し、上記第２の（随意的な）ゲート６１２に到達する。この間質液１３６がそのセンサー６１１に接触すると、これらの分析物センサーにより測定が行なわれる。

上記コントローラー装置１０２は制御手段または所定の時間の経過後に上記微小通路（８）のそれぞれに連続的に流し始めるための手段を備えている。さらに、上記パッチ２における全ての試験が行なわれた後に、コントローラー１０２は信号を表示手段（図４）に送り、使用者にそのパッチ２が廃棄可能であり新しいパッチを供給できることを知らせる。

Ｄ．光化学的感知による代替的な実施形態
上記微小通路６０８の代替的な形態が図６ａにおいて示されている。この形態は、上記の電気化学的センサー６１１が光化学的センサー６１５に置き換えられていることを除いて、図６ｂにおいて示されている形態に類似している。この光センサーは、例えば、グルコース・オキシダーゼ（ＧＯＤ）、ホースラデイッシュ・ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）、およびロイコ色素（色素分子の無色の前駆体）（例えば、２，２−アジノ−ジ−［３−エチルベンズチアゾリン−スルホネート］）を収容している反応チャンバー６１６を有している。この光学システムは上記の例に限定されず、任意の適当な酵素−色素の組み合わせを含むことができる。生じる反応は以下のようである。

上記から色素がサンプル中のグルコースの量に従って以下のように色を変えることが分かる。

上記のことを測定するために、上記チャンバー６１６は光学的に透明な上面部を有している。さらに、この上面部は改良された制御装置（図示せず）内における光ファイバーの先端部分に整合するように構成されていて、このファイバーはその色素スポット部分から約２ｍｍ乃至３ｍｍだけ上方になるようになっている。さらに、このファイバーの別の端部は光源および光感応性のダイオード・センサーに光学的に接触しており、このセンサーは上記の変形した色素により発せられる光の特定の波長（例えば、ＡＢＴＳの場合における４３８ｎｍ）に対して感応する。それゆえ、この吸光の程度がその変形した色素の量についての測定値を提供し、これにより、存在しているグルコースの量が分かる。

上記において説明されているように、流体中に存在しているグルコースはＧＯＤに対応する基質として作用し、このＧＯＤはグルコースをグルコノ−１，５−ラクトンおよび過酸化水素に分解する。その後、ＰＯＤがこの過酸化水素による上記ロイコ色素の酸化において触媒作用することにより、着色した色素が生成され、この色素がこれに続いて検出される。なお、当該技術分野における熟練者であれば、上記２，２−アジノ−ジ−［３−エチルベンズチアゾリン−スルホネート］の代わりに、例えば、テトラメチルベンジジン−ヒドロクリド、または３−ジメチルアミノ−ベンゾイカシド（3-Dimetylamino-Benzoicacide）を伴う３−メチル−２−ベンゾチアゾリン−ヒドラゾン等のような任意の適当なロイコ色素が使用可能であることが理解できる。

上記において説明されている微小通路はグルコースを検出するために電気化学的または比色定量式の手段を用いている。

なお、熟練者であれば、赤外検出、フィルター光度測定またはクロモスコピー（Kromoscopy）等のような、別の検出手段が使用可能であることが理解できる。

Ｆ．電極侵入部材
図５は既に説明した各実施形態に類似している本発明のさらに別の好ましい実施形態を概略的に示しており、例えば、１．４ｍｍの長さおよび０．３ｍｍの幅を含むがこれらに限らない中空の針５０４を有しており、この針が使用者の皮膚における皮膚層に実質的に侵入する。

しかしながら、この実施形態において、針５０４は皮膚から流体を抽出するように作用する電極としても作用する。少なくとも１個の電極１０８が皮膚に接触するように備えられている場合に、図５において示されているように、この針は正の電位が印加されている。電極５０４と電極１０８の間に電圧差を供給することにより、電場がこの針５０４およびマニホールド５０２に沿って発生し、皮膚を刺激してその皮膚からの間質液の灌流を増加する。

Ｇ．代替的な侵入部材の構成
図８ａ乃至図８ｄは本発明の２種類のさらに別の実施形態をそれぞれ示している図である。前述の各実施形態に対して、これらは共に使用者の血液グルコースを測定するために適している単一回使用型の試験片である。これらはそれゆえ従来の各種試験片に類似している様式で使用される。しかしながら、原理的な違いはこれらがそれぞれその一端部に一体化されたランスを有していることである。

図８ａにおいて示されている装置１１５を考察すると、この装置が層１１６により実質的に作成されていて、この層の上に第２の層（図示せず）が取り付けられているか貼り合わされていることが分かる。この最下の支持層１１６は成形または型押された微小通路１１８、ならびに、当該微小通路の入口のすぐ近くに配置されている一体に形成されているランス１１９を備えている。製造中において、この微小通路１１８は、例えば、グルコース検出の場合におけるグルコース・オキシダーゼ等のような、適当な各種の試薬により被覆することができ、この試薬は、例えば、製造中における、スクリーン印刷またはインク−ジェット印刷、または噴霧塗布等の印刷処理を含む任意の従来的な手段により供給できる。あるいは、この微小通路は酵素を全く含まないようにすることもでき、これらの試薬は最上層（１１７）の下側に配置されている電極システム（１２１）に備えられている。

上記最上層１１７は従来的なバイオセンサー型の試験片にすることも可能であり、この試験片を下面部に取り付けることができ、これにより、その各電極は上記の形成された通路の下側に配置される。このような特定の電極システム１２１は３個の電極２２１を含み、この内の少なくとも１個は酵素およびグルコース・オキシダーゼおよびフェリシアニド等のような電子媒体の各層により被覆されていて、当業界において周知であるように、グルコースを検出するための作用電極を形成しており、別の２個の電極は対電極および基準電極である。また、このような電極システムは２個の作用電極を含むことができ、これらはそれぞれの電流を比較して血液または間質液の通路充填速度を測定するために作用する。あるいは、この電極システムは２個のみの電極、すなわち、作用電極および対／基準電極を含むこともできる。図１乃至図２１において示されていないものとして、流体の上記微小通路内への取り込みの際に空気を退去させることができる通気装置がある。すなわち、１個以上の通気孔を任意の従来的な位置に備えることができる。対応する各トラック３２１はこの試験片が適当な試験計器の中に挿入されている時にこの試験片の先端部における各電極に対する電気的な接続を行なうことをそれぞれ可能にしている。上部層１１７はこの目的のために各トラック３２１に対する接触を可能にするために下部層１１６よりもわずかに長くすることができる。

図８ａにおける試験片１１５のランス１１９がその断面において実質的にＶ字形状であり、その先端部分に向けてテーパー状であることが特に注目される。このことは、このランス１１９が使用者の皮膚１２３を孔あけする際に、図８ｂにおいて示されているように、このＶ字型の２個の面がその皮膚１２３の一部分を押し分けて、その各表皮部分を押し出して封じられた通路１２４における残りの壁部１２３を形成している。これにより、開口状の通路が皮膚内に挿入される時に閉じた通路に効果的に変わる。このことは、極めて微細な中空の針を成形することを要さずに、このように形成された通路１２４を介して微小通路１１８の中に流体を吸い上げることを可能にしている。この微小通路１１８もまた製造の都合によりＶ字形状を伴って形成することができるが、このことは、図８ｃおよび図８ｄのわずかに変形されている実施形態から分かるように、それほど重要ではなく、これらの図においては、その微小通路１１８’は長方形状の外形を有している。

上記試験片１１５の使用において、その使用者はランス１１９により自分の皮膚を孔あけし、間質液または血液がそのランス（１１９）および皮膚１２３により形成される通路１２４を通して、毛細管作用により、微小通路１１８の中、さらに、電気化学的検出器１２１の上に流れる。

その後、上記の使用者は試験片１１５を抜き取り、その反対側の端部を従来的な様式の試験計器の中に挿入し、この計器が上記３個の導電性のトラック３２１に電気的に接続する。しかしながら、好ましくは、この計器は上記ランス・システムにおける一体化した部品であり、使用者はその試験片をこの計器の中に挿入する必要がなく、その測定結果が自動的に提供される。

図８ｅ乃至図８ｈは図８ａおよび図８ｂのランス１１９の実施形態に対する代替例としての皮膚における体液を保持する層内に侵入するための各種のランスの代替的な実施形態をそれぞれ示している。図８ｅにおいて、ランス１１９ａは装置１１５（図８ｅにおいて示されていないが、図８ａにおける装置と同一である）からの一体に形成された尖った突出部分であり、このランス１１９ａの厚さを通して完全に切り込まれている長手方向の毛細通路１２１ａを有している。このランス１１９ａの尖った先端部分１２５ａにおいて、このランス１１９ａは上記通路１２１ａにおける拡大された領域１２３ａを備えている。この拡大された領域１２３ａもまたランス１１９ａの厚さを通して完全に切り込まれている。一方、その基端側部分１２７ａにおいて、この毛細通路は図８ａの装置１１５における微小通路１１８に接続している。

図８ｈにおいて最良に示されているように、図８ｅの実施形態は閉じた通路１２１ａを定めているランス１１９ａの対向している各面部および当該ランス１１９ａの各壁部と協同している皮膚の壁部によりその毛細通路１２１ａの中に流体が流入することを可能にしている。その後、この流体は溜まり領域１２３ａ内に蓄積されて、この溜まり領域１２３ａから毛細通路１２１ａの中に流入することができ、あるいは、皮膚からその毛細通路１２１ａの中に直接的に流れて微小通路１１８を通過することも可能である。

図８ｆの実施形態において、図８ｅの設計に類似している設計のランス１１９ｂが示されているが、上記の拡大された溜まり領域１２３ａが除外されている。このような溜まり領域１２３ａの除去によりこのランス１１９ｂに横方向の寸法がさらに狭くできる。

成形した各部品により上記装置を製造することに加えて、その基部部材１１６および各ランス１１９，１１９ａ，１１９ｂを電気的に伝導性の材料により型押することも可能である。このような場合において、その基部部材は電極にすることができる。すなわち、電気的に伝導性の基部部材およびランスを上記のように金属により型押するか、あるいは、任意の別の許容可能な様式（例えば、金属素材の電気化学的エッチング処理、機械加工、またはその他の製造技法）で形成できる。さらに、このような電気的に伝導性の基部部材はステンレス・スチールにより作成できるが、例えば、金、プラチナまたは銀等のような、別の金属によりめっきすることも可能である。また、このような電気的に伝導性の基部部材は対電極としても使用できる。

図８ｉは好ましくは１個の金属シート片から型押した一体に形成されている基部部材およびランスを示している図である。この金属は、好ましくは、随意的に金または銀等のような貴金属により被覆されているステンレス・スチールを含むがこれに限らない。この基部シート上にさらに示されているものとして、微小通路８４があり、この通路の上に試験片としての第２の層を取り付けることができる。なお、図８ｉにおいて示されているような装置はこの装置を皮膚内に発射できるようなランセット発射装置の中に組み込むことが考えられる。さらに、この個々の装置は個別にシールされた各パウチを含むカセットの中に装填または保管することができる。このようなカセットを上記のランセット発射装置の中に保管することも可能である。

上記の型押した侵入部材は流体がランス８３により感知領域８２の中に取り込まれた後にこの流体の流れを停止することを確実にする毛細管中断部分として作用する長方形状の通気孔８１も有している。この通気孔は任意の適当な寸法または形状を有することができる。

Ｊ．詳細な好ましい実施形態
１．サンプリング・モジュール
次に、図１７ａ乃至図２１において、生体外の継続的なモニター・システムにおける本発明の最も好ましい実施形態に関連して本発明を以下に説明する。

この生体外の継続的モニター・システムはサンプル抽出用、サンプル流体分配用、および電気化学的検出用を含む幾つかの主要なサブシステムにより構成されている。以下においてさらに完全に説明されているように、体液サンプルを皮膚から抽出して、そのグルコース濃度の電気化学的な決定のための通路の中に案内できる。

所定の時間の経過後に、この体液は異なる未使用の通路の中に送り込まれる。この処理はこの処理を含まない汚れた電極または変性した酵素により生じる誤った結果を回避する。流体が送り直されるこれらの通路がサンプル溶液または任意のその他の液体により充たされていないので、その通路内における電気化学的なシステムが経時変化の作用を示さない。

上記生体外の継続的モニター・システムにおける廃棄可能な部分は本明細書においてチップとして表現されている。図１７ａ、図１７ｂはこのようなチップ４００，４００ａをそれぞれ示している図である。図１７ａ、図１７ｂの各実施形態において、各チップ４００，４００ａは、例えば、切り替え機構４０４および４０４ａおよび廃棄物貯蔵部分４０６，４０６ａをそれぞれ伴う１２個の測定通路４０２，４０２ａをそれぞれ有しているがこれらに限らない。それぞれのチップ４００，４００ａの実施形態における違いが以下において説明されているが、初めの説明はチップ４００についての議論に限られている。なお、チップ４００ａは以下において説明されている部分を除いてチップ４００と同一である。各実施形態を識別するためにそれぞれの類似の構成要素は記号「ａ」の付加による類似の符号によりそれぞれ示されている。

チップ４００は（以下に説明されているような）各電極をコントローラー（図示せず）に電気的に接続するためのエッジ・コネクター４０１を有している。コントローラーは（例えば、図３におけるコントローラー１０２の機能および動作のように）このチップ４００における各電子部品を制御して随意的に任意の出力情報を表示するための論理回路、メモリーおよびプロセッサーを含むことができる。

好ましくは、上記の測定結果は上記コントローラーにより遠隔制御装置に対して高周波により送信されて、その使用者がその結果を見て随意的にそのモニター・システムのコントローラーに対して連絡または相互作用することが可能である。

上記のサンプリング・チップ４００は皮膚から体液を抽出する。好ましい実施形態において、このチップ４００は患者の実質的に皮膚層から間質液（ＩＳＦ）を抽出する。図１８において、チップ４００は適当なカニューレまたは針４１０、皮膚を加圧するためのばね押しハブ４１２、およびチップ４００を皮膚に対して固定するための接着剤４１４を備えている。このような針およびばね押しハブを備えている各種のサンプリング・モジュールが米国特許第６，２０３，５０４号および同第５，７４６，２１７号において示されている。なお、上記の説明が好ましい実施形態であることが認識されると考える。体液サンプルを入手するための任意の技法が本発明の各種の教示との組み合わせにおいて使用可能である。

体液は、図１ａ、図１ｂおよび図２に関連して既に説明されているように、上記ハブ４１２により加えられる圧力により上記針４１０の中に流れ込んで各微小通路４０２の中に移動する。この針４１０はその体液を図１９において最良に示されている共通の分配用凹部４１６の中に放出する。この分配用凹部４１６は各微小通路４０２に対して流体の流れを介して連絡している。図示の（上記１２個の通路用の大きさを有している）において実施形態、その分配用凹部４１６の形状および寸法は好ましくは１ｍｍの直径および１００μｍの深さのディスク形状の気孔部分である。なお、これら三次元の寸法および形状は個別の通路の大きさ、数および流量により変更可能である。なお、各図面において示されていないが、上記分配用凹部４１６と設置または基準用の電極４２０との間における微小通路４０２の部分は流量の変動性を減少するため、すなわち、その流量を調整するために制限することが可能である。

さらに、上記流体サンプルから不所望な気泡を除去するために上記装置内に手段を備えることができる。このような手段は上記の針と共通貯蔵部分との間に配置されているフィルターを含むことができる。

２．グルコースの継続的な電気化学的検出
電極システムにより構成されている電気化学的検出システムが図１９において示されている。この電極システムは少なくとも１個の作用電極４１８（例えば、金または炭素）および基準電極４２０（例えば、銀／塩化銀）を備えている。この基準電極４２０は各通路４０２に対する共通電極として作用するために円形であり、これにより、必要な接触部材の数を減少している。あるいは、各通路は特異的な電極を備えることができる。例えば、各通路４０２は特異的に用いられる作用電極４１８を有している。加えて、対電極（図示せず）を加えることもできる。上記の電極４１８，４２０は各通路４０２の中に流体を介して接触するように配置されている。既に説明されているように、各通路４０２は支持層の中における開口状の複数の通路として形成されている。一方、各電極４２０，４１８は上層のラミネート層にスクリーン印刷されており、このラミネート層がこれらの通路４０２をシールするように作用する。上記作用電極の材料は使用する酵素インクに応じてきまる。例えば、各種の炭素作用電極に対応するレドックス媒介システムと金またはプラチナの各種電極に対応する酸素媒介システムとを識別することができる。

次に、特定の電気化学的システムが説明されているが、この説明が例示的であり、任意の適当なシステムが使用可能であることが認識されると考える。

上記レドックス・システムの場合に、有機金属錯体（この物質はインクの本体部分を形成している各種ポリマーに連結している）が上記酵素に対応する導体および電子受容体として作用する。各電子は作用電極に対してレドックス媒体により直接的に輸送されるか、そのレドックス中心から別のレドックス中心への電子ホッピング機構を介して輸送される。この作用電極において、上記媒体は最終的にその新しい周期において酵素タンパク質に対して反応可能になる前の元のレドックス状態に戻る。以下の酵素、すなわち、黒色アスペルギルスからのグルコース・オキシダーゼ（ＧＯＤ ＥＣ１．１．３．４）およびＰＱＱ依存型グルコース・デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ ＥＣ１．１．９９．１７）が上記の検出方法に適している。

上記の酵素インクはサンプル流体の侵入を可能にするが酵素の移動を制限して上記電極に固定することを可能にする架橋した親水性ゲルである。これはこの酵素インクにおける重要な特性であり、その理由は、この酵素の濃度が上記センサーの全体の応答に対して作用効果を有するからである。これと同じ作用効果が上記レドックス媒体においても見ることができ、その小さい分子量により、この媒体も酵素と同一の様式で捕捉されない。それゆえ、好ましい実施形態において、このレドックス媒体分子を各種の酵素またはタンパク質のような大形の分子に連結すること、あるいは上記インク材料における各種ポリマーに直接的に連結することが好ましい。なお、酸素媒介システムにおいては、この状況はさらに単純である。この酵素インクは活性成分として酵素を含むことだけが必要であり、酸素自体はサンプル流体中に溶解していて、グルコースと同じ段階においてサンプルの流れによりセンサーに移送される。

グルコース決定の場合に、上記酸素媒介システムは酸素およびグルコースから過酸化水素を生成するための酵素における能力に基づいてＧＯＤにより形成できる。
酸素媒介型：

レドックス媒介型：

過酸化水素は極めて反応性の高い分子であり、この分子は上記酵素に対応する電子を電極表面に輸送するための媒体として機能できる。
金における過酸化水素の酸化：

金における過酸化水素の還元

通常において、過酸化水素の還元中における負に分極した貴金属電極における直接的な酸素の還元の可能性により、過酸化水素の酸化のみが分析的な目的のために用いられる。しかしながら、過酸化水素の還元は金、プラチナ、またはパラジウムの代わりに銀のような比較的にコストの面で効果的な電極材料に対する問題を解除する可能性がある。これらの貴金属の電極に対して、本発明者は上記レドックス媒体の酸化において炭素電極による過酸化水素の酸化還元を使用可能にすることを必要としている。

好ましい実施形態において、各電極はスクリーン印刷技法により約１０μｍ乃至２００μｍ、さらに好ましくは約３０μｍ乃至７５μｍのポリスチレンまたはポリカーボネート等のフィルム上に付着している。この印刷工程に続いて、作用電極は酵素を含有しているインクにより被覆され、さらに、炭素の作用電極の場合には、酵素および媒体を含有しているインクにより被覆される。

上記の被覆工程は上記電極材料に対応して用いる方法と同様の印刷方法により達成できる。従って、連続的なウエブ上において異なる印刷用のヘッドまたはステーションを伴う機械において行なうことができる。このような方法は「コンテイニュアス・プロセス・フォー・マニュファクチュア・オブ・ディスポーザブル・エレクトロケミカル・センサー（Continuous Process for Manufacture of Disposable Electrochemical Sensor）」を発明の名称とする米国特許出願第０９／５３７，５９９号において記載されている。

３．生体外の継続的モニターにおける流体の各要素
一例の測定通路４０２の概略図が図１９において示されている。この通路４０２は針４１０および分配用凹部４１６から各電極４１８，４２０を含む通路の本体部分４０２（例えば、２００μｍ×１００μｍ）の中を通過している。

既に説明されているように、上記通路４０２における流量制限部分、すなわち、小断面部分（例えば、３０μｍ×３０μｍ）を上記分配用凹部４１６と共通電極４２０との間に備えることができる。このような流量の差はその抽出中の生理学的な状況の変化により生じる。一般に、サンプリングの開始時に、その終了時における抽出量に比べて、比較的に高い流量が観察できる。一方、細い毛細管はこのような作用を打ち消すことができる。

上記の各電極４１８，４２０はチップ４００の射出成形されている基部プレートの一部ではなく、その代わりに、これらは別の貼り合せ工程において当該チップ４００の基部プレートにおける開口状のＵ字形状または長方形状の通路４０２の上部にそれぞれ配置されている。

上記測定通路４０２から廃棄物貯蔵部分４０６が延出している。この廃棄物貯蔵部分４０６は通路４０２の中における電気化学的感知処理による溶液の評価後にそのサンプル溶液を保管する。この廃棄物貯蔵部分４０６の寸法は１個の通路が理論的に使用できる時間量を定める。この貯蔵部分４０６が充填された後に、上記コントローラーは次の通路を活性化してその患者の体液中のグルコースの検出について継続することができる。

上記の貯蔵部分４０６が二時間以上の測定を支援するために十分な大きさであることが重要である。従って、１２個の通路４０２を有するチップ４００は２４時間乃至２８時間にわたり動作することができ、これにより、患者が新しいチップに好都合に（例えば、自分の毎朝の日課中に）換えることが可能になる。しかしながら、当該技術分野における熟練者により認識されるように、５μＬよりも大きな貯蔵部分４０６（この容量は３０ｎＬ／分の流量による２時間以上にわたる流量を支持するために十分である）が比較的に長い動作時間を可能にできる。従って、この全体のチップ４００は１日よりも長く継続できる。装置内における通路の数は限定されておらず、その測定技法、モニター時間の長さ、および装置の寸法に応じて変更可能であり、１００を超えることも有り得る。

図２０ａ、図２０ｂはそれぞれ上記廃棄物貯蔵部分４０６，４０６ａの異なる典型的な実施形態を示している図である。廃棄物貯蔵部分４０６は通路４０２における曲りくねった形状の延伸部分である。製造が容易であるが、このような設計は、別の廃棄物貯蔵部分４０６ａの設計に比べて、その弱い毛細管力により、そのシステム内に高い背圧を蓄積する可能性があり、空間的な効率が劣る。

上記のカラム状の充填された貯蔵部分４０６ａはその寸法および１２個通路型チップ４００ａ内への一体化の点において上記の曲りくねった貯蔵部分４０６に対して有利である。この貯蔵部分４０６ａは別の貯蔵部分４０６よりもさらに深くすること可能であると共に、抽出されて評価されたサンプル流体を通路４０２ａから吸い上げるために高い毛細管力が生成できる。原理的に、廃棄物通路４０６ａは、別の廃棄物貯蔵部分４０６の設計における同一断面を有する１個のみの毛細管に比べて、例えば、４００μｍ×４００μｍの断面を有する複数の毛細管に似ている。これらのカラムの形状は単純な正方形に限定されない。すなわち、これらは種々の円形、五角形、六角形、八角形等のように形成できる。なお、カラムの場の内側の流動特性に関して、図示されている六角形状の各カラムが最も好ましい例である。なお、各通路および貯蔵部分の寸法および形状は変更可能である。

上記チップ４００の基部プレートは成形処理において製造可能であり、この成形処理はその小形の特徴部分および構造に対応して最適化されている。多様なプラスチック材がチップ４００の基部部材に対して使用可能である（例えば、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、ポリエステル等）。なお、好ましいポリマーは各種のポリカーボネートである。これらは二次的なマイクロ−またはナノ−レベルの構造を形成するための後続のレーザー仕上げ処理を可能にする（例えば、任意の所望のパターンまたはその他の仕上げ処理が微小通路内に形成できる）。また、ポリスチレンは貼り合せ工程において好ましい諸特性を示す。それゆえ、ポリカーボネートを上記下部ラミネート材として使用して、ポリスチレンを上記上部ラミネート材として用いることができる。

上記チップ４００自体は３個の主要部分、すなわち、（ａ）上述した全ての流体工学的要素を伴うチップ基部プレート、（ｂ）ポリマー・ホイル材上にスクリーン印刷されている電気化学的な検出システム、および（ｃ）抽出針を伴うサンプリング・ハブにより構成されている。これら３個の構成要素は上述した各部分においてそれぞれ説明されている。

通常的な貼り合せ工程はホイル材または箔を別の支持体またはホイル材に結合するために感圧接着剤またはホット・メルト型の接着剤により被覆されている各種のホイル材を使用する。このような標準的な方法は上記の装置に関連する各種の問題点を示す可能性がある。第１に、ホイル材は上記の印刷処理に適していることを必要とされる。このことは、その印刷設備内における問題点により、いずれの感圧接着剤においても困難である。このような問題点はホット・メルト型接着剤により被覆されているホイル材において対処可能であり、この場合に、その接着剤は昇温条件下（例えば、８０℃）においてのみ粘着性を示す。さらに、各種の電極およびその他の構造体を印刷するためのインクの付着はこのようなシステムにおいて極めて容易であるが、この方法はその貼り合せ工程中に問題を生じる可能性がある。すなわち、その粘着層が各種の昇温条件下において実質的に液体になり、その印刷された構造体が形状を失い、引き伸ばされて変形する。このような変形は電極における外観上の問題だけでなく、その電極表面（この表面はその応答信号に対して直接的に比例する）を変化すると共に、その材料の内部抵抗および電子触媒的な特性も変える。

上記の各問題点とは別に、接着剤の通路内への流入、詰りまたは妨害の付加的な問題がある。上記のチップの場合に、最も有利な方法はそのチップ基部プレートに対する予備印刷処理したホイル材の無接着剤式熱結合処理である。この結合処理は型押工具またはホット・ローラー・プレス機により昇温条件下において行なわれる。この温度はそのポリマーのガラス転移温度（Ｔ_g ）に近く、これにより、そのポリマーにおける低分子量の部分が移動可能になり粘着性を示すようになるが、このポリマーにおける高分子量の部分はそのホイル材またはフィルムの構造的完全性を依然として支持している。その後、このポリマーの低分子量の部分は両方の部分（基部プレートおよび各種電極を伴うホイル材）を一体に結合し、さらにその印刷される各電極の形状に追随し、その構造は５μｍ乃至３０μｍの厚さにできる。それゆえ、各基部プレートと印刷した各流域との間における漏れが見られない。理想的な結合処理はポリスチレン上におけるポリスチレン、または、ポリカーボネート上におけるポリカーボネートのような同一の熱可塑性のポリマーにより達成される。しかしながら、適正な方法および温度／圧力の組み合わせにより、ポリカーボネートをポリスチレン上に結合することも可能である。しかしながら、ジュロ−プラスチック（duro-plastic）（非熱可塑性）材料は上記の方法には適さない。

４．通路の切り替え機構
切り替え機構４０４は所定時間の経過後における使用済みの電気化学的なシステムの交換を可能にする。一般に、電気化学的システムはその電極表面における各種のタンパク質またはその他の物質の沈殿または吸着により汚れやすい。

これまでに、多くの異なるシステムがこの問題を解消するために開発されている。このようなシステムの標準的な例はマーキュリー・ドロップ型電極であり、この場合に水銀がその電極表面を構成しているが、１秒ごとにこの水銀の液滴が交換される。従って、このシステムは固体状態の電極における継続的な汚れの過程を受けることがない。このような電極表面の再生は最も効率的であると共に汚れを避けるための最も劇的な手段である。しかしながら、これと同一の概念が全ての現行の廃棄可能な診断用のグルコース試験片に対して用いられており、この場合にその試験片は比較的に短い動作時間（装置により５秒乃至１５秒）の後に廃棄される。

別の異なる手段は電極を半透過性の膜により保護することであり、この方法は分析物がその電極を通過することを可能にするが、大形のタンパク質（または、赤血球細胞）の通過を可能にしない。この概念は標準的な各種の酸素電極に採用されている。

上記チップ４００は上記両方の概念、すなわち、異なる通路内における複数の電極ならびにスクリーン印刷可能な膜により保護されている電極（例えば、ドイツ国特許第ＤＥ１００５２０６６．９号および関連の国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ０１／１２０７３号を参照されたい）の混合型を採用している。このことにより、上記の汚れが各種の結果に有意義な作用を示す前に、さらに、上記のコントローラーが次の通路に切り替える前に、各センサー電極が数時間にわたり動作することが可能になる。

図２１は上記切り替え機構４０４の概略図である。測定の開始において、全ての通路４０２は空気により充たされており、上記分配用凹部４１６から各通路４０２の中への流体の流入がその気体の背圧により妨げられている。切り替え機構４０４は上記電気化学的な各検出電極４１８，４２０から分離している複数の電極４２２を備えている。これらの切り替え電極４０４はウェル（井戸）４２６の上に重なっているポリスチレン４２４等のような薄いホイル材における極めて小さい領域の局所的な加熱を可能にする。このウェル４２６は流体がホイル材４２４により通常的に遮断されている場合を除いて貯蔵部分４０６の端部に流体の流れを介して連絡する。この遮断により、空気が通路４０２から逃避できず、流体が分配用凹部４１６からその通路４０２の中に流入できない。その後、このホイル材を加熱すると、この遮断が解除されて、その流体が通路の中に流入できるようになる。

上記電極４２２に重なっている（すなわち、上記ホイル材４２４がウェル４２６の上に重なっている）中心部分における温度は１／１０００アンペア程度の範囲内の小電流の供給に応じてそのホイル材のガラス転移温度（Ｔ_g ）よりも高く極めて速やかに上昇し、これにより、このホイル材４２４が疎水性のウェル４２６の上方に開口部を形成して、その通路４０２および貯蔵部分４０６の中の空気がそのウェル４２６の中に通気可能になる。この状態において、その通路４０２の中の気体の圧力は軽減されて、流体がその分配用凹部４１６から通路４０２の中に流入できるようになる。

上記ウェル４２６の疎水性は上記サンプル流体がそのウェル４２６の中に流入して励起された各電極４０４により上記フィルム内に形成された開口部から漏れ出ることを妨げる。その後、廃棄物貯蔵部分４０６が完全に充たされると、上記コントローラーは切り替え用の各電極４２２を励起することにより次の通路４０２を開口して、その通路４０２から空気が逃避することを可能にして、その次の通路４０２を体液により充たすことができるようにする。なお、各通路の間の切り替えおよび流量の制御のための別の方法が使用可能であり、本発明が上記の方法により限定されないことが当然に認識されると考える。

５．流量検出
安全な動作を確実にするために、上記の廃棄物貯蔵部分４０６が充たされているか、依然として一定速度で充たされつつあるか、あるいは、上記針４１０が患者の皮膚層から外されて継続的なサンプルの流れが停止されていること、上記コントローラーが決定することが好ましい。このことを達成するために、上記廃棄物貯蔵部分４０６はその貯蔵部分の上部および下部において２個の電極（図示せず）を備えることができる。サンプル流体に対して電気的に接触していないが、これらの電極は構造体の中における空気がサンプル流体により徐々に交換される状態におけるキャパシタンスの変化を測定する。このキャパシタンスの変化における速度がそのサンプル流体の流量に直接的に比例し、その進行中の抽出における密接なモニターが可能になる。

６．半継続的なモニター処理の代替例
上記の代替例は別々のグルコース値のスケジュールに基づく測定である。この実施形態の場合に、上記の廃棄物貯蔵部分はその針およびサンプリング・モジュールの固有容積に置き換わるために十分なだけの大きさであるが、例えば１２個の通路の代わりに、この場合のチップはさらに多くの数の通路（例えば、７２個または１４４個の通路）を収容する。このような構造は１０分ごとの別々のグルコース試験を伴う１２時間または２４時間にわたる測定周期を支援できる。このような半継続的な方法の利点は経時的な流体サンプル内への各種試薬の移動がもはや問題にならなくなるという事実により架橋されたヒドロゲルの使用が必要でなくなることであると考えられる。従って、米国特許第５，７０８，２４７号において開示されているような従来的な各種の酵素インクが使用可能になる。

当該技術分野における熟練者において、本明細書において開示されている本発明の概念の可能な実施形態の一部が比較的に詳細に説明されているが、多くの異なる変形例および変更例がこれらの可能な実施形態に対して存在することが認識されると考える。例えば、本発明による装置は各種体液中の分析物以外の各種の分析物の濃度を測定することができる。

本発明の第１の実施形態を、断面において、皮膚パッチの形態で示している図である。 代替的な微小通路の構成を示している図である。 多数個型通路／センサーの構成を示している図である。 図１および図２の皮膚パッチの断面図を示しており、この皮膚パッチに取り付けられているコントローラーと共に使用者の皮膚に取り付けられている。 表示装置を示している図である。 本発明の別の実施形態を示しており、断面において、針に一体化されている皮膚パッチを概略的に示しており、この針は電極としても作用する。 平面図において、微小通路および光化学センサーを示している。 平面図において、微小通路および電気化学センサーを示している。 流体が通路の中に進行して流入している状態の図６ｂの微小通路の断面図である。 流体が通路の中に進行して流入している状態の図６ｂの微小通路の断面図である。 流体が通路の中に進行して流入している状態の図６ｂの微小通路の断面図である。 一体化された孔あけ手段を伴う単一回使用型の装置の形態で、本発明のさらに別の実施形態を示している図である。 図８ａの装置を内部に含む使用者の皮膚の断面図である。 図８ａにおける装置に類似している装置の構成を示している図である。 図８ａにおける装置に類似している装置の構成を示している図である。 孔あけ手段の斜視図において示されている代替的な実施形態である。 斜視図において示されている代替的な孔あけ手段のさらに別の実施形態である。 図８ｆにおける線Ｘ−Ｘに沿う図８ｆの実施形態の側断面図である。 組織内における図８ｅのランスの断面図である。 一体に形成されている基部部材およびランスを示しており、通気孔および毛細管感知通路が示されているが、明瞭化のために上部のラミネート材が除去されている。 微小通路の斜視図である。 微小通路の拡大した部分的な斜視図であり、この場合に、導電材料により充たされている第１の通路を形成して、試験流体を搬送するための第２の通路を形成することにより流体通路のそれぞれの反対側に各電極が備えられており、この第２の通路は第１の通路を横切っており、これにより、この第２の通路のそれぞれ反対側に２個の導電性の部分が形成されている。 流体サンプルを抽出して分配するための曲りくねった形状の廃棄物貯蔵部分を有するチップの第１の好ましい実施形態の、斜視図において示されている、上面図である。 円柱形状の廃棄物貯蔵部分を説明するために変形されている図１７ａの実施形態の図である。 図１７ａのチップの、斜視図において示されている、下面図である。 図１７ａのチップにおける測定通路の平面図である。 図１７ａの実施形態における曲りくねった形状の廃棄物貯蔵部分の平面図である。 図１７ｂの実施形態における円柱形状の廃棄物貯蔵部分の平面図である。 図２０ａにおいて示されている切り替え機構の平面図である。

符号の説明

２ 皮膚パッチ
３ａ，３ｂ ２個の層
４ 侵入装置
５ 圧力リング
７ 分配ポート
８ 微小通路システム
１０ ポンプ・システム
１１ 検出器
１２ 疎水性ゲート
１０２ コントローラー装置

Claims (13)

1. 間質液中におけるグルコースの濃度を測定するための装置において、
   支持部材、
   前記支持部材に前記間質液を伝達するために当該支持部材における中央の領域内に位置決めされている中空の侵入部材を備えており、この場合に、当該中空の侵入部材が前記支持部材における表面部分に対して垂直であり、さらに、前記装置が、
   前記支持部材の一方の側に形成されている微小通路を備えており、当該微小通路の一端部が前記侵入部材から前記間質液を受容するように構成されており、さらに、前記装置が、
   前記微小通路を通過する体液中におけるグルコースの濃度を測定するために前記支持部材において位置決めされているグルコース・センサーを備え、
   前記微小通路は、当該微小通路内における間質液の流れを調整することに適合している少なくとも１個の流量調整ゲートを有している装置。
2. 前記支持部材の一方の側において形成されている複数の微小通路を備えており、当該微小通路のそれぞれの一端部が前記侵入部材から間質液を受容するように構成されており、さらに、前記装置が、
   前記微小通路のそれぞれを通過する体液中におけるグルコースの濃度を測定するために前記支持部材において備えられている複数のグルコース・センサーを備えている請求項１に記載の装置。
3. 前記微小通路のそれぞれが当該微小通路内における間質液の流れを調整することに適合している少なくとも１個の流量調整ゲートを有している請求項２に記載の装置。
4. 前記流量調整ゲートのそれぞれが選択的に制御可能である請求項１〜３のいずれかに記載の装置。
5. 前記流量調整ゲートが前記グルコース・センサーを通過する間質液の流れをそれぞれ調整する請求項１〜４のいずれかに記載の装置。
6. 前記流量調整ゲートが少なくとも１個の疎水性のゲートをそれぞれ含む請求項１〜５のいずれかに記載の装置。
7. 間質液の流れの中におけるグルコースを測定するための装置において、
   複数の感知手段を備えており、当該感知手段のそれぞれが前記間質液の流れを受容して当該間質液中におけるグルコース濃度を測定することに適合しており、さらに、前記装置が、
   前記複数の感知手段のそれぞれ１個に前記間質液の流れを選択的に案内するための手段を備えている装置。
8. 間質液中におけるグルコースを測定するための装置において、
   前記間質液の流れを受容して当該間質液中におけるグルコース濃度を測定することに適合している少なくとも１個の感知手段、および
   前記感知手段に前記間質液の流れを選択的に案内するための手段を備えており、当該選択的に案内するための手段が、
   前記間質液を受容するための入口部分および出口部分を有する微小通路を有しており、当該出口部分が膜により密封してシールされており、さらに前記選択的に案内するための手段が、
   前記膜に開口部を形成するために十分に当該膜を加熱することに適合しているアドレス可能な加熱手段を有している装置。
9. 前記アドレス可能な加熱手段が選択されて、排出用の開口部が前記膜に形成されるまで、前記間質液が前記感知手段に向けて流れることを阻止されている請求項８に記載の装置。
10. 前記加熱手段が前記膜に配置されている電極を含む請求項８または９に記載の装置。
11. 前記電極が高められた抵抗の部分を有している請求項１０に記載の装置。
12. 前記選択的に案内するための手段がさらに、
    前記入口部分と前記感知手段との間の前記微小通路の中に配置されている第１の受動弁、および
    前記感知手段と前記出口部分との間の前記微小通路の中に配置されている第２の受動弁を有しており、これにより、液体が前記微小通路の中に流れて、前記加熱手段が活性化されて排出用の開口部が前記膜に形成されるまで、前記第１の受動弁により停止され、さらに前記排出用の開口部の形成により、気体が前記微小通路から放出されて、前記液体が前記第１の受動弁を突破して、当該液体が前記第２の受動弁に到達して停止するまで、前記感知処理用の位置を流れて通過する請求項８〜１１のいずれかに記載の装置。
13. さらに、
    液体を供給するための中央の導管を備えており、当該導管が入口および出口を有しており、さらに、前記装置が、
    複数の感知用の分枝部分を備えており、これにより、前記微小通路の入口のそれぞれが前記中央の導管の出口に接続しており、前記液体が当該中央の導管から選択された前記感知用の分枝部分における前記加熱手段を活性化することにより当該選択された感知用の分枝部分に対して選択的に送られる請求項１２に記載の装置。

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