JP3848837B2 - 新規な中間体、それを用いたマイクロライド系抗生物質の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、マクロライド（macrolide)系抗生物質として、広範な抗菌力を有する下記の式(Ｉ)で表されるクラリスロマイシン(clarithromycin)の新規な製造方法及びその合成に用いられる新規な中間体に関する。
【化１】
(Ｉ)
【０００２】
【従来の技術】
今まで知られている上記の式(I)で表される化合物の製造方法は、韓国特許公告第９１−５８９８号、第９１−７５７２号、第９１−２１４２号、第９５−９３６７号、第９６−４３４号、韓国特許公開第９０−１８１３２号、第９１−７９５３号の外にも多数の学術文献のJ. Antibiotics (Vol.46, No.4, 647(1993)), J. Antibiotics (Vol.46, No.7, 1163(1993)), J. Antibiotics (Vol.37, No.2, 187(1984)), Heterocycles (Vol.36, No.2, 243(1993))及び J. Antibiotics (Vol.43, No.3, 286(1990))等に開示されている。これらの製造方法は次の３つの方法で要約できる。
【０００３】
(第１方法)
第１方法は韓国特許公告第９１−５８９８号、第９１−７５７２号等に紹介されている比較的初期の製造方法として、オキシムのＯＨ−基の保護されたエリスロマイシン９−オキシム誘導体をカルボベンジルオキシ基(以下Ｃbz基という)を用いて３'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基及び２'−ＯＨ基を保護した後、６−ＯＨ基にメチル化を行う方法があり、比較的に高価であるＣbz-Ｃlを過剰量使用しなければならないし、脱保護反応は水素反応を通して実施するものの、触媒毒により反応が完結しない等の短所があり、最後の段階で３'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基のメチル基をメチル化反応により再生させなければならないので、工程が難しく長いという短所がある。この方法の反応式を下記に示す。
【化９】
【０００４】
(第２方法)
第２方法は韓国特許公告第９１−２１４２号等に記載されている代表的な製造方法として、オキシムの−ＯＨ基の保護と共に３'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基を同一基(例えば、ベンジル基)の４級塩で保護する方法は、上記の第１方法のように脱保護反応の際に水素を使用しなければならないし、その場合、触媒毒により反応が完結しない短所がある。この方法の反応式を下記に示す。
【化１０】
【０００５】
(第３方法)
第３方法は韓国特許公告第９５−９３６７号及び第９６−４３４号等に開示されている方法であり、オキシムをベンジル誘導体及びケタール誘導体等を用いて保護し、２'−ＯＨ基と４''−ＯＨ基を置換シリル基を用いて保護した後、６−ＯＨ基をメチル化し、９−オキシムの保護基と２'−Ｏ−、４''−Ｏ−のトリメチルシリル基を同時に脱保護し、比較的に短い段階で所望の化合物を得る方法である。この場合、２'−ＯＨ、４''−ＯＨのトリメチルシリル化の反応に使用される９−オキシム誘導体は塩でない(salt free)状態のものを用いることになっている。この方法の反応式を下記に示す。
【化１１】
【０００６】
上記の反応式によるクラリスロマイシンの合成はエリスロマイシンＡより約４５〜５０％程度の総収率で合成できると報告されている。上記の反応式からオキシムの保護基としてベンジル誘導体を用いる場合には、水素反応により脱保護反応を行わなければならないので、工程が難しくて長くなる短所がある。オキシムの保護基としてケタール誘導体を用いる場合に用いられるケタール誘導体は２〜３当量の過剰量を使用しなければならないし、反応時間も長くかかるという短所はあるが、脱保護反応の際に酸によりトリメチルシリル基と同時に除去できるとの長所がある。
【０００７】
上記の３つの合成方法はいずれも生成した副生成物を除去するために、合成されたクラリスロマイシンをエタノールにて結晶化する精製段階を含むことになり、殆どの場合にこの段階で１０〜２０％位の収率低下をもたらすことになる。また、クラリスロマイシンに類似する性質の副生成物が存在する場合、副生成物の除去が大変難しいとの短所がある。
【０００８】
従って、本発明では従来の問題点を解決し、より高い収率を得るために長い間研究し続けて来た結果、既存の文献にも知られおり、アントラニル酸より簡単に合成できる、下記の式を有する１,３−ベンゾジチオール２−イリウムテトラフルオロボレート(ＢＤＴＦ：１,３−benzodithiol-2-ylium tetrafluoroborate, Syn. Commun., 471(1976))がオキシムの保護基として適切に使用できるとの知見を得、これをオキシムの保護基として導入し、新しく簡単な工程によりクラリスロマイシンを高収率で製造できる方法を開発し本発明を完成した。
【化１２】
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
(発明の要約)
本発明はエリスロマイシンＡ９−オキシム又はその塩酸塩をＢＤＴＦと反応させ製造される、クラリスロマイシンの合成に用いられる下記の式(III)で表示されるエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴ(benzodithiol)中間体を提供することを目的とする。
【化１３】
(III)
(式中、Ｙ1及びＹ2は水素原子又はトリメチルシリル基を表す。)
【００１０】
更に、本発明は上記の式(III)(Ｙ1及びＹ2はトリメチルシリル基)の化合物を、５〜１０重量部のアセトンと、１〜５重量部の水との混合溶媒中で、結晶化させ、上記構造式(III)の化合物とアセトンとの比が２：１である組成の溶媒和物を提供する。
【００１１】
更に、本発明は１,３−ベンゾジチオール２−イリウムテトラフルオロボレート(ＢＤＴＦ)１〜２当量を下記の式(II)のエリスロマイシンＡ９−オキシム又はその塩酸塩と非プロトン性非極性有機溶媒中で、１〜２当量のピリジン存在下で反応させ、オキシ基がベンゾジチオール(ＢＤＴ)基で保護された下記の式(III)'のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成する第１段階；
【化１４】
(II) (III)'
【００１２】
上記第１段階で合成された構造式(III)'の化合物を塩化アンモニウム、ピリジン塩酸塩の存在下で３〜５当量のヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ)と反応させ、次の構造式(V)の２'−Ｏ−４''−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成する第２段階；
【化３】
(III)' (Ｖ)
【００１３】
上記第２段階で合成された構造式(V)の化合物を非プロトン性極性溶媒中で、強塩基の存在下で２〜３当量のヨードメタンと反応させ６−ＯＨ基にメチル化反応を行い、下記の式(VII)で表示される２'−Ｏ−４''−Ｏ−ビストリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成する第３段階；
【化１６】
【００１４】
上記第３段階で合成された構造式(VII)の化合物を脱保護反応させ、下記の式(I)、ＢＤＳＡの化合物を合成する第４段階；及び
【化１７】
【００１５】
上記第４段階で合成した式(I)、ＢＤＳＡの化合物を水と、水と混和し得る有機溶媒との混合溶媒中で、単に攪拌した後、濾過し下記の式(I)で表示される化合物を得る第５段階から成る下記の式(I)で表示されるクラリスロマイシンの製造方法を提供するためのものである。
【化１８】
【００１６】
(発明の詳細な記載)
本発明によると、上記式(II)で表示されるエリスロマイシンＡ９−オキシム又はその塩酸塩１当量に対しＢＤＴＦ１.０〜２当量の量を非プロトン性非極性有機溶媒中で、１〜２当量のピリジンの存在下で反応させると、オキシム基が１,３−ベンゾジチオール２−イリウム(ＢＤＴ)基で保護された上記の構造式(III)'のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成できる(第１段階)。
【００１７】
上記第１段階で合成された構造式(III)'の化合物を塩化アンモニウム、ピリジン塩酸塩の存在下で３〜５当量のヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ)と反応させると、上記式(V)の２'−Ｏ−４''−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成できる(第２段階)。
【００１８】
本発明によると、上記の構造式(V)の化合物をＤＭＳＯまたはＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒を単独、またはＴＨＦとの１：１の比率で混合した溶媒またはＤＭＳＯとＴＨＦ及びイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル(ＴＭＥ)のような非極性有機溶媒を２：２：０.３の比率で混合した溶媒を上記化合物に対し５〜１０倍用いて０〜２.５当量のＥt3Ｎの存在下で−５〜５℃の温度で１〜３当量のＮaＨ、アルコキシド、ＮaＯＨ又はＫＯＨ等の強塩基の存在下でメチル化試薬でヨード化メタン(ＭeＩ)を２〜３当量用いて３０分〜２時間反応させ、６−ＯＨ基にメチル化反応を行うことにより、式(VII)で表示される化合物を合成できる。
【００１９】
本発明の方法によると、上記式(VII)の化合物を１〜３当量の蟻酸(ＨＣＯ2Ｈ)と、４〜８当量のＮaＨＳＯ3、Ｎa2ＳＯ3、Ｎa2Ｓ2Ｏ4、又はＮa2Ｓ2Ｏ5とともに水とエタノールを１：１の割合で混合した溶媒５〜１０重量部の中で４時間加熱還流し、脱保護反応をさせると、上記式(Ｉ)で表わされる、クラリスロマイシンの１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸(ＢＤＳＡ)塩を合成することができる。
【００２０】
上記の式(Ｉ)のＢＤＳＡ塩である上記式(Ｉ)ＢＤＳＡは、ＨＣＯＯＨの存在下で保護基で用いたＢＤＴ基と脱オキシム化剤で用いたＮaＨＳＯ3、Ｎa2ＳＯ3、Ｎa2Ｓ2Ｏ4、又はＮa2Ｓ2Ｏ5との反応によって生成したＢＤＳＡがクラリスロマイシン３'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基と塩を形成したものであり、脱保護反応が終了した後、温度を低くく常温にすると、反応溶媒中で、結晶化され析出するので、他の副生成物から目的化合物の分離が非常に容易になる。この場合、脱保護反応の順番はＢＤＴ基と脱オキシム化剤との反応が一番先に起り、保護されない状態のオキシムが形成され、次いで、脱オキシム化反応が起った後、最後にトリメチルシリル基が除去されてクラリスロマイシンが形成される。
【００２１】
本発明の方法によると、上記式(Ｉ)ＢＤＳＡは、水、又は水とメタノール、又はエタノールの混合溶液の中でＫ2ＣＯ3、Ｎa2ＣＯ3、ＮaＯＨ又はＫＯＨ等の無機塩基を用い中和反応によってＢＤＳＡ基が除去されて上記式(Ｉ)で表わされる純粋なクラリスロマイシンが結晶で得られる。
【００２２】
一方、本発明の他の方法によると、上記第１段階の代わりに上記式(II)で表わされるエリスロマイシンＡ ９−オキシム又はその塩酸塩にヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ)を加えて式(IV)の２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−オキシム誘導体を製造し、第２段階の代わりに式(IV)の２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−オキシム誘導体を非プロトン性有機溶媒(例えば、ＭＣ)の中でピリジンの存在下で１〜１.２当量のＢＤＴＦと反応させ殆ど定量的な収率で下記の式(Ｖ)で表わされる化合物を合成することができる。
【化１９】
【００２３】
上記式(Ｖ)の化合物は、１〜５重量部の水と５〜１０重量部のアセトンとの混合溶媒、好ましくは３：１０の割合で混合された溶媒中で、結晶化すれば、上記式(Ｖ)の化合物とアセトンが２：１の溶媒和物となっている結晶性溶媒和物を得ることができる。
【００２４】
以下、本発明を実施例によって、より詳細に説明すれば、次の通りであるが、本発明が下記の実施例により限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
(１)２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−オキシムの製造
２リットルフラスコにエリスロマイシンＡ ９−オキシム塩酸塩(157g, 0.2mole)及び塩化アンモニウム(5.4g, 0.1mole)を入れ６００mlのジメチルホルムアミドを添加した。これにヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ, 217ml, 1mole)をゆっくり加えた後、３５〜４０℃で３時間攪拌させた。これに水３０mlを加え１時間攪拌した後、水６００mlをさらに添加した。３０分間攪拌した後、２Ｎ-ＮaＯＨ１５０mlを加え、ジクロロメタン６００mlを用いて抽出した後、水溶液層を２リットルのジクロロメタンを用いてもう一度抽出した。有機層を合わせた後、２００mlの飽和食塩水を用いて洗滌し、無水ＭgＳＯ4を用いて脱水した後、溶媒を減圧下で除去して泡状の目的化合物１７０.５g(収率：９５.４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ0.16(s, 9H, -OTMS), 0.19(s, 9H, -OTMS)
【００２６】
(２a)２'−Ｏ−４"−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシムの製造
上記(１)で合成された２'−Ｏ−４"−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−オキシム(8.93g, 10mmole)を４０mlのジクロロメタンに溶解させた後、温度を２０〜２５℃に維持した状態でＢＤＴＦ(2.52g, 1.05mmole)を添加した。ここにピリジン(1.13ml, 14mmole)をゆっくり加えた後、３０分間攪拌した。５０mlのＭＣと５０mlの水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗滌し、無水ＭgＳＯ4で脱水した後、濾過し乾燥し泡状の目的化合物１０.２５g(収率：９８.０％)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.37(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.88(s, 1H), 3.28(s, 3H), 2.63(s. 6H), 0.16(s. 18H)
【００２７】
(２b)２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシム：アセトン＝２：１溶媒和物の製造
上記の泡状の目的化合物をアセトン１０２.５mlに溶解させ、水３０.７５mlをゆっくり添加した。生成した固体を氷浴で１時間攪拌した後、濾過し乾燥して２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシム：アセトン＝２：１溶媒和物８.９５g(水率：８５.０%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.37(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.88(s, 1H), 3.28(s, 3H), 2.63(s. 6H), 2.10(s. 6H), 0.16(s, 18H)
【００２８】
(３)２'−０−４"−０−ビストリメチルシリル−６−０−メチル−エリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシムの製造
無水ＤＭＳＯ、無水ＴＨＦ及びＴＭＥの２：２：０.３混合溶媒１０６mlにＥt3Ｎ １.３９mlを入れ、前記(２ａ)及び(２ｂ)で合成した２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシム１０.４５g(10mmole)を加え、温度を０℃にした。これにＫＯＨ ０.９８g(15mmole)を加え、ヨード化メタン(1.87ml, 30mmole)を加えた。１時間攪拌し反応を完結させた後、１００mlのへキサン及び１００mlの水を順次加えて抽出した。有機層を約１０％の塩水で洗滌し、無水ＭgＳＯ4を加えて脱水した後、濾過した。溶媒を減圧下で除去して泡状の目的化合物を１０.４６g(収率：９８.８％)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.05〜7.40(m, 4H), 6.89(s, 1H), 3.31(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.22(s. 6H), 0.17(s. 9H), 0.09(s, 9H)
【００２９】
(４)１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸塩の製造
上記(３)で合成した２'−０−４"−０−ビストリメチルシリル−６−０−メチル−エリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシム１０.６０g(10mmole)にエタノール５０mlと水５０mlを添加した。これに蟻酸(0.57ml, 15mmole)及びＮaＨＳＯ3(4.16g, 40mmole)を加え、２時間加熱還流させた。反応混合物にさらに０.１９ml(0.5mmole)の蟻酸を添加した後、さらに２時間加熱還流した。反応が完結した後、反応溶液の温度を常温に下げ、生成した結晶を濾過、及び乾燥して目的化合物５.０８g(収率：５９.１％)を得た。
1H-NMR(CDCl3+ＤＭＳＯ-d6) δ7.18(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.61(s, 1H), 5.05(d, 1H), 4.89(d. 1H), 4.55(d. 1H), 3.97(m, 2H), 3.70(m, 5H), 3.40(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.02(s, 8H), 2.83(dd, 6H), 2.59(m, 1H), 2.34(d, 1H), 1.40〜1.95(m, 6H), 1.37(s, 3H), 1.10〜1.35(m, 26H), 0.85(t, 3H)
【００３０】
(５)クラリスロマイシンの製造
上記(４)で製造された化合物９.８２g(10mmole)をエタノール１９.６４mlと水４９.１mlに入れて攪拌しながら２.７６gのＫ2ＣＯ3を水49.1mlに溶解させゆっくり滴加した。生成された結晶をＫ2ＣＯ3 １４Ｍgの溶解された水９８.２mlに入れ５分間攪拌した後、結晶を濾過、乾燥して目的化合物７.１４g(収率：９５.５%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ5.08(d, 1H), 4.93(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.99(s. 1H), 3.78(m. 2H), 3.67(d, 1H), 3.33〜3.46(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.19(t, 2H), 3.06(s, 3H), 2.89〜3.02(m, 2H), 2,89(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.40(m, 2H), 2.29(s, 6H), 1.93(d, 1H), 1.40〜1.95(m, 6H), 1.42(s, 3H), 1.10〜1.35(m, 26H), 0.85(t, 3H)
【００３１】
実施例２
上記実施例１の(２)でＫＯＨの代わりに塩基としてＮaＨを用いて６０％−ＮaＨ ０.８g(20mmole)添加することを除外しては実施例１と同様に実施した。この反応を通じて、２'−Ｏ−４"−Ｏ−ビストリメチルシリル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム化合物１０.３３g(収率：９７.５％)が生成された。
【００３２】
実施例３
エリスロマイシンＡ ９−オキシム７.４９g(10mmole)を４０mlのＭＣに溶解させ、ピリジン１.１３ml(14mmole)を加えた。ここに、ＢＤＴＦ ２.６４g(11mmole)を室温で少量ずつ加え、常温で３０分間攪拌した。反応が完結した後、４０mlのＭＣと６０mlの水を加えた後、抽出した。有機層は約１０％の塩水で洗滌し、無水ＭgＳＯ4を加えて脱水した後、濾過した。溶媒を減圧下で除去して泡沫状のエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム化合物を８.７６g(収率：９７.２%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.30(m, 2H), 7.13(m, 2H), 6.87(s, 1H), 3.30(s, 3H), 2.50(s. 6H)
【００３３】
実施例４
上記実施例３で製造されたエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム９.０１g(10mmole)に塩化アンモニウム０.８g(15mmole)を入れ、２７mlジメチルホルムアミドに入れ、ここにヘキサメチルジシラザン(8.44ml, 40mmole)をゆっくり加えた後、４０〜５０℃で５時間攪拌した。ここに水６０mlとジクルロロメタン６０mlを用いて抽出した後、水溶液層を２０mlのジクルロロメタンを用いてもう一度抽出した。有機層を合わせた後、２０mlの飽和塩水を用いて洗滌し、無水ＭgＳＯ4を用いて脱水した後、溶媒を減圧下で除去して泡沫状の２'−Ｏ−４"−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム化合物９.５３g(収率：９１.２％)を得て、以下は前記実施例１の(３)以下と同様に実施した。
【００３４】
実施例５
上記実施例１で(４)のＮaＨＳＯ3の代わりにＮa2Ｓ2Ｏ4(8.2g, 40mmole)を用いて１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸塩５.６７g(収率：５７.７%)を得ることを除外しては実施例１と同様に実施した。
【００３５】
実施例６
前記実施例１の(４)のＮaＨＳＯ3の代わりにＮa2Ｓ2Ｏ5(7.84g, 40mmole)を用いる以外は実施例１と同様に実施し、１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸塩５.４９g(収率：５５.９％)を得た。
【００３６】
実施例７
前記実施例１で(４)のＮaＨＳＯ3の代わりにＮa2ＳＯ3(5.04g, 40mmole)を用いる以外は実施例１と同様に実施し、１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸塩５.６２g(収率：５７.２％)を得た。
【００３７】
本発明の効果として次のようものが挙げられる。
一つ、先行技術の場合では、オキシムの保護基としてベンジル誘導体等の使用すると脱保護の際に触媒を用いた水素化反応をしなければならないので、工程上の困難であるし、又、触媒毒で反応が完結しないという問題点がある。
【００３８】
又、オキシムの保護基としてケタール誘導体を用いる場合、脱保護反応の際にトリメチルシリル基及びオキシムとともに同時に脱保護させることができる長所はあるが、ケタール誘導体の過剰量使用及び長時間反応の問題点がある。
【００３９】
しかし、本発明ではオキシムの保護基としてアントラニル酸から簡単に合成できる１,３−ベンゾジチオール２−イリウム テトラフルオロボレイト(ＢＤＴＦ)を用いて容易に殆ど定量的にオキシムの保護反応を行うことができ、又、オキシムの保護基で用いられたＢＤＴ基は脱保護の際にトリメチルシリル基及びオキシムと同時に除去が可能であるので、工程を単純化させることができるため、エリスロマイシンＡから短い段階の工程で約５２％程度の総収率で式(Ｉ)で表わされる目的化合物を得ることができる。
【００４０】
二つ、先行技術の場合は、脱保護反応の後、純粋なクラリスロマイシンを精製するためにエタノールの中での結晶化段階を必要とし、１０〜２０％程度の収率の低下をもたらすが、本発明では脱保護反応によって生成されたクラリスロマイシンと、保護基及び脱オキシ化剤との反応により生成されたＢＤＳＡとの塩の形成で、常温で冷却の際にこれらがすぐ結晶化して反応溶液の中で高い純度で分離が可能である。
【００４１】
従って、中和反応によって塩を除去すれば、すぐ高純度及び高収率でクラリスロマイシンを得ることができ、精製工程も画期的に単純化することができる。
【００４２】
三つ、先行技術のオキシムの保護基はオキシムの保護の役割、及びメチル基の導入に選択性を付与する役割のみをするが、本発明で使用するオキシムの保護基であるＢＤＴ基は上記の２つの役割以外にさらにＮaＨＳＯ3、Ｎa2ＳＯ3、Ｎa2Ｓ2Ｏ4、Ｎa2Ｓ2Ｏ5等の脱オキシム化剤との反応によりＢＤＳＡ基を形成し、生成されたクラリスロマイシンとの塩を形成し反応溶液の中ですぐ結晶として析出されることによって、精製段階を画期的に簡略化することができるという効果を有する。
【発明の属する技術分野】
本発明は、マクロライド（macrolide)系抗生物質として、広範な抗菌力を有する下記の式(Ｉ)で表されるクラリスロマイシン(clarithromycin)の新規な製造方法及びその合成に用いられる新規な中間体に関する。
【化１】
【０００２】
【従来の技術】
今まで知られている上記の式(I)で表される化合物の製造方法は、韓国特許公告第９１−５８９８号、第９１−７５７２号、第９１−２１４２号、第９５−９３６７号、第９６−４３４号、韓国特許公開第９０−１８１３２号、第９１−７９５３号の外にも多数の学術文献のJ. Antibiotics (Vol.46, No.4, 647(1993)), J. Antibiotics (Vol.46, No.7, 1163(1993)), J. Antibiotics (Vol.37, No.2, 187(1984)), Heterocycles (Vol.36, No.2, 243(1993))及び J. Antibiotics (Vol.43, No.3, 286(1990))等に開示されている。これらの製造方法は次の３つの方法で要約できる。
【０００３】
(第１方法)
第１方法は韓国特許公告第９１−５８９８号、第９１−７５７２号等に紹介されている比較的初期の製造方法として、オキシムのＯＨ−基の保護されたエリスロマイシン９−オキシム誘導体をカルボベンジルオキシ基(以下Ｃbz基という)を用いて３'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基及び２'−ＯＨ基を保護した後、６−ＯＨ基にメチル化を行う方法があり、比較的に高価であるＣbz-Ｃlを過剰量使用しなければならないし、脱保護反応は水素反応を通して実施するものの、触媒毒により反応が完結しない等の短所があり、最後の段階で３'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基のメチル基をメチル化反応により再生させなければならないので、工程が難しく長いという短所がある。この方法の反応式を下記に示す。
【化９】
(第２方法)
第２方法は韓国特許公告第９１−２１４２号等に記載されている代表的な製造方法として、オキシムの−ＯＨ基の保護と共に３'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基を同一基(例えば、ベンジル基)の４級塩で保護する方法は、上記の第１方法のように脱保護反応の際に水素を使用しなければならないし、その場合、触媒毒により反応が完結しない短所がある。この方法の反応式を下記に示す。
【化１０】
(第３方法)
第３方法は韓国特許公告第９５−９３６７号及び第９６−４３４号等に開示されている方法であり、オキシムをベンジル誘導体及びケタール誘導体等を用いて保護し、２'−ＯＨ基と４''−ＯＨ基を置換シリル基を用いて保護した後、６−ＯＨ基をメチル化し、９−オキシムの保護基と２'−Ｏ−、４''−Ｏ−のトリメチルシリル基を同時に脱保護し、比較的に短い段階で所望の化合物を得る方法である。この場合、２'−ＯＨ、４''−ＯＨのトリメチルシリル化の反応に使用される９−オキシム誘導体は塩でない(salt free)状態のものを用いることになっている。この方法の反応式を下記に示す。
【化１１】
上記の反応式によるクラリスロマイシンの合成はエリスロマイシンＡより約４５〜５０％程度の総収率で合成できると報告されている。上記の反応式からオキシムの保護基としてベンジル誘導体を用いる場合には、水素反応により脱保護反応を行わなければならないので、工程が難しくて長くなる短所がある。オキシムの保護基としてケタール誘導体を用いる場合に用いられるケタール誘導体は２〜３当量の過剰量を使用しなければならないし、反応時間も長くかかるという短所はあるが、脱保護反応の際に酸によりトリメチルシリル基と同時に除去できるとの長所がある。
【０００７】
上記の３つの合成方法はいずれも生成した副生成物を除去するために、合成されたクラリスロマイシンをエタノールにて結晶化する精製段階を含むことになり、殆どの場合にこの段階で１０〜２０％位の収率低下をもたらすことになる。また、クラリスロマイシンに類似する性質の副生成物が存在する場合、副生成物の除去が大変難しいとの短所がある。
【０００８】
従って、本発明では従来の問題点を解決し、より高い収率を得るために長い間研究し続けて来た結果、既存の文献にも知られおり、アントラニル酸より簡単に合成できる、下記の式を有する１,３−ベンゾジチオール２−イリウムテトラフルオロボレート(ＢＤＴＦ：１,３−benzodithiol-2-ylium tetrafluoroborate, Syn. Commun., 471(1976))がオキシムの保護基として適切に使用できるとの知見を得、これをオキシムの保護基として導入し、新しく簡単な工程によりクラリスロマイシンを高収率で製造できる方法を開発し本発明を完成した。
【化１２】
【発明が解決しようとする課題】
(発明の要約)
本発明はエリスロマイシンＡ９−オキシム又はその塩酸塩をＢＤＴＦと反応させ製造される、クラリスロマイシンの合成に用いられる下記の式(III)で表示されるエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴ(benzodithiol)中間体を提供することを目的とする。
【化１３】
(式中、Ｙ1及びＹ2は水素原子又はトリメチルシリル基を表す。)
【００１０】
更に、本発明は上記の式(III)(Ｙ1及びＹ2はトリメチルシリル基)の化合物を、５〜１０重量部のアセトンと、１〜５重量部の水との混合溶媒中で、結晶化させ、上記構造式(III)の化合物とアセトンとの比が２：１である組成の溶媒和物を提供する。
【００１１】
更に、本発明は１,３−ベンゾジチオール２−イリウムテトラフルオロボレート(ＢＤＴＦ)１〜２当量を下記の式(II)のエリスロマイシンＡ９−オキシム又はその塩酸塩と非プロトン性非極性有機溶媒中で、１〜２当量のピリジン存在下で反応させ、オキシ基がベンゾジチオール(ＢＤＴ)基で保護された下記の式(III)'のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成する第１段階；
【化１４】
【００１２】
上記第１段階で合成された構造式(III)'の化合物を塩化アンモニウム、ピリジン塩酸塩の存在下で３〜５当量のヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ)と反応させ、次の構造式(V)の２'−Ｏ−４''−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成する第２段階；
【化３】
【００１３】
上記第２段階で合成された構造式(V)の化合物を非プロトン性極性溶媒中で、強塩基の存在下で２〜３当量のヨードメタンと反応させ６−ＯＨ基にメチル化反応を行い、下記の式(VII)で表示される２'−Ｏ−４''−Ｏ−ビストリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成する第３段階；
【化１６】
上記第３段階で合成された構造式(VII)の化合物を脱保護反応させ、下記の式(I)、ＢＤＳＡの化合物を合成する第４段階；及び
【化１７】
上記第４段階で合成した式(I)、ＢＤＳＡの化合物を水と、水と混和し得る有機溶媒との混合溶媒中で、単に攪拌した後、濾過し下記の式(I)で表示される化合物を得る第５段階から成る下記の式(I)で表示されるクラリスロマイシンの製造方法を提供するためのものである。
【化１８】
(発明の詳細な記載)
本発明によると、上記式(II)で表示されるエリスロマイシンＡ９−オキシム又はその塩酸塩１当量に対しＢＤＴＦ１.０〜２当量の量を非プロトン性非極性有機溶媒中で、１〜２当量のピリジンの存在下で反応させると、オキシム基が１,３−ベンゾジチオール２−イリウム(ＢＤＴ)基で保護された上記の構造式(III)'のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成できる(第１段階)。
【００１７】
上記第１段階で合成された構造式(III)'の化合物を塩化アンモニウム、ピリジン塩酸塩の存在下で３〜５当量のヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ)と反応させると、上記式(V)の２'−Ｏ−４''−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成できる(第２段階)。
【００１８】
本発明によると、上記の構造式(V)の化合物をＤＭＳＯまたはＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒を単独、またはＴＨＦとの１：１の比率で混合した溶媒またはＤＭＳＯとＴＨＦ及びイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル(ＴＭＥ)のような非極性有機溶媒を２：２：０.３の比率で混合した溶媒を上記化合物に対し５〜１０倍用いて０〜２.５当量のＥt3Ｎの存在下で−５〜５℃の温度で１〜３当量のＮaＨ、アルコキシド、ＮaＯＨ又はＫＯＨ等の強塩基の存在下でメチル化試薬でヨード化メタン(ＭeＩ)を２〜３当量用いて３０分〜２時間反応させ、６−ＯＨ基にメチル化反応を行うことにより、式(VII)で表示される化合物を合成できる。
【００１９】
本発明の方法によると、上記式(VII)の化合物を１〜３当量の蟻酸(ＨＣＯ2Ｈ)と、４〜８当量のＮaＨＳＯ3、Ｎa2ＳＯ3、Ｎa2Ｓ2Ｏ4、又はＮa2Ｓ2Ｏ5とともに水とエタノールを１：１の割合で混合した溶媒５〜１０重量部の中で４時間加熱還流し、脱保護反応をさせると、上記式(Ｉ)で表わされる、クラリスロマイシンの１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸(ＢＤＳＡ)塩を合成することができる。
【００２０】
上記の式(Ｉ)のＢＤＳＡ塩である上記式(Ｉ)ＢＤＳＡは、ＨＣＯＯＨの存在下で保護基で用いたＢＤＴ基と脱オキシム化剤で用いたＮaＨＳＯ3、Ｎa2ＳＯ3、Ｎa2Ｓ2Ｏ4、又はＮa2Ｓ2Ｏ5との反応によって生成したＢＤＳＡがクラリスロマイシン３'−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ基と塩を形成したものであり、脱保護反応が終了した後、温度を低くく常温にすると、反応溶媒中で、結晶化され析出するので、他の副生成物から目的化合物の分離が非常に容易になる。この場合、脱保護反応の順番はＢＤＴ基と脱オキシム化剤との反応が一番先に起り、保護されない状態のオキシムが形成され、次いで、脱オキシム化反応が起った後、最後にトリメチルシリル基が除去されてクラリスロマイシンが形成される。
【００２１】
本発明の方法によると、上記式(Ｉ)ＢＤＳＡは、水、又は水とメタノール、又はエタノールの混合溶液の中でＫ2ＣＯ3、Ｎa2ＣＯ3、ＮaＯＨ又はＫＯＨ等の無機塩基を用い中和反応によってＢＤＳＡ基が除去されて上記式(Ｉ)で表わされる純粋なクラリスロマイシンが結晶で得られる。
【００２２】
一方、本発明の他の方法によると、上記第１段階の代わりに上記式(II)で表わされるエリスロマイシンＡ ９−オキシム又はその塩酸塩にヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ)を加えて式(IV)の２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−オキシム誘導体を製造し、第２段階の代わりに式(IV)の２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−オキシム誘導体を非プロトン性有機溶媒(例えば、ＭＣ)の中でピリジンの存在下で１〜１.２当量のＢＤＴＦと反応させ殆ど定量的な収率で下記の式(Ｖ)で表わされる化合物を合成することができる。
【化１９】
上記式(Ｖ)の化合物は、１〜５重量部の水と５〜１０重量部のアセトンとの混合溶媒、好ましくは３：１０の割合で混合された溶媒中で、結晶化すれば、上記式(Ｖ)の化合物とアセトンが２：１の溶媒和物となっている結晶性溶媒和物を得ることができる。
【００２４】
以下、本発明を実施例によって、より詳細に説明すれば、次の通りであるが、本発明が下記の実施例により限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
(１)２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−オキシムの製造
２リットルフラスコにエリスロマイシンＡ ９−オキシム塩酸塩(157g, 0.2mole)及び塩化アンモニウム(5.4g, 0.1mole)を入れ６００mlのジメチルホルムアミドを添加した。これにヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ, 217ml, 1mole)をゆっくり加えた後、３５〜４０℃で３時間攪拌させた。これに水３０mlを加え１時間攪拌した後、水６００mlをさらに添加した。３０分間攪拌した後、２Ｎ-ＮaＯＨ１５０mlを加え、ジクロロメタン６００mlを用いて抽出した後、水溶液層を２リットルのジクロロメタンを用いてもう一度抽出した。有機層を合わせた後、２００mlの飽和食塩水を用いて洗滌し、無水ＭgＳＯ4を用いて脱水した後、溶媒を減圧下で除去して泡状の目的化合物１７０.５g(収率：９５.４％)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ0.16(s, 9H, -OTMS), 0.19(s, 9H, -OTMS)
【００２６】
(２a)２'−Ｏ−４"−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシムの製造
上記(１)で合成された２'−Ｏ−４"−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−オキシム(8.93g, 10mmole)を４０mlのジクロロメタンに溶解させた後、温度を２０〜２５℃に維持した状態でＢＤＴＦ(2.52g, 1.05mmole)を添加した。ここにピリジン(1.13ml, 14mmole)をゆっくり加えた後、３０分間攪拌した。５０mlのＭＣと５０mlの水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗滌し、無水ＭgＳＯ4で脱水した後、濾過し乾燥し泡状の目的化合物１０.２５g(収率：９８.０％)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.37(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.88(s, 1H), 3.28(s, 3H), 2.63(s. 6H), 0.16(s. 18H)
【００２７】
(２b)２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシム：アセトン＝２：１溶媒和物の製造
上記の泡状の目的化合物をアセトン１０２.５mlに溶解させ、水３０.７５mlをゆっくり添加した。生成した固体を氷浴で１時間攪拌した後、濾過し乾燥して２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシム：アセトン＝２：１溶媒和物８.９５g(水率：８５.０%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.37(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.88(s, 1H), 3.28(s, 3H), 2.63(s. 6H), 2.10(s. 6H), 0.16(s, 18H)
【００２８】
(３)２'−０−４"−０−ビストリメチルシリル−６−０−メチル−エリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシムの製造
無水ＤＭＳＯ、無水ＴＨＦ及びＴＭＥの２：２：０.３混合溶媒１０６mlにＥt3Ｎ １.３９mlを入れ、前記(２ａ)及び(２ｂ)で合成した２'−０−４"−０−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシム１０.４５g(10mmole)を加え、温度を０℃にした。これにＫＯＨ ０.９８g(15mmole)を加え、ヨード化メタン(1.87ml, 30mmole)を加えた。１時間攪拌し反応を完結させた後、１００mlのへキサン及び１００mlの水を順次加えて抽出した。有機層を約１０％の塩水で洗滌し、無水ＭgＳＯ4を加えて脱水した後、濾過した。溶媒を減圧下で除去して泡状の目的化合物を１０.４６g(収率：９８.８％)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.05〜7.40(m, 4H), 6.89(s, 1H), 3.31(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.22(s. 6H), 0.17(s. 9H), 0.09(s, 9H)
【００２９】
(４)１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸塩の製造
上記(３)で合成した２'−０−４"−０−ビストリメチルシリル−６−０−メチル−エリスロマイシンＡ ９−０−ＢＤＴオキシム１０.６０g(10mmole)にエタノール５０mlと水５０mlを添加した。これに蟻酸(0.57ml, 15mmole)及びＮaＨＳＯ3(4.16g, 40mmole)を加え、２時間加熱還流させた。反応混合物にさらに０.１９ml(0.5mmole)の蟻酸を添加した後、さらに２時間加熱還流した。反応が完結した後、反応溶液の温度を常温に下げ、生成した結晶を濾過、及び乾燥して目的化合物５.０８g(収率：５９.１％)を得た。
1H-NMR(CDCl3+ＤＭＳＯ-d6) δ7.18(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.61(s, 1H), 5.05(d, 1H), 4.89(d. 1H), 4.55(d. 1H), 3.97(m, 2H), 3.70(m, 5H), 3.40(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.02(s, 8H), 2.83(dd, 6H), 2.59(m, 1H), 2.34(d, 1H), 1.40〜1.95(m, 6H), 1.37(s, 3H), 1.10〜1.35(m, 26H), 0.85(t, 3H)
【００３０】
(５)クラリスロマイシンの製造
上記(４)で製造された化合物９.８２g(10mmole)をエタノール１９.６４mlと水４９.１mlに入れて攪拌しながら２.７６gのＫ2ＣＯ3を水49.1mlに溶解させゆっくり滴加した。生成された結晶をＫ2ＣＯ3 １４Ｍgの溶解された水９８.２mlに入れ５分間攪拌した後、結晶を濾過、乾燥して目的化合物７.１４g(収率：９５.５%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ5.08(d, 1H), 4.93(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.99(s. 1H), 3.78(m. 2H), 3.67(d, 1H), 3.33〜3.46(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.19(t, 2H), 3.06(s, 3H), 2.89〜3.02(m, 2H), 2,89(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.40(m, 2H), 2.29(s, 6H), 1.93(d, 1H), 1.40〜1.95(m, 6H), 1.42(s, 3H), 1.10〜1.35(m, 26H), 0.85(t, 3H)
【００３１】
実施例２
上記実施例１の(２)でＫＯＨの代わりに塩基としてＮaＨを用いて６０％−ＮaＨ ０.８g(20mmole)添加することを除外しては実施例１と同様に実施した。この反応を通じて、２'−Ｏ−４"−Ｏ−ビストリメチルシリル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム化合物１０.３３g(収率：９７.５％)が生成された。
【００３２】
実施例３
エリスロマイシンＡ ９−オキシム７.４９g(10mmole)を４０mlのＭＣに溶解させ、ピリジン１.１３ml(14mmole)を加えた。ここに、ＢＤＴＦ ２.６４g(11mmole)を室温で少量ずつ加え、常温で３０分間攪拌した。反応が完結した後、４０mlのＭＣと６０mlの水を加えた後、抽出した。有機層は約１０％の塩水で洗滌し、無水ＭgＳＯ4を加えて脱水した後、濾過した。溶媒を減圧下で除去して泡沫状のエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム化合物を８.７６g(収率：９７.２%)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ7.30(m, 2H), 7.13(m, 2H), 6.87(s, 1H), 3.30(s, 3H), 2.50(s. 6H)
【００３３】
実施例４
上記実施例３で製造されたエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム９.０１g(10mmole)に塩化アンモニウム０.８g(15mmole)を入れ、２７mlジメチルホルムアミドに入れ、ここにヘキサメチルジシラザン(8.44ml, 40mmole)をゆっくり加えた後、４０〜５０℃で５時間攪拌した。ここに水６０mlとジクルロロメタン６０mlを用いて抽出した後、水溶液層を２０mlのジクルロロメタンを用いてもう一度抽出した。有機層を合わせた後、２０mlの飽和塩水を用いて洗滌し、無水ＭgＳＯ4を用いて脱水した後、溶媒を減圧下で除去して泡沫状の２'−Ｏ−４"−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム化合物９.５３g(収率：９１.２％)を得て、以下は前記実施例１の(３)以下と同様に実施した。
【００３４】
実施例５
上記実施例１で(４)のＮaＨＳＯ3の代わりにＮa2Ｓ2Ｏ4(8.2g, 40mmole)を用いて１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸塩５.６７g(収率：５７.７%)を得ることを除外しては実施例１と同様に実施した。
【００３５】
実施例６
前記実施例１の(４)のＮaＨＳＯ3の代わりにＮa2Ｓ2Ｏ5(7.84g, 40mmole)を用いる以外は実施例１と同様に実施し、１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸塩５.４９g(収率：５５.９％)を得た。
【００３６】
実施例７
前記実施例１で(４)のＮaＨＳＯ3の代わりにＮa2ＳＯ3(5.04g, 40mmole)を用いる以外は実施例１と同様に実施し、１,３−ベンゾジチオール２−スルホン酸塩５.６２g(収率：５７.２％)を得た。
【００３７】
本発明の効果として次のようものが挙げられる。
一つ、先行技術の場合では、オキシムの保護基としてベンジル誘導体等の使用すると脱保護の際に触媒を用いた水素化反応をしなければならないので、工程上の困難であるし、又、触媒毒で反応が完結しないという問題点がある。
【００３８】
又、オキシムの保護基としてケタール誘導体を用いる場合、脱保護反応の際にトリメチルシリル基及びオキシムとともに同時に脱保護させることができる長所はあるが、ケタール誘導体の過剰量使用及び長時間反応の問題点がある。
【００３９】
しかし、本発明ではオキシムの保護基としてアントラニル酸から簡単に合成できる１,３−ベンゾジチオール２−イリウム テトラフルオロボレイト(ＢＤＴＦ)を用いて容易に殆ど定量的にオキシムの保護反応を行うことができ、又、オキシムの保護基で用いられたＢＤＴ基は脱保護の際にトリメチルシリル基及びオキシムと同時に除去が可能であるので、工程を単純化させることができるため、エリスロマイシンＡから短い段階の工程で約５２％程度の総収率で式(Ｉ)で表わされる目的化合物を得ることができる。
【００４０】
二つ、先行技術の場合は、脱保護反応の後、純粋なクラリスロマイシンを精製するためにエタノールの中での結晶化段階を必要とし、１０〜２０％程度の収率の低下をもたらすが、本発明では脱保護反応によって生成されたクラリスロマイシンと、保護基及び脱オキシ化剤との反応により生成されたＢＤＳＡとの塩の形成で、常温で冷却の際にこれらがすぐ結晶化して反応溶液の中で高い純度で分離が可能である。
【００４１】
従って、中和反応によって塩を除去すれば、すぐ高純度及び高収率でクラリスロマイシンを得ることができ、精製工程も画期的に単純化することができる。
【００４２】
三つ、先行技術のオキシムの保護基はオキシムの保護の役割、及びメチル基の導入に選択性を付与する役割のみをするが、本発明で使用するオキシムの保護基であるＢＤＴ基は上記の２つの役割以外にさらにＮaＨＳＯ3、Ｎa2ＳＯ3、Ｎa2Ｓ2Ｏ4、Ｎa2Ｓ2Ｏ5等の脱オキシム化剤との反応によりＢＤＳＡ基を形成し、生成されたクラリスロマイシンとの塩を形成し反応溶液の中ですぐ結晶として析出されることによって、精製段階を画期的に簡略化することができるという効果を有する。
Claims (8)
- クラリスロマイシンの合成に用いられる下記の式：
(式中、Ｙ1及びＹ2は、水素原子又はトリメチルシリル基である)
で表されるエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴ中間体。 - 請求項１に記載の式（III）(Ｙ1及びＹ2はトリメチルシリル基である)で示される中間体を、５〜１０重量部のアセトンと１〜５重量部の水との混合溶媒中で結晶化させて得られ得る、式(III)で示される中間体とアセトンとの比が２：１であることを特徴とする、請求項１記載の中間体の溶媒和物。
- （１）１、３−ベンゾジチオール２−イリウム テトラフルオロボレイト(ＢＤＴＦ)の１〜２当量の量を下記の式(II)のエリスロマイシンＡ ９−オキシム又はその塩酸塩と非プロトン性非極性有機溶媒中で１〜２当量のピリジン存在下で反応させ、オキシム基が１,３−ベンゾジチオール(ＢＤＴ)基で保護された式(III)'のエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−ＢＤＴオキシム誘導体を合成する第１段階；
を含むことを特徴とする下記の式(Ｉ)で表わされるクラリスロマイシンの製造方法。
- （１）エリスロマイシンＡ ９−オキシム又はその塩酸塩にヘキサメチルジシラザン（HMDS）を加え、下記の式（IV）の２′−Ｏ−４″−Ｏ−ビストリメチルシリルエリスロマイシンＡ ９−オキシム誘導体を合成する第１段階；
を含むことを特徴とする、下記の式（Ｉ）で表わされるクラリスロマイシンの製造方法。
- 第３段階の反応を、反応温度−５〜５℃でＤＭＦ又はＤＭＳＯのような非プロトン性極性溶媒の単独、又はＴＨＦとの１：１混合溶媒、又は上記非プロトン性極性溶媒、ＴＨＦ、およびイソプロピルエーテル又はt−ブチルメチルエーテルのような非極性有機溶媒との２：２：０.３の割合で混合された溶媒を化合物に対し約５〜１０培量用い、０〜２.５当量のＥt3Ｎの存在下でＫＯＨ、ＮaＨ、ＮaＯＨ又はアルコキシドの強塩基を約１.０〜３.０当量用い、メチル化試薬としてヨード化メタンを２〜３当量用いて３０分〜２時間行うことを特徴とする、請求項３又は請求項４記載のクラリスロマイシンの製造方法。
- 第５段階で水と混和し得る有機溶媒として、メタノール又はエタノールを用いることを特徴とする、請求項３又は請求項４記載のクラリスロマイシンの製造方法。
- 前記第４段階の反応が、エタノール及び水の１：１混合溶媒５〜１０重量部の中で１.０〜３.０当量の蟻酸と４〜８当量のＮaＨＳＯ3、Ｎa2Ｓ2Ｏ4、Ｎa2Ｓ2Ｏ5、又はＮa2ＳＯ3を用いて脱保護させ、常温に冷却し結晶化させることを特徴とする、請求項３又は請求項４記載のクラリスロマイシンの製造方法。
- 第５段階の反応が、上記式(Ｉ)ＢＤＳＡの１重量部に対し水１０〜２０重量部又は水５〜１０重量部とメタノール又はエタノール５〜１０重量部とを１：１になるように混合し、上記式(Ｉ)ＢＤＳＡの化合物を含有する溶液を製造し、１〜２重量部の無機塩基を水と混じる溶媒に対し３〜５重量部になるようにして水に溶解させ、これを上記式(Ｉ)ＢＤＳＡの混合物を含有する溶液に滴加することによって中和させることを特徴とする、請求項３又は請求項４に記載のクラリスロマイシンの製造方法。
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