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JP2001523685A - ６−ｏ−アルキルエリスロマイシンａの化学合成 - Google Patents

６−ｏ−アルキルエリスロマイシンａの化学合成

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Publication number
JP2001523685A
JP2001523685A JP2000521103A JP2000521103A JP2001523685A JP 2001523685 A JP2001523685 A JP 2001523685A JP 2000521103 A JP2000521103 A JP 2000521103A JP 2000521103 A JP2000521103 A JP 2000521103A JP 2001523685 A JP2001523685 A JP 2001523685A
Authority
JP
Japan
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group
oxime
methyl
derivative
erythromycin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000521103A
Other languages
English (en)
Inventor
パテル，ヘマントクマー・エイチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of JP2001523685A publication Critical patent/JP2001523685A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract

(57)【要約】 ６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの製造方法が提供される。該方法には、９−オキシムエリスロマイシンＡのオキシム水酸基をベンゾイル保護基で保護する段階；２’−水酸基および適宜に４’−水酸基をＯ−保護基で保護する段階；６−水酸基をアルキル化する段階；ベンゾイル基およびＯ−保護基を脱離させる段階；ならびに９−オキシムの脱オキシムを行う段階がある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はエリスロマイシン誘導体に関する。詳細には本発明は、６−Ｏ−アル
キルエリスロマイシンＡの化学合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
以下に示す６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン；Ｃｌａ
ｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）は、強力なマクロライド系抗生物質である（米国特許
４３３１８０３号）。
【０００３】
【化３】
【０００４】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造については、各種方法が報告されて
いる。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、エリスロマイシンＡの２’−Ｏ−
３’−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル誘導体のメチル化に
よって製造することができる（米国特許４３３１８０３号）。６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡは、９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体からも製造するこ
とができる（例えば、米国特許５２７４０８５号；同４６８０３８６号；同４６
６８７７６号；同４６７０５４９号および同４６７２１０９号ならびに欧州特許
出願０２６０９３８Ａ２参照）。
【０００５】 ９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体を用いる方法では、メチル化の際に、
オキシムを２−アルケニル基（米国特許４６７０５４９号および同４６６８７７
６号）、ベンジルもしくは置換ベンジル基（米国特許４６８０３８６号および同
４６７０５４９号）あるいは低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、ア
リール置換メチル、置換オキシアルキルおよび置換チオメチルから成る群から選
択される部分（米国特許４６７２１０９号）によって保護する。米国特許４９９
０６０２号には、６−ＯＨ基をアルキル化する前に、９−オキシムの水酸基を誘
導体化する技術が開示されている。これは、クラリスロマイシンの製造で現在使
用されている商業的方法である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの既存の製造方法には欠点がある。例えば
、２’−ＯＨ基を保護しないことから、その基の望ましくないメチル化が生じる
。既存の２’−ＯＨ基保護方法は、３’−窒素の保護も必要となることから不十
分なものである。米国特許４６８０３８６号には、ベンジルオキシカルボニル部
分による２’−ＯＨ基の保護が開示されている。しかしながら、そのような状況
下では、３’−窒素もＮ−脱メチル化を受け、その後にＮ−ベンジルオキシカル
ボニルが形成される。この３’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は、６−Ｏ−
メチル化後に脱保護しなければならない。３’−ジメチルアミノ基は、６−Ｏ−
メチル化後にＮ−メチル化によって再生される。米国特許４６７０５４９号には
、ベンジルなどの置換基としての２’−ＯＨ基の保護が開示されている。そのよ
うな状況下では、３’−窒素基も４級塩として保護しなければならない。その４
級塩は６−Ｏ−メチル化後に脱離させて、３’−ジメチルアミノ基を再生しなけ
ればならない。オキシアルキル基で保護された９−オキシム誘導体の脱保護は苛
酷な条件下で行わなければならないことから、望ましくない副生成物が形成され
る。さらに例を挙げると、２’−水酸基の保護にベンジルオキシカルボニル基を
使用する場合（米国特許４３１１８０３号）、刺激性および毒性が非常に強いク
ロロギ酸ベンジルを大量に使用する必要がある。さらに別の例を挙げると、ベン
ジルオキシカルボニルによるオキシムの保護に問題がある。その基は、アルカリ
条件下でのメチル化の際に非常に不安定である。
【０００７】 従って現在もなお、温和で中性の合成条件を用いる６−Ｏ−メチルエリスロマ
イシンＡの迅速かつ有効な製造方法を提供することが望まれている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、当業界ではクラリスロマイシンと称される６−Ｏ−アルキルエリス
ロマイシンＡの有効かつ実用的な合成方法を提供する。該合成方法は、１）９−
オキシム官能基の保護にベンゾイル保護基を使用し、２）エリスロマイシンＡの
６−水酸基誘導体の選択的アルキル化時に２’−水酸基あるいは２’−および４
”−水酸基に対してＯ−保護基を使用する。
【０００９】 該合成方法は、何らかの方法で得られるエリスロマイシンＡオキシムを原料と
する。エリスロマイシンＡの９−オキシム基をベンゾイル保護基を用いて保護す
る。保護は、エリスロマイシンＡオキシムを式ＲＣＯＸのベンゾイル化試薬（Ｘ
はハロゲンであり、Ｒはジ置換ベンゼンであり、該置換基はＣｌ、Ｂｒまたはア
ルコキシである）と反応させることで行う。
【００１０】 ６−水酸基のアルキル化の前に、２’−水酸基あるいは２’−および４”−水
酸基のＯ−保護を行う。２’−および４”−水酸基の両方を保護する場合、好ま
しい保護基はトリメチルシリル基である。好ましいシリル化試薬として、ヘキサ
メチルジシラザンを用いる。非トリメチルシリル保護基を使用することで、４”
−保護基を保護する必要がなくなる。オキシム保護ならびに２’−および４”−
水酸基のＯ−保護はいかなる順序で行っても良い。好ましくは、２’−および４
”−水酸基のＯ−保護を行った後に、オキシムの保護を行う。
【００１１】 オキシム保護、２’−保護あるいは２’，４”−ジ保護エリスロマイシンＡ誘
導体を、当業界で公知のアルキル化試薬を用いてアルキル化する。好ましいアル
キル化試薬はハロゲン化アルキル類である。該保護基は、アルコール性アルカリ
金属炭酸塩類を用いて脱離させる。当業界で公知の標準的手順を用いて脱オキシ
ム化を行って、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡを得る。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本明細書では、多くの定義された用語を用いて、本発明の特定の構成要素を示
す。そのように使用する場合、以下の意味があるものとする。
【００１３】 「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜１０個の飽和、直鎖または分岐の
炭化水素基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルおよびネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。好ましくはアルキルは、炭素数１〜４個に限定される。
【００１４】 「アルキル化剤」という用語は、求核性部位にアルキル基を結合させることが
できる試薬を指し、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化メチル
、ヨウ化エチルおよび臭化ｎ−プロピルなどのハロゲン化アルキル類；硫酸ジメ
チル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジ−ｎ−プロピルなどの硫酸ジアルキル類；ｐ−
トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プ
ロピルなどのスルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールなどがあるが、こ
れらに限定されるものではない。
【００１５】 「アリール（低級アルキル）」という用語は、１〜３個の芳香族炭化水素基が
付随している低級アルキル基を指し、例えばベンジル、ジフェニルベンジル、ト
リチルおよびフェニルエチルなどがある。
【００１６】 「アリールオキシ」という用語は、エーテル結合を介して（すなわち、酸素原
子を介して）分子の残りの部分に結合している芳香族炭化水素基を指し、例えば
フェノキシなどがある。
【００１７】 「シクロアルキル」という用語は、環に３〜８個の炭素原子を有する飽和単環
式炭化水素基であって、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、低級アルコキシ
およびハロゲンから選択される１〜３個の別の基で置換されていても良い。シク
ロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−フルオロ−シクロプロピルおよび２−フ
ルオロシクロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】 「低級アルケニル」という用語は、炭素数２〜６個であって、１個以上の炭素
−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。低級アルケニル
基の例としては、ビニル、アリル、２−もしくは３−ブテニル、２−，３−もし
くは４−ペンテニル、２−，３−，４−もしくは５−ヘキセニルならびにこれら
の異性体などがある。
【００１９】 「低級アルコキシ」という用語は、エーテル結合を介して（すなわち、酸素原
子を介して）分子の残りの部分に結合している低級アルキル基を指す。低級アル
コキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。
【００２０】 「低級アルキル」という用語は、炭素原子数１〜６個のアルキル基を指し、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび
ネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】 「極性非プロトン性溶媒」という用語は、容易に脱離するプロトンを持たない
極性有機溶媒を指し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフ
ラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルまたは酢酸エチルなどがある
が、これらに限定されるものではない。
【００２２】 「シリル」という用語は、式Ｓｉ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）の基（Ｒ１、Ｒ２ およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、アリール、フェニル、フェ
ニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルである）を指す。
【００２３】 「強アルカリ金属塩基」という用語は、弱い共役酸を有するアルカリ金属塩基
を指し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】 「置換アリール（低級アルキル）」という用語は、ハロゲン、低級アルコキシ
、低級アルキル、水酸基置換低級アルキルおよび（低級アルキル）アミノからそ
れぞれ独立に選択される１〜３個の水素以外の環置換基を有する上記で定義のア
リール（低級アルキル）残基を指す。置換アリール（低級アルキル）基の例とし
ては、２−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルエチルおよび２，４
−ジフルオロフェニルプロピルなどがある。
【００２５】 「弱有機アミン塩基」という用語は、強い共役酸を有する有機アミン塩基を指
し、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジ
ン、２−メトキシピリジン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジンおよ
び１−エチルピペリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】 本発明は、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの製造方法を提供する。該方
法は９−オキシムエリスロマイシンＡを原料とする。９−オキシムエリスロマイ
シンＡはいずれかの入手源から得ることができる。好ましくは９−オキシムエリ
スロマイシンＡは、当業界で公知の標準的な手順を用いてエリスロマイシンＡを
オキシム化することで得られる（例えば、米国特許５２７４０８５号参照。その
開示内容は引用によって本明細書に含まれるものとする）。例えば、発酵から得
られるエリスロマイシンＡを、ヒドロキシルアミン塩酸塩および塩基としての遊
離ヒドロキシルアミンのメタノール溶液あるいはヒドロキシルアミンおよび有機
酸と反応させることができる。好ましくはエリスロマイシンＡのオキシム化は、
ヒドロキシルアミンとギ酸を用いて行う。
【００２７】 ９−オキシムエリスロマイシンＡの６−水酸基を選択的にアルキル化する前に
、化合物中の他の水酸基を保護することが必要である。そのような他の水酸基と
は、オキシム水酸基（Ｎ−ＯＨ）、２’−水酸基および場合によって４”−水酸
基である。それらの水酸基の保護は、６−水酸基のアルキル化の前に全ての基が
保護される限りにおいて、いかなる順序で行うこともできる。
【００２８】 １実施態様においては、９−オキシムエリスロマイシンＡについて、そのオキ
シムとベンゾイル化試薬とを反応させることで、オキシム水酸基を最初に保護す
る。好適な試薬は、式ＲＣＯＸの構造を有する（Ｘはハロゲンであり、Ｒはジ置
換ベンゼンである）。好ましくはＸは塩素である。ベンゼンにおける２箇所の置
換は好ましくは、２位および４位、あるいは２位および６位の炭素にある。その
後の反応段階を妨害しないいかなる置換基も使用可能である。好ましくは該置換
基は、アルコキシ、塩素、臭素またはヨウ素である。好ましいアルコキシ基はエ
トキシおよびメトキシである。そこで、好ましいベンゾイル化試薬の例としては
、式ＲＣＯＸの化合物であって、Ｘが塩素であり、Ｒが２，６−ジクロロベンゼ
ン、２，６−ジブロモベンゼン、２，６−ジヨードベンゼン、２，６−ジメトキ
シベンゼン、２，６−ジエトキシベンゼン、２，４−ジクロロベンゼン、２，４
−ジブロモベンゼン、２，４−ジヨードベンゼン、２，４−ジメトキシベンゼン
または２，４−ジエトキシベンゼンである化合物である。
【００２９】 １実施態様においては、２’−および４”−水酸基をいずれも保護する。これ
らの水酸基の保護は、シリル基を用いて行う。好ましいシリル基の例としては、
下記の式のものである。
【００３０】
【化４】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、アリー
ル、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルで
ある。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がいずれもメチルである。シリル基は
、当業界で公知の標準的手順を用いて、２’−および４”−水酸基に配置させる
ことができる。例えばトリメチルシリル基は、酸（例：ＨＣＯ２Ｈ）存在下、９
−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体（オキシムが保護されたものまたは未保護
のもの）とシリル化試薬であるヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）とを反応さ
せることで、２’−および４”−位に配置することができる。この同じ変換は、
Ｅｔ３Ｎ、ピリジンもしくはイミダゾールなどの有機塩基存在下、トリメチルシ
リルクロライド（ＴＭＳクロライド）などの他のシリル化剤を用いて行うことが
できる。他のシリル化条件も使用可能である。そのような条件には、アセトニト
リル（ＣＨ３ＣＮ）などの好適な溶媒の使用が含まれるのが普通である。
【００３１】 別の実施態様では、２’−水酸基のみを保護する必要がある（１９９６年４月
２日出願の米国特許出願６２７７９５号参照；該出願の内容は引用によって本明
細書に含まれるものとする）。そのような保護は、当業界で公知の従来のＯ−保
護基を用いて行うことができる。好ましいＯ−保護基の例としては、アルコキシ
カルボニル類（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ｎ−イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イ
ソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカ
ルボニル、メチルオキシカルボニルなど）、アルコキシアルコキシカルボニル類
（例：メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキ
シエトキシカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニル、２−ブトキシエトキ
シカルボニル、２−メトキシエトキシ−メトキシカルボニルなど）、ハロアルコ
キシカルボニル類（例：２−クロロエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカ
ルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど）、不飽和アルコキ
シカルボニル類（例：アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル
、２−ブテノキシカルボニル、３−メチル−２−ブテノキシカルボニルなど）、
置換ベンジルオキシカルボニル類（例：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチル
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル、３
，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルなど）ならびに置換フェノキシカルボ
ニル類（例：フェノキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ｏ−ニ
トロフェノキシカルボニル、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル、ｐ−メチ
ルフェノキシカルボニル、ｍ−メチルフェノキシカルボニル、ｏ−ブロモフェノ
キシカルボニル、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル、ｐ−クロロフェノキ
シカルボニル、２−クロロ−４−ニトロフェノキシカルボニルなど）がある（Ｇ
ｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ， ２ｄ．Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１参照；該文
献の開示内容は、引用によって本明細書に含まれるものとする）。
【００３２】 好ましい低級アルキルモノカルボニル基の例としては、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリルなどがある。好ましい低級アルケニルモノカルボニ
ル基の例としては、アクリルオキシ、メタクリルオキシなどがある。好ましい低
級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニル基の例としては、メトキシカルボ
ニル−メチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、エトキシカル
ボニル−エチルカルボニルなどがある。好ましいアリールカルボニル基の例とし
ては、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル、ｐ−クロロベンゾイル、２，４−ジクロロベンゾイル、３，５−ジクロロ
ベンゾイル、ジフェニルアセチル、１−ナフタレンアセチル、２−ナフタレンア
セチルなどがある。
【００３３】 エリスロマイシン誘導体製造におけるＯ−保護基の使用については報告されて
いる（例えば、米国特許４６７２１０９号および欧州特許出願０２６０９３８Ａ
２参照；これらの開示内容は、引用によって本明細書に含まれるものとする）。
上記のような従来のＯ−保護基は、当業界で公知の標準的な手順を用いて配置さ
れる。例えばアセチル基は、アセチル化剤および塩基とエリスロマイシンＡ誘導
体（９−オキシムまたは９−オキシムシリル）とを反応させることで２’位に配
置することができる。使用可能な好適なアセチル化剤には、式（Ｒ４ＣＯ）２Ｏ
またはＲ４ＣＯＣｌ（Ｒ４は、水素または低級アルキル（例：メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）
もしくはアリール（例：フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル
、ｍ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、ｐ−
ブロモフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンズヒドリル、
１−ナフチルなど）のような置換基である）の構造を有する無水物または酸ハラ
イド化合物などがある。好適な塩基は、トリエチルアミン、ピリジンおよびジエ
チルアミンなどの有機塩基である。
【００３４】 当業者には、従来のＮ−保護基を用いてエリスロマイシンＡの３’位にあるジ
メチルアミノ部分のメチル基を置換することが有利な場合があることは明らかで
あろう。好ましいＮ−保護基の例としては、アルコキシカルボニル基（例：メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−
プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボ
ニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、
２−エチルヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、
メチルオキシカルボニル基など）、アルコキシアルコキシカルボニル基（例：メ
トキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカルボニル基、２−メトキシエ
トキシカルボニル基、２−エトキシエチルカルボニル基、２−エトキシエトキシ
カルボニル基、２−ブトキシエトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシ−メ
トキシカルボニル基など）、ハロアルコキシカルボニル基（例：２−クロロエト
キシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル基など）、不飽和アルコキシカルボニル基（例：アリルオキ
シカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブテノキシカルボニル
基、３−メチル−２−ブテノキシカルボニル基など）、置換ベンジルオキシカル
ボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メチルベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメチ
ルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−
ブロモベンジルオキシカルボニル基など）ならびに置換フェノキシカルボニル基
［例：フェノキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｏ−ニト
ロフェノキシカルボニル基、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−メ
チルフェノキシカルボニル基、ｍ−メチルフェノキシカルボニル基、ｏ−ブロモ
フェノキシカルボニル基、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル基、ｐ−クロ
ロフェノキシカルボニル基、２−クロロ−４−ニトロフェノキシカルボニル基な
ど（米国特許４６７２１０９号）］がある。
【００３５】 上述のように、オキシム水酸基または２’−および４”−水酸基を最初に保護
することができる。しかしながら、生成物形成の収率および純度は、２’−およ
び４”−水酸基の後にオキシム水酸基を保護した場合に向上する。
【００３６】 次に、２’，４”−ジシリル−９−オキシムベンゾイルエリスロマイシンＡま
たは２’−保護−９−ベンゾイルエリスロマイシンＡを６−水酸基で選択的にア
ルキル化する。エリスロマイシン誘導体の６−水酸基をアルキル化する手順およ
び試薬については、当業界で公知である（例えば、米国特許４６７２１０９号お
よび同４６７０５４９号）。すなわち、保護−９−オキシムベンゾイルエリスロ
マイシンＡを、塩基存在下に好適なアルキル化剤と反応させる。好ましいアルキ
ル化剤の例としては、ハロゲン化アルキル類または硫酸アルキル類などがある。
好ましい実施態様においては、６−水酸基をメチル化する。好ましいメチル化試
薬の例としては、臭化メチル、ヨウ化メチル、硫酸ジメチルおよびｐ−トルエン
スルホン酸メチルなどがある。
【００３７】 好ましい塩基の例としては、好ましくは水素化アルカリ金属、水酸化アルカリ
金属またはアルカリ金属アルコキシドからなる群から選択される強アルカリ金属
塩基、ならびに好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、ピリジン、２−メトキシピリジン、１−メチルピロリジン、１−メチル
ピペリジンおよび１−エチルピペリジンから成る群から選択される弱有機アミン
塩基などがある。塩基を約１．５当量未満で使用すると、選択的メチル化の純度
が高くなることが認められる。
【００３８】 アルキル化段階は好適な溶媒中で行う。好ましい溶媒の例としては、アルキル
化を行えるだけの期間にわたり反応温度に維持される（好ましくは、−１５℃か
ら室温で、１〜８時間）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロ
フラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルメチル−ｔ−ブチルまたは
酢酸エチルなどの極性非プロトン性溶媒、あるいはそのような極性非プロトン性
溶媒の混合物などがある。
【００３９】 ６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの製造は、２’位および４”位からＯ−
保護基を脱離させ、９−オキシムベンゾイル基からベンゾイル基を脱離させ、次
に９−オキシムの脱オキシムを行うことで進行する。２’位および４”位のＯ−
保護基を脱離させる手段は当業界では公知である。例えばシリル基は、メタノー
ル性炭酸カリウムなどのアルコール性炭酸塩とシリル化誘導体とを反応させるこ
とで脱離させることができる。そのような炭酸塩を用いる利点は、ベンゾイル保
護基が９−オキシムベンゾイル基から同時に脱離するという点である。当業界で
公知のように、シリル基の脱離は、（ａ）ＴＨＦ中ｔ−Ｂｕ４ＮＦ、（ｂ）ＨＯ
Ａｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、（ｃ）クエン酸／ＭｅＯＨ、（ｄ）ダウエックス（Ｄｏ
ｗｅｘ）樹脂／ＭｅＯＨ、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨ、（ｅ）ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ／Ｋ
Ｆまたは（ｆ）ＨＦ／ＣＨ３ＣＮを用いて行うこともできる。
【００４０】 ６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡ製造の最終段階は脱オキシムである。脱
オキシムは、当業界で公知の標準的手順に従って行う（米国特許４６７２１０９
号）。すなわち、９−オキシム誘導体を、アルコール（例：エタノール）中で硫
酸水素ナトリウムと反応させ、還流させる。溶液を冷却し、アルカリ性とし、重
炭酸ナトリウム水溶液で沈殿させる。上記の反応で形成される沈殿を濾取し、洗
浄し、アルコールで再結晶する。
【００４１】 本発明の方法を用いる６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ合成の詳細を、以下
の実施例に示す。本発明による合成法の２種類の実施態様についての図式的表示
を、以下の図式１に示してある。
【００４２】
【化５】
【００４３】 図式１について説明すると、９−オキシムエリスロマイシンＡ（化合物１）を
、ピリジンおよびＤＭＡＰ存在下にベンゾイル化試薬［ＲＣＯＣｌ］と、あるい
はアセトニトリル中でＨＭＤＳと反応させて、それぞれ化合物２Ａ（オキシム保
護誘導体）または化合物２Ｂ（２’，４”−保護誘導体）を得る。
【００４４】 次に、化合物２Ａをアセトニトリル中でＨＭＤＳと反応させて化合物３を得る
。別法として、化合物２Ｂを、ピリジンおよびＤＭＡＰ存在下にベンゾイル化試
薬［ＲＣＯＣｌ］と反応させて化合物３を得る。
【００４５】 次に、化合物３をメチル化し、脱保護し、脱オキシムすることで、６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡが得られる。
【００４６】 別の態様において本発明は、本発明の方法の際に形成されるある種の中間体を
提供するものである。そのような中間体は、下記の構造式Ｉに相当するものであ
る。
【００４７】
【化６】 式中、Ｒ５はジ置換ベンゼンであり；Ｒ６は水素もしくはアルキルであり；Ｒ ７ およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、トリメチルシリルもしくはＯ−保護基で
ある。好ましい実施態様においては、Ｒ６はメチルであり、Ｒ７およびＲ８はい
ずれもトリメチルシリルである。別の実施態様では、Ｒ７はＯ−保護基であり、
Ｒ８は水素である。Ｏ−保護基の例としては、上記のものと同様である。好まし
い実施態様において、Ｒ５は２，６−ジクロロベンゼン、２，６−ジブロモベン
ゼン、２，６−ジヨードベンゼン、２，６−ジメトキシベンゼン、２，６−ジエ
トキシベンゼン、２，４−ジクロロベンゼン、２，４−ジブロモベンゼン、２，
４−ジヨードベンゼン、２，４−ジメトキシベンゼンまたは２，４−ジエトキシ
ベンゼンである。
【００４８】
【実施例】
以下の実施例は本発明の好ましい実施態様を示すものであって、いかなる形で
も本明細書の内容および特許請求の範囲を限定するものではない。
【００４９】 実施例１：２’，４”−ビストリメチルシリル−９−オキシムエリスロマイシ ンＡ ９−オキシムエリスロマイシンＡ（７．５ｇ）をアセトニトリル７０ｍＬおよ
びヘキサメチルジシラザン（４．８ｇ）に懸濁させた。混合物を室温で１６時間
攪拌した。結晶化が開始するまで混合物を濃縮した。混合物をさらに３０分間攪
拌し、濾過して、標題生成物６．８ｇを白色結晶固体として得た。
【００５０】 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８（−ＳｉＭｅ３）、０．９（−Ｓｉ
Ｍｅ３）、４０．９（−Ｎ（ＣＨ３）２）、４９．７（３”−ＯＣＨ３）、１７
０．６（Ｃ＝Ｏ）、１７６．１（Ｃ＝Ｎ）。 ＭＳ（ＣＩＭＳ）：８９２（ＭＨ＋）。
【００５１】 実施例２：２’，４”−ビストリメチルシリル−９−［Ｏ−（２，６−ジクロ ロベンゾイル）オキシム］エリスロマイシンＡ 実施例１からの生成物（２５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）およびトリエ
チルアミン（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）および
２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（８ｇ）を加えた。混合物を室温で５時
間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで
希釈した。水層を除去し、有機層を希ＮａＯＨ溶液と次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して乾固させた。残留物を２
５％酢酸エチル／ヘプタンに溶かし、短いシリカゲル層に負荷した。１％トリエ
チルアミンを含む１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して、純粋な生成物を含む
分画を得た。その分画を合わせ、溶媒留去して、標題生成物１１．４ｇを白色固
体として得た。
【００５２】 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８（２個の−ＳｉＭｅ３）、４０．８
（−Ｎ（ＣＨ３）２）、４９．５（３”−ＯＣＨ３）、１６３．０（Ｃ＝Ｏ）、
１７６．０（Ｃ＝Ｏ）および１７９．６（Ｃ＝Ｎ）。 ＭＳ（ＣＩＭＳ）：１０６５（ＭＨ＋）。
【００５３】 実施例３：２’，４”−ビストリメチルシリル−９−［Ｏ−２，６−（ジメト キシベンゾイル）オキシム］エリスロマイシンＡ 実施例１からの２’，６”−ビストリメチルシリル−９−オキシムエリスロマ
イシンＡ（１０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）溶液
に、ジメチルアミノピリジン（２００ｍｇ）および２，６−ジメトキシベンゾイ
ルクロライド（３．０ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。塩化メチ
レンを減圧下に除去し、残留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）に
溶かした。水（１００ｍＬ）を加え、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて溶液のｐＨ
を１３に調節した。有機層を分液し、水で洗浄し（１５０ｍＬで３回）、脱水し
（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して乾固させて、標題化合物（１０．５ｇ）を白色固
体として得た。
【００５４】 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７および０．８（２個の−ＳｉＭｅ３ ）、４０．８（−Ｎ（ＣＨ３）２）、４９．５（３”−ＯＣＨ３）、５５．４お
よび５５．９（２個の−ＯＣＨ３）、１６４．３（Ｃ＝Ｏ）、１７５．８（Ｃ＝
Ｏ）および１７８．２（Ｃ＝Ｎ）。 ＭＳ（ＣＩＭＳ）：１０５７（ＭＨ＋）。
【００５５】 実施例４：２’，４”−ビストリメチルシリル−９−［Ｏ−（２，６−ジクロ ロベンゾイル）オキシム］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 実施例２からの２’，４”−ビストリメチルシリル−９−［Ｏ−（２，６−ジ
クロロベンゾイル）オキシム］エリスロマイシンＡ（１．０ｇ）のジメチルスル
ホキシド（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を冷却して７℃と
した。その混合物に、ヨウ化メチル（０．１５ｍＬ）および８５％水酸化カリウ
ム粉末（１２０ｍｇ）を加えた。混合物を５℃〜１５℃で１．５時間攪拌した。
得られた混合物に、４０％メチルアミン水溶液（１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）
を加えた。混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで２回）
。有機層を水で洗浄し（３０ｍＬで２回）、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減
圧下に留去して乾固させ、標題化合物（８５０ｍｇ）を白色固体として得た。粗
標題生成物について、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン（
６／４／０．５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行った。
ＭＳ：（ＭＨ＋）。
【００５６】 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８および０．９（２個の−ＳｉＭｅ３ ）、４０．８（−Ｎ（ＣＨ３）２）、４９．５（３”−ＯＣＨ３）、５１．０（
６−ＯＭｅ）、１６４．５（Ｃ＝Ｏ）、１７５．６（Ｃ＝Ｏ）および１７９．５
（Ｃ＝Ｎ）。 ＭＳ（ＣＩＭＳ）：１１１７（ＭＫ＋）。
【００５７】 実施例５：２’，４”−ビストリメチルシリル−９−［Ｏ−（２，６−ジメト キシベンゾイル）オキシム］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 実施例３からの２’，４”−ビストリメチルシリル−９−［Ｏ−（２，６−ジ
メトキシベンゾイル）オキシム］エリスロマイシンＡ（３．０ｇ）のジメチルス
ルホキシド（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を冷却して
７℃とした。その混合物に、臭化メチルの２Ｍ ｔ−ブチルメチルエーテル溶液
（１５ｍＬ）および８５％水酸化カリウム粉末（３５０ｍｇ）を加えた。混合物
を５℃〜７℃で４．５時間攪拌した。得られた混合物に、４０％メチルアミン水
溶液（２ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）を加えた。混合物をメチル−ｔ−ブチル
エーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層を水で洗浄し（１００ｍＬで
３回）、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に留去して乾固させ、標題化合
物（２．３ｇ）を白色固体として得た。
【００５８】 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８および１．０（２個の−ＳｉＭｅ３ ）、４０．９（−Ｎ（ＣＨ３）２）、４９．６（３”−ＯＣＨ３）、５０．３（
６−ＯＭｅ）、５５．６（２個の−ＯＣＨ３）、１５７．３（Ｃ＝Ｏ）、１７５
．６（Ｃ＝Ｏ）および１７６．０（Ｃ＝Ｎ）。
【００５９】 実施例６および７：６−Ｏ−メチル−９−オキシムエリスロマイシンＡ 実施例４からの２’，４”−ビストリメチルシリル−９−［Ｏ−（２，６−ジ
クロロベンゾイル）オキシム］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（２５０ｍ
ｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ）水溶液（水１ｍ
Ｌ）を加えた。混合物を４５℃〜５０℃で２１時間加熱した。溶液を冷却して室
温とし、結晶固体６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（３５ｍｇ）を濾過した。
母液を濃縮して別の（６５ｍｇ）生成物を得た。それの構造決定はＮＭＲによっ
て行った（下記の表参照）。
【００６０】 実施例５からの２’，４”−ビストリメチルシリル−９−［Ｏ−（２，６−ジ
メトキシベンゾイル）オキシム］−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（２ｇ）
のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１ｇ）水溶液（水２ｍＬ）を加
えた。混合物を５５℃で６２時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、固体の有
機不純物を濾去した。濾液の溶媒留去を行って６−Ｏ−メチル−９−オキシムエ
リスロマイシンＡを得た。それの構造決定はＮＭＲで行った（下記の表参照）。
【００６１】
【表１】

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造方法において、 ａ）９−オキシムエリスロマイシンＡをベンゾイル化して、９−オキシムベン
    ゾイルエリスロマイシンＡ誘導体を形成する段階； ｂ）前記９−オキシムベンゾイルエリスロマイシンＡ誘導体の２’−水酸基を
    保護して、２’保護−９−オキシムベンゾイルエリスロマイシンＡ誘導体を形成
    する段階； ｃ）前記２’−保護−９−オキシムベンゾイルエリスロマイシンＡ誘導体をメ
    チル化して、２’−保護−６−Ｏ−メチル−９−オキシムベンゾイルエリスロマ
    イシンＡ誘導体を形成する段階； ｄ）前記２’−保護−６−Ｏ−メチル−９−オキシムベンゾイルエリスロマイ
    シンＡ誘導体からベンゾイル基およびＯ−保護基を脱離させて、６−Ｏ−メチル
    −９−オキシムエリスロマイシンＡを形成する段階；ならびに ｅ）前記６−Ｏ−メチル−９−オキシムエリスロマイシンＡの脱オキシムを行
    うことで、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを形成する段階 を有することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 前記９−オキシムエリスロマイシンＡを、式ＲＣＯＸ（Ｘは
    ハロゲンであり、Ｒはジ置換ベンゼンである）のベンゾイル化試薬と反応させる
    請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒが２，６−ジクロロベンゼン、２，６−ジブロモベンゼン
    、２，６−ジヨードベンゼン、２，６−ジメトキシベンゼンまたは２，６−ジエ
    トキシベンゼンである請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 段階（ｃ）の前に、９−オキシムベンゾイルエリスロマイシ
    ンＡ誘導体の４”−水酸基のＯ−保護を行う段階をさらに有してなる請求項１に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記９−オキシムベンゾイルエリスロマイシンＡ誘導体を下
    記式のシリル化試薬と反応させる請求項４に記載の方法。 【化１】 ［式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、
    低級アルキル、アリール、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキ
    ルまたはアルケニルである。］
  6. 【請求項６】 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチルである請求項５に記載の方法
    。
  7. 【請求項７】 前記９−オキシムベンゾイルエリスロマイシンＡ誘導体をヘ
    キサメチルジシラザンと反応させる請求項４に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記２’−保護−９−オキシムベンゾイルエリスロマイシン
    Ａ誘導体を、塩基存在下にハロゲン化メチルまたは硫酸メチルと反応させる請求
    項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記ハロゲン化メチルが臭化メチルまたはヨウ化メチルであ
    り、前記硫酸メチルが硫酸ジメチルまたはｐ−トルエンスルホン酸メチルである
    請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記２’−保護−６−Ｏ−メチル−９−オキシムベンゾイ
    ルエリスロマイシンＡ誘導体を、メタノール性炭酸カリウム水溶液と反応させる
    請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 下記式の構造Ｉを有する化合物。 【化２】 ［式中、Ｒ５はジ置換ベンゼンであり；Ｒ６は水素もしくはアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、トリメチルシリルもしくはＯ−保護基
    である。］
  12. 【請求項１２】 Ｒ６がメチルである請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ５が２，６−ジクロロベンゼン、２，６−ジブロモベン
    ゼン、２，６−ジヨードベンゼン、２，６−ジメトキシベンゼンまたは２，６−
    ジエトキシベンゼンである請求項１１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ７およびＲ８がいずれもトリメチルシリルである請求項
    １１に記載の化合物。
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