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JP3094074B2 - 多糖ゲル組成物 - Google Patents

多糖ゲル組成物

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JP3094074B2
JP3094074B2 JP09506592A JP50659297A JP3094074B2 JP 3094074 B2 JP3094074 B2 JP 3094074B2 JP 09506592 A JP09506592 A JP 09506592A JP 50659297 A JP50659297 A JP 50659297A JP 3094074 B2 JP3094074 B2 JP 3094074B2
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polysaccharide
gel
composition
crosslinking
crosslinking reaction
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JP09506592A
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オーイエルプ，ベンクト
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キユー・メド・アクチエボラーグ
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Publication date
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    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、生体適合性多糖ゲル組成物の分野に関し、
さらに特定すればこの種の組成物を架橋して新しいゲル
構造を得る新規な方法に関する。この新しい構造は、従
来知られているゲル組成物に改良された性質を付与する
と同時に、この組成物それ自体および活性成分を含有す
る組成物の新規な使用を可能にする。
発明の背景 生体医学の分野においては水−結合ゲルが広く使用さ
れている。それらは一般に、ポリマーを無限のネットワ
ークに化学的に架橋することにより調製される。生体適
合性ポリマーを用いる場合には、一般に、その生体適合
性を維持するために低い架橋度を用いなければならな
い。しかしながら、用いられる活性成分の適正な効果を
維持するためにはより濃密なゲルが要求されることが多
く、このような場合にはしばしば生体適合性が失われ
る。
水−結合ゲルもしくはヒドロゲルの他の有用な性質
は、ペプチドやさらに大きな生物活性物質をその内部に
包み込んで徐放性組成物を形成できることである。しか
しながら、一般的に活性成分は、それが上述の組成物中
に溶解または包含されたのと同じ割合で放出されるの
で、活性成分の十分な保持時間の達成には実用上の問題
がある。しかも、このようなゲルは活性成分をさらに長
時間保持することを試みて濃密化されると通常、水と自
由に接触する動物組織内では迅速に膨潤する。
医薬的な用途で最も広範に使用されている生体適合性
ポリマーの一つはヒアルロン酸である。これは各生存生
物体内において同一の組成で存在するので、最低限の反
応をもたらし、進歩した医薬的利用を可能にする。その
結果として、それには多くの修飾の試みが行われてき
た。すなわち、アルデヒド、エポキシド、ポリアジリジ
ル化合物およびジビニルスルホンのような物質により架
橋されてきた〔Laurentら,Acta Chem.Scand.18（1964）
No.1,p.274;EP 0 161 887B1号;EP 0 265 116A2号;US 4,
716,154号〕。
WO 87/07898号には、多糖と多官能性エポキシドとの
反応、過剰の上記エポキシドの除去、および最終的な乾
燥操作による上記多糖のフィルム、粉末化材料または類
似の乾燥生成物への架橋が開示されている。しかしなが
ら、ここには、活性化された多糖を希釈し、ついでそれ
を以後実質的に不変の所望の密度または粘稠度に再濃縮
することについては何の示唆もない。
US 5,128,326号には、デポ医薬製剤として使用するた
めの多くの改良ヒアルロン酸が開示されている。開示さ
れたゲル製剤の「チャージング」の方法はすべて、活性
成分のゲル中への拡散ついでその同一の拡散定数での放
出に基づくものである。これに反し、本発明は活性成分
の可溶化に続いて、この活性成分の拡散が全く起こらな
いかあるいはきわめてわずかしか起こらない点までのゲ
ル組成物の濃密化または濃縮に係るものである。
US 5,399,351号には、ゲルとポリマー溶液の混合物で
あり、この溶液はゲルのレオロジー的性質を改良するた
めに用いられている混合物が開示されている。しかしな
がら、この場合も、たとえば第６欄第53〜58行から推察
できるように、可逆的に圧縮されたゲルを開示するもの
である。
発明の概要 本発明によれば、新規な構造を有しそれによって新し
い優れた性質を示す多糖ゲル組成物が、その架橋のため
の新しい技術を用いることにより得られることを全く予
期せずに見出したものである。この新しい架橋の技術
は、製造された多糖ゲル組成物の構造および性質の多様
な制御を可能にし、それがまた、意図された目的に合っ
た最終組成物の調整を可能にするものである。
さらに詳しくは、本発明の一つの目的は、高度な架橋
もしくは重合にもかかわらず生体適合性の維持が可能な
架橋多糖ゲル組成物の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、実質的な程度に架橋されている
にもかかわらず、粘弾性を有する多糖ゲル組成物を提供
することにある。
本発明のさらに他の目的は、多かれ少なかれ非可逆的
に濃密化または濃縮された、すなわち水と接触した場合
に実質的にもしくは限られた程度しか膨潤しない多糖ゲ
ル組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、徐放性組成物またはデポ
組成物として使用するための生物活性物質を包含する多
糖ゲル組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、様々な目的での治療用または予
防用組成物として使用するための様々な生物活性物質を
含有する多糖ゲル組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、治療用または予防用組成
物の製造ならびに哺乳動物とくにヒトへの投与のため
の、上述の組成物の使用を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、本発明の上述の方法にお
いて中間体として得られる部分架橋された活性化多糖ゲ
ル組成物を提供することにある。この中間体は、任意の
所望の場所において、系中で最終的に架橋させることが
できる。
本発明のこれらの目的およびさらに他の目的は、以下
に示すさらに詳細な説明によって明瞭になるものと確信
する。
発明の詳述 本発明の一態様においては、本発明は架橋された生体
適合性多糖ゲル組成物の製造方法を提供し、この方法
は、 水溶性の架橋可能な多糖の水溶液を形成させ、 多糖の架橋のための多官能性架橋剤の存在下に上記多
糖の架橋を開始させ、 ゲル化が起こる前に架橋反応の終結を立体的に障害し
て、活性化された多糖を取得し、ついで 上記活性化多糖が、粘弾性ゲルまでその架橋を継続す
るように非立体障害条件を再導入する工程から構成され
る。
換言すれば、本発明の新規な方法は水溶性の架橋可能
な多糖を少なくとも２つの工程もしくは段階において架
橋する方法に関し、この場合、架橋反応はゲル化が開始
される前に中断され、この中断はその架橋反応を立体的
に障害することによって達成される。ついで、架橋反応
は第二の工程で、立体障害のない条件を再導入すること
によって継続される。
すなわち第一に、上記立体障害により、活性化された
多糖が得られ、その架橋もしくは重合は、単にそれを立
体的に障害しない条件の再導入により継続できることが
全く予期されずに見出されたのである。第二に、この方
法によって得られた多糖ゲル組成物は、相当する架橋反
応を単一工程において完全に架橋されたゲルまで実施し
た場合に得られたと考えられる、粘弾性ゲルではない強
剛かつ濃密なゲル構造を形成しないことも全く予期され
ずに見出されたのである。しかも、上述のように本発明
によって得られる新規なゲル構造は実質的に非可逆性の
ゲル構造を示し、水または他の水性媒質と接触しても見
るべき程度の膨潤を生じない。一般的にこれは、上記再
膨潤が、本発明の方法で得られた容量に基づいて10％未
満であることを意味する。
本発明は何らかの理論によって限定されるものではな
いが、本発明によって得られる新規な構造は、きわめて
強剛な構造を与える著しく濃密なネットワークとは異な
り、存在するポリマー鎖と存在する鎖の伸長の間の架橋
の組合せにあるものと考えられる。このような機構は、
粘弾性生成物が本発明によって得られるという事実から
示唆される。
ここで用いられる「架橋反応の立体障害」の語は、広
い意味で解釈されるべきものである。すなわち、必ずし
も完全な障害と解すべきではなく、むしろ多くの場合、
上述の反応の部分的な障害と解釈される。すなわち、重
要な点は、新たな反応部位が関与して起こる最終的な架
橋反応を可能にする架橋の割合が実質的に低下すること
である。
同様に、「非立体障害条件の再導入」の語もまた、広
い意味で解釈されるべきものであり、一般的には、この
非立体障害条件は必ずしも架橋反応を開始させる場合に
用いられた条件と正確に同一の立体的条件を意味するも
のではない。すなわち一般的に重要なことは、上記非立
体障害条件は、上述の立体障害条件の場合よりも迅速な
反応が起こり得るということである。
架橋反応の立体障害は様々な方法で達成できるが、こ
の点に関する本発明の好ましくは実施態様は、架橋反応
を実施する水性媒質を媒質中の多糖濃度が低下するよう
に希釈することによって立体障害を起こす場合である。
非立体障害条件を再導入するためにも様々な方法が可
能であるが、この点に関する好ましい実施態様は、架橋
反応が実施される水性媒質を蒸発させることによって上
記媒質中の多糖濃度の上昇を達成する場合である。この
点に関する好ましい実施態様には、架橋反応が実施され
る水性媒質を透析する方法がある。
本発明の好ましい実施態様においては、架橋反応の立
体障害は、架橋剤が消費されてしまう前に行われる。こ
れはまた、一般的に、上述の消費されていない架橋剤の
存在下に非立体障害条件が再導入が開始されることを意
味する。
架橋反応の立体障害は、本発明の方法で用いられる総
ゲル化時間の50〜90％の範囲で、組成物の意図された用
途に適当な弾性または粘稠度も考慮して、開始されまた
は実施される。
本発明の概念は当然、架橋が可能で水性媒質に可溶性
の任意の生体適合性に適用することができる。「水溶
性」の語はしたがって広い意味で解釈されるべきであ
り、必ずしも純水である必要はない。すなわち水溶液と
は水が主成分の任意の溶液を意味する。本発明の関連に
おいて好ましい多糖のサブグループはしかしながら、グ
ルコースアミングルカンであり、ヒアルロン酸は中でも
とくに興味のもたれる例である。
本発明に関連して使用される架橋剤は、生体適合性の
前提条件が満足されることの保証を考慮して、多糖との
関連で有用な任意の既知の架橋剤である。しかしながら
好ましくは、架橋剤はアルデヒド、エポキシド、ポリア
ジリジル化合物、グリシジルエーテルおよびジビニルス
ルホンからなる群より選択される。これらの中でとくに
好ましいグループはグリシジルエーテルであり、その中
の好ましい例としては1,4−ブタンジオールジグリシジ
ルエーテルを挙げることができる。またこの関連で「多
官能性」とは二官能性を包含することを付記しなければ
ならない。
多官能性架橋剤の存在下における初期の架橋反応は、
主としてエーテルまたはエステル反応のいずれを促進す
べきかによって、様々なpH値で実施することが可能であ
る。好ましくは、これは上記架橋反応が、エーテル形成
を促進する場合には、アルカリ性pHで、とくに約９を越
えるpHたとえば９〜12のpH範囲で実施されることを意味
する。エステル形成を促進する場合には、上記架橋反応
は酸性のpHとくにpH2〜６で実施するのが好ましい。
本発明の興味ある一態様は、調製された架橋多糖ゲル
組成物が、本発明で製造が可能になった粘弾性組成物を
そのまま使用する場合である。このような粘弾性組成物
は、たとえば、眼科手術において、代用関節滑液とし
て、点眼液として等の有用性があり、上述のように、本
発明は、このような用途に適合する粘弾性の調整を可能
にする。すなわち、本発明の立体的技術を用いれば、多
かれ少なかれランダムなカップリング部位での従来使用
されてきた技術によるよりも制御された方法での鎖の延
長、鎖の分岐、架橋等を得ることが可能である。
さらに本発明によって得られたゲルは、水性媒質の存
在下にもそれらの元の容量を維持していないという事実
から、新規な生成物はこれらのまたは他の医薬的使用に
妨害となるあるいは否定的な容量上の効果を生じること
がない。
本発明によれば、多糖ゲル組成物内に、多糖ゲル担体
にとって望ましいかまたは許容し得る任意の生物活性物
質を包含させることができる。この場合、本発明の方法
に用いられる希釈−濃縮技術により、多糖を非立体障害
条件に付す前に、上記生物活性物質の封入が可能であ
る。すなわち、非立体障害条件一般的には濃縮操作を意
味するのであるから、このような操作は、生物活性物質
が上記担体中に包含されたときよりもさらに凝縮された
相に存在することを意味する。換言すれば、生物活性物
質は、従来既知のゲル架橋反応に比較してはるかに長時
間、保持されることが可能になる。これにより、活性物
質のより優れた徐放性プロフィールを得ることができ
る。
組成物中への生物活性物質の導入に関しては、医薬的
用途にそのまま使用する製剤を得るために、生理的pHお
よび塩濃度条件への条件の調整を行うことが好ましい。
このような生理的調整は、本発明の方法の第二工程がこ
のような条件下に良好に進行することが見出されたよう
に、反応条件としても好ましい。
本発明は、生物活性物質に関し従来の場合における上
記物質の使用に比較して何らかの点で限定されるもので
はない。換言すれば、処理すべき状態が選択されるべき
特定の物質を決定するものである。
しかしながら、本発明に関連して興味ある物質はホル
モン、サイトカイン、ワクチン、細胞、および組織増殖
性物質からなる群より選択することができる。すなわ
ち、これらの物質に関連して、本発明の新規なゲル組成
物の性質の独特の組合せ、すなわち、主として著しいデ
ポまたは徐放性および非膨潤性は、きわめて有利であ
る。
生物活性物質の一つの興味あるグループは、したがっ
て、多糖ゲルがその担体として有利な組織増殖性物質で
ある。このような生成物に関するさらに詳細は、WO 94/
21299号に見いだすことができる。さらに詳しくは、好
ましい組織増殖性物質は、コラーゲン、デンプン、デキ
ストラノーマー、ポリラクチドおよびそれらのコポリマ
ー、ならびにポリ−β−ヒドロキシブチレートおよびそ
れらのコポリマーから選択されるポリマーである。
ホルモンに関してはエリトロポエチンおよびカルシト
ニンがとくに好ましい。
本発明の方法はまた、生物活性物質を、それが多糖ゲ
ル構造またはその架橋剤と反応する官能基を含有するこ
とを条件に、多糖ゲル構造またはその架橋剤との化学反
応によって導入することもできる。これにより、たとえ
ば活性成分の放出速度が、この場合ゲルネットワークか
らの上述の物質の解離または移動速度によらずポリマー
ネットワークの崩壊または分解によって決定されるとい
う独特の性質または組合せが得られる。
本発明に最後に挙げた技術の修飾は、活性成分の官能
基を予め多糖の架橋剤と反応させておいてもよいことを
意味する。多糖の架橋に使用したのと同じ架橋剤を用い
ることが好ましい。
本発明の方法は、新規な多糖ゲル組成物または構造を
提供するので、本発明の他の態様は調製された新規な多
糖ゲル組成物によって表される。この点に関する保護の
範囲には、上記方法によって調製されたすべての多糖ゲ
ル組成物のみでなく、類似の技術によって得られる任意
の多糖ゲル組成物も包含される。
他の方法で表現すると、本発明はまた、架橋可能な多
糖をその多官能性の架橋剤により２工程で架橋し、この
場合、最初の架橋工程はゲル化が起こる前に架橋反応の
立体障害によって終結させ、第二の架橋工程は上記架橋
反応に対して非立体障害条件を再導入することによって
開始させ、この架橋反応を粘弾性ゲルに到達するまで継
続することによってて得られる架橋生体適合性多糖ゲル
組成物を提供するものである。
本発明の方法に関連して好ましいまたは興味がある特
徴として提示された特徴はすべて、上記多糖ゲル組成物
自体にも適用されるものであり、ここにもう一度繰り返
す必要はないと考える。
本発明のさらに他の態様は、非立体障害条件での架橋
反応の最終工程を、以後の段階または部位に、たとえば
組成物の最終的使用時に延期することにより中間体生成
物を取得する場合によって表される。すなわち、架橋反
応の立体障害後に得られる中間体生成物は、架橋反応の
終結をずっと後の段階で実施することが可能な安定性を
有することが見出されたのである。
本発明はまた、治療用または予防用組成物として使用
するための上に定義した組成物に関する。
本発明の他の特徴は、哺乳動物とくにヒトが好ましい
適用例である上述した特定の治療もしくは予防の目的、
組織の増殖およびホルモン処置用の治療または予防用組
成物の製造のための上記組成物の使用である。
最後に、本発明は、哺乳動物とくにヒトの治療および
予防的処置方法においてこのような処置を必要とする哺
乳動物に上に定義された組成物を投与することからなる
方法に関する。
実施例 次に、本発明を以下の非限定的実施例によって例示す
る。
実施例 １ ポリマーの活性化 a.アルカリ性条件下 連鎖球菌の発酵により製造されたヒアルロン酸10gの
形態での多糖をpH＞９の１％NaOH 100中に溶解した。1,
4−ブタンジオールジグリシジルエーテルの形態の架橋
剤を0.2％の濃度に添加した。この溶液を40℃で４時間
インキュベートした。
b.酸性条件下 実験は、1aのNaOHに代えて溶液に１％の酢酸を添加す
ることによりpH約２〜６の酸性で行う以外は1aと同様に
実施した。
実施例 ２ 粘弾性ゲルの調製 1aおよび1bによるインキュベーション溶液を、最終的
に所望の濃度の２倍容または約0.5〜１％に希釈し、中
和した。このゲルをついでロータリーエバポレーターで
蒸発させて粘弾性ゲルとした。
実施例 ３ デキストラノーマー粒子を含有するゲルの調製 1aおよび1bのインキュベーション溶液を濃度１％に希
釈し、この溶液に、20gの乾燥デキストラノーマー粒子
〔Sephadex(R)25,Pharmacia〕を混合した。粒子は、デ
キストラノーマービーズによる水の吸着によって達成さ
れるヒアスロン酸の濃縮の結果として数分で、ヒアルロ
ン酸ポリマーの架橋により封入された。
得られた粘弾性は安定で、オートクレーブ処理が可能
であり、細い皮下注射用の注射針によって注射すること
ができる。
実施例 ４ エリトロポエチン（EPO）含有デポ製剤として使用する
ためのゲルの調製 実施例1aで得られたインキュベーション溶液を濃度１
％に希釈し、製造業者（Ortho Biotech Inc.,Raithan,U
SA）の説明書に従いクエン酸緩衝液を添加して水溶液中
で良好な安定性を示すpHに調製した。攪拌下にEPO 5×1
06IUを加えた。この溶液を1/4容に蒸発させると、ポリ
マーが架橋されてデポ製剤を生じ、20,000IU/ml量のEPO
が回収された。
実施例 ５ カルシトニン含有エポ製剤として使用するためのゲルの
調製 サケからのカルシトニン100IU/ml〔Miacalcic(R)Sand
oz〕を実施例1bによって製造された２％ポリマー溶液と
混合し、この溶液をロータリーエバポレーターで５％
（250IU/ml）に濃縮した。右前肢に慢性的な跛行を有す
るウマを２週間、毎週2ml s.c.の注射によって処置し
た。その後６週で上述のウマは痛みが消失した。血清カ
ルシウムはわずか12％に低下した。
実施例 ６ 持続的に放出されるヘパリンを含有するゲルの調製 実施例４の希釈活性化ポリマー中に、ヘパリンを、ポ
リマーの５％量溶解させた。得られた混合物を１時間平
衡化し、ついで1/4の容量に蒸発させた。その凝固阻害
性の放出は生理食塩水中における16日間のインキュベー
ション中、認められた。
実施例 ７ 立体的に制御された位置にヘパリンが共有結合したゲル
の調製 実施例１の活性化ポリマーを激しく攪拌しながらメタ
ノール中で沈殿させた。得られた微細な糸状の沈殿を一
夜乾燥した。ヘパリンは実施例１によって活性化した。
上記インキュベーション後に（40℃,4時間）ポリマー沈
殿を活性化ヘパリン溶液と混合した。この混合物を一夜
インキュベートし、翌日にゲル溶液を中和し、粒状化
し、残留する反応原料を洗浄した。
形成されたゲルは増殖因子、とくに塩基性線維芽細胞
増殖因子（bFGF）を結合できたが、全血の凝固の阻害は
全く示さなかった。
実施例 ８ キトサンの陽性に荷電した基を含むゲルの調製 7.5gのヒアルロン酸ポリマーおよび2.5gのキトサン
〔Cure(R),Protan参照〕の混合物のインキュベーション
を、実施例１に従って実施した。解離および中和後に、
共重合した粘弾性溶液が得られた。この溶液は治癒の遅
い疼痛性患部に適用すると治癒促進性を有する。
実施例 ９ 立体的にカップリングさせたゲルの調製 7.5gのヒアルロン酸を実施例1aに従って活性化した。
同様にしてデキストラン2.5gを活性化した。ヒアルロン
酸をメタノール中で沈殿させ、この沈殿をついで希釈し
た活性化0.5％デキストラン溶液500mlと混合した。攪拌
し、pHおよび塩濃度を調整すると、粘弾性溶液が得られ
た。この溶液5mlを触痛と「クリーキング」の形の炎症
を繰り返し示したアキレス腱鞘に注入した。４週間後に
アキレス腱の問題は消失した。
実施例 10 GMCSFを含有する治療用デポ剤として使用するためのゲ
ル調製 生成物は実施例５に従って調製されたが、カルシトニ
ンに代えて顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子、
GMCSF〔Leucomax(R)〕1mg/gポリマーを添加した。
実施例 11 インフルエンザA2型死滅ウイルス含有ゲルの調製 EPOに代え、希釈活性１％ポリマー溶液100m当り、40
960HAUの死滅インフルエンザウマウイルスを加えた以外
は、実施例４と同様にして調製を実施した。４×に濃縮
後、製剤は1600HAU/mlを含有した。流行性インフルエン
ザに関連ある100頭以上のウマにワクチン接種を行い、
この製剤は感染の防御にきわめて有効であり、この防御
は長期に（６ヵ月以上）維持されることが見出された。
実施例 12 生存細胞懸濁液を含有する新鮮なゲルの調製 5mlの線維芽細胞培養体を実施例1aによる中和溶液100
mlと混合した。この混合物に酸素を飽和させ、半容量に
乾燥した。生存細胞を含有する粘弾性溶液が得られた。
実施例 13 短鎖小ペプチドを含有する濃密な微粒子化ゲルの調製 実施例1aによる活性化中和ゲルに、12アミノ酸を有す
るぺプチド5mgを添加した。このゲルを攪拌しながら10
％に蒸発させ、鉱油に懸濁した。メタノールを添加後、
乾燥ゲル粒子をろ過し、残留する鉱油から完全に洗浄し
た。
実施例 14 実施例13による短鎖小ペプチドを含む濃密微粒子化ゲル
を含有するゲルの調製 実施例1aにより活性化された中和ポリマーの１％溶液
に実施例13からの微小球を加えた。ゲルをついでその容
量の半分に蒸発させた。微細に分散した微小球を含有す
る均一な注射可能の安定なゲルが形成された。
実施例 15 サイズ40〜120μｍの球状ポリメチルメタクリレート（P
MMA）ビーズ含有ゲルの調製 実施例1aに従って１％に希釈し、中和活性化されたポ
リマー5gに100mgのポリメチルメタクリレート（PMMA）
の球体を添加した。３％のポリマーゲルに蒸発させると
安定な注射可能の粘弾性ゲルが得られた。
実施例 16 疎水性抗原が添加された500nm PMMAフラグメント含有ゲ
ルの調製 実施例11に従ってA2ウイルスから調製されたヘマグル
チニン抗原を500nm PMMA粒子上に疎水性相互作用によっ
て吸着させた。上記粒子を、実施例15による１％溶液に
加え、容量を半分に低下させた。安定な均一の粘弾性ゲ
ルが形成し、これは高いアジュバント効果を有するワク
チンとして有用であった。
実施例 17 常法によって調製されたゲルおよび本発明に従って調製
されたゲルの間の水が自由に利用できる条件下での再膨
潤の程度の比較 Laurentら,1964ならびに上述の実施例１および２に従
って調製されたヒアルロン酸ゲルをそれらの膨潤容量の
半分に乾燥した。ついでそれらをそれらの元の溶液に中
に再導入した。既知のゲルはそれらの元の容量に膨潤し
たが、本発明の実施例１および２によるゲル組成物はわ
ずかな限界の（10％）膨潤を示したにすぎなかった。
実施例 18 ヒアルロン酸によりゲルに共重合化されたEPOおよびEPO
が上記ゲルの濃縮によって封入された実施例１によるゲ
ルの生物活性の比較 慢性的な尿毒症により生じる貧血をEprev(R)（CILA
G）で処置されている４例の患者を２ヵ月、それぞれの
月について以下の投与計画に従った用量で処置した： 直接ゲル化デポ剤:EPOの存在化に実施例11に従い緩和な
条件下にエポキシド架橋。
対象:US 4,141,973号に従い調製された鶏冠からの分
子量約６×106の４％ヒアルロン酸（Healon(R)Pharmaci
a）中に溶解したEPO。
濃縮：濃縮によってゲル化した活性化ゲル内に封入さ
れたEPO。
用量はヘモグロビンレベルを維持するために患者に通
常要求された１月あたりの総用量として選択した。EPO
の血清レベルは免疫化学的方法によって定期的に分析し
た。
結 果 デポ製剤の機能性効果を表現する一般的方法は曲線面
積（EPO単位×日）を計算する方法である。この試験で
は血中のヘモグロビンレベルの形でのバイオアベイラビ
リティーも、０＝維持、＋＝増加および−＝減少として
与える。
結 論 濃縮したデポ剤中へのEPOの封入は分析期間中最高の
可能な放出を示した。EPOの存在下にゲル化反応を実施
する試みはこのホルモンを分解し、きわめて低い放出し
か記録できなかった。

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】架橋された生体適合性多糖ゲル組成物の製
    造方法において、 水溶性の架橋可能な多糖の水溶液を形成させ、 多糖の架橋のための多官能性架橋剤の存在下に上記多糖
    の架橋を開始させ、 ゲル化が起こる前に架橋反応の終結を立体的に障害し
    て、活性化された多糖を取得し、ついで 上記活性化多糖が粘弾性ゲルに至るまで架橋を完結する
    ように非立体障害条件を再導入する 各工程からなる方法。
  2. 【請求項２】多糖はグルコースアミングルカンからなる
    群より選択される請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】上記グルコースアミングルカンはヒアルロ
    ン酸である請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】架橋剤は、エポキシド、ポリアジリジル化
    合物およびグリシジルエーテルからなる群より選択され
    る請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】上記グリシジルエーテルは1,4−ブタンジ
    オールジグリシジルエーテルである請求項４記載の方
    法。
  6. 【請求項６】架橋反応の立体障害は架橋反応が実施され
    ている水性媒質を希釈して上記媒質中の多糖の濃度の低
    下を達成することからなる請求項１〜５のいずれかに記
    載の方法。
  7. 【請求項７】非立体障害条件の上記再導入は、架橋反応
    が実施されている水性媒質を蒸発させて上記媒質中の多
    糖の濃度の上昇を達成することからなる請求項１〜６の
    いずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】非立体障害条件の上記再導入は、架橋反応
    が実施されている水性媒質の透析である請求項１〜６の
    いずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】多官能性架橋剤の存在下における初期の架
    橋反応はアルカリ性pH好ましくはpH9以上で実施してエ
    ーテル架橋反応を促進する請求項１〜８のいずれかに記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】多官能性架橋剤の存在下における初期の
    架橋反応は酸性pH、好ましくはpH2〜６において実施し
    てエステル架橋反応を促進する請求項１〜８のいずれか
    に記載の方法。
  11. 【請求項１１】架橋反応の上記立体障害は上記架橋剤が
    消費されてしまう前に行う請求項１〜10のいずれかに記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】生物活性物質は架橋多糖ゲル組成物中
    に、その調製時に好ましくは生理的なpHおよび塩濃度条
    件において封入される請求項１〜11のいずれかに記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】上記活性物質は、活性化多糖を非立体障
    害条件に付す前に上記活性化多糖中に溶解または分散す
    ることによってゲル組成物内に封入する請求項12記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】上記生物活性物質は、ホルモン、サイト
    カイン、ワクチン、細胞、および組織増殖性物質からな
    る群より選択される請求項12および13のいずれかに記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】上記組織増殖性物質はコラーゲン、デン
    プン、デキストラノーマー、ポリラクチドおよびそれら
    のコポリマーならびにポリ−β−ヒドロキシブチレート
    およびそれらのコポリマーから選択されるポリマーであ
    る請求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】上記ホルモンはエリトロポエチンおよび
    カルシトニンからなる群より選択される請求項14記載の
    方法。
  17. 【請求項１７】上記生物活性物質は多糖と反応する官能
    基を含有し、多糖との化学反応によってゲル構造内に封
    入される請求項12〜16のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項１８】官能基を含有する上記生物活性物質を予
    め多糖に対する架橋剤好ましくは多糖の架橋に使用され
    るのと同じ架橋剤と反応させる請求項17記載の方法。
  19. 【請求項１９】請求項１〜18のいずれかに記載の方法に
    よって調製された、すべての架橋生体適合性多糖ゲル組
    成物。
  20. 【請求項２０】請求項１〜18のいずれかに記載の方法に
    より架橋反応の上記非立体障害条件を再導入することに
    よる、活性化多糖の架橋の継続の前に得られる部分架橋
    生体適合性活性化多糖ゲル組成物。
  21. 【請求項２１】架橋可能な多糖をその多官能性の架橋剤
    により２工程で架橋し、最初の架橋工程はゲル化が起こ
    る前に架橋反応の立体障害により終結させ、第二の架橋
    工程は上記架橋反応に対して非立体障害条件を再導入す
    ることによって開始させ粘弾性ゲルに到達するまで架橋
    反応を継続することによって得られる架橋生体適合性多
    糖ゲル組成物。
  22. 【請求項２２】請求項２〜11のいずれかに記載のいずれ
    かの特徴によって定義される請求項21記載の架橋生体適
    合性多糖ゲル組成物。
  23. 【請求項２３】生物活性物質が封入されている請求項21
    および22のいずれかに記載の架橋生体適合性多糖ゲル組
    成物。
  24. 【請求項２４】上記生物活性物質は請求項12〜18のいず
    れかに定義される物質である請求項23記載の架橋生体適
    合性多糖ゲル組成物。
  25. 【請求項２５】請求項21〜24のいずれかに定義される治
    療用または予防用多糖ゲル組成物。
  26. 【請求項２６】デポ製剤として適合された請求項25記載
    の組成物。
  27. 【請求項２７】治療用または予防用組成物として使用す
    るための請求項21〜24のいずれかに記載の組成物。
  28. 【請求項２８】哺乳動物とくにヒトの組織増殖のための
    治療用または予防用組成物の製造のための請求項21〜24
    のいずれかに記載の組成物の使用。
  29. 【請求項２９】哺乳動物とくにヒトのとくにホルモン処
    置のための治療用または予防用デポ組成物の製造のため
    の請求項21〜24のいずれかに記載の組成物の使用。
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