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JP3056782B2 - 標的器官内での遺伝子の発現用医薬組成物 - Google Patents

標的器官内での遺伝子の発現用医薬組成物

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JP3056782B2
JP3056782B2 JP2515602A JP51560290A JP3056782B2 JP 3056782 B2 JP3056782 B2 JP 3056782B2 JP 2515602 A JP2515602 A JP 2515602A JP 51560290 A JP51560290 A JP 51560290A JP 3056782 B2 JP3056782 B2 JP 3056782B2
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gene
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cells
target organ
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Vanderbilt University
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    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、生体内で、哺乳動物器官の細胞中に外来遺
伝子を取り込む方法に関する。より具体的には、本発明
は、遺伝物質の静脈注射による生体内での肺細胞の一過
性形質移入法を提供するものである。
技術の背景 機能性があるDNAは、対象となる遺伝子の一過性発現
（一過性形質移入といわれる）または宿主ゲノム中への
外来遺伝子の取り込みを原因とする宿主細胞の永久形質
転換のいずれかに帰着する種々の技術によって導入され
得る〔バーガー（Berger）らによる“Guide to molecul
ar cloning techniques"Methods in Enzymology.152,69
2−694（1987）、ポッター（Potter）らによる“Enhanc
er−dependent expression of human K immunoglobulin
genes introduced into mouse pre−B lymphocytes by
electroporation"Proc.Natl.Acad.Sci.81:7161−7165
（1984）〕。カチオン性リポソームと複合化したプラス
ミド（リポソーム−DNA複合体といわれる）は、細胞培
養の形質移入に用いられてきた。
かかる形質移入のためのリポソームの使用はリポフェ
クション（lipofection）といわれてきた。細胞の形質
移入に使用される多くの技術のうち、リポフェクション
は簡便さと高い形質移入効率という利点を提供するとい
うことが分かってきた〔ブリッグハム（Brigham）らに
よる“Expression of a prokaryotic gene in cultured
lung endothelial cells following lipofection with
a plasmid vector"Am.J.Resp.Cell.Mol.Biol.,1:95−1
00（1989）、フェルグナー（Felgner）らによる“Lipof
ection:A Highly efficient,lipid−mediated DNA−tra
nsfection procedure"Proc.Natl.Acad.Sci.84:7413−74
17（1987）〕。
カネダらによるサイエンス（Sci.）第243巻1989年１
月付の第375〜378頁には、プラスミド−DNAと核タンパ
ク質が成体ラットの門脈への注射によってラットの肝臓
の非分裂細胞の中に同伴導入される、生体内での形質移
入技術を開示しており、これはプラスミド−DNAが核タ
ンパク質によって肝臓細胞核の中に送られるものであ
る。ウー（Wu）らは、1988年10月15日に発行されたJour
nal of Biological Chemistry第263巻No.29の第14621〜
14624頁で、プラスミドが、静脈注射された特定の肝臓
ガラクトース受容複合体のリガンドに結びつけられる生
体内形質移入技術を開示し、肝臓において特定の遺伝子
発現を行ったことを明らかにした。
本発明は、哺乳動物器官の細胞中での望ましい外来産
物の発現をもたらす生体内リポフェクション技術を提供
する。
発明の要旨 本発明によれば、哺乳動物器官の細胞中で外来遺伝子
を生体内で発現する方法が提供され、その方法は哺乳動
物の中に望ましい遺伝子産物の遺伝子発現誘導物質を注
射する段階を含むものである。該誘導物質は、カチオン
性リポソームキャリアーと複合体を形成している。該誘
導物質は、哺乳動物器官の細胞中にリポフェクションさ
れる。該誘導物質の遺伝子発現及び機能が活性化され、
哺乳動物器官の細胞中で望ましい遺伝子産物を生産す
る。
図面の説明 添付の図面と共に考慮すれば、以下の詳細な説明を参
照することによってより理解が深まるので、本発明の他
の効果が容易に認識されるだろう。
第１図は、金属チオネインプロモーターにより推進さ
れるヒト成長ホルモンをコードする領域を含有するプラ
スミドを静脈注射した後のマウスの肺におけるヒト成長
ホルモン遺伝子の発現を示している。データは組織1g当
たりが24時間で発現するhGHのng数として表示されてお
り、プロットした全ての値は２匹の動物から得られたデ
ータの平均値である。コントロールの値は図中のデータ
から差し引いてある。腎臓または肝臓のいずれにおいて
も最小限の外来遺伝子の発現しか認められないが、肺に
おいては該遺伝子は培養した内皮細胞においてみられる
のと類似の時間的推移で発現されている。
第２図は、DNA−リポソーム複合体を注射したあと72
時間経過後のマウスの器官におけるCAT活性を示してあ
る。
第３図は、リポソーム−DNA複合体を注射したあと３
日間の肺CAT活性を示している。
発明の詳細な説明 全体として、本発明は、哺乳動物器官の細胞中で外来
遺伝子を生体内で発現する方法を提供する。該方法は、
哺乳動物の中に望ましい遺伝子産物の遺伝子発現誘導物
質を注射する段階を含む。例えば、該遺伝子発現誘導物
質は、DNAまたはRNAのような遺伝物質であり得る。該遺
伝子産物は、例えば、成長ホルモンのようなポリペプチ
ドまたはタンパク質であり得る。
該誘導物質は、カチオン性リポソームキャリアーと複
合体を形成している。そのようなキャリアーの例は、ガ
イセルブルク,MD（Gaithersburg,MD）の有限会社ベセス
ダ生命工学研究所（Bethesda Research Laboratories L
ife Thechnologies,Ino.）によって製造されているLIPO
FECTINである。LIPOFECTIN剤は、かつて生体外で細胞を
形質移入するのに使用されてきた。LIPOFECTIN剤は、イ
オン性の相互作用によってDNAと複合体を形成している
カチオン性リピドLN−〔１−（2,3−ジオレイルオキ
シ）プロピル〕−N,N,N−トリメチルアンモニウム・ク
ロリドを含有する。一般に該複合体は細胞膜と溶和した
あと、細胞の中に形質移入する。高度に効率的な形質移
入操作としてリポフェクションを利用する方法が、フェ
ルグナーらによって報告されている〔Proc.Natl.Acad.S
ci.U.S.A,第84巻，第7413〜7417頁1987年11月；及びNat
ure第337巻第387〜388頁1989年１月26日〕。
カチオン性リポソームキャリアーを利用すると、遺伝
物質は哺乳動物器官の細胞内にリポフェクションされ
る。遺伝物質の遺伝子発現及び細胞機能は活性化され
て、哺乳動物器官の細胞内で望ましい外来産物を生産す
る。即ち、遺伝物質の特定の発現ベクターの発現が促進
され得るのである。
より具体的には、予定された遺伝物質を含有する、キ
ャリアーと結合したプラスミドが、哺乳動物の形質移入
する器官の近接の血流中に静脈注射される。かかるプラ
スミドキャリアー複合体を気管に注入すると、肺の細胞
内で高頻度の形質移入が起こるということが分かってき
た。その遺伝子発現は一過性である。形質移入された遺
伝子の生体内での一過性の発現は、何らかの遺伝的異常
に必ずしも関連しない急性または亜急性状態の予防及び
処置を含む遺伝子治療に利用できる。該急性異常は、長
期間の治療を必要とせず、一時的な治療によって治癒さ
れ得る。このことから、本発明は、遺伝子異常を正すた
めの道具として使用されるのみならず、ヒトの病的状態
に広く適用し得る治療方法の新たなカテゴリーとしても
使用され得る。従って、プラスミド形質移入の一過性に
ある種の有用性があるのである。
実験的データ 1.ヒト成長ホルモンをコードする領域の発現 方 法 プラスミドの説明 カリフォルニア州サン・ジュアン・キャピストラノ
（Sun Juan Capistrano）のニコルス診断学研究所（Nic
hols Institute Diagnostics）から得られたプラスミド
構造体を使用した。そのプラスミド、即ち、PXGH5は、
マウスの金属チオネイン（mMT−１）プロモーターによ
って推進されたヒト成長ホルモンのコード領域を含むpU
C12中の6.7キロベースの構造体である。プラスミドDNA
は、大腸菌中で増殖させた。プラスミドDNAは、アルカ
リ性で溶菌して単離し、塩化セシウム及び臭化エチジウ
ム中で同密度平衡勾配遠心法によって精製した〔マニア
チス（Maniatis）らによる1982年のMolecular Cloning.
A Laboratory Manual.Cold Spring Harbor:Cold Spring
Harbor Laboratory.〕。
生体内形質移入 生体内での研究は、特定の病原体を有しない６週齢の
国際ガン研究所／ハーラン（Harlan）SDマウス（メス、
20〜25g）で行った。DNA注射24時間前から実験の終了ま
で、全てのマウスに5000ppmのZnSO4を含む水を飲ませ
た。この量の亜鉛で遺伝子導入マウスの金属チオネイン
プロモーターが活性化されることが分かっている〔パル
ミター（Palmiter）らによる“Dramatic growth of mic
e that develop from eggs microinjected with metall
othionein−growth hormone fusion genes",Nature300:
611−615（1982）〕。リポソーム（リポフェクションT
M）150ugと複合体を形成している30ugのpXGH5 DNAを、
各々のマウスの尾の静脈から、25ゲージ針を使用して30
0ulの総容量で静脈注射した。DNAの注射後、１、３及び
５日目にペントバルビタールの腹腔内注射によってマウ
スを殺し、無菌条件下で肺、肝臓及び腎臓を摘出した。
該器官の重量を測定し、細かく切って、培地199を2ml加
えた60mmのペトリ皿に置いた。該皿を５％CO2中、37℃
で24時間インキュベートしたあと、内容物を遠心分離
し、培地について成長ホルモンを分析した。成長ホルモ
ン産生量をhGH濃度及び培地の総容量（2ml）から産生量
として計算し、これを器官の重量で標準化し、組織1g当
たりが24時間で発現するhGHのng数として表示した。形
質移入されていない５匹のコントロールマウスで同様の
測定を行った。
2.結 果 生体内形質移入 プラスミド−リポソーム複合体を注射していないマウ
スから摘出した肺、肝臓及び腎臓を24時間インキュベー
トした培地からは極めて低レベルの免疫反応性hGHしか
測定されなかった。組織1g当たりが24時間で産生したhG
Hのng数の計算値は、肺＝0.26;腎臓＝0.26;肝臓＝0.06
（全ケースにおいてＮ＝５の平均値）であった。プラス
ミド−リポソーム複合体の静脈注射後異なる間隔で摘出
したマウスの器官におけるhGh遺伝子の発現を第１図に
示した。腎臓及び肝臓のいずれにも成長ホルモンは殆ど
産生しなかった。しかしながら、形質移入したマウスか
ら摘出した肺には、かなりの量の成長ホルモンが産生し
た。hGH産生は、注射後24時間で増加し、注射後３日で
ピークに達し、注射後５日では衰えている。この時間的
推移は培養した内皮細胞において見られたのと類似して
いる。
3.実験２ 原核（細菌の）遺伝子、クロラムフェニコールアセチ
ルトランスフェラーゼ（CAT）を含有するプラスミドをL
IPOFECTIN剤と結合させた。該リポソーム−DNA複合体を
マウスに注射した。該マウスの肺ではCAT遺伝子が発現
していることが認められた。CATは、通常はいかなる哺
乳動物の細胞にも存在しないので、CAT活性が測定され
たということは該遺伝子の発現が成功したという絶対的
な指標である。従来、このプラスミド構造体は通常CAT
活性がmRNAレベルに比例する培養細胞中で使用された。
第２図は、DNA−リポソーム複合体の注射から72時間
後のマウスの器官内でのCAT活性を示し、第３図は、リ
ポソーム−DNA複合体の静脈注射から３日後の肺のCAT活
性を示している。周辺の器官には活性が検出されないの
に肺には非常に高い活性量がある。肺の格別な形質移入
は、おそらく肺が注射位置に対して最初の抹消器官であ
るからと思われる。DNA−リポソーム複合体が気管から
与えられた場合は、図に示されているように、静脈から
注射した場合よりもより高い活性量が肺において現れて
いる。腹腔内注射では、注射をしてから６日までいかな
る器官においてもCAT活性が認められない。
4.ディスカッション 本発明の方法は、遺伝物質の注入によって宿主細胞の
中に直接に外来遺伝子を導入することを可能にする。特
別に合成されたカチオン性リポソームと結合したDNA
は、培養した細胞の中に高い効率でプラスミドや他の遺
伝子ベクターを導入することができる。該プラスミドが
宿主ゲノムに入ることをせず、そして哺乳動物の細胞内
で複製することがないので、ここに示した例を一週間以
上続けたとしても、その遺伝子発現が一過性であるので
はないかと思われる。
DNA−リポソーム複合体の静脈注射のあと、遺伝子の
主要な発現は肺においてみられた。このことは、静脈注
射後に形質移入された主要な器官が注射位置から下流の
最初の毛細血管床であるということを意味している。従
って、器官に流れ込んでいる動脈にリポソーム−DNA複
合体を注射することによって、その器官を選択的に形質
移入することが可能である筈である。
かつて、イアンジー（Iannuzzi）及びその仲間達は、
エレクトロポレーション（electroporation）によっ
て、原核遺伝子、CATを含有する、SV40プロモーターで
推進されたプラスミドをヒト気道上皮細胞に形質移入し
た〔イアンジーらによる“The introduction of biolog
ically active foreign genes into human respiratory
eipthelial cells using electroporation",AM.Rev.Re
sp.Dis.138:965−968（1988）〕。これらの実験は形質
移入された細胞におけるCAT遺伝子の発現を明らかにし
ている。ツィーベル（Zwiebel）及びその共同研究者達
は、SV40プロモーターで推進されたhGHまたはアデノシ
ンデアミラーゼコード領域のいずれかを含有するレトロ
ウィルスベクターを感染させることによって、培養中の
ウサギの大動脈内皮細胞を形質転換した〔ツィーベル
（Zwiebel）らによる“High−level recombinant genee
xpression in rabbit endothelial cells transduced b
y retroviral−vectors"Science 243:220−243（198
9）〕。該実験は、培養によって幾世代も生き続けた形
質転換された細胞における遺伝子の発現を明らかにして
いる。本発明者らは、いち早く、ウシの肺の内皮細胞が
リポフェクションにより、ニワトリ肉腫ウィルスプロモ
ーターで推進されたCATコード領域を含有するプラスミ
ドで非常に高い効率で形質移入され得ることを明らかに
した〔ブリッグハム（Brigham）らによる“Expression
of a prokaryotic gene in cultured lung endothelial
cells following lipofection with a plasmid vecto
r"Am.J.Resp.Cell Mol.Biol.1:95−100（1989）〕。
上記で説明した研究は、金属チオネインプロモーター
によって推進された、生理学的に関連する分泌されたヒ
トタンパク質をコードする機能性がある遺伝子で無傷の
動物の肺を形質移入する方法の使用を明らかにしてい
る。肺における形質移入された遺伝子の発現の時間的推
移は、培養された肺内皮細胞中の同じ遺伝子の発現の時
間的推移と類似している（実験結果は報告されていな
い）。
遺伝子治療は、一般に、機能性がある遺伝子の導入に
よる永久治療が効果的である遺伝子欠乏症に主として適
用できるものと考えられてきた〔フリードマン（Freied
mann）による“Progress toward human gene therapy"S
cience 244:1275−1281（1989〕。しかしながら、極め
て多くの疾病が、有益なタンパク質を産生する、一時的
に作用するように処理された宿主細胞によって治療され
得る。例えば、細胞内酵素、スーパーオキシドジスムタ
ーゼ及びカタラーゼは、酸化による損傷からの肺の決定
的なプロテクターであり得、増加したこれらタンパク質
の細胞内レベルが、さまざまな原因による損傷から肺を
保護するかもしれないのである。プロスタサイクリン及
びプロスタグランジンE2産生の増加をもたらす内皮プロ
スタグランジン・シンセターゼの一時的増加は、かなり
の疾病に有益なのかもしれない。分泌された抗タンパク
分解酵素、α−１抗トリプシンは、気腫及び他の肺の疾
病の病因において重要であり、このタンパク質を産生さ
せるための肺細胞の遺伝子工学は、ヒトの疾病状態に対
する治療を可能にし得る〔ガーバー（Garver）らによる
“α−1 antitrypsin genes"N.Engl.J.Med.314:762−76
6（1986）〕。他の多く学理的可能性を提案できるであ
ろう。
ここに記載したデータは、生きた動物の肺細胞が形質
移入によって処理さた結果、細胞内の及び分泌されたタ
ンパク質の両方をコードする外来遺伝子を発現できるこ
とを証明している。実験的に遺伝子発現をコントロール
できるプロモーターを含む幾らかのプロモーターは、形
質移入された遺伝子の発現を推進するのに使用され得
る。プラスミドベクターの使用は、遺伝子の一過性発現
を保証するのを容易にする。このアプローチは、特定の
肺細胞及び肺細胞応答における種々のタンパク質のねじ
れの特定の研究において、遺伝子発現をもたらす分子的
メカニズムの解明を可能にするであろう。更に、生体内
での一過性形質移入は、遺伝子治療を、広範囲のヒトの
疾病に適用できるようにし得る。
以上、本発明を例証的方法で説明してきた。そして、
使用してきた用語は、限定のためというよりむしろ説明
することを意図したものであることは理解されるべきで
ある。
明らかに、上記の教示を考慮して本発明について多く
の修飾や変更が可能である。従って、本明細書で具体的
に説明した方法とは異なる方法で、添付の請求項の範囲
内において本発明を実用化することができるということ
が理解されるべきである。ここで、引用文献の数は、単
に便宜のために文献を挙げた結果であり、限定的に解釈
するためのものではない。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 48/00 ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】哺乳動物の標的器官に近接するように医薬
    の投与部位を選択して、該投与部位から離れた標的器官
    内で本質的に遺伝子を発現させるための医薬組成物であ
    って、カチオン化リポソームと複合化した遺伝子を含有
    し、該遺伝子を機能的に発現でき、かつ該標的器官の細
    胞内にDNAをトランスフェクトすることができるプラス
    ミドを含有し、該遺伝子がクロラムフェニコール アセ
    チル トランスフェラーゼ（CAT）をコードするもので
    はないことを特徴とする該医薬組成物。
  2. 【請求項２】該複合化がイオン性相互作用に基づくもの
    である請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】該標的器官が、注射部位の下流の最初の毛
    細血管床である請求項１又は２記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】医薬組成物が、標的器官に流れ込んでいる
    動脈に投与されるものである請求項１又は２記載の医薬
    組成物。
  5. 【請求項５】該標的器官が肺である請求項１〜３のいず
    れか１項記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】該標的器官が肺であり、医薬組成物が気管
    内に投与されるものである請求項１又は２記載の医薬組
    成物。
  7. 【請求項７】さらに、遺伝子の一過性発現を活性化でき
    る活性化剤を含有する請求項１〜６のいずれか１項記載
    の医薬組成物。
  8. 【請求項８】該活性化剤が亜鉛である請求項７記載の医
    薬組成物。
  9. 【請求項９】該活性化剤が経口摂取により投与されるも
    のである請求項７又は８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】コード領域が、ヒト成長ホルモンをコー
    ドする請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】該カチオン化リポソームが、LN−［１−
    （2,3−ジオレイルオキシ）プロピル〕−N,N,N−トリメ
    チルアンモニウム クロライドのトランスフェクション
    特性を有する請求項１〜10のいずれか１項記載の医薬組
    成物。
JP2515602A 1989-11-03 1990-10-18 標的器官内での遺伝子の発現用医薬組成物 Expired - Lifetime JP3056782B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US43155289A 1989-11-03 1989-11-03
US431,552 1989-11-03

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JPH04502772A JPH04502772A (ja) 1992-05-21
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EP (2) EP0800830A3 (ja)
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CA (1) CA2044593C (ja)
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