JP2766864B2 - 活性物質プラスター及びその製造方法 - Google Patents
活性物質プラスター及びその製造方法Info
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Description
と、活性物質を含有する感圧接着性ポリマーと、再剥離
可能な保護層とから成る、皮膚に対して活性物質を制御
された状態で放出する活性物質含有プラスター並びにこ
の活性物質含有プラスターの製造方法に関する。
レン式(galenic)調剤である。これはその中に含まれ
る1又は複数種の医薬品を人間又は動物の体内に時間的
及び量的に制御された状態で放出する。Y.W.チエング
(Y.W,Chieng)がDrug Dev.Ind.Pharm.13,589−651(19
87)に記載しているようなこの種の方式は、数年来医療
分野で有効なことが証明されている。
ルムの中に微粉末状態で含まれる活性物質を有し、従っ
て流れ生産可能な概念的に単純な医療薬剤である。
造は次の通りである。
同時に兼ねる層と、感圧接着剤と、制御ユニットとを有
する組立品、 b) バッキング層、医薬品リザーバ、制御ユニッ
ト、及び接着剤層の場所的分離をした構造、 c) バッキング層と、多層形状に配列された医薬品
含有マトリックスとを含む組立品で活性物質濃度は皮膚
に向かって層ごとに次第に低下しているもの、 d) バッキング層とマトリックスとの構成、医薬品
の放出量はマトリックスを介して分散された医薬品含有
マイクロカプセルで制御されるもの。
程は、活性物質が身体に一服づつ、例えば、タブレット
を使用したときのようには投与されず、連続的に投与さ
れる。
間が延長され、他方においては不必要な血液レベルピー
クが防止されることによって副作用が相当に軽減され
る。
物質量がプラスターにいられる場合には、投与期間を通
じて急速な連続的溶解により感圧接着剤が実質的に飽和
状態を保ち、プラスターからの活性物質の放出の速度低
下の程度をできるだけ低く抑えるよう、活性物質を形が
見えなくなる程出来るだけ細かい状態で接着性マトリッ
クス中に分散させなければならない。普通、プラスター
フィルムの製造は、接着組成物と活性物質とを一緒に有
機溶媒中に溶解しこれを大きな表面のウエブにスプレッ
ドした後乾燥することによって行われる。
ラスター形式で同時に投与することはDE−OS 3205258と
EP 0285563によって公知である。しかし、このプラスタ
ーのデザインは非常に複雑であり、これは非常に高価な
方法によってのみ製造可能である、と言うのは個々の部
品を別々に製造して次にプラスターを形成するように別
の工程で組合わせなければならないからである。
クスと取り外し自在保護層によって被覆された感圧接着
剤を基礎とするエストラジオールプラスターを開示して
いる。マトリックスと感圧接着剤との製造は、ホモジナ
イジング、脱ガス、被覆、乾燥、分離と言った技術的に
非常に高価な工程で行われる。その1実施例において
は、バッキング層は感圧接着剤によっても被覆されねば
ならず、そのため別な操作を必要としている。個々の部
品を集めることは別の段階で行う。そのため、このプラ
スターの製造は全体として非常に複雑で高価である。
のリザーバ内に位置する活性物質を含有する方式が公知
である。リザーバはバッキング層とメンブレンとの間に
埋め込まれている。その外部端には感圧接着剤が設けら
れている。この方式の構造と製造とは非常に複雑であ
る、と言うのは活性物質をマイクロカプセル化して次に
バッキング層とメンブレンとの間に別の工程段階で埋め
込まれる液相の中に一様に配分しなければならないから
である。更に、この方式では次に接着性端部を設けて保
護層で被覆しなければならない。
脂に加え、これからエストラジオールを放出可能な活性
物質プラスターは公知である。しかし、これはこれらの
活性物質プラスターからのエストラジオールの放出が非
常に少なすぎて医療の要求する量にマッチしないと言う
ものであった。
質プラスターを提供することが本発明の目的である。
に接続され、水膨潤性ポリマーを含む、その中に活性物
質が少なくとも部分的に溶解可能な水不溶性感圧接着性
ポリマーで作られた接着フィルムから成り、更に接着性
フィルムを被覆する再剥離可能な保護層を有する皮膚へ
の活性物質の制御放出用の活性物質プラスターよって解
決するものである。前記プラスターは、感圧接着性ポリ
マーがアクリル酸又はメタクリル酸の誘導体として2エ
チルヘキシルアクリレートを主モノマーとするモノマー
の組成物より得られ、更にまた活性物質として0.5乃至1
0.0重量%の濃度の接着剤中に一部又は全部溶解したエ
ストロゲン及びその医薬品として利用可能な誘導体のみ
又はゲスタゲン(gestagen)との組合わせの活性物質を
有し、更に活性物質の結晶化を遅延乃至防止する物質を
含むことを特徴とすることを特徴としている。
礎とするポリマーとの組合わせは、上記の活性物質に対
して長期間にわたって従来技術のそれによって放出され
たものに比較して数倍にも及ぶ活性物質の放出を保証し
ていることが判明した。
ましくは0.5乃至10重量%の量の活性物質結晶化遅延乃
至防止物質と、更に0.01乃至10重量%、好ましくは0.1
乃至5重量%の水膨潤性ポリマーとを有する。なお粘着
化樹脂を好ましくは0.5乃至50重量%、好ましくは1乃
至20重量%を含むことが出来る。
好ましくは0.04乃至0.20mmがよい。
の、即ち、非クロスリンク又はクロスリンク可能の形で
のアクリル酸又はメタクリル酸の少なくとも1誘導体を
含むホモポリマー及び/又はコポリマーを使用し得る。
クロスリンク剤はポリマー鎖が反応性グループを介して
相互にリンクされ、これによって感圧接着性ポリマーの
接着性が増加すると言う作用を有する。
性ポリマーは好ましくは以下のモノマーの組合わせから
重合される。
リレートブチル アクリレート/アクリル酸、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/酢酸ビニル/アクリル酸、 2−エチル ヘキシル アクリレート/酢酸ビニル/ア
クリル酸、 2−エチル ヘキシル アクリレート/酢酸ビニル/ア
リル(allyl)アクリレート、 2−エチル ヘキシル アクリレート/酢酸ビニル/ジ
ビニルベンゼン/アクリル酸、 2−エチル ヘキシル アクリレート/酢酸ビニル/ア
リル(allyl)メタアクリレート/アクリル酸 2−エチル ヘキシル アクリレート/酢酸ビニル/2ヒ
ドロキシエチル アクリレート、 2−エチル ヘキシル アクリレート/酢酸ビニル/2ヒ
ドロキシエチル メタアクリレート、 2−エチル ヘキシル アクリレート/フマル酸−ジエ
チルエステル/アクリル酸、 2−エチル ヘキシル アクリレート/マレイン酸−ジ
エチルエステル/2ヒドロキシエチル アクリレート。
チレン ジイソシアネート、イソフォロン ジイソシア
ネート、チタニウム−アセチルアセトネート、アルミニ
ウム−アセチルアセトネート、鉄−アセチルアセトネー
ト、亜鉛−アセチルアセトネート、マグネシウム−アセ
チルアセトネート、ジルコニウム−アセチルアセトネー
ト、2−エチル−1、3−ヘキサンジオール−チタネー
ト、テトライソオクチル チタネート、テトラノニル
チタネート、多官能プロピレンイミン誘導体、エーテル
化メラミン フォルムアルデヒド樹脂、高メチル化ウレ
タン樹脂、イミノーメラミン樹脂。
は有利には、例えば以下のモノマーの組合わせから重合
可能である。
リレート/酢酸ビニル、 2−エチル ヘキシル アクリレート/酢酸ビニル、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/酢酸ビニル/アリル(allyl) アクリレー
ト、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/アリル(allyl) メタクリレート、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/酢酸ビニル/ジビニルベンゼン、 2−エチル ヘキシル アクリレート/フマル酸ジエチ
ル エステル/アリル(allyl)アクリレート、 2−エチル ヘキシル アクリレート/マレイン酸ジエ
チル エステル/アリル(allyl)アクリレート、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/アクリルアミド/酢酸ビニル/アリル(ally
l)アクリレート、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/イソブチルアクリレート//酢酸ビニル/アリ
ル(allyl)アクリレート。
る。そのキャパシティは溶剤型感圧接着性ポリマー剤の
それにコンパラブルであるが、しかし、塗布、乾燥に当
って引火性かつ毒性の溶媒が形成されないと言う長所が
存在する。
接着剤は、例えば有利には以下のモノマーとの組合わせ
で重合可能である。
リレート/アクリル酸、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/2−ヒドロキシエチル アクリルアミド、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/酢酸ビニル/アクリルアミド、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/酢酸ビニル/2−ヒドロキシエチル アクリレ
ート、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/アリル(allyl)アクリレート/アクリル
酸、 2−エチル ヘキシル アクリレート/n−ブチル アク
リレート/酢酸ビニル/ジビニルベンゼン。
使用することができるが、これは溶融物から塗布する。
膨潤ポリマーの例は、ガラクトマンナン(galactmannan
s)、セルローズ製品、トラガカント(tragacanth)、
ポリグリコサイド、ポリビニルピロリドン、微粉末状ポ
リアミド、水溶性ポリアクリルアミド、カルボキシビニ
ルポリマー、寒天類似の海草製品、メチルビニルエーテ
ルと無水マレイン酸とのコポリマー、ヒドロキシプロピ
ル グアル ガム(guar gum)又はグアル フローア
(guar flour)に類似のタイプのグアル ガム、アラビ
アゴム、デキストリン及びデキストラン、微生物学的に
取り出されたポリサッカライド ガム(polysaccaride
gum)例えばポリサッカライドB 1459又は容易に水に
溶解する形式のケルトロール(Keltrol)及び合成的に
作られたポリサッカライド例えば製品フィコール(Fico
ll)、メチルグルコーズ誘導体、ヒドロキシメチルプロ
ピル セルローズ、ポリガラクチュロン酸誘導体例えば
ペクチン又はアミド化製品ペクチンアミド、の様な製品
であるが、本願発明においてはガラクトマンナンを使用
する。
体、ポリターペン(polyterpene)樹脂のα−又はβ−
ピネン(pinene)、脂肪族、芳香族又はアルキルアロマ
テイック炭化水素樹脂、メラミン−フォルムアルデヒド
樹脂、フェノール樹脂、ヒドロアビエチル(hydroabiet
yl)アルコール、及びそれらの混合物が感圧接着性ポリ
マーの成分として使用可能である。
晶化阻止剤例えばフタル酸エステル、アジピン酸エステ
ル、モノグリセライド、ジクリセライド及びトリグリセ
ライド、高脂肪酸エステル、長鎖アルコール及びその誘
導体、ノニルフェノル及びオクチルフェノールの夫々の
誘導体、脂肪酸誘導体、ソルビトールとマンニトール誘
導体、ノンイオノジェニック(non−ionogenic)表面活
性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ひまし油
の誘導体、シトステリン及びポリビニルピロリドン、及
びその他の当業者周知の物質である。
度であり、好ましくは0.04乃至0.20mmである。
えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルで、いわゆ
るソロフォイルでもサンドウィッチフォイルとして違っ
た種類のプラスチック材を組合わせたものであっても良
い。これらのフォイルは厚み0.06乃至0.20mmを有し、更
にアルミナイズされるか、アルミニウム箔と積層されて
いる。
リエステル、ポリエチレン、及びポリプロピレン、並び
にこれらの材料で被覆され、必要に応じてアルミニウム
蒸着又は電鍍するかアルミニウム箔と積層した紙であ
る。更に、フォイル又は紙は再剥離可能とするためにシ
リコーン塗布が為されている。これらの材料は厚み0.02
乃至0.30mmで使用される。ポリエステルフォイルを除い
て、これらの材料は又再剥離可能な中間層としても使用
可能である。これは、再剥離可能な保護層とバッキング
層の弾性的性質が不十分でその為バッキング層、活性物
質含有水不溶性接着フィルム及び再剥離可能な保護層の
積層の巻取に当たって活性物質プラスターの中に折り曲
ることが塗布、乾燥後に生じる場合には必要である。
α−エストラジオールと更にそれらの誘導体とである。
ず、エストラジオールのエステル、エーテル、エチニル
化合物、例えば次に記載のものである。
ジオールエナンテート エストラジオール3−硫酸水素塩(ナトリウム塩)エス
トラジオール17β−(3−フェニールプロピオネート) エストラジオールウンデキシレート エストラジオールバレレート(valerate) エストラジオール17α−(3−オクソヘキソネート(ox
ohexonate)) エピメストロール キネストロール キネストラドール エチニルエストラジオール フォスフェロール、及び エストラトリオール。
適当している。
ようなものである。
性ポリマーの全成分を所望によっては活性物質を溶解す
るために有機溶媒を添加して撹拌又は混練によって均質
化する様な要領で行う。このようにして得られた活性物
質含有接着剤溶液又は懸濁液は再剥離可能な保護層、バ
ッキング層、又は再剥離可能な中間層の上に塗布し、溶
媒は昇温下で及び/又は減圧下で乾燥する。
可能な中間層は出来上がった活性物質含有接着剤フィル
ムの上に積層する。
プラスターを構成している幅広のロールは細幅のロール
に切断され、次に個々の活性物質プラスターがポンチ抜
きされる。個々の活性物質プラスターの製造はまた幅広
のロールから型抜きして行ってもよい。
形、卵形、楕円形、四隅を丸めた正方形間は矩形を取り
得る。活性物質プラスタのサイズは医療上の要求によっ
て定まるが、1乃至50cm2と変化し得る。
酸の誘導体を有するホモポリマー及び/又はコポリマー
とクロスリンク剤を基礎とするクロスリンク可能感圧接
着性ポリマー、[例えばデユロタック(Durotak)280−
2516)] 1.64gのガラクトマンナン[例えばメイプロガット(Mey
progat)90]、 1.60gの1.2−プロパンジオール、及び 2.00gのエストラジオールとがビーカーの中で以下を添
加して撹拌によって均質化される。
又は電鍍した両面がシリコーンで塗布されている厚さ10
0μmのポリエステルフォイルの上に塗布し、この物質
を50℃で循環空気乾燥室内で10分間乾燥されて面積重量
80g/m2を有する活性物質含有接着剤フィルムが出来上が
る。このフィルムを15μm厚のポリエステルフォイルで
次に被覆する。次に表面積16cm2を有する個々のプラス
ターにパンチ抜きする。
使用する。
みのポリエステルフォイルを接着し、際剥離可能な保護
層を除去した後34℃の80mlの純水の中に投入する。2、
4、6及び24時間の後純水は交換し、資料溶液中のエス
トラジオールの含量は液体クロマトグラフィによって定
量される。
いる。活性物質放出の結果を第1表にまとめる。
酸の誘導体を有するホモポリマー及び/又はコポリマー
を基礎とする非クロスリンク型感圧接着性ポリマー、
[例えばデユロタック(Durotak)280−2287] 2.40gのガラクトマンナン[例えばメイプロガット(M
eyprogat)90] 1.60gの1、2−プロパンジオール、及び 2.00gのエストラジオールがビーカー中で以下の添加
の下に撹拌によって均質化される。
酸の誘導体を有するホモポリマー及び/又はコポリマー
とクロスリンク剤を基礎とするクロスリンク可能感圧接
着性ポリマー、[例えばデユロタック(Durotak)380−
1054] 1.64gのガラクトマンナン[例えばメイプロガット(M
eyprogat)90]、 1.60gの1、2−プロパンジオール、及び 2.00gのエストラジオールがビーカーの中で以下の添
加の下に撹拌によって均質化される。
酸の誘導体を有するホモポリマー及び/又はコポリマー
とクロスリンク剤を基礎とするクロスリンク可能感圧接
着性ポリマー、[例えばデユロタック(Durotak)126−
1050] 1.64gのガラクトマンナン[例えばメイプロガット(M
eyprogat)90]、 1.60gの1、2−プロパンジオール、及び 2.00gのエストラジオールがビーカー中で撹拌によっ
て均質化される。
酸の誘導体を有するホモポリマー及び/又はコポリマと
クロスリンク剤を基礎とするクロスリンク可能感圧接着
剤、[例えばデユロタック(Durotak)180−1197B] 1.64gのガラクトマンナン[例えばメイプロガット(M
eyprogat)90] 1.60gの1、2−プロパンジオール、及び 2.00gのエストラジオールが以下のものを添加の上ビ
ーカー中で撹拌によって均質化される。
酸の誘導体を有するホモポリマー及び/又はコポリマー
とクロスリンク剤を基礎とするクロスリンク可能感圧接
着性ポリマー、[例えばアロセット(Aroset)1880−Z
−46] 1.64gのガラクトマンナン[例えばメイプロガット(M
eyprogat)90]、 1.60gの1、2−プロパンジオール、及び 2.00gのエストラジオールが以下のものを添加の上ビ
ーカー中で撹拌によって均質化される。
酸の誘導体を有するホモポリマー及び/又はコポリマー
とクロスリンク剤を基礎とするクロスリンク可能感圧接
着性ポリマー、[例えばアロセット(Aroset)1930−TH
−46] 1.64gのガラクトマンナン[例えばメイプロガット(M
eyprogat)90]、 1.60gの1、2−プロパンジオール、及び 2.00gのエストラジオールが以下のものを添加の上ビ
ーカー中で撹拌によって均質化される。
−1054、デユロタック(Durotak)280−2287、デユロタ
ック(Durotak)126−1050、デユロタック(Durotak)1
80−1197B、アロセット(Aroset)1880−Z−46、アロ
セット(Aroset)1930−TH−46は、いずれもアクリル酸
又はメタクリル酸の誘導体として2−エチル ヘキシル
アクリレートを主モノマーとするモノマーの組成物よ
り得らたものである。
4.32mg/16cm2、及び本願発明の実施例、例1〜7におけ
る活性物質の初期含有値は全て3.2mg/16cm2である。
の活性物質放出は、既に2時間後に、従来技術によるも
のの24時間後の値と同等の放出量である。
限定するものではなく、本発明の精神と範囲内のその他
の実施例が当業者に示唆されることは言うまでもないと
ころである。
て長期間にわたって数倍にも及ぶ活性物質の放出を保証
することが出来る。
Claims (12)
- 【請求項1】バッキング層と、これに接続し活性物質を
含んでいる接着フィルムと、該接着フィルムを覆う再剥
離可能な保護層とよりなり、該活性物質としてエストロ
ゲン及びその医薬品として受け入れ可能な誘導体のみ又
はゲスタゲンとの組み合わせを皮膚に対して制御された
放出を行うためのプラスターに関し、 −前記接着フィルムは水不溶性の感圧接着性ポリマーよ
りなり、 −前記感圧接着性ポリマーは0.01〜10重量%の水膨潤性
ポリマーを分散含有しており、 −前記感圧接着性ポリマーは、0.5〜10.0重量%の濃度
で、感圧接着性ポリマー中に全部又は一部溶解している
前記活性物質を含むプラスターにおいて、 前記感圧接着性ポリマーは、アクリル酸又はメタクリル
酸の誘導体として2−エチル ヘキシル アクリレート
を主モノマーとするモノマーの組成物より得られ、 前記水膨潤性ポリマーはガラクトマンナンであり、 前記感圧接着性ポリマーは、更に0.1〜20重量%の活性
物質の結晶化を遅延乃至防止する物質を含む、ことを特
徴とする活性物質プラスター。 - 【請求項2】請求項1において、前記活性物質の結晶化
を遅延乃至防止する物質の含まれる比率が0.5〜10重量
%であることを特徴とする活性物質プラスター。 - 【請求項3】前記感圧接着性ポリマーはクロスリンク可
能であることを特徴とする請求項1又は2に記載の活性
物質プラスター。 - 【請求項4】前記感圧接着性ポリマーは溶液型感圧接着
性ポリマーであることを特徴とする請求項1乃至3のい
ずれか1項に記載の活性物質プラスター。 - 【請求項5】前記感圧接着性ポリマーは水分散型感圧接
着性ポリマーであることを特徴とする請求項1乃至4の
いずれか1項に記載の活性物質プラスター。 - 【請求項6】前記感圧接着性ポリマーはホットメルト型
感圧接着性ポリマーであることを特徴とする請求項1乃
至4のいずれか1項記載の活性物質プラスター。 - 【請求項7】前記感圧接着性ポリマーは、0.5〜50重量
%の少なくとも1つの粘着剤を含むことを特徴とする請
求項1乃至6のいずれか1項記載の活性物質プラスタ
ー。 - 【請求項8】活性物質を含んだ接着フィルムの厚さが0.
01乃至0.3mmであることを特徴とする請求項1乃至7の
いずれか1項に記載の活性物質プラスター。 - 【請求項9】請求項1乃至8のいずれか1項に記載の活
性物質プラスターを製造する方法であって、均質化した
活性物質含有接着剤本体が再剥離可能な保護層の上に施
され、溶媒の蒸発後に活性物質を透過しないバッキング
層で被覆されることを特徴とする活性物質プラスターの
製造方法。 - 【請求項10】請求項1乃至8のいずれか1項に記載の
活性物質プラスターを製造する方法であって、活性物質
含有接着剤本体が再剥離可能な中間層に施され、更に、
溶媒の蒸発後に活性物質を透過しないバッキング層で被
覆されることを特徴とする活性物質プラスターの製造方
法。 - 【請求項11】請求項1乃至8のいずれか1項に記載の
活性物質プラスターを製造する方法であって、再剥離可
能な中間層は、後の工程で除去され再剥離可能な保護層
によって置き換えられることを特徴とする請求項9に記
載の活性物質プラスターの製造方法。 - 【請求項12】請求項1乃至8のいずれか1項に記載の
活性物質プラスターを製造する方法であって、活性物質
含有接着性ポリマー本体は活性物質不透過のバッキング
層に塗布され、更に溶媒の蒸発後に再剥離可能な保護層
又は中間層により被覆されることを特徴とする活性物質
プラスターの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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