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KR100392435B1 - 성스테로이드를함유하는경피치료시스템 - Google Patents

성스테로이드를함유하는경피치료시스템 Download PDF

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KR100392435B1
KR100392435B1 KR1019960704501A KR19960704501A KR100392435B1 KR 100392435 B1 KR100392435 B1 KR 100392435B1 KR 1019960704501 A KR1019960704501 A KR 1019960704501A KR 19960704501 A KR19960704501 A KR 19960704501A KR 100392435 B1 KR100392435 B1 KR 100392435B1
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Abstract

본 발명은 성 스테로이드 및 임의로 침투 향상제 및 결정화 억제제를 함유하며, 디메틸 이소소르바이드를 함유함을 특징으로 하는, 활성 성분을 함유하는 비자유 유동 겔상 또는 3-케토-데소게스트렐을 함유하는 시스템을 제외한 경피 치료 시스템에 관한 것이다.

Description

성 스테로이드를 함유하는 경피 치료 시스템
본 발명은 성 스테로이드 및 임의로 침투-향상제 및 결정화 억제제를 함유하면, 디메틸 이소소르바이드를 함유함을 특징으로 하는, 활성 성분을 함유하는 비자유 유동 겔상 또는 3-케토-데소게스트렐을 함유하는 시스템을 제외한, 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
원칙적으로는 안드로겐, 안티에스트로겐 또는 안티게스타겐과 같은 기타 성 스테로이드가 본 발명에 따르는 약제의 생산에 적합하지만, 본 발명에 따라서, 성 스테로이드는 게스타겐 및(또는) 에스트로겐으로 한정하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 약제용으로 적합한 게스타겐의 예를들면, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 데소게스트렐, 노르에티스테론 및 노르에티스테론 아세테이트가 있다. 본 발명에 따르는 약제의 제조용으로 3-케토-데소게스트렐이 또한 PCT/EP93/02224에 나타낸 바와 같이 적합한데, 상기 특허 문헌은 본원의 우선일 이전까지 공개되지 않았다.
본 발명의 약제용으로 적합한 에스트로겐의 예로는 에스트라디올, 에스트리올, 에티닐에스트라디올, 메스트라놀, 14α,17α-에타노에스트라-1,3,5(10)-트리엔 -3,17β-디올 (WO 88/01275), 14α,17α-에타노에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3β,16α,17α-에타노에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3β,16α,17α-트리올 (WO 91/08219) 및 에스트라디올-디프로피오네이트와 같은, 이들의 에스테르 (EP-A 163596)가 있다. 1종 이상의 게스타겐 이외에, 본 발명에 따르는 혼합 제제는 1 내지 3 -- 특히 1 내지 2종의--에스트로겐(들)을 함유하는 것이 바람직하다.
활성 성분이 비-자유-유동 겔상 중에 박혀있는 경피 치료 시스템에 관한 EP-B 0 137 278에는 디메틸 이소소르바이드가 이들중에서 용매로서도 사용되고 있는 것으로 일반적 참고 사항이 언급되어 있지만, 상기 특허 명세서에는 상기 약제를 사용함으로써 경피 치료 시스템의 경우 특별한 잇점을 제공할 수 있다는 내용이 나타나 있지 않다.
일반적으로 공지된 바와 같이, 경피적으로 투여할 치료 시스템은 일반적으로 다른 방법, 예를들면 경구적으로 투여할 다른 약제의 경우 가능한 것 보다 더 장기간에 걸쳐 활성 성분을 더욱 균일하게 방출시킬 수 있도록하는 잇점을 갖는다. 이들 특성은 수많은 내분비 질환에 대해 유리하게 사용될 수 있다. 그러나, 예를들어, 게스타겐과 같은 난용성 스테로이드 호르몬의 경우, 피부를 통한 활성 성분의 침투 수준이 치료에 충분할 수 있도록 하는 경피 시스템을 제공하는데 있어서 많은 문제점이 있다.
본 발명에 이르러, 성 스테로이드(들) 이외에 디메틸 이소소르바이드를 함유하는, 본 발명에 따르는 약제를 사용함으로써, 놀랍게도 치료적으로 충분하고, 피부를 통한 스테로이드 호르몬의 침투율이 매우 균일할 수 있음을 발견하였는데, 이는 단지 비교적 거대한 시스템을 사용하여야만 하는, 경피적으로 투여할 약제를 함유하는 공지된 스테로이드 호르몬의 경우 (EP-A 137278 및 EP-A 275716)에만 가능하다.
디메틸 이소소르바이드는 다음 화학식의 물질이다.
일반적으로 공지된 바와 같이, 이는 유기 화합물에 대한 용해력이 우수한 물질이다 (참조: H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik undangrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Editio Cantor Aulendorf, 1989). 이는 예를들면, USP 4082881에서 여러가지 국소 제제중에 용해된 유기 약물의 고농도를 유지하는데 사용되지만, 경피 시스템에는 사용되지 않는다. USP 4814173에는, 디메틸 이소소르바이드가 여러가지 약물에 대한 용매로서 사용되지만, 액제, 유제 뿐만 아니라 실리콘 피부 접촉 접착제를 기본으로하는 복합 합성 경피 치료 시스템중의 성 스테로이드에 대해서는 사용되지 않는다.
본 발명에 이르러, 디메틸 이소소르바이드가 수많은 성 스테로이드를 상당한정도로 용해시킬 수 있음을 발견하였다. 이들 스테로이드의 선택은 표 1에 제시되어 있다. 특히, 대부분의 경피용 표준 비히클에 약간만 용해되는 레보노르게스트렐은 디메틸 이소소르바이드중에 현저히 높은 농도로 용해될 수 있다.
표 1. 경피용 비히클중 성 스테로이드의 용해도
또한, 이소소르바이드는 게스타겐 및 에스트로겐의 용해도를 고르게 한다. 이는 특히 혼합 경피 시스템을 개발하는데 있어서, 현격히 추가된 잇점인데, 결과적으로, 먼저, 고도로 농축된 게스타겐과 에스트로겐의 2원 혼합물이 함께 분자식 분산 방식으로 매트릭스중에 약 5:1 내지 1:5의 유리한 농도비로 분산될 수 있기 때문이다. 이는 활성 성분이 둘다 동시에 시스템중에 높은 열역학적 활성 상태로 존재하도록 한다.
DD-A-217989에 기술된 바와 같이, 디메틸 이소소르바이드는 경피 시스템의 생산에 통상적으로 사용되는 피부 접촉 접착제와 적합한 정도로 혼합할 수 있다.
본 발명에 이르러, 피부 접촉 접착제와 디메틸 이소소르바이드로 이루어진 특정의 혼합된 시스템이 디메틸 이소소르바이드를 사용하지 않는 시스템과 비교하여 성 스테로이드에 대해 현저히 상승된 용해력을 발휘함을 발견하였다. 제1도에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는 이들 신규한 시스템은 EP-A 0 137 278에 언급된 성 스테로이트-함유 실로프렌 시스템과는 대조적으로 단일상이며, 이들이 독립적으로 피부에 접착한다는 면에서 구별된다. 또한, 이들은 이들의 단순한 구조면에서 WO89/04179에 언급된 국소 제제, 특히 상기 문헌에 언급된 활성 성분 함유 플라스터와는 상이하다. 이들은 상기 언급된 경피 시스템보다 더욱 단순하게 생산할 수 있으며 이들의 얇고 유연한 디자인으로 인한 더욱 유리한 착용성으로 구별된다.
유기 분자를 용해시키는데 있어서 이의 양호한 특성이외에, 디메틸 이소소르바이드는 또한 침투 향상성을 갖는다. 따라서, 놀라울정도로 충분하게, 시험관내 침투 연구에 있어서 비히클 디메틸 이소소르바이드가 성 스테로이드에 대해 강력한 침투 증진 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (표 2 참조).
본 발명에 따르는 약제중에는, 전체 활성 성분 상에 대해, 통상적으로 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 중량%의 디메틸 이소소르바이드가 사용된다.
표 2. 면도한 마우스의 피부를 통한, 침투 향상제를 사용하지 않는 제형중 성 스테로이드의 피하내 흡수율 (㎍/㎠/h)
DMI: 디메틸 이소소르바이드
IPM: 이소프로필 미리스테이트
PG: 프로필렌 글리콜
PGML:프로필렌 글리콜 모노라우레이트
LN: 레보노르게스트렐
E2: 에스트라디올
시험관내에서 성취되는 성 스테로이드의 경피 유동율은 다른 공지된 침투 향상제와 디메틸 이소소르바이드를 적절하게 배합함으로써 더욱 더 증가될 수 있다 (표 3 참조).
표 3. 면도한 마우스의 피부를 통한, 침투 향상제를 사용하는 제형중 성 스테로이드의 피하내 흡수율 (㎍/㎠/h)
본 발명에 따르는 약제를 사용함으로써, 분자 분산 방식으로 용해되는 성 스테로이드의 농도가 높은 경피 치료 시스템이 생산될 수 있다. 이들 신규한 시스템을 사용할 때, 약제와 피부간에 특히 높은 유효 농도 구배가 성취된다. 높은 농도 구배와 디메틸 이소소르바이드 또는 디메틸 이소소르바이드-향상제 조합물의 강력한 침투 증진 작용은 각각, 함께 가공된 스테로이드 호르몬의 높은 경피 유동율을 나타낸다.
개별적인 경우에 있어서, WO 93/08795에 기재된 바와 같이, 상기 언급한 시스템의 매트릭스중에 결정화 억제제를 가함으로써 본 발명에 따르는 경피 시스템의 유통 기간을 향상시킬 수 있다.
활성 성분 또는 혼합물을 경피 치료 시스템 (TTS), 여기서는 특히 매트릭스 시스템중에 박아 넣을 경우 한 세트 투여량의 활성 성분 또는 활성 성분 혼합물을 매우 균일하게 투여할 수 있다. 적합한 매트릭스 시스템은 피하내 투여에 통상적으로 사용되는 것이다 (참조: Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications," Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Durg Delievery Patents 1934 to 1984" 및 "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).
따라서, 예를들면,
a) 불투과성 커버층,
커버층에 접착하고 게스타겐 및(또는) 에스트로겐과 디메틸 이소소르바이드 및 임의로 침투 향상제 및 하나 이상의 결정화 억제제를 함유하며, 투과성이고 이들 성분에 대해 자가 접착성이거나 임의로 침투 향상제를 함유하는 피부 접촉 접착제로 피복되거나 감싸인 1 내지 3개층의 매트릭스층(들); 제거가능한 보호층으로 이루어지거나, 또는
b) 임의로 침투 향상제를 함유하는 접촉 접착제가 제공되는 커버,
접촉 접착제 경계면을 피복되지 않은 상태로 남겨두고 커버에 의해 접촉 접착제, 게스타겐 및(또는) 에스트로겐 및 디메틸 이소소르바이드에 부착되며, 임의로 침투 향상제 및 결정화 억제제를 함유하는 1 또는 2개층의 매트릭스층(들); 및 제거 가능한 보호층으로 이루어진 경피 치료 시스템을 사용할 수 있다.
변형 a)에 따르는 경피 치료 시스템은 단순한 매트릭스 시스템을 나타낸다. 예를들면, 원형, 난형 또는 직사각형 형태일 수 있으며 다음과 같이 제조할 수 있다.
활성 성분 또는 활성 성분 혼합물 25 중량% 이하, 디메틸 이소소르바이드 또는 디메틸 이소소르바이드와 기타 침투 향상제의 혼합물 1 내지 40 중량%, 및 의과적으로 통상적인 접착제 30 내지 70 중량%의 액제를 적합한 휘발성 용매를 사용하여 100 중량%가 되도록 충전한 다음 평평한 불투과성 커버층으로 피복한다. 건조후, 활성 성분, 침투 향상제 및 접착제를 임의로 함유하는 제2 및 임의의 제3층을 상기 층위에 도포하고 건조시킨다. 이후, 상기 매트릭스 시스템에 제거가능한 보호층을 제공한다.
피부에 접착하지 않거나 불충분하게 접착하는 의과용의 통상적인 매트릭스 형성제를 사용하여 시스템을 건조시킬 경우, 상기 시스템은 또한 제거가능한 보호층을 도포하기 전에 피부 접촉 접착제로 피복시키거나 감싼다.
적합한 휘발성 용매의 예를들면, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 에틸 아세테이트와 같은 저급 알콜, 케톤 또는 저급 카르복실산 에스테르, 테트라히드로푸란과 같은 극성 에테르, 시클로헥산 또는 벤진과 같은 저급 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 트리클로로트리플루오로에탄 및 트리클로로플루오로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다. 이들 용매의 혼합물이 또한 적합함을 설명할 필요는 없다.
적합한 침투 향상제의 예를들면, 에탄올, 1,2-프로판디올 또는 벤질 알콜과 같은 1가 또는 다가 알콜, 라우릴 알콜 또는 세틸 알콜과 같은 탄소수 8 내지 18의 포화 및 불포화 지방 알콜, 미네랄 오일과 같은 탄화수소, 스테아르산 또는 올레산과 같은 탄소수 8 내지 18의 포화 및 불포화 지방산, 탄소수 24 이하의 지방산 에스테르 또는 탄소수 24 이하의 디카르복실산 디에스테르가 있다.
의과적으로 통상적인 접착제로서, 예를들면, 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리우레탄, 블럭 중합체, 스티렌-부타디엔 공중합체 뿐만 아니라 예를들어 폴리이소부틸렌 및 특히 폴리아크릴레이트와 같은 천연 또는 합성 고무가 적합하다. 추가의 매트릭스 형성제로서, 셀룰로스 에테르, 폴리비닐 화합물 또는 실리케이트가 고려될 수 있다. 점착성을 증가시키기 위하여, 예를들어 점착화 수지 및 오일과 같은 통상의 부가제를 수득한 매트릭스에 가할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제에 적합한 지방산 에스테르의 예를들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르와 같은 아세트산, 카프로산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산 및 팔미트산의 에스테르 또는 이들 산의 모노글리세르산 에스테르가 있다. 메틸 에스테르, 특히 이소프로필 에스테르와 같이, 미리스트산 또는 올레산의 에스테르가 특히 바람직한 에스테르이다. 적합한 디카르복실산 디에스테르의 예로는 디이소프로필 아디페이트, 디이소부틸 아디페이트 및디이소프로필 세바케이트가 있다.
기타 침투 향상제는 레시틴과 같은 포스파티드 유도체, 테르펜, 아미드, 케톤, 우레아 및 이의 유도체 또는 예를들면 디메틸 이소소르바이드 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 같은 에테르가 있다. 이들 침투 향상제의 혼합물이 또한 본 발명에 따르는 약제의 생산에 적합함을 더욱 상세하게 설명할 필요는 없다.
개별적인 경우에 있어서 본 발명에 따르는 시스템의 저장 안정성을 향상시킬 수 있는 결정화 억제제로서, 예를들면, 고분산 실리콘 디옥사이드 또는 폴리비닐피롤리돈 (예를들면, Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 및 Kollidon 30; BASF), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (예를들면, Kollidon VA 64; BASF), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 전분 (유도체) 및 덱스트란과 같은 거대분자 물질의 첨가제가 적합하다.
보호층으로서, 경피 치료 시스템에서 통상적으로 사용되는 모든 필름이 적합하다. 그러한 필름은 예를들면, 실리콘화되거나 플루오로중합체-피복되어 있다.
커버층으로서, 예를들면, 폴리에틸렌 또는 폴리에스테르로 제조된 10 내지 100㎛ 두께의 필름이 상기 시스템에서 선택적으로 착색 또는 금속화되어 사용될 수 있다. 이위에 도포되는 약제층의 두께는 20 내지 500㎛이다. 활성 성분의 방출은 통상적으로 1 내지 100 ㎠, 바람직하게는 5 내지 100 ㎠의 표면적상에서 일어난다.
다층 매트릭스 시스템의 경우, 게스타겐, 디메틸 이소소르바이드 및 임의로 침투 향상제를 예를들면, 불투과성 커버층상에 도포한 매트릭스에 도입시킬 수 있으며, 이때 하부층 또는 층들은 디메틸 이소소르바이드이외에 에스트로겐 및 임의로 또한 침투 향상제를 함유한다. 그러나, 대조적으로, 상기와 같은 경피 시스템에 수개의 활성 성분-함유 매트릭스 시스템을 층층이 배열할 수도 있다.
변형 b)에 따르는 경피 치료 매트릭스 시스템은 예를들면 또한 원형, 난형 또는 직사각형일 수 있으며 다음과 같이 제조할 수 있다:
커버를 피부 접촉 접착제로 피복한다. 이어서, 불투과성 커버가 제공되며 게스타겐, 디메틸 이소소르바이드, 임의로 에스트로겐(들) 및 임의로 침투 향상제를 함유하는 매트릭스층의 구멍 뚫린 영역 1 내지 2개를 TTS 앞의 커버에 접착시켜, 상기 커버가 피부에 접착되는데 충분한 가장자리 및 또한 수개의 영역중에 충분한 공간을 갖고, 제거가능한 보호층이 제공되도록 한다. 상기 매트릭스 시스템에 사용되는 물질은 변형 a)의 시스템에서와 동일할 수 있다.
디메틸 이소소르바이드 이외에, 상기 언급한 침투 향상제를 상기 시스템에 사용할 수 있다. 투과성 중합체 층으로서, 예를들면, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스에테르, 실리콘 또는 폴리올레핀 화합물로 제조된 20 내지 200㎛ 두께의 필름을 사용한다. 상기 중합체층을 변화시킴으로써, 활성 성분 또는 활성 성분 혼합물의 확산 속도를 광범위한 범위내에서 변화시킬 수 있다.
접착제 및 보호층으로서, 변형 a)에 따르는 경피 치료 시스템에 기술된 바와 같은 동일한 물질이 적합하다.
층층이 배열된 2개의 활성 성분-함유 매트릭스 층 또는 약제 저장기를 갖는 경피 치료 시스템의 생산에 있어서, 한층에는 게스타겐을 다른층에는 에스트로겐을도입시키는 것이 통상적으로 적합하다. 그러한 경우, 활성 성분-함유 매트릭스 시스템 또는 약제 저장기는 상이한 활성 성분 뿐만 아니라, 상이한 침투 향상제를 함유할 수 있다.
변형 a) 또는 b)에 따르는 매트릭스 시스템의 경우, 각각의 다른 영역중에 활성 성분의 확산을 방지하기 위하여 영역이 충분이 이격될 수 있도록 주의를 해야한다. 본 발명에 따르는 경피 시스템의 다른 양태를 실물 크기가 아닌 첨부되는 도면을 기본으로 설명할 수 있다.
제1도는 제거가능한 보호층이 없는, 변형 a)에 따르는 단순한 원형 매트릭스 시스템을 통한 단면도이다. 이는 불투과성 커버층(1) 및 약제 함유 매트릭스층(2)으로 이루어져 있다.
제2도는 제거가능한 보호층이 없는, 변형 b)에 따르는 매트릭스 시스템을 통한 단면도이다.
제3도는 상기 시스템을 통한 종단면도이다. 상기 시스템은 접촉 접착층(4)가 제공된 커버(3)으로 이루어져 있다. 2개의 약제 함유 매트릭스층(6) 및 (8)은 불투과성 커버(5) 및 (7)에 의해 상기 접촉 접착층에 부착된다.
본 발명에 따르는 경피 투여용 게스타겐 약제는 이미 공지된 약제와 같이, 예를들어 고도로 효과적인 게스타겐을 함유하는, 경구 투여용 약제와 동일한 질병의 치료용으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따르는 임의로 에스트로겐을 함유하는 제제가 피임 및 폐경기후 대체 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 약제는 상대적으로 높은 투여량의 활성 성분으로 장기간 치료를 요하는 질병의 치료에 있어서 특별한 잇점을 갖는다. 여기서, 투여 빈도를 현저히 감소시킬 수 있으며 필수적으로 균질한 혈장 수준을 성취할 수 있다. 또한, 위장내 부작용이 없는 잇점이 기대되며, 에스트로겐-함유 복합 제제에 있어서, 제1차 간 통과 단계를 피하게되며, 에스트로겐의 투여량을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.
이들 잇점은 본 발명의 게스타겐-함유 단독치료제가 예를들면, 자궁내막증, 게스타겐-의존성 종양, 양성 유방 질환 또는 월경전 증상을 치료하는데 특히 적합한 것이 되도록한다.
에스트로겐을 임의로 게스타겐에 이어서 또는 이와 동시에 함께 경피적으로 사용하면, 예를들어 폐경기 증상의 치료, 골다공증의 예방, 월경 주기의 조절 및 월경 주기의 안정화에 특별한 잇점을 제공한다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위하여 하기 양태가 이용된다. 하기 상업적인 제품이 본 양태에 사용된다:
3M 제조의 두께 0.074 mm 폴리에스테르 필름 (Skotchpak(R)1009); 셀라네스 제조의 폴리프로필렌 필름 (Celgard(R)2500), 3M 제조의 라이너 필름 스카치팩 (Linerfolie Skotchpak(R)1022 및 1360); 3M 제조의 트랜스퍼 접착제 (Transferkleber 9871); 헨겔 케이지 제조의 폴리아크릴에스테르 접착체 (Sichello(R)J 6610-21형), 다우 코닝 제조의 실리콘 접착제 (X-7-2960형) 및 헤르큘레스 제조의 히드록시프로필 셀룰로스 (Klucel(R)HXF 형), 바스프 에이지 캄파니제조의 폴리이소부틸렌 (Oppanol(R)B 15 SF형), ICI 설팩션츠 캄파니 제조의 디메틸 이소소르바이드 (Arlasolve(R)DMI형), 바스프 에이지 캄파니 제조의 폴리비닐피롤리돈 (Kollidon 12 PF형) 뿐만 아니라 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체 (Kollidon VA 64형).
실시예 1
데소게스트렐 0.8 g
디메틸 이소소르바이드 8.0 g
을 연속해서 벤진중 실리콘 접착제 50% 용액 62.4 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 40 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 플루오로중합체-피복된 폴리에스테르 라이너를 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 10 ㎠인 원형의 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 제1도는 폴리에스테르 라이너가 없는 상기 플라스터의 단면도를 나타낸다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
함량을 측정하면 균일한 활성 성분이 평균 0.08 mg/㎠으로 분포되어 있다.
실시예 2
게스토덴 5.0 g
디메틸 이소소르바이드 10.0 g
을 연속해서 아세톤/벤진중 폴리아크릴에스테르 접착제 50% 용액 170 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨 후, 이 용액을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 100 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분을 함유하지 않는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 10 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
게스토덴 함량은 평균 0.5 mg/㎠ 이다.
실시예 3
에스트라디올 3.5 g
레보노르게스트렐 3.5 g 및
10% 라우르산을 갖는 디메틸 이소소르바이드 7.0 g
을 연속해서 아세톤/벤진중 폴리아크릴에스테르 접착제 50% 용액 112 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 70 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분을 함유하지 않는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 10 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
유사한 방법으로, 에스트라디올 및 레보노르게스트렐의 함량은 각각 약 0.35mg/㎠ 이다.
실시예 4
실시예 1과 유사하게, 2개의 상이한 단편형 매트릭스 시스템을 제조하는데, 이는 제2도 및 3도에 나타낸 디자인을 갖는다. 매트릭스 시스템(I)은 --폴리에스테르 필름(7)이 제공된-- 다음 조성의 매트릭스 층(8)으로 이루어져 있으며 면적이 5 ㎠ 이다:
노르에티스테론 아세테이트 1.0 mg
디메틸 이소소르바이드 5.0 mg 및
아크릴레이트 고체 접착제 44 mg.
매트릭스 시스템(II)는 --폴리에스테르 필름(5)이 제공된-- 다음 조성의 매트릭스 층(6)으로 이루어져 있으며 면적이 10 ㎠ 이다:
에티닐에스트라디올 2.0 mg
디메틸 이소소르바이드 10.0 mg 및
아크릴레이트 고체 접착제 88 mg.
상기 두 매트릭스 시스템을 제3도에 나타낸 바와 같이, 피부 접촉 접착제로 피복된 리넨 천에 접착시킨다. 적층시키고 펀칭한 후, 제2도 및 3도에 나타낸 바와 같은 타입의 플라스터를 생성시킨다.
실시예 5
에티닐에스트라디올 3.5 g
데소게스트렐 3.5 g 및
이소프로필 미리스테이트 7.0 g
을 연속해서 아세톤-벤진중 폴리이소부틸렌-플라스틱 (Oppanol(R)B 15 SF; BASF AG Company) 50% 용액 112 mg에 가하고, 교반하여 실시예 3에 기술된 바와 같이 제조한다.
실시예 6
게스토덴 1.0 g
디메틸 이소소르바이드 8.0 g 및
콜리돈 12 PF 9.0 g
을 연속해서 아세톤/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 50% 용액 100 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 80 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 15 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 7
게스토덴 1.0 g
에스트라디올 2.0 g
디메틸 이소소르바이드 8.0 g 및
콜리돈 12 PF 9.0 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 50% 용액 100 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 80 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 15 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 8
레보노르게스트렐 1.0 g
디메틸 이소소르바이드 8.0 g 및
콜리돈 12 PF 9.0 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 50% 용액 100 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 80 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 9
레보노르게스트렐 1.0 g
에스트라디올 1.0 g
디메틸 이소소르바이드 8.0 g 및
콜리돈 12 PF 9.0 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 50% 용액 100 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 80 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 10
에스트라디올 2.0 g
디메틸 이소소르바이드 8.0 g 및
콜리돈 VA 64 9.0 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 50% 용액 100 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 80 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이15 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 11
레보노르게스트렐 0.9 g
에스트라디올 1.8 g
디메틸 이소소르바이드 19.0 g
라우르산 4.5 g 및
콜리돈 VA 64 13.5 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 38% 용액 170 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 100 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다, 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 12
레보노르게스트렐 0.9 g
디메틸 이소소르바이드 19.0 g
라우르산 4.5 g 및
콜리돈 VA 64 13.5 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 38% 용액 170 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 100 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 13
게스토덴 0.9 g
에스트라디올 1.8 g
디메틸 이소소르바이드 19.0 g
라우르산 4.5 g 및
콜리돈 VA 64 13.5 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 38% 용액 170 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 100 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 14
게스토덴 0.9 g
디메틸 이소소르바이드 19.0 g
라우르산 4.5 g 및
콜리돈 VA 64 13.5 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 38% 용액 170 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 100 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 15
레보노르게스트렐 0.9 g
에스트라디올 1.8 g
디메틸 이소소르바이드 19.0 g
라우르산 4.5 g 및
콜리돈 12 PF 13.5 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 38% 용액 170 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 100 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다, 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 16
레보노르게스트렐 0.9 g
디메틸 이소소르바이드 19.0 g
라우르산 4.5 g 및
콜리돈 12 PF 13.5 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 38% 용액 170 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 100 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 17
게스토덴 0.9 g
에스트라디올 1.8 g
디메틸 이소소르바이드 19.0 g
라우르산 4.5 g 및
콜리돈 12 PF 13.5 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 38% 용액 170 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 100 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.
실시예 18
게스토덴 0.9 g
디메틸 이소소르바이드 19.0 g
라우르산 4.5 g 및
콜리돈 12 PF 13.5 g
을 연속해서 에틸 아세테이트/이소프로판올중 폴리아크릴에스테르 접착제 38% 용액 170 g에 도입하고 교반시킨다. 상기 배치를 탈기시킨후, 혼합물을 피복 장치를 사용하여 폴리에스테르 필름에 도포하여 휘발성 용매를 제거한 후, 100 g/㎡의 고체가 균일하게 피복된 필름을 생성시킨다. 이후, 실리콘화된, 활성 성분이 없는 라이너 필름을 적층시킨다. 상기 수득한 적층물을 펀칭 기구를 사용하여 면적이 20 ㎠인 개별적인 플라스터로 나누어 알루미늄 호일로 포장한다. 라이너 필름을 제거한 후, 상기 플라스터를 피부에 접착시킨다.

Claims (11)

  1. 성 스테로이드 및 임의로 침투 향상제 및 결정화 억제제를 함유하며, 디메틸 이소소르바이드를 함유함을 특징으로하는, 활성 성분을 함유하는 비자유 유동 겔상 또는 3-케토-데소게스트렐을 함유하는 시스템을 제외한 경피 투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 성 스테로이드로서 게스타겐 및(또는) 에스트로겐을 함유하는 경피 투여용 제제.
  3. 제2항에 있어서, 게스타겐으로서 게스토덴, 레보노르게스트렐, 데소게스트렐, 노르에티스테론 또는 노르에티스테론 아세테이트를 함유하는 경피 투여용 제제.
  4. 제2항에 있어서, 에스트로겐(들)로서 에스트라디올, 에스트리올, 17α-에티닐에스트라디올, 메스트라놀, 14α,17α-에타노에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3, 17β-디올, 14α,17α-에타노에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,16α,17β-트리올 또는 이들 화합물의 에스테르를 함유하는 경피 투여용 제제.
  5. 제1항에 있어서, 전체 활성 성분상에 대해서 디메틸 이소소르바이드를 1 내지 40 중량% 함유하는 경피 투여용 제제.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 불투과성 커버층,
    커버층에 접착하고 게스타겐 및(또는) 에스트로겐과 디메틸 이소소르바이드 및 임의로 침투 향상제 및 결정화 억제제를 함유하며, 임의로 침투 향상제를 함유하는 피부 접촉 접착제로 피복되거나 감싸인 1 내지 3개층의 매트릭스층(들); 제거가능한 보호층으로 이루어지거나, 또는
    b) 임의로 침투 향상제를 함유하는 접촉 접착제가 제공되는 커버,
    접촉 접착제 경계면을 피복되지 않은 상태로 남겨두고 커버에 의해 접촉 접착제, 게스타겐 및(또는) 에스트로겐 및 디메틸 이소소르바이드에 부착되며 임의로 침투 향상제 및 결정화 억제제를 함유하는 1 또는 2개층의 매트릭스층; 및 제거가능한 보호층으로 이루어진 경피 투여용 제제.
  7. 제6항에 있어서, 활성 성분 함유 매트릭스층을 함유하는 경피 투여용 제제.
  8. 제6항에 있어서, 활성 성분 함유 매트릭스층을 2개 또는 3개층 함유하는 경피 투여용 제제.
  9. 제8항에 있어서, 활성 성분 함유 매트릭스층이 상이한 활성 성분을 함유하는 경피 투여용 제제.
  10. 경피 피임, 자궁내막증 치료, 게스타겐-의존성 종양 치료 및 월경전 증상의 치료를 위한, 에스트로겐이 없는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 경피 투여용 제제.
  11. 폐경기 증상 치료, 골다공증 예방, 월경 주기 조절, 월경 주기 안정화 및 경피 피임을 위한, 임의로 에스트로겐과 배합된 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 경피 투여용 제제.
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Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635883A1 (de) * 1996-09-04 1998-03-05 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer Östriol enthaltenden Wirkstoffkombination
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
DE19739916C2 (de) * 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
GB9720470D0 (en) 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
FR2774595A1 (fr) * 1998-02-06 1999-08-13 Rech D Innovation Et De Dev Ce Emulsion pour l'administration transdermique de steroides
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
DE19828273B4 (de) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
ES2237415T5 (es) * 1999-01-14 2008-12-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composiciones dermicas.
US20030170195A1 (en) * 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
DE19906152B4 (de) * 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
US6846496B1 (en) * 1999-10-15 2005-01-25 Orion Corporation Treatment of osteoporosis
US7384650B2 (en) * 1999-11-24 2008-06-10 Agile Therapeutics, Inc. Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system
WO2001052823A2 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs
NZ534348A (en) * 2000-01-28 2006-06-30 Endorech Inc Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
DE10025971B4 (de) * 2000-05-25 2004-09-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
EP1307232B1 (en) 2000-08-03 2007-03-07 Antares Pharma IPL AG Novel composition for transdermal and/or transmucosal administration of active compounds that ensures adequate therapeutic levels
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
EP1216699A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen
SE0102152L (sv) * 2001-06-18 2002-12-19 Sca Hygiene Prod Ab Ny produkt
DE10211832A1 (de) * 2002-03-16 2003-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Hormonhaltiges transdermales therapeutisches System mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer mit verbesserter Kohäsion
KR100704825B1 (ko) * 2003-02-21 2007-04-09 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 Ｕｖ 안정성 경피 치료 플라스터
US20050036953A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of ammonium lactate
US20050037040A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of urea and ammonium lactate
US20050042182A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Moshe Arkin Topical compositions of urea
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
ATE534373T1 (de) 2003-10-10 2011-12-15 Antares Pharma Ipl Ag Transdermale pharmazeutische formulierung zur minimierung von rückständen auf der haut
EP1682061B1 (en) * 2003-10-28 2017-03-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device
US8668925B2 (en) 2003-12-12 2014-03-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers
UA89766C2 (en) * 2003-12-12 2010-03-10 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Transdermal delivery system of gestodene
BRPI0417530B8 (pt) * 2003-12-12 2021-05-25 Bayer Ip Gmbh composição para a liberação transdérmica de hormônios sem a necessidade de melhoradores de penetração, sistema terapêutico transdérmico, e kit
US9205062B2 (en) * 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
GB0409498D0 (en) * 2004-04-28 2004-06-02 Hunter Fleming Ltd Transdermal steroid formulation
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
WO2006034147A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions and methods for the preparation and administration of poorly water soluble drugs
US20060078602A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
WO2006041907A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
US8962013B2 (en) * 2005-05-02 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber
US8067399B2 (en) * 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
DE102005050729A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Schering Ag Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption
CN101426475A (zh) 2006-04-21 2009-05-06 安塔雷斯制药Ipl股份公司 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
WO2008136699A1 (fr) * 2007-05-04 2008-11-13 Igor Alexandrovich Bazikov Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant
ES2628507T3 (es) 2007-11-13 2017-08-03 Athenion Ag Esteroides C-19 para el tratamiento de la celulitis
ES2574933T3 (es) 2007-11-13 2016-06-23 Athenion Ag Esteroides de C-19 para usos cosméticos
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
CA2758764C (en) 2009-04-14 2017-04-11 Elizabeth Gray Raymond Method for on-demand contraception using levonorgestrel or norgestrel
AU2010237120B8 (en) 2009-04-14 2015-11-26 Laboratoire Hra-Pharma Method for on-demand contraception
AR077490A1 (es) * 2009-07-21 2011-08-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel
GB0919210D0 (en) * 2009-11-03 2009-12-16 Syntopix Ltd Formulations
US8563031B2 (en) * 2010-05-27 2013-10-22 Absize, Inc. Piroxicam-containing matrix patches and methods for the topical treatment of acute and chronic pain and inflammation therewith
HRP20170292T1 (hr) 2010-09-06 2017-04-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Transdermalni flasteri niske doze s visokim otpuštanjem lijeka
DE102010040299A1 (de) 2010-09-06 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner)
WO2012156822A1 (en) * 2011-05-15 2012-11-22 Trimel Pharmaceuticals Corp. Controlled release nasal testosterone gels, methods and pre-filled multi-dose applicator systems for pernasal administration
ES2834427T3 (es) * 2011-09-12 2021-06-17 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composiciones parasiticidas que comprenden un agente activo de isoxazolina, procedimientos y usos de las mismas
EP3936133A1 (en) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2014205325A2 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 Mylan Technologies, Inc. Storage stable transdermal patch of rotigotine
AR100562A1 (es) 2014-05-22 2016-10-12 Therapeuticsmd Inc Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
RU2705896C1 (ru) * 2019-07-26 2019-11-12 Артем Олегович Бахметьев Трансдермальный пластырь
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4082881A (en) * 1976-12-23 1978-04-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical and other type pharmaceutical formulations containing isosorbide carrier
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US5538736A (en) * 1987-04-28 1996-07-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Active substance-containing plaster for the controlled administration of active substances to the skin
DE3714140A1 (de) * 1987-04-28 1988-11-10 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut
IT1223343B (it) * 1987-11-03 1990-09-19 Also Lab Sas Formulazioni farmaceutiche per somministrazione transdermica
US4973468A (en) * 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
DE59004243D1 (de) * 1990-06-14 1994-02-24 Henning Berlin Gmbh Flüssig befüllte Steckkapselpräparate.
AU5855794A (en) * 1993-01-19 1994-08-15 Endorecherche Inc. Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone
US5867860A (en) * 1996-07-29 1999-02-09 Harris Research, Inc. Reciprocating head for cleaning textiles and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0744944A1 (de) 1996-12-04
ATE186213T1 (de) 1999-11-15
DE59507188D1 (de) 1999-12-09
CA2183543C (en) 2009-07-14
EP0744944B1 (de) 1999-11-03
PT744944E (pt) 2000-04-28
AU1706695A (en) 1995-09-04
HUT74876A (en) 1997-02-28
GR3032512T3 (en) 2000-05-31
HU9602283D0 (en) 1996-10-28
ES2140658T3 (es) 2000-03-01
RU2154455C2 (ru) 2000-08-20
NO963447L (no) 1996-08-19
NZ279820A (en) 1998-08-26
JPH09508912A (ja) 1997-09-09
KR970701039A (ko) 1997-03-17
DK0744944T3 (da) 2000-04-25
CA2183543A1 (en) 1995-08-24
WO1995022322A1 (de) 1995-08-24
DE4405898A1 (de) 1995-08-24
NO313813B1 (no) 2002-12-09
US5904931A (en) 1999-05-18

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