NO313813B1

NO313813B1 - Transdermale, terapeutiske systemer som inneholder seksualsteroider og anvendelser

Info

Publication number: NO313813B1
Application number: NO19963447A
Authority: NO
Inventors: Ralph Lipp; Clemens Gunther; Jutta Riedl; Ulrich Touber
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1996-08-19
Publication date: 2002-12-09
Also published as: KR100392435B1; WO1995022322A1; HU9602283D0; EP0744944A1; DE4405898A1; KR970701039A; ES2140658T3; JPH09508912A; AU1706695A; GR3032512T3; DE59507188D1; CA2183543A1; NZ279820A; EP0744944B1; DK0744944T3; HUT74876A; US5904931A; PT744944E; RU2154455C2; CA2183543C

Description

Oppfinnelsen gjelder transdermale, terapeutiske systemer som inneholder seksualsteroider og eventuelt inn-trengnings f or sterkere og krystallisasjonsinhibitorer, som er karakteriserisert ved at de inneholder dimethylisosorbid,

med unntagelse av systemer som inneholder ikke-flytende gelfaser, som inneholder aktive stoffer, eller 3-ketodesogestrel.

Ifølge oppfinnelsen skal det som seksualsteroider fortrinnsvis forståes gestagener og/eller østrogener, selv om 1 prinsipp også andre seksualsteroider, såsom androgener, antiøstrogener og antigestagener er egnet for fremstilling av midlet ifølge oppfinnelsen.

Egnede gestagener er eksempelvis gestoden, levonorgestrel, desogestrel, norethisteron og norethisteronacetat. For fremstilling av midlet egner også 3-keto-desogestrel seg, slik det fremgår av PCT/EP93/02224 som ennå ikke er forhåndspublisert på foreliggende søknads prioritetstidspunkt.

Egnede østrogener for midlet ifølge oppfinnelsen er eksempelvis østradiol, østriol, ethynyløstradiol, mestranol, 14a, 17a-ethanoøstra-l, 3 , 5 (10)-trien-3 ,17(3-diol (WO 88/01275), 14a,17a-ethanoøstra-l,3,5(10)-trien-3p,16a,17a-ethanoøstra-1, 3 , 5 (10)-trien-3(3,16a, 17a-triol (WO 91/08219) og deres estere (EP-A 163596), som østradiol-dipropionat, østradiol-dihexanoat og østradiol-didecanoat. Kombinasjonspreparatene inneholder ved siden av minst ett gestagen fortrinnsvis 1 til 3, særlig 1 til 2 østrogener.

EP-B 0 137 278, som gjelder transdermale, terapeutiske systemer, i hvilke det aktive stoff er innlagret i en ikke flytende gelfase, inneholder en generell an-

givelse om at man i disse som løsningsmiddel også kan anvende dimethylisosorbid, uten at det fra patentskriftet kan uttales at anvendelsen av dette middel kunne være av særlig nytte i transdermale, terapeutiske systemer.

Terapeutiske systemer som skal appliseres transdermalt, har som kjent den fordel at de muliggjør en jevnere frigjøring av det aktive stoff over et lengre tidsrom enn dette som regel er mulig ved andre midler som skal appliseres, som for eksempel peroralt. Disse egenskaper kan med fordel utnyttes i en rekke endokine sykdommer. For steroidhormoner som er tungt løselige i vann, som f.eks. gestagenene, er det som regel imidlertid ganske problematisk å fremstille transdermale systemer som for terapi garanterer en tilstrekkelig inntrengning av det aktive stoff gjennom huden.

Det ble nå funnet at det ved hjelp av midlet ifølge oppfinnelsen, som ved siden av seksualsteroidene i tillegg inneholder dimethylisosorbid, overraskende er mulig å oppnå en terapeutisk tilstrekkelig, meget jevn inntrengningshastig-het av steroidhormonene gjennom huden, mens dette bare er betinget mulig for de kjente midler inneholdende steroidhormoner som skal appliseres transdermalt (EP-A 137278 og EP-A 275716), noe som nødvendiggjør anvendelse av forholdsvis store systemer.

Dimethylisosorbid er en substans med formelen

Det er som kjent en substans med god løsningsevne for organiske forbindelser (H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fvir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendorf, 1989). Dette utnyttes eksempelvis

i US patent 4082881, for å holde høye konsentrasjoner av organiske legemidler oppløst i forskjellige lokalpreparater, men ikke i transdermale systemer. I US patent 4814173 anvendes dimethylisosorbid som løsningsmiddel for forskjellige legemidler, men ikke for seksualsteroidet, i løsninger, emulsjoner så vel som i komplisert oppbyggede, transdermale, terapeutiske systemer på basis av silikonhudklebemidler.

Det er nå fastslått at dimethylisosorbid kan oppløse en rekke seksualsteroider i betydelig omfang. Et utall av disse steroider er gjengitt i Tabell 1. Spesielt levonorgestrel som bare er svakt løselig i de fleste standard-løsningsmidler for transdermal anvendelse, kan oppløses i dimethylisosorbid i tydelig høyere konsentrasjoner.

Ut over dette utjevner dimethylisosorbid løselig-hetene for gestagener og østrogener. Dette er særlig en stor tilleggsfordel for utvikling av transdermale kombinasjons-systemer, da herved for første gang høykonsentrerte, binære blandinger av gestagener og østrogener i fordelaktige mengde-forhold på ca. 5:1 til 1:5 sammen kan fordeles molekylærdisperst i en matriks. Herved sikres at begge aktive stoffer foreligger i systemet samtidig med høy termodynamisk aktivitet.

Dimethylisosorbid er, som beskrevet i DD-A- 217989,

i egnet omfang blandbart med vanlige hudklebemidler for fremstilling av transdermale systemer.

Det ble nå funnet at bestemte blandingssystemer av hudklebemidler og dimethylisosorbid sammenlignet med systemene uten dimethylisosorbid, har en tydelig øket løsningsevne for seksualsteroider. Disse nye systemer hvis oppbygning er vist på fig. 1, er i motsetning til de seksualsteroid-holdige silopren-systemer som er nevnt i EP-A 0 137 278, énfaset og utmerker seg derved at de selvstendig kleber til huden. Også fra de lokalpreparater som er nevnt i WO 89/04179, spesielt de plastere som inneholder aktive stoffer som er nevnt der, frem-hever de seg på grunn av deres enkle oppbygning. De er enklere å fremstille enn de foran nevnte transdermale systemer og utmerker seg ved gunstigere bæreegenskaper betinget av deres tynne, fleksible konstruksjon.

Ved siden av dets gode løsningsegenskaper for organiske molekyler har dimethylisosorbid også inntrengningsforsterkende egenskaper. Således har inntrengningsundersøkelser in vitro overraskende vist at løsningsmidlet dimethylisosorbid har sterke inntrengningsfremmende egenskaper for seksualsteroid (se Tabell 2).

I midlene anvendes normalt 1 til 4 0 vektprosent og fortrinnsvis 5 til 25 vektprosent dimethylisosorbid, beregnet på den totale fase med aktive stoffer.

Ved egnet kombinasjon av dimethylisosorbid med andre, kjente inntrengningsforsterkere kan den transdermale strøm av seksualsteroider som er oppnådd in vitro sågar økes ytterligere (se Tabell 3).

Ved hjelp av oppfinnelsen kan det frem-

stilles transdermale, terapeutiske systemer med høye konsentrasjoner av molekylærdisperst løste seksualsteroider. Ved anvendelse av disse nye systemer oppnås en særlig høy, virksom konsentrasjonsgradient mellom legemiddel og hud. Den høye konsentrasjonsgradient og den sterke inntrengningsfremmende virkning av dimethylisosorbid henholdsvis kombinasjonene av dimethylisosorbid og inntrengningsforsterkere, bevirker sammen den høye transdermale strøm av de forarbeidede steroidhormoner.

I enkelttilfeller kan en tilsetning av krystallisasjonsinhibitorer til matriksen av forannevnte system, som beskrevet i WO 93/08795, forbedre lagringsstabiliteten til de transdermale systemer ifølge oppfinnelsen.

En meget jevn applikasjon med innstilt dosering av det aktive stoff eller blandingen av aktive stoffer oppnås når det aktive stoff eller blandingen innlagres i et transdermalt, terapeutisk system (TTS) og her spesielt i et matrikssystem. Egnede matrikssystemer er slike som vanligvis anvendes for perkutan applikasjon av aktive stoffer (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., New York og Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984 - 1986 and Enhancers" Membrane Technology Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328 - 2228) .

Således kan det eksempelvis anvendes et transdermalt, terapeutisk system som

a) består av et ugjennomtrengelig dekksjikt,

ett til tre matrikssjikt som hefter til dekksjiktet, som

inneholder gestagenet og/eller østrogenet, dimethylisosorbidet og om ønsket inntrengningsforsterkende midler og én eller flere krystallisasjonsinhibitorer og som er dekket eller omgitt av et hudklebemiddel som inneholder midler som er gjennomtrengelige, selvklebende og eventuelt inntreng-nings forsterkende for de nevnte komponenter,

et avtrekkbart beskyttelsessjikt, eller

b) består av en dekning som er forsynt med et klebemiddel som inneholder et middel som eventuelt er inntrengningsforsterkende ,

ett eller to matrikssjikt som lar en klebemiddelomkanting være udekket, som er festet til klebemidlet ved hjelp av en dekning og som inneholder gestagenet og/eller østrogenet, dimethylisosorbid og eventuelt inntrengningsforsterkende middel og krystallisasjonsinhibitorer

og et avtrekkbart beskyttelsessjikt.

Et transdermalt, terapeutisk system ifølge variant a) utgjør et enkelt matrikssystem. Det kan eksempelvis ha rund, oval eller firkantet form og fremstilles som følger.

En løsning av opp til 25 vekt% aktivt stoff eller blanding av aktive stoffer, 1-40 vekt% dimethylisosorbid eller en blanding av dimethylisosorbid og andre inntrengningsforsterkende midler, 30 - 70 vekt% av et medisinsk vanlig klebemiddel omgitt med et egnet, flyktig løsningsmiddel til 100 vekt% utstrykes på et plant, ugjennomtrengelig dekksjikt. Etter tørkingen kan det på dette sjikt påføres et andre og

om ønsket senere til og med et tredje sjikt som eventuelt inneholder et aktivt stoff, inntrengningsforsterkende middel og klebemiddel og tørkes. Så utstyres matrikssystemet med et

avtrekkbart beskyttelsessjikt.

Dersom det anvendes en medisinsk vanlig matriksdanner, som etter tørkingen av systemet ikke eller ikke tilstrekkelig hefter til huden, kan systemet før påføring av det avtrekkbare beskyttelsessjikt i tillegg dekkes eller omgis med et hudklebemiddel.

Egnede, viktige løsningsmidler er eksempelvis lavere alkoholer, ketoner eller lavere carboxylsyreestere som ethanol, isopropanol, aceton eller ethylacetat, polare ethere som tetra-hydrofuran, lavere hydrocarboner, som cyklohexan eller bensin eller også halogenhydrogener, som diklormethan, triklormethan, triklortrifluorethan og triklorfluormethan. Det behøves ikke forklaring på at også blandinger av disse løsningsmidler er egnet.

Egnede, inntrengningsforsterkende midler er eksempelvis en- eller flerverdige alkoholer, som ethanol, 1,2-propan-diol eller benzylalkohol, mettede og umettede fettalkoholer med 8 til 18 carbonatomer, som laurylalkohol eller cetylalkohol, hydrocarboner, som mineralolje, mettede og umettede fettsyrer med 8 til 18 carbonatomer, som stearinsyre eller oljesyre, fettsyreestere med opp til 24 carbonatomer eller dicarboxylsyre-diestere med opp til 24 carbonatomer.

Som medisinsk vanlige klebemidler egner seg eksempelvis polyakrylater, silikoner, polyurethaner, blokkpolymerer, styren-butadien-kopolymerer så vel som naturlige eller synte-tiske gummier, som for eksempel polyisobutylener og spesielt polyakrylater. Som ytterligere matriksdannere kommer celluloseethere, polyvinylforbindelser eller silikater i betraktning. For økning av klebrigheten kan det til den oppnådde matriks tilsettes vanlige additiver, som for eksempel klebrigfrigjø-rende harpikser og oljer.

Fettsyreestere som egner seg, er

eksempelvis slike av eddiksyre, capronsyre,

laurinsyre, myristinsyre, stearinsyre og palmitinsyre, som for eksempel methylesteren, ethylesteren, propylesteren, isopropylesteren, butylesteren, sek-butylesteren, isobutyl-esteren, tert-butylesteren eller monoglycerolsyreesteren av disse syrer. Særlig foretrukne estere er slike av myristin-

syre, eller oljesyre som deres methylestere og spesielt deres isopropylestere. Egnede dicarboxylsyreestere er eksempelvis diisopropyladipatet, diisobutyladipatet og diisopropylsebacatet.

Ytterligere inntrengningsforsterkende midler er fosfatidderivater som lecitin, terpen, amid, keton, urea og deres derivater eller ethere som for eksempel dimethylisosorbid og diethylenglykolmonoethylether. Det behøves ingen nærmere forklaring på at også blandinger av disse inntrengningsforsterkende midler er egnet for fremstilling av midlet ifølge oppfinnelsen.

Som krystallisasjonsinhibitorer, som i enkelttilfeller kan forbedre lagringsstabiliteten til systemene ifølge oppfinnelsen, egner seg eksempelvis tilsetninger av høydisperst siliciumdioxyd eller makromolekylære stoffer som polyvinylpyrrolidon (eksempelvis 'kollidon 12 PF", 'Kollidon 17 PF" "kollidon 25" og 'Kollidon 30" fra BASF) , vinylpyrrolidon-vinyl-acetat-kopolymer (eksempelvis Kollidon VA 64 fra BASF), tverr-fornettet polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, gelatin, stivelse (derivatet) og dextran.

Som beskyttelsessjikt egner alle folier seg, som vanligvis anvendes ved transdermale, terapeutiske systemer. Slike folier er eksempelvis silikonisert eller fluorpolymer-besj iktet.

Som dekksjikt kan man i dette system eksempelvis anvende 10 til 100 um tykke folier av polyethylen eller polyester som valgfritt er pigmentert eller metallisert. Det legemiddelsjikt som er påført på dekksjiktet har fortrinnsvis en tykkelse på 20 til 500 um. Avgivelsen av de aktive stoffer foregår vanligvis over en flate på 100 cm 2og fortrinnsvis

2

fra under 5 til 100 cm .

I matrikssystemer med flere sjikt kan eksempelvis gestagenet, dimethylisosorbidet og eventuelt inntrengnings-forsterkeren innføres i den matriks som er påført på det ugjennomtrengelige dekksjikt, mens sjiktet eller sjiktene som befinner seg derunder inneholder østrogenet ved siden av dimethylisosorbid og eventuelt likeledes inntrengningsforster-ker. På den annen side er det imidlertid også mulig å anordne

flere matrikssystemer inneholdende aktive stoffer ved siden -

av hverandre i et slikt transdermalt system.

Et transdermalt, terapeutisk matrikssystem ifølge Variant b kan eksempelvis likeledes være rundt, ovalt eller firkantet og fremstilles som følger: En dekning påføres et sjikt med hudklebemiddel. På dette kleber man så for TTS ett eller to utstansede arealer av et matrikssjikt som er utstyrt med en ugjennomtrengelig dekning, og som inneholder gestagenet, dimethylisosorbidet, eventuelt østrogenet eller østrogenene og eventuelt inntrengningsforsterkende midler slik at dekningen har en tilstrekkelig kant for festing på huden og ved flere arealer også tilstrekkelig mellomrom og utstyrer den med et avtrekkbart beskyttelsessjikt. De materialer som er anvendt i dette matrikssystem kan være de samme som de som er nevnt i Variant a.

I dette system kan det ved siden av dimethylisosorbid også anvendes de ovenfor nevnte inntrengningsforsterkende midler. Som gjennomtrengelig polymersjikt anvendes eksempelvis en 20

til 200 um tykk folie av celluloseestere, celluloseethere, silikoner eller polyolefinforbindelser. Ved variasjon av dette polymersjikt kan diffusjonshastigheten til det aktive stoff eller blandingen av aktive stoffer varieres innenfor vide grenser.

Som klebemiddel og beskyttelsessjikt egner de samme materialer seg, som de som er beskrevet i det transdermale, terapeutiske system ifølge Variant a.

Ved fremstillingen av transdermale, terapeutiske systemer med to matrikssjikt som inneholder aktive stoffer, eller legemiddelreservoarer som er anordnet ved siden av hverandre, er det ofte hensiktsmessig å innføre gestagenet i det ene og østrogenet i det andre. I slike tilfeller kan matriks-systemene som inneholder aktive stoffer eller legemiddel-reservoarene ikke bare inneholde forskjellige aktive stoffer, men i tillegg også forskjellige inntrengningsforsterkende midler.

I matrikssystemet ifølge Variant a eller b må det sørges for en tilstrekkelig avstand mellom arealene for å hindre en diffusjon av det aktive stoff til det andre arealet.

Ytterligere kjennetegn ved det transdermale system ifølge oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av de medfølgende tegninger som ikke er i målestokk. Fig. 1 viser et tverrsnitt gjennom et enkelt, rundt matrikssystem ifølge Variant a uten det avtrekkbare beskyttelsessjikt. Det består av det ugjennomtrengelige dekksjikt 1 og det legemiddelholdige matrikssjikt 2. Fig. 2 viser et tverrsnitt gjennom et matrikssystem ifølge Variant b uten det avtrekkbare beskyttelsessjikt. Fig. 3 viser et lengdesnitt gjennom dette system. Systemet består av dekningen 3, utstyrt med et klebemiddelsjikt 4. På dette klebemiddelsjikt er to legemiddelholdige matrikssjikt 6 og 8 festet ved hjelp av ugjennomtrengelige dekninger 5 og 7.

Gestagen-midlet for transdermal applikasjon kan anvendes for behandling av de samme sykdommer som de på forhånd kjente midler som eksempelvis skal appliseres oralt, og som inneholder meget virksomme gestagener. Ut over dette kan pre-paratene som eventuelt inneholder østrogen, også finne anvendelse for prevensjon og for erstatningsterapi i postmenopausen. Særlige fordeler har midlene ved behandling av sykdommer som krever en langtidsbehandling med relativt høy dosering av de aktive stoffer. Her kan applikasjonsfrekvensen minskes vesentlig og det kan oppnås et vesentlig jevnere blodplasmaspeil. Fordel-aktig er det videre at det ikke kan ventes gastrointestinale bivirkninger og den første leverpassasje kan omgås ved østrogen-holdige kombinasjonspreparater og at dosen av østrogen kan minskes.

Disse fordeler gjør at de gestagenholdige monotera-peutika viser seg særlig egnet for eksempelvis å behandle endometriose, gestagenavhengige tumorer, godartede brystsyk-dommer eller det premenstruelle syndrom.

Den transdermale anvendelse av østrogener eventuelt

i sekvens- eller kontinuerlig kombinasjon med gestagen byr på særlige fordeler, eksempelvis ved behandling av klimakteriske besvær for å hindre osteoporose, for syklusregulering og for

syklusstabilisering.

De etterfølgende utførelseseksempler tjener til nærmere forklaring av oppfinnelsen. I disse ble det anvendt følgende handelsprodukter: Polyesterfolie med 0,074 mm tykkelse ("Skotchpak" 1009 fra produsent 3M; polypropylenfolie ("Celgard" 2500) fra produsent Celanese, linerfolie "Skotchpak" 1022 og 1360 fra produsent 3M; overføringsklebemiddel 9871 fra produsent 3M, polyakrylester-klebemiddel av typen "Sichello" J 6610-21 fra produsent Henkel KG, silikonklebemiddel av typen X-7-2960 fra produsent Dow Corning og hydroxypropylcellulose av typen "Klucel" HXF fra produsent Hercules, polyisobutylen av typen "Oppanol" B 15 SF fra firma BASF AG, dimethylisosorbid av typen "Arlasolve" DMI fra firma ICI Surfactionts, polyvinylpyrrolidon av typen "Kollidon 12 PF" så vel som vinylacetat-vinylpyrrolidon-kopolymerer av typen 'kollidon VA 64" fra firma BASF AG.

Eksempel 1

Til 62,4 g av en 50 %-ig løsning av silikonklebemiddel i bensin tilsettes under omrøring etter hverandre

0,8 g desogestrel

8,0 g dimethylisosorbid

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolien ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på den måte at etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår det en jevn film med 40 g/m 2faststoffinnhold. Deretter kasjeres

med en polyester-liner med et fluorpolymersjikt. Det

således oppnådde laminat deles ved hjelp av en stanseinnretning i runde enkeltplaste^e med IQ cm 2 flate og pakkes i aluminiumfolie. Fig. 1 viser et tverrsnitt gjennom dette plaster uten polyester-liner. Plasteret hefter på huden etter avtrekking av liner-folien.

Innholdsbestemmelsen gir en jevn fordeling av aktivt stoff på 0,08 mg/cm <2>i middeltall.

Eksempel 2

I 170 g av en 50 % løsning av polyakrylester-klebemiddel i aceton/bensin oppløses etter hverandre under omrøring

5,0 g gestoden

10,0 g dimethylisosorbid

Etter avgassing av satsen påføres løsningen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsemiddel oppstår en jevn film pa 100 g/m <2>faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles ved hjelp av en stanseinnretning i enkeltplastere med 10 cm <2>flater og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter på huden etter avtrekking av liner-folien.

Innholdet av gestoden oppgår i middel til 0,5 mm/cm <2>

Eksempel 3

I 112 g av en 50 %-ig løsning av polyakrylester-klebemiddel i aceton/bensin løses, henholdsvis suspenderes, etter hverandre under omrøring

3,5 g østradiol

3,5 g levonorgestrel og

7,0 g dimethylisosorbid med 10 %

laurinsyre

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyester-foliet ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 70 g/m <2>faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie som er uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere med 10 cm <2>flater ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter til huden etter avtrekking av liner-folien.

Innholdet av østradiol og levonorgestrel ligger for

2

hver på 0,35 mg/cm

Eksempel 4

Analogt med eksempel 1 fremstilles to forskjellige segmentaktige matrikssystemer som har den form som er vist i fig. 2 og 3. Matrikssystemet 1 består av matrikssjiktet 8

med følgende sammensetning

1,0 mg norethisteronacetat

5,0 mg dimethylisosorbid og

44 mg akrylatbindemiddelfaststoff

og har en flate på 5 cm 2, hvilket matrikssjikt er utstyrt med en polyesterfolie 7.

Matrikssystemet II består av matrikssjiktet 6 med følgende sammensetning.

2,0 mg ethy.nyløstradiol

10,0 mg dimethylisosorbid og

88 mg akrylatklebemiddelfaststoffer

og har en flate på 10 cm 2, hvilket matrikssjikt 6 er utstyrt med en polyesterfolie 5.

Begge matrikssystemer klebes opp på et lerret som har et sjikt med hudklebemiddel, som vist på fig. 3. Etter kasje-ring og utstansing oppstår på denne måte plastere av den art som er vist i fig. 2 og 3.

Eksempel 5

I 112 mg av en 50 %-ig løsning av polyisobutylen-plast ("Oppanol" B 15 SF fra firma BASF AG) i aceton-bensin innarbeides etter hverandre under omrøring

3,5 g ethynyløstradiol

3,5 g desogestrel og

7,0 g isopropylmyristat

og opparbeides som beskrevet i eksempel 3.

Eksempel 6

I 100 g av en 50 %-ig løsning av polyakrylester-klebemiddel i ethylacetat/isopropanol oppløses etter hverandre under omrøring

1,0 g gestoden

8,0 g dimethylisosorbid og

9,0 g "Kollidon 12 PF"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 80 g/m 2faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie som er uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 15 cm <2>ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter til huden etter avtrekking av liner-folien.

Eksempel 7

I 100 g av en 50 %-ig løsning av polyakrylester-klebemiddél i ethylacetat/isopropanol oppløses under omrøring etter hverandre

1/0 5 gestoden

2,0 g østradiol

8,0 g dimethylisosorbid og

9,0 g 'kollidon 12 PF"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 80 g/m 2faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 15 cm ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter på huden etter avtrekking av linerfolien.

Eksempel 8

I 100 g av en 50 %-ig løsning av polyakrylester-klebemiddel i ethylacetat/isopropanol oppløses under omrøring etter hverandre

1,0 g levonorgestrel

8,0 g dimethylisosorbid og

9,0 g 'kollidon 12 PF"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 80 g/m <2>faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 20 cm <2>ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter på huden etter avtrekking av linerfolien.

Eksempel 9

I 100 g av en 50 %-ig løsning av polyakrylester-klebemiddel i ethylacetat/isopropanol oppløses under omrøring

i etter hverandre

1,0 g levonorgestrel

1,0 g østradiol

8,0 g dimethylisosorbid og

9,0 g 'kollidon 12 PF"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 80 g/m <2>faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 20 cm <2>ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter til huden etter avtrekking av linerfolien.

Eksempel 10

2,0 g østradiol

8,0 g dimethylisosorbid og

9,0 g 'kollidon VA 64"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 80 g/m <2>faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 15 cm <2>ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter til huden etter avtrekking av liner folie11*

Eksempel 11

I 170 g av en 38-% ig løsning av polyakrylester-klebemiddel i ethylacetat/isopropanol oppløses under omrøring etter hverandre

0,9 g levonorgestrel

1,8 g østradiol

19,0 g dimethylisosorbid

i 4,5 g laurinsyre og

13,5 g'kollidon VA 64"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 100 g/m 2faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 20 cm ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter til huden etter avtrekking av linerfolien.

Eksempel 12

I 170 g av en 38 %-ig løsning av polyakrylester-klebemiddel i ethylacetat/isopropanol oppløses under omrøring etter hverandre

0,9 g levonorgestrel

19,0 g dimethylisosorbid

4,5 g laurinsyre og

13,5 g "Kollidon VA 64"

Eksempel 13

0,9 g gestoden

1,8 g østradiol

19,0 g dimethylisosorbid

4,5 g laurinsyre og

13,5 g'kollidon VA 64"

Eksempel 14

0,9 g gestoden

19,0 g dimethylisosorbid

4,5 g laurinsyre og

13,5 g'kollidon VA 64"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 100 g/m 2faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 20 cm 2 ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter tid- huden etter avtrekking av linerfolien.

Eksempel 15

0,9 g levonorgestrel

1,8 g østradiol

19,0 g dimethylisosorbid

4,5 g laurinsyre og

13,5 g'Kollidon 12 PF"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 100 g/m 2faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 20 cm <2>ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter til huden etter avtrekking av linerfolien.

Eksempel 16

0,9 g levonorgestrel

19,0 g dimethylisosorbid

4,5 g laurinsyre og

13,5 g'kollidon 12 PF"

Eksempel 17

0/9 g gestoden

1,8 g østradiol

19,0 g dimethylisosorbid

4,5 g laurinsyre og

13 ,5 g'Kollidon 12 PF"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 100 g/m <2>faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 20 cm 2 ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter til huden etter avtrekking av linerfolien.

Eksempel 18

0,9 g gestoden

19,0 g dimethylisosorbid

4,5 g laurinsyre og

13,5 g'kollidon 12 PF"

Etter avgassing av satsen påføres blandingen på polyesterfolie ved hjelp av en sjiktdannelsesinnretning på en slik måte at det etter fjerning av det flyktige løsningsmiddel oppstår en jevn film med 100 g/m 2faststoffinnhold. Deretter kasjeres med en silikonisert liner-folie uten aktivt stoff. Det således oppnådde laminat deles i enkeltplastere på 20 cm ved hjelp av en stanseinnretning og pakkes i aluminiumfolie. Plasteret hefter på huden etter avtrekking av linerfolien.

Claims

1. Transdermale, terapeutiske systemer som inneholder seksualsteroider og eventuelt inntrengningsforsterkere og krystallisasjonsinhibitorer, karakterisert ved at de inneholder dimethylisosorbid, med unntagelse av systemer som inneholder ikke-flytende gelfaser inneholdende aktive stoffer eller 3-keto-desogestrel.

2. Transdermale, terapeutiske systemer ifølge krav 1, karakterisert ved at de som seksualsteroid inneholder et gestagen og/eller et østrogen.

3. Transdermale, terapeutiske systemer ifølge krav 2, karakterisert ved at de som gestagen inneholder gestoden, levonorgestrel, desogestrel, norethisteron eller norethisteronacetat.

4. Transdermale, terapeutiske systemer ifølge krav 2, karakterisert ved at de som østrogener inneholder østradiol, østriol, 17a-ethynyløstradiol, mestranol, 14a,17a-ethanoøstra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 ,17[3-diol, 14a, 17a-ethanoøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a,173-triol eller estere av disse forbindelser.

5. Transdermale, terapeutiske systemer ifølge krav 1 til 5, karakterisert ved at de inneholder 1 til 40 vekt% dimethylisosorbid beregnet på den totale fase aktive stoffer.

6. Transdermale, terapeutiske systemer ifølge krav 1-5, karakterisert ved at det a) består av et ugjennomtrengelig dekksjikt, ett til tre matrikssjikt som hefter til dekksjiktet, som inneholder gestagenet og/eller østrogenet, dimethylisosorbidet og om ønsket inntrengningsforsterkende midler og én eller flere krystallisasjonsinhibitorer og som er dekket eller omgitt av et hudklebemiddel som inneholder - midler som er gjennomtrengelige, selvklebende og eventuelt inntrengningsforsterkende for de nevnte komponenter, et avtrekkbart beskyttelsessjikt eller b) består av en dekning som er forsynt med et klebemiddel som inneholder et middel som eventuelt er inntrengningsforsterkende, ett eller to matrikssjikt som lar en klebemiddelomkanting være udekket, som er festet til klebemidlet ved hjelp av en dekning og som inneholder gestagenet og/eller østrogenet, dimethylisosorbidet og eventuelt inntrengningsforsterkende midler og krystallisasjonsinhibitorer, og et avtrekkbart beskyttelsessjikt.

7. Middel for transdermal applikasjon ifølge krav 6, karakterisert ved at det inneholder et matrikssjikt som inneholder aktive stoffer.

8. Middel for transdermal applikasjon ifølge krav 6, karakterisert ved at det inneholder to eller tre matrikssjikt som inneholder aktive stoffer.

9. Middel for transdermal applikasjon ifølge krav 8, karakterisert ved at matrikssjiktene som inneholder aktive stoffer, inneholder forskjellige aktive stoffer.

10. Anvendelse av østrogenfrie midler for fremstilling av transdermale systemer ifølge krav 1 til 9 for transdermal prevensjon, for behandling av endometriose, for behandling av gestagenavhengige tumorer og for behandling av det premenstruelle syndrom.

11. Anvendelse av midler for fremstilling av transdermale systemer ifølge krav 1 til 9 eventuelt i kombinasjon med østro-genholdige midler for behandling av klimakteriske besvær, for å hindre osteoporose, for syklusregulering, for syklusstabilisering og for transdermal prevensjon.