RU2705896C1

RU2705896C1 - Трансдермальный пластырь

Info

Publication number: RU2705896C1
Application number: RU2019123572A
Authority: RU
Inventors: Артем Олегович Бахметьев
Original assignee: Артем Олегович Бахметьев
Priority date: 2019-07-26
Filing date: 2019-07-26
Publication date: 2019-11-12
Also published as: CN114072113A; CN114072113B; WO2021020990A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к трансдермальному пластырю для сорбции и выведения частиц тяжелых металлов и токсинов из организма человека. Трансдермальный пластырь содержит основу, выполненную из текстильного материала, на которую нанесен клеевой слой, магнитную подложку поверх клеевого слоя, с нанесенным на нее слоем магнитных наночастиц оксида железа FeOи/или γ-FeO, и защитный слой отрывного материала, размещенный на фиксирующем проницаемом слое. Слой наночастиц равномерно распылен по поверхности клеевой основы в соотношении 20–60 г/м. Трансдермальный пластырь обеспечивает сорбцию и выведение частиц тяжелых металлов из организма человека. 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к трансдермальному пластырю для сорбции и выведения частиц тяжелых металлов и токсинов из организма человека.

Уровень техники

На сегодняшний день существует множество исследований, связанных с изучением негативного влияния частиц тяжелых металлов на организм человека [1]. Особенно данная ситуация распространена для работников производственной промышленности, например, металлургической отрасли.

Соединения никеля увеличивают риск заболеваемости раком гортани, соединения кадмия — предстательной железы, шести валентного хрома — полости носа, мышьяка — кожи и кроветворной ткани, свинца — желудка, почек и мочевого пузыря, а соединения ртути — предстательной железы и почек. Наиболее давно известен мышьяковый рак кожи. Профессиональный и ятрогенный мышьяковый рак кожи описан при контакте с пестицидами (у виноградарей), ветеринарными и медицинскими дезинфектантами и рудами, содержащими мышьяк.

Повышена у контактирующих с мышьяком и частота рака легких. Хроническое мышьяковое отравление способствует возникновению редких опухолей — ангиосарком печени. Хромовый рак предстательной железы и мочеполовых органов описан у рабочих красильного производства, в металлургии, гальванике, кожевенной промышленности, у химиков и при производстве зажигательной массы для спичек.

Никелевый рак развивается у работников соответствующих отраслей цветной металлургии, особенно большую опасность представляет контакт с карбонилом никеля, используемым при рафинировании этого ценного металла. Кобальт в виде нитрита и в составе пыли кобальтовой руды тоже канцерогенен. Чаще всего, его канцерогенное действие суммируется с эффектом никеля, так как он извлекается из единой с ним руды.

Пыль бериллиевых соединений (оксида, фторида, карбоната, нитрата) при попадании в дыхательные пути оказывает канцерогенный эффект. Рак легких при бериллиозе возникает с очень коротким, для промышленного канцерогена, латентным периодом — 3-4 года. В эксперименте бериллиевые соединения могут вызывать остеогенные саркомы (местно и дистантно).

Имеются экспериментальные доказательства канцерогенного эффекта ртути, серебра, цинка, — вызывающих на месте введения саркомы, а также эпидемиологические и экспериментальные свидетельства о роли паров и пыли окиси кадмия в генезе рака легких.

Мышьяк, никель, кадмий и бериллий присутствуют в сигаретном табаке и могут (до 10% некоторых из них) переходить в табачный дым при курении.

Наночастицы являются промежуточным звеном между атомами и объемными молекулами, поэтому являются перспективным направлением для исследований и различных применений. Свойства наночастиц отличаются от таких же молекул. Наночастицы бывают в виде одномерных наноструктур (нанотрубки, наностержни, нанобелты, наноры, наночели, нанопроволоки, нановолокна, наносфер, нано цветки и нанолисты).

Среди наночастиц наномагниты занимают особое положение из-за их достойных магнитных свойств. Магнитные наночастицы имеют широкий диапазон применений, в том числе регистрация магнитных жидкостей, катализ, биотехнология / биомедицина, материальные науки, магнитно-резонансная визуализация [МРТ], медицинская диагностика, экологическая реабилитация. [2]-[7]

Благодаря уникальным и креативным приложениям во всех сферах жизни, исследование применения наночастиц находит отражение в разработке ряда способов синтеза магнитных наночастиц разных размеров, морфологии и композиций, но успешное применение магнитных наночастиц в приведенных выше примерах сильно зависит от устойчивости частиц. Помимо этого, применение магнитных наночастиц в различных областях зависит от размера частиц, площади поверхности и морфологии, кроме их собственного магнитного момента и магнитокристаллической анизотропии.

Из-за наноразмеров магнитных наночастиц они могут быть прикреплены к ячейке, или они могут переносится через клетку, входя внутрь клетки и могут даже непосредственно проникать в поток крови. Биомедицинское применение налагает строгие требования к свойствам частиц (физические, химические фармакологические), включая химический состав, размер, гранулометрическую однородность, однородная кристаллическую структуру, магнитные свойства, площадь поверхности и структуру, адсорбционные свойства, биосовместимость, твердость и гибкость, растворимость, низкую токсичность и отсутствие аллергических реакций.

Магнитные наночастицы широко используются для введения лекарственных препаратов благодаря своей стабильности. Они могут эффективно и безопасно передавать препарат (с максимальной загрузкой) на конкретный сайт (участок). Следующие параметры наномагнитов имеют решающее значение для использования в качестве носителей для лекарственного средства, они обладают наименьшим размером частиц и большей поверхностью, так что время осаждения увеличивается, а поверхностные характеристики магнитных наночастиц защищают их от деградации и делают их превосходными биосовместимыми средствами доставки лекарств. Они обладают превосходными магнитными свойствами для уменьшения концентрирования наномагнитов в крови и своевременное доведение препарата до целевой стороны.

Некоторые проблемы, связанные с применением магнитных наночастиц, включают их поведение системы in vivo. Эффективность применения in vivo перед переносом в ткань-мишень зависит от способности магнитных наночастиц пересекать биологические барьеры сосудистого эндотелия или гематоэнцефалический барьер и распознавание и очищение ретикуло-эндотелиальной системой (ВИЭ). Косвенно, эффективность магнитных наночастиц сильно зависит от их размера, морфологии, химия заряда и поверхности. Несколько методов, таких как уменьшение размера и введение без обрастания полимером, использовались для повышения эффективности магнитных наночастиц.

Магнитные наночастицы нового поколения для доставки лекарств включают новые нанокристаллические ядра, материалы покрытия и функциональные лиганды для улучшения обнаружения и специфической доставки наночастиц. Новые составы ядер магнитных наночастиц, таких как легированные нанокристаллы оксида железа, металлические / легированные наночастицы и нанокомпозиты, обеспечивают высокие магнитные моменты, увеличивающие их отношение сигнал-фон под магнитно-резонансной томографией. Одновременно использование новых поверхностных покрытий, таких как стабильное золото или структуры кремнеземной оболочки, позволяют применять другие токсичные материалы основы, а также более тщательно покрывать частицы путем образования самоорганизующихся монослоев (SAMS) на поверхности наночастиц.

Известен синтез полых микросфер Fe₃O₄ / SiO₂ с Fe₃O₄ в качестве оболочки (HMS @ PEG-PLA) для целевого процесса доставки лекарств. Этот тройной нанокомпозит имеет преимущества из-за его полой структуры, который может загружать большое количество лекарств, из-за магнитных свойств им можно легко манипулировать путем применения приложенного внешнего магнитного поля и из-за биоразлагаемой и биоактивной оболочки полимера поли- (этилена гликоль) -поли- (D, L-лактид), он обладает биосовместимостью. [8]

Кроме того, недавние исследования и обзоры показывают возрастающую роль клеточной механики в таких заболеваниях, как малярия и метастазы рака. Таким образом, существует большой потенциал для платформ следующего поколения, включающие свойства поверхности, которые позволят зондировать и / или контролировать местные физические и механистические изменения в масштабе длины, которые в значительной степени способствовали бы улучшению выявления заболеваний, мониторингу, диагностике и лечении.

Наномагниты в лечении гипертермии: Частицы, используемые для магнитопосредственной терапии гипертермии, включает зерна, такие как стержни размером несколько мм (1-300 мм) и наночастицы (1-100 нм). В настоящих клинических испытаниях заслуживает внимания метод лечения гипертермии, включающий интерстициальный нагрев целенаправленных опухолевых клеток с последующим прямым введением магнитных наночастиц в целевой сайт. Для наномагнитного лечение рака предстательной железы, это клиническое испытание было применено на двух отдельных этапах. Первая фаза только термотерапия нанесенных магнитных наночастиц, а вторая фаза – применяемая магнитотерапия наночастиц с постоянной брахитерапией. Этот новый подход требует конкретных инструментов для планирования, контроля качества и тепловой мониторинг на основе соответствующих методов визуализации и моделирования. В последнее время многофазные магнитные композиционные материалы успешно используются для перестраиваемых магнитных систем при лечении гипертермии для изменения собственных магнитных свойств, где чистые вклады различных магнитных фаз позволяют модифицировать намагниченность и анизотропию композитного материала. Этот подход предполагает, например, смешанные фазовые композиты SrFe₁₂O₁₉ / MgFe₂O₄ / ZrO₂, которые были получены, и эффективную способность магнитного лечения гипертермии. Магнитные свойства твердых / мягких композитов SrFe₁₂O₁₉ / NiFe₂O₄ / ZnFe₂O₄, SrFe₁₂O₁₉ / ZnFe₂O₄ и SrFe₁₂O₁₉ / γ-Fe₂O₃ были изучены. Результаты показывают, что обменное взаимодействие между твердой и мягкой фазами сильно влияет на намагниченность и коэрцитивность композитов.

В качестве аналога заявленного решения можно рассматривать известный подход к трансдермальной доставке лекарственных средств с помощью наночастиц, размещаемых как слой на пластырях, повязках [9]. В источнике раскрываются подходы в использовании наночастиц для доставки лекарственных агентов через кожу носителя.

Однако на сегодняшний момент не раскрыто применение покрытия на основе наночастиц оксидов металлов, в частности, магнетита (Fe₃O₄) и/или маггемита (γ-Fe₂O₃), входящее в состав пластырей для обеспечения сорбции частиц тяжелых металлов и токсинов из организма человека.

Раскрытие полезной модели

Задачей заявленного изобретения является создание нового вида трансдермального пластыря, обеспечивающего сорбцию частиц тяжелых металлов и токсинов в организме человека в области размещения пластыря.

Техническим результатом является обеспечение сорбции и выведения частиц тяжелых металлов из организма человека за счет нанесения на клеевую основу слоя магнитных наночастиц на основании оксидов железа магнетита (Fe₃O₄) и/или маггемита (γ-Fe₂O₃).

Также, эффектом от применения заявленного изобретения является общее улучшение здоровья человека за счет снижения концентрации вредных элементов в организме.

Заявленный трансдермальный пластырь содержит основу, выполненную из текстильного материала, на которую нанесен клеевой слой, магнитную подложку поверх клеевого слоя, с нанесенным на нее слоем магнитных наночастиц оксида железа Fe3O4 и/или γ-Fe2O3 , и защитный слой отрывного материала, размещенный над фиксирующем проницаемом слое.

В одном из частных вариантов осуществления слой наночастиц наносится с помощью холодного напыления.

В другом частном варианте осуществления напыление предварительно проходит процедуру ультразвукового воздействия.

В другом частном варианте осуществления слой наночастиц равномерно распыляется по поверхности клеевой основы в соотношении 20 - 60 гр./м2.

В другом частном варианте осуществления размер наночастиц Fe₃O₄ составляет от 10 до 100 нм ± 20%.

В другом частном варианте осуществления размер наночастиц γ-Fe₂O₃ не превышает 20 нм.

В другом частном варианте осуществления текстильный материал представляет собой тканый или нетканый материал.

В другом частном варианте осуществления магнитная подложка выполняется в виде магнитной фольги или магнитной бумаги, или магнитного винила.

В другом частном варианте осуществления дополнительно содержится фиксирующий слой, закрепленный поверх магнитной подложки.

В другом частном варианте осуществления фиксирующий проницаемый слой представляет собой проницаемую или полупроницаемую микрофибру

Чертежи

На Фиг. 1 представлен общий вид заявленного пластыря.

Осуществление полезной модели

На Фиг. 1 представлен вид заявленного пластыря (10). Пластырь содержит основу (1), выполненную в виде тканевой подложки из текстильного материала. В качестве текстильного материала может применяться различный вид тканого или нетканого материала. На тканевой основе (1) нанесен клеевой слой (2) , например, термоплавкий клей.

Сверху клеевого слоя (2) нанесена магнитная подложка в виде магнитной фольги, или магнитного винила (эластичный резиноподобный материал), или магнитной бумаги, на которую нанесен слой (4) магнитных наночастиц оксида железа, в частности магнетита (Fe₃O₄) и/или маггемита (γ-Fe₂O₃). На магнитную подложку (3) со слоем наночастиц (4) крепится слой отрывного материала (6), например, бумаги.

Дополнительно на магнитную подожку (3) со слоем наночастиц (4) может сверху крепиться слой (5) проницаемого или полупроницаемого фиксирующего наночастицы полотна, например микрофибра. Использование слоя (5) направлено на снижение или исключение возникновения аллергических реакций при использовании пластыря (10), а также для устранения воздействия кожи на стабильность наночастиц в месте фиксации пластыря (10).

Слой наночастиц (4) может наносится, например, с помощью холодного напыления, при этом предварительно наночастицы могут разделяться с помощью процедуры ультразвукового воздействия. Слой наночастиц (4) равномерно распыляется по поверхности магнитной подложки соотношении 20 - 60 гр./м2. Наночастицы изготавливаются со следующими размерностями: Fe₃O₄ - от 10 до 100 нм ± 20%; γ-Fe₂O₃ – до 20 нм.

В таблице 1 ниже приведены примеры полученных изделий в соответствии с заявленным техническим решением.

Таблица 1. Примеры изделий

№	Размер пластыря, см	Толщина слоя наночастиц, Мкм	Размер наночастиц, Нм	Тип покрытия наночастиц	Слой наночастиц на клеевой основе, г/м²	Материал основы
1	2х7	10	100	Fe₃O₄	25	Тканый
2	2х7	10	10	Fe₃O₄	25	Тканый
3	2х7	10	10	γ-Fe₂O₃	25	Нетканый
4	2х7	25	20	γ-Fe₂O₃	65	Нетканый
5	2х7	17,5	12	γ-Fe₂O₃	25	Нетканый
6	2х7	17,5	50	Fe₃O₄	42,5	Нетканый
7	2х7	10	20	Fe₃O₄	25	Нетканый
8	2х7	25	20	Fe₃O₄	60	Тканый
9	2х7	20	12 (Fe₃O₄) 10 (γ-Fe₂O₃)	Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃	20	Тканый
10	2х7	25	100 (Fe₃O₄) 20 (γ-Fe₂O₃)	Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃	60	Тканый
11	2х7	17,5	25 (Fe₃O₄) 10 (γ-Fe₂O₃)	Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃	40	Тканый

Оптимальное соотношения размера наночастиц и толщины слоя напыления на рабочую поверхность пластыря было получено экспериментальным путем и показало, что в указанных граничных пределах наблюдается стойкий положительный эффект. При использовании других параметров эффект не изменялся, или ухудшался, вследствие чего приведены оптимальные значения, необходимые для достижения указанного технического результата.

Размерность наночастиц выбиралась экспериментально, исходя из существующих данных научных изысканий данной области техники ([10]-[11]), и эмпирически установленных опытов по изготовления изделий согласно раскрытию настоящей заявки.

Отравления всеми тяжелыми металлами характеризуются приблизительно одинаковой симптоматикой. Первым на острое отравление отреагирует пищеварительный тракт (нарушением перистальтики, болями, тошнотой, рвотой). По мере всасывания тяжелых металлов в кровь подключаются реакции со стороны сердца и сосудов (скачки давления, одышка), почек и печени. Необратимые последствия для организма наступают, как и в случае болезни Минамата, когда тяжелый металл поражает нервную систему.

В целях изучения работы наночастиц в составе заявленного пластыря (10) были проведены исследования на группе людей из 50 человек. Проводились биохимические исследования с пациентами акупунктурных медицинских центров, а также работниками металлургических предприятий. Исследования показали, что при использовании пластыря (10) с магнитными наночастицами изначально имевшийся биохимический показатель тяжелых металлов в организме человека снижался. Снижение связано с тем, что наномагнитные частицы сорбировали через пластырь (10) определенное количество тяжелых металлов.

Данная сорбция способствовала снижению их количества в организме человека. Снижение тяжелых металлов путем сорбции через пластырь (10) способствовало эффективности консервативного лечения отравлений тяжелыми металлами, приводила к более быстрому терапевтическому эффекту. Также указанная сорбция способствовала снижению уровня тяжелых металлов в организме человека в профилактических целях – выведение из организма тяжелых металлов, получаемых человеком на производстве, а также в повседневной жизнедеятельности. Во всех случаях контрольный биохимический анализ показывал снижение уровня тяжелых металлов в организме человека.

В ходе исследования было установлено, что при взаимодействии слоя наночастиц (2), нанесенных на пластырь (10), с потовыми железами носителя, была выявлена стойкая сорбция частиц тяжелых металлов и их последующее выведение из организма.

Из группы участников, характерны были следующие изменения:

Участник №1.

Пациент был доставлен в инфекционное отделение одной из больниц с подозрением на отравление с присущими признаками (тошнота, рвота, боль в желудке). Отобранный анализ на наличие тяжелых металлов показал большое количество карбонила никиля. Применение пластырей (10), с размещением в области желудка и кишечника около 8 часов, по результатам повторных анализов показало существенное снижение карбонила никиля. Пластырь использовался с количеством наночастиц 35гр/м2.

Участник №2.

Пациент жаловался на непреходящие боли в области локтевых и плечевых суставов. По итогам анализов было выявлено повышенное содержание частиц карбонила никеля. В течение 5 дней в область локализации боли были применены пластыри (10). После применения пластырей наблюдалось уменьшение карбонила никиля, а так же прохождения болевого синдрома.

Участник №1 и №2 являлись работниками металлургического комбината.

Участник №3.

Пациент жаловался на потерю слуха. Диагноз свидетельствовал о нарушениях работы слухового нерва. Анализ показал на наличие в организме увеличенного количества частиц ртути. Применение пластыря с его размещением в заушной области привели к уменьшению частиц ртути по итогам повторных исследований. В комплексе с медицинскими физио-процедурами, консервативным лечением, была выявлена положительная динамика восстановления слуха.

Участник №4.

Пациент имел жалобы, связанные с неявными поражениями кожных покровов в области плеч. Анализ показал, что указанные участки кожи имели поражения порами ртути. Классическое лечение не приводило к положительной динамике, так как пары ртути находились в слоях эпидермиса. Применение на пораженных участках кожи пластырей с более концентрацией наночастиц в виде 35 гр/м2 привело к выведению частиц ртути из глубинных слоев эпидермиса, что в комплексе с консервативным лечением привело к значительным положительным результатам.

Участник №5.

Пациент являлся курильщиком с большим стажем и жаловался на непроходящий кашель, затруднение дыхания. Анализ показал значительное присутствие таких солей тяжелых металлов как: Мышьяк, никель, кадмий и бериллий. Применение пластырей (10) в области легких, а также спины, на протяжении 7 дней по 8 часов, улучшили состояние пациента, привели к снижению указанных тяжелых металлов. Также было улучшено выведение застоя мокроты из лёгких, улучшено общее самочувствие, хронический кашель уменьшился.

Во всех приведенных примерах сорбция частиц тяжелых металлов и их последующее выведение из организма осуществлялось через потовые железы носителя. Как правило, средний срок сорбции составлял порядка 8 часов при ведении человеком размеренной деятельности. При увеличении интенсивности движений, например, бег, быстрая ходьба, фитнесс и т.п., отмечалось ускорение процесса очищения организма за счет стимулирования процесса работы потовых желез и соответствующего потоотделения.

Источники информации:

1. Никитина Ю.Е. и др. Исследование влияния микро – и макроэлементов на организм человека и биоаккумуляции некоторых ионов тяжёлых металлов микроорганизмами // Вольский военный институт материального обеспечения, 2016 г.

2. Gao, J., H. Gu, and B. Xu, Multifunctional magnetic nanoparticles: design, synthesis, and biomedical applications. Accounts of chemical research, 2009. 42(8): p. 1097-1107.

3. Xie, T., L. Xu, and C. Liu, Synthesis and properties of composite magnetic material SrCo x Fe 12-x O 19(x= 0~ 0.3). Powder Technology, 2012.

4. An, T., et al., Synthesis of Carbon Nanotube–Anatase TiO2 Sub-micrometer-sized Sphere Composite Photocatalyst for Synergistic Degradation of Gaseous Styrene. ACS applied materials & interfaces, 2012. 4(11): p. 5988-5996.

5. Teymourian, H., A. Salimi, and S. Khezrian, Fe 3 O 4 magnetic nanoparticles/reduced graphene oxide nanosheets as a novel electrochemical and bioeletrochemical sensing platform. Biosensors and Bioelectronics, 2013.

6. Zhang, B., et al., Microwave absorption enhancement of Fe3O4/polyaniline core/shell hybrid microspheres with controlled shell thickness. Journal of Applied Polymer Science, 2013.

7. Rashad, M. and I. Ibrahim, Structural, microstructure and magnetic properties of strontium hexaferrite particles synthesised by modified coprecipitation method. Materials Technology: Advanced Performance Materials, 2012. 27(4): p. 308-314.

8. Deng, H. and Z. Lei, Preparation and characterization of hollow Fe 3 O 4/SiO 2@ PEG-PLA nanoparticles for drug delivery. Composites Part B: Engineering, 2013.

9. Brian C. Palmer et al. Nanoparticle-Enabled Transdermal Drug Delivery Systems for Enhanced Dose Control and Tissue Targeting // Molecules. 2016 Dec; 21(12): 1719. Published online 2016 Dec 15. doi: 10.3390/molecules21121719.

10. Wahajuddin et al. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles: magnetic nanoplatforms as drug carriers //Int J Nanomedicine. 2012; 7: 3445–3471. Published online 2012 Jul 6. doi: 10.2147/IJN.S30320 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3405876/ ).

11. Juan A. Ramos Guivar et al. Magnetic, structural and surface properties of functionalized maghemite nanoparticles for copper and lead adsorption // DOI: 10.1039/C7RA02750H (Paper) RSC Adv., 2017, 7, 28763-28779 (https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2017/ra/c7ra02750h).

Claims

1. Трансдермальный пластырь, содержащий основу, выполненную из текстильного материала, на которую нанесен клеевой слой, магнитную подложку поверх клеевого слоя, с нанесенным на нее слоем магнитных наночастиц оксида железа Fe₃O₄и/или γ-Fe₂O₃, и защитный слой отрывного материала, размещенный на фиксирующем проницаемом слое, причем слой наночастиц равномерно распылен по поверхности клеевой основы в соотношении 20-60 г/м².

2. Пластырь по п.1, характеризующийся тем, что слой наночастиц наносится с помощью холодного напыления.

3. Пластырь по п.2, характеризующийся тем, что напыление предварительно проходит процедуру ультразвукового воздействия.

4. Пластырь по п.1, характеризующийся тем, что размер наночастиц Fe₃O₄составляет от 10 до 100 нм ± 20%.

5. Пластырь по п.1, характеризующийся тем, что размер наночастиц γ-Fe₂O₃не превышает 20 нм.

6. Пластырь по п.1, характеризующийся тем, что текстильный материал представляет собой тканый или нетканый материал.

7. Пластырь по п.1, характеризующийся тем, что магнитная подложка выполняется в виде магнитной фольги, или магнитной бумаги, или магнитного винила.

8. Пластырь по п.1, характеризующийся тем, что дополнительно содержит фиксирующий слой, закрепленный поверх магнитной подложки.

9. Пластырь по п.8, характеризующийся тем, что фиксирующий проницаемый слой представляет собой проницаемую или полупроницаемую микрофибру.