JP2025536257A - イソキノリンまたは６－ａｚａ－キノリン誘導体を使用してがんを治療する方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、式（０）の化合物：JPEG2025536257000121.jpg3972またはその薬学的に許容可能な塩を使用してがんを治療または予防する方法に関する。本開示はまた、治療または予防に適した医薬組成物および医薬キットに関する。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０２２年１０月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／４１６，３０５号、２０２２年１２月１２日に出願された同第６３／４３１，９９７号、２０２３年３月３日に出願された同第６３／４４９，７５７号、および２０２３年６月９日に出願された同第６３／４７２，０３７号の優先権および利益を主張するものであり、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

電子配列表への参照
電子配列表（ＡＳＥＴ－０４１＿００１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２６．ｘｍｌ、サイズ２３，６４９バイト、および作成日：２０２３年１０月１２日）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

タンパク質Ｂ－Ｒａｆをコードするヒト遺伝子のＢＲＡＦにおける特定の変異は、様々な異なるがんにおいて発がん活性を誘導することが知られている。タンパク質キナーゼ阻害剤の投与による変異型Ｂ－Ｒａｆタンパク質の標的不活性化は、多くの患者の様々ながんの治療に使用されている。しかしながら、これらの治療を施された患者の一部は、反応しないか、または最終的に再発するか、または二次病変／経路の回復を経る。より具体的には、既存のＢ－Ｒａｆ標的化キナーゼ阻害剤の多くは、Ｂ－Ｒａｆに対する特異性が低く、そのため望ましくないオフターゲット効果が生じ、またはＢＲＡＦ／Ｂ－Ｒａｆ変異の特定のサブセットのみが標的となる。したがって、当分野には長年にわたり、ＢＲＡＦ遺伝子の変異または変化によって産生されるＢ－Ｒａｆの特定の発がん性型を標的とする新しい治療法に対するニーズが存在する。本開示は、ＢＲＡＦ遺伝子およびＢ－Ｒａｆタンパク質に発がん性変異を有する患者において、がんを予防または治療するための組成物および方法を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防する方法を提供し、方法は、本開示の化合物を（例えば、治療有効量で）対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、本開示の化合物を（例えば、治療有効量で）対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための、本開示の化合物を提供する。

一部の態様
では、本開示は、対象におけるがんを治療するための、本開示の化合物を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造における本開示の化合物の使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療するための医薬品の製造における本開示の化合物の使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせを提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）と一つまたは複数の追加の治療剤（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）と一つまたは複数の追加の治療剤（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療または予防するために提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療するために提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんの治療または予防において、一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用するための本開示の化合物を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんの治療において、一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用するための本開示の化合物を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせの使用を提供する。

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに別の意味を示していない限り、単数形はまた、複数形を含む。本明細書に記載のものと類似または等価な方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照することによりここに組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、特許請求される発明の先行技術であると認められるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。更に、材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が制御する。

本開示の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。

図１は、本開示の化合物の例示的研究の概略図を示すグラフである。 図２は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＮＳＣＬＣ患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルを有するマウスにおける、ビニメチニブと組み合わせた本開示の化合物（「化合物」）の抗腫瘍活性を示すグラフである。 図３は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する黒色腫細胞株を有するマウスにおける、ビニメチニブと組み合わせた本開示の化合物（「化合物」）の抗腫瘍活性を示すグラフである。

本開示は、Ｂ－Ｒａｆ発がん活性に関連するがんの治療または予防において、化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体を使用する方法、ならびに本方法に適した組成物およびキットに関する。

ＢＲＡＦは、Ｂ－Ｒａｆとして知られるタンパク質をコードする７番染色体（７ｑ３４）の長腕に位置するヒト遺伝子である。Ｂ－Ｒａｆは、細胞の細胞質内に存在するセリン／スレオニンキナーゼである。Ｂ－Ｒａｆは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ：ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）／細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ：ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ）シグナル伝達経路内のエフェクター分子であり、当該経路は、限定されないが、成長、増殖、分化、およびアポトーシスをはじめとする様々な細胞プロセスを制御することが知られている。

簡潔に述べると、当業者によって理解されるように、ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路において、例えば増殖因子などの特定の外部刺激によって、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ：ｒｅｃｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）をはじめとする細胞膜上に位置する受容体が活性化される。これらの受容体は次にＲＡＳを活性化し、ＧＤＰをＧＴＰに交換させ、それによってＲＡＳ－ＧＴＰが生成される。次いでＲＡＳ－ＧＴＰは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫまたはＭＡＰ３Ｋ：Ｍｉｔｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ）を活性化する。活性化したＭＡＰＫＫＫはその後、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）を活性化する。活性化したＭＡＰＫＫはその後、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化する。活性化したＭＡＰＫはその後、転写因子を含む下流エフェクターを活性化し、それによって遺伝子発現の変化を引き起こし、限定されないが細胞の成長、増殖、分化、およびアポトーシスをはじめとする上述の様々な細胞プロセスを制御する。

ＭＡＰＫＫＫの例としては、Ｒａｆ－１（Ｃ－Ｒａｆとしても知られる）、Ｂ－Ｒａｆ、およびＡ－Ｒａｆを含む、ｒａｐｉｄｌｙ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ（Ｒａｆ）（Ｒａｆ）ファミリーらが挙げられる。

Ｂ－ｒａｆを含むＲａｆタンパク質は、保存領域１（ＣＲ１）、保存領域２（ＣＲ２）、および保存領域３（ＣＲ３）と示される三つの保存ドメインを有する。ＣＲ１は、Ｒａｆタンパク質のキナーゼドメイン（ＣＲ３）を阻害する自己阻害性ドメインである。ＣＲ１は、ＲＡＳ－ＧＴＰのエフェクタードメインに対する結合部位を含む。ＲＡＳ－ＧＴＰのエフェクタードメインにＣＲ１が結合すると、ＣＲ１はＣＲ３を放出し、キナーゼドメインの自己阻害性を軽減させる。ＣＲ２は、柔軟性のあるリンカーであり、ＣＲ１とＣＲ３の接続に対するヒンジとして機能する。ＣＲ３は、酵素キナーゼドメインである。

その活性型では、Ｂ－Ｒａｆは二量体を形成しており、セリン／スレオニン特異的なタンパク質キナーゼとして機能する。活性化する条件下では、制御性タンパク質の１４－３－３は、Ｂ－ＲａｆのＣＲ２から移動し、ＣＲ１とＣＲ２の脱固定を可能にする。さらにＲＡＳ－ＧＴＰはＢ－ＲａｆのＣＲ１に結合して、ＣＲ１にＣＲ３を放出させる。全体的な効果としては、Ｂ－Ｒａｆのキナーゼドメインの自己阻害性が軽減されるということになる。続いてＢ－ＲａｆはＴ５９９およびＳ６０２でリン酸化され、キナーゼドメインが活性構造へと切り替えられる。その後、二量体の形成が発生し、Ｂ－Ｒａｆの活性型がさらに安定化する。

ＢＲＡＦ遺伝子の変異は、限定されないが黒色腫、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、および神経膠芽腫をはじめとする様々ながんに関与している。２０１９年の時点で、ヒトの腫瘍において約２００個のＢＲＡＦ変異型アレルが特定されており、少なくとも３０個の別個の変異が機能性を特徴解析されている。ＢＲＡＦ変異は、典型的には、Ｂ－Ｒａｆ活性に対するその変異の効果に基づいて、三つのクラスのうちの一つに分類される。

クラスＩ（またはクラス１）の変異は、ＲＡＳ活性とは無関係に単量体の形態で活性となることができる変異型Ｂ－Ｒａｆを発現させる変異である。すなわち、ＢＲＡＦのクラスＩ変異は、ＲＡＳ非依存性の活性単量体であるＢ－Ｒａｆタンパク質の発現を生じさせる。これらのＲＡＳ非依存性の活性単量体は、典型的には、キナーゼ活性のレベル上昇を示す。

クラスＩＩ（またはクラス２）の変異は、ＲＡＳとは無関係に活性二量体を形成することができる変異型Ｂ－Ｒａｆを発現させる変異である。すなわち、ＢＲＡＦのクラスＩＩ変異は、ＲＡＳ非依存性の活性二量体であるＢ－Ｒａｆタンパク質の発現を生じさせる。これらのＲＡＳ非依存性の活性二量体は、中～高レベルのキナーゼ活性も示すが、それらの活性レベルは、典型的には、クラスＩ ＢＲＡＦ変異によって産生されるＲＡＳ非依存性の活性単量体と比較して低い。

クラスＩＩＩ（またはクラス３）の変異は、ＲＡＳ依存性である（すなわち、ＲＡＳ－ＧＴＰによって活性化される必要がある）変異型Ｂ－Ｒａｆを発現させ、例えばＣ－Ｒａｆなどの他のＭＡＰＫタンパク質とヘテロ二量体を形成することができる変異である。ＢＲＡＦのクラスＩＩＩ変異は、典型的には、キナーゼ活性が低いか、または正常に機能しないＢ－Ｒａｆを生じさせる。

当業者には理解されるように、クラスＩのＢＲＡＦ変異およびクラスＩＩのＢＲＡＦ変異はＲＡＳ非依存性であるため、クラスＩまたはクラスＩＩの変異を保有する変異型Ｂ－Ｒａｆタンパク質は、上流シグナルのいずれにも結合されず、その結果、構成的な活性化が生じ、チェックを受けない細胞の発生がもたらされ、最終的には発がん性の増殖が生じ得る。

本開示の方法および使用
一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防する方法を提供し、方法は、本開示の化合物を（例えば、治療有効量で）対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、本開示の化合物を（例えば、治療有効量で）対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための、本開示の化合物を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療するための、本開示の化合物を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造における本開示の化合物の使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療するための医薬品の製造における本開示の化合物の使用を提供する。

一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の構成要素の一つまたは複数の阻害剤が、対象にさらに投与される。

適切な対象および疾患
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。

一部の実施形態では、対象は、ヒトである。

一部の実施形態では、対象は、マウスである。

一部の実施形態では、対象は、ラットである。

一部の実施形態では、対象は、イヌである。

一部の実施形態では、対象は、サルである。

一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴としている。

ＢＲＡＦ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とするがんは、通常、ＢＲＡＦ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異と関連するがんであり、その主な発がん活性が、ＢＲＡＦ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異によって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

一部の実施形態では、がんは、Ｂ－Ｒａｆの少なくとも一つの発がん性バリアントによって特徴付けられる。

Ｂ－Ｒａｆの少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とするがんは、通常、Ｂ－Ｒａｆの少なくとも一つの発がん性バリアントと関連するがんであり、その主な発がん活性が、Ｂ－Ｒａｆの少なくとも一つの発がん性バリアントによって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、少なくとも一つの発がん性変異を含み、少なくとも一つの発がん性変異を含むＢＲＡＦ遺伝子の発現の結果として産生されるＢ－Ｒａｆタンパク質であることが理解される。

一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する。

一部の実施形態では、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。

当業者には理解されるように、遺伝子（例えば、ＢＲＡＦ）との関連において、発がん性変異としては限定されないが、Ｂ－Ｒａｆ内の特定の位置で一つのアミノ酸が別のアミノ酸に置換される変異、Ｂ－Ｒａｆ内の二つの特定の位置の間での一つまたは複数のアミノ酸が一つまたは複数のアミノ酸に置換される変異、Ｂ－Ｒａｆ内の二つの位置の間に一つまたは複数のアミノ酸の挿入を生じさせる変異、Ｂ－Ｒａｆ内の二つの位置の間でもう一つのアミノ酸の欠失を生じさせる変異、ならびにＢ－Ｒａｆまたはその一部と、別のタンパク質またはその一部との融合を生じさせる変異、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。当業者には理解されるように、遺伝子との関連において、発がん性変異は、これらに限定されないが、ミスセンス変異、非同義変異、一つまたは複数のヌクレオチドの挿入、一つまたは複数のヌクレオチドの欠失、逆位および欠失－挿入を含み得る。当業者には理解されるように、遺伝子（例えば、ＢＲＡＦ）との関連において、遺伝子は、異なるタイプの発がん性変異の組み合わせを含む、前述のタイプの発がん性変異のうちの一つまたは複数を有し得る。

当業者には理解されるように、タンパク質（例えば、Ｂ－Ｒａｆ）との関連において、発がん性変異としては限定されないが、Ｂ－Ｒａｆ内の特定の位置で一つのアミノ酸と別のアミノ酸との置換、Ｂ－Ｒａｆ内の二つの特定の位置の間での一つまたは複数のアミノ酸と一つまたは複数のアミノ酸との置換、Ｂ－Ｒａｆ内の二つの位置の間での一つまたは複数のアミノ酸の挿入、Ｂ－Ｒａｆ内の二つの位置の間でのもう一つのアミノ酸の欠失、ならびにＢ－Ｒａｆまたはその一部と、別のタンパク質またはその一部との融合、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。当業者には理解されるように、タンパク質（例えば、Ｂ－Ｒａｆ）との関連において、タンパク質は、異なるタイプの発がん性変異の組み合わせを含む、前述のタイプの発がん性変異のうちの一つまたは複数を有し得る。

一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性変異は、表１ａに提示されるＢ－Ｒａｆ変異のいずれかであり得る。Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、表１ａに提示される発がん性変異の一つまたは二つ以上を任意の組み合わせで含み得る。非限定的な例では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、発がん性変異のＫ６０１ＥおよびＳ３６３Ｆを含み得る。

当業者には理解されるように、Ｌ４８５－Ｐ４９０＞ＹおよびＬ４８５－Ｐ４９０Ｙとは、Ｂ－Ｒａｆ（配列番号１）の残基Ｌ４８５～Ｐ４９０とチロシン（Ｙ）残基の置換を指す。

一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性変異は、Ｂ－Ｒａｆ（配列番号１）のＬ４８５～Ｐ４９０の間の一つまたは複数のアミノ酸の任意の組み合わせの欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性変異は、Ｂ－Ｒａｆ（配列番号１）のＬ４８５～Ｑ４９４の間の一つまたは複数のアミノ酸の任意の組み合わせの欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性変異は、Ｂ－Ｒａｆ（配列番号１）のＡ４８１～Ｑ４９４の間の一つまたは複数のアミノ酸の任意の組み合わせの欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性変異は、Ｂ－Ｒａｆ（配列番号１）のＫ４７５～Ｎ５００の間の一つまたは複数のアミノ酸の任意の組み合わせの欠失を含み得る。一部の実施形態では、前述の欠失のいずれかはさらに、指定される残基範囲内の一つまたは複数の置換および／または挿入の任意の組み合わせを含み得る。

一部の実施形態では、発がん性変異「４８７～４９３付近の欠失」は、残基４８７±３と残基４９８±３との間の一つまたは複数のアミノ酸の欠失（例えば、残基４８９と４９７との間の欠失）を指す。

本開示の野生型Ｂ－Ｒａｆの配列は、以下のアミノ酸配列を含み得、本質的にそれからなり得、またはそれからなり得る：
1 MAALSGGGGG GAEPGQALFN GDMEPEAGAG AGAAASSAAD PAIPEEVWNI
51 KQMIKLTQEH IEALLDKFGG EHNPPSIYLE AYEEYTSKLD ALQQREQQLL
101 ESLGNGTDFS VSSSASMDTV TSSSSSSLSV LPSSLSVFQN PTDVARSNPK
151 SPQKPIVRVF LPNKQRTVVP ARCGVTVRDS LKKALMMRGL IPECCAVYRI
201 QDGEKKPIGW DTDISWLTGE ELHVEVLENV PLTTHNFVRK TFFTLAFCDF
251 CRKLLFQGFR CQTCGYKFHQ RCSTEVPLMC VNYDQLDLLF VSKFFEHHPI
301 PQEEASLAET ALTSGSSPSA PASDSIGPQI LTSPSPSKSI PIPQPFRPAD
351 EDHRNQFGQR DRSSSAPNVH INTIEPVNID DLIRDQGFRG DGGSTTGLSA
401 TPPASLPGSL TNVKALQKSP GPQRERKSSS SSEDRNRMKT LGRRDSSDDW
451 EIPDGQITVG QRIGSGSFGT VYKGKWHGDV AVKMLNVTAP TPQQLQAFKN
501 EVGVLRKTRH VNILLFMGYS TKPQLAIVTQ WCEGSSLYHH LHIIETKFEM
551 IKLIDIARQT AQGMDYLHAK SIIHRDLKSN NIFLHEDLTV KIGDFGLATV
601 KSRWSGSHQF EQLSGSILWM APEVIRMQDK NPYSFQSDVY AFGIVLYELM
651 TGQLPYSNIN NRDQIIFMVG RGYLSPDLSK VRSNCPKAMK RLMAECLKKK
701 RDERPLFPQI LASIELLARS LPKIHRSASE PSLNRAGFQT EDFSLYACAS
751 PKTPIQAGGY GAFPVH （配列番号１）

一部の実施形態では、発がん性変異は、クラスＩの変異である。したがって、一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、クラスＩの変異を含む。

一部の実施形態では、発がん性変異は、クラスＩＩの変異である。したがって、一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、クラスＩＩの変異を含む。

一部の実施形態では、発がん性変異は、クラスＩＩＩの変異である。したがって、一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、クラスＩＩＩの変異を含む。

一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、表１ｂに提示されるＢ－Ｒａｆバリアントのいずれかであり得る。表１ｂに示されるバリアントのいずれかは、表１ｂに示される他のバリアントのいずれかと組み合わせることができる。したがって、非限定的な例では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆ－Ｋ６０１Ｅ＋Ｓ３６３Ｆであり得る。

一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆ（配列番号１）のＬ４８５～Ｐ４９０の間の一つまたは複数のアミノ酸の任意の組み合わせの欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆ（配列番号１）のＬ４８５～Ｑ４９４の間の一つまたは複数のアミノ酸の任意の組み合わせの欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆ（配列番号１）のＡ４８１～Ｑ４９４の間の一つまたは複数のアミノ酸の任意の組み合わせの欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆ（配列番号１）のＫ４７５～Ｎ５００の間の一つまたは複数のアミノ酸の任意の組み合わせの欠失を含み得る。一部の実施形態では、前述の欠失のいずれかはさらに、指定される残基範囲内の一つまたは複数の置換および／または挿入の任意の組み合わせを含み得る。

当業者によって理解されるように、Ｂ－Ｒａｆ－ｅｘ１０－１８ｄｕｐは、エクソン１０～１８の重複を含むＢ－Ｒａｆの発がん性バリアントを指す（例えば、Ｋｅｍｐｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１６ Ｊｕｎ ２８；１６（１）：２６３－２７７を参照のこと。当該文献は参照により全ての目的のために本明細書に組み込まれる）。当業者によって理解されるように、発がん性Ｂ－Ｒａｆ－ｅｘ１０－１８ｄｕｐは、ＢＲＡＦ阻害剤および／またはＭＥＫ阻害剤を用いた処理後に出現し得る。理論に束縛されることを望むものではないが、Ｂ－Ｒａｆ－ｅｘ１０－１８ｄｕｐは、ＢＲＡＦ阻害剤および／またはＭＥＫ阻害剤に対する耐性を媒介し得る。

一部の態様では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、エクソン１０～１８の重複およびＶ６００Ｅ変異（Ｂ－Ｒａｆ－Ｖ６００Ｅ＋ｅｘ１０－１８ｄｕｐ）の両方を含み得る。

一部の実施形態では、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアント、および少なくとも一つの変異を含むＲＡＦおよび／またはＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の少なくとも一つの追加のタンパク質を発現する、少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。一部の実施形態では、少なくとも一つの追加のタンパク質は、Ｎ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、ニューロフィブロミン１（ＮＦ１）から選択され得る。一部の実施形態では、少なくとも一つの追加のタンパク質における少なくとも一つの変異は、発がん性変異であり得る。

一部の実施形態では、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアント、および少なくとも一つの変異を含むＮ－Ｒａｓタンパク質を発現する少なくとも一つの腫瘍またはがん性細胞を有する。一部の実施形態では、少なくとも一つの変異を含むＮ－Ｒａｓタンパク質は、Ｎ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｄ、Ｎ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｋ、および／またはＮ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｒであり得る。一部の実施形態では、少なくとも一つの変異を含むＮ－Ｒａｓタンパク質は、Ｎ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｌおよび／またはＮ－Ｒａｓ－Ｇ１３Ｄであり得る。非限定的な例では、対象は、Ｂ－Ｒａｆ－Ｄ５９４ＧおよびＮ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｄを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有し得る。

一部の実施形態では、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアント、および少なくとも一つの変異を含むＫ－Ｒａｓタンパク質を発現する少なくとも一つの腫瘍またはがん性細胞を有する。一部の実施形態では、少なくとも一つの変異を含むＫ－Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ａ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｈ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｌ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１３Ｃおよび／またはＫ－Ｒａｓ－Ｇ１３Ｄであってもよい。

一部の実施形態では、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアント、および少なくとも一つの変異を含むＮＦ１タンパク質を発現する少なくとも一つの腫瘍またはがん性細胞を有する。ＮＦ１タンパク質内の例示的な変異としては、ミスセンス変異、ナンセンス変異、フレームシフト変異、およびスプライス部位変異、挿入、欠失、および転座が挙げられるが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、がんは、ＲＡＦおよび／またはＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路における少なくとも一つのタンパク質における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とする。一部の実施形態では、ＲＡＦおよび／またはＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路中の少なくとも一つのタンパク質は、Ｎ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、およびＮＦ１から選択され得る。

一部の実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴としている。

ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とするがんは、通常、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異と関連するがんであり、その主な発がん活性が、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異によって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

一部の実施形態では、ＫＲＡＳ遺伝子における発がん性変異は、Ｒａｆタンパク質の一つまたは複数のホモ二量体および／またはヘテロ二量体の形成を誘導する。非限定的な例では、ＫＲＡＳ遺伝子における発がん性変異は、Ａ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、ＫＲＡＳ遺伝子における発がん性変異は、Ｂ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、ＫＲＡＳ遺伝子における発がん性変異は、Ｃ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、ＫＲＡＳ遺伝子における発がん性変異は、Ｂ－Ｒａｆ／Ｃ－Ｒａｆヘテロ二量体、Ａ－Ｒａｆ／Ｂ－Ｒａｆヘテロ二量体、および／またはＡ－Ｒａｆ／Ｃ－Ｒａｆヘテロ二量体の形成を誘導し得る。

一部の実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントによって特徴付けられる。

一部の実施形態では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、Ｒａｆタンパク質の一つまたは複数のホモ二量体および／またはヘテロ二量体の形成を誘導する。非限定的な例では、Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントは、Ａ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントは、Ｃ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆ／Ｃ－Ｒａｆヘテロ二量体、Ａ－Ｒａｆ／Ｂ－Ｒａｆヘテロ二量体、および／またはＡ－Ｒａｆ／Ｃ－Ｒａｆヘテロ二量体の形成を誘導し得る。

Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とするがんは、通常、Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントと関連するがんであり、その主な発がん活性が、Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントによって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、少なくとも一つの発がん性変異を含み、少なくとも一つの発がん性変異を含むＫＲＡＳ遺伝子の発現の結果として産生されるＫ－Ｒａｓタンパク質であることが理解される。

一部の実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する。

一部の実施形態では、対象は、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。

一部の実施形態では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性変異は、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ａ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｈ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｌ、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１３Ｃ、およびＫ－Ｒａｓ－Ｇ１３Ｄから選択され得る。一部の実施形態では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性変異は、構成的ＲＡＦ二量体活性化を誘導する変異であり得る。一部の実施形態では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性変異は、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｃではない変異である。一部の実施形態では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性変異は、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｄであってもよい。一部の実施形態では、Ｋ－ｒａｓの発がん性変異は、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｖであってもよい。

一部の実施形態では、対象は、ＫＲＡＳ遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有し、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異は、Ｒａｆタンパク質の一つまたは複数のホモ二量体および／またはヘテロ二量体の形成を誘導する。非限定的な例では、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異は、Ａ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異は、Ｂ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異は、Ｃ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異は、Ｂ－Ｒａｆ／Ｃ－Ｒａｆヘテロ二量体、Ａ－Ｒａｆ／Ｂ－Ｒａｆヘテロ二量体、および／またはＡ－Ｒａｆ／Ｃ－Ｒａｆヘテロ二量体の形成を誘導し得る。

一部の実施形態では、対象は、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん細胞を有し、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、Ｒａｆタンパク質の一つまたは複数のホモ二量体および／またはヘテロ二量体の形成を誘導する。非限定的な例では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、Ａ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、Ｃ－Ｒａｆホモ二量体の形成を誘導し得る。非限定的な例では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆ／Ｃ－Ｒａｆヘテロ二量体、Ａ－Ｒａｆ／Ｂ－Ｒａｆヘテロ二量体、および／またはＡ－Ｒａｆ／Ｃ－Ｒａｆヘテロ二量体の形成を誘導し得る。

一部の実施形態では、がんは、ＮＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴としている。

ＮＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とするがんは、通常、ＮＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異と関連するがんであり、その主な発がん活性が、ＮＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異によって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

一部の実施形態では、がんは、Ｎ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントによって特徴付けられる。

Ｎ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とするがんは、通常、Ｎ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントと関連するがんであり、その主な発がん活性が、Ｎ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントによって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

Ｎ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、少なくとも一つの発がん性変異を含み、少なくとも一つの発がん性変異を含むＮＲＡＳ遺伝子の発現の結果として産生されるＮ－Ｒａｓタンパク質であることが理解される。

一部の実施形態では、対象は、ＮＲＡＳ遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する。

一部の実施形態では、対象は、Ｎ－Ｒａｓの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。

一部の実施形態では、Ｎ－Ｒａｓの発がん性変異は、Ｎ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｄ、Ｎ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｋ、Ｎ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｒ、Ｎ－Ｒａｓ－Ｑ６１Ｌ、およびＮ－Ｒａｓ－Ｇ１３Ｄから選択され得る。一部の実施形態では、Ｎ－Ｒａｓの発がん性変異は、構成的ＲＡＦ二量体活性化を誘導する変異であり得る。

一部の実施形態では、がんは、ＮＦ１遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴としている。一部の実施形態では、ＮＦ１遺伝子における発がん性変異は、機能喪失変異であり得る。

ＮＦ１遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とするがんは、通常、ＮＦ１遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異と関連するがんであり、その主な発がん活性が、ＮＦ１遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異によって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

一部の実施形態では、がんは、ＮＦ１の少なくとも一つの発がん性バリアントによって特徴付けられる。

ＮＦ１の少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とするがんは、通常、ＮＦ１の少なくとも一つの発がん性バリアントと関連するがんであり、その主な発がん活性が、Ｎ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントによって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

ＮＦ１の発がん性バリアントは、少なくとも一つの発がん性変異を含み、少なくとも一つの発がん性変異を含むＮＦ１遺伝子の発現の結果として産生されるＮＦ１タンパク質であることが理解される。一部の態様では、ＮＦ１タンパク質における発がん性変異は、ＮＦ１タンパク質における機能喪失変異であり得る。

一部の実施形態では、対象は、ＮＦ１遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する。

一部の実施形態では、対象は、ＮＦ１の発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。

一部の実施形態では、がんは、ＮＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異、およびＮＦ１遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異の任意の組み合わせを特徴とする。における発がん性変異は、本明細書に記載される発がん性変異のいずれかであり得る。

したがって、一部の実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアント、Ｎ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアント、およびＮＦ１の少なくとも一つの発がん性バリアントの任意の組み合わせを特徴とする。

一部の実施形態では、がんは、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅをコードする遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴としている。

ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅをコードする遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とするがんは、通常、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅをコードする遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異と関連するがんであり、その主な発がん活性が、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅをコードする遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異によって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

一部の実施形態では、がんは、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅの少なくとも一つの発がん性バリアントによって特徴付けられる。

ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅの少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とするがんは、通常、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅの少なくとも一つの発がん性バリアントと関連するがんであり、その主な発がん活性が、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅの少なくとも一つの発がん性バリアントによって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅの発がん性バリアントは、少なくとも一つの発がん性変異を含み、少なくとも一つの発がん性変異を含むＲＡＳ ＧＴＰａｓｅをコードする遺伝子の発現の結果として産生されるＲＡＳ ＧＴＰａｓｅタンパク質であることが理解される。

一部の実施形態では、対象は、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅをコードする遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する。

一部の実施形態では、対象は、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。

一部の実施形態では、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅは、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、またはＨＲＡＳであり得る。

一部の実施形態では、がんは、ＨＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴としている。

ＨＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とするがんは、通常、ＨＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異と関連するがんであり、その主な発がん活性が、ＨＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異によって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

一部の実施形態では、がんは、Ｈ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントによって特徴付けられる。

Ｈ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とするがんは、通常、Ｈ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントと関連するがんであり、その主な発がん活性が、Ｈ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントによって駆動されると考えられるがんが含まれるが、これらに限定されないことが理解される。

Ｈ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、少なくとも一つの発がん性変異を含み、少なくとも一つの発がん性変異を含むＨＲＡＳ遺伝子の発現の結果として産生されるＨ－Ｒａｓタンパク質であることが理解される。

一部の実施形態では、対象は、ＨＲＡＳ遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する。

一部の実施形態では、対象は、Ｈ－Ｒａｓの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。

一部の実施形態では、Ｈ－Ｒａｓの発がん性変異は、Ｈ－Ｒａｓ－Ｇ１３Ｄであってもよい。

一部の実施形態では、がんは、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、脳がん、乳がん、血液がん、骨がん、肺がん、皮膚がん、肝がん、卵巣がん、膀胱がん、腎がん、腎臓がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、軟部組織がん、喉頭がん、小腸がん、精巣がん、肛門がん、外陰がん、関節がん、口腔がん、咽頭がんまたは結腸直腸がんである。

一部の実施形態では、がんは、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、乳房浸潤性がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸管内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、リンパ系腫瘍びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん腫、多形神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、腎臓嫌色素性細胞、腎臓腎明細胞がん、腎臓腎乳頭状細胞がん、急性骨髄性白血病、脳低悪性度神経膠腫、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚皮膚黒色腫（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃腺がん、精巣生殖細胞腫瘍、甲状腺がん腫、胸腺腫、子宮がん肉腫、ブドウ膜黒色腫である。他の例は、乳がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、肝がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膀胱がん、腎がん、または胃がんを含む。がんのさらなる例には、神経内分泌がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、胆道がん、食道がん、肛門がん、唾液、がん、外陰がん、子宮頸がん、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳腫瘍、乳がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、骨に転移したがん、脳に転移したがん、肝臓に転移したがん、肺に転移したがん、カルチノイド、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、クロム骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、耳のがん、子宮内膜がん、眼がん、濾胞樹状細胞肉腫、胆嚢がん、胃がん、胃食道接合部がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患（ＧＩＴ）、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、白血病、胃形成性胃線維炎、肝がん、肺がん、リンパ腫、悪性神経鞘腫、縦隔胚細胞腫瘍、黒色腫皮膚がん、男性のがん、メルケル細胞性皮膚がん、中皮腫、奇胎妊娠、口腔および中咽頭がん、骨髄腫、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、存続絨毛症および絨毛がん、褐色細胞腫、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、二次がん、印環細胞がん、皮膚がん、小腸がん、軟部肉腫、胃がん、Ｔ細胞小児非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、精巣がん、胸腺がん、舌がん、扁桃腺がん、副腎の腫瘍、子宮がん（ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、膣がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍、子宮がん（ｗｏｍｂ ｃａｎｃｅｒ ）、および婦人科がんが挙げられる。

がんの例としてはまた、限定されるものではないが、血液悪性腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、クロムリンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、胆道がん、肝細胞がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、甲状腺がん腫、腎細胞がん、膵臓がん、膀胱がん、皮膚がん、悪性黒色腫、メルケル細胞がん、ブドウ膜黒色腫または多形神経膠芽腫も含まれる。

一部の実施形態では、がんは、血液のがんである。

一部の実施形態では、がんは、固形がん（固形悪性腫瘍または固形腫瘍とも呼ばれる）である。

一部の実施形態では、がんは、黒色腫、乳がん、頭頸部がん、食道胃がん、胃および小腸がん、肺がん、中皮腫、肝胆道がん、膵臓がん、腎臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、軟部肉腫、ＣＮＳおよび脳がん、または甲状腺がんである。

一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、黒色腫、甲状腺がん、組織球増殖症、小腸がん、消化管神経内分泌がん、原発不明のがん腫、非黒色腫の皮膚がん、前立腺がん、胃がん、非ホジキンリンパ腫、甲状腺乳頭がん、または神経膠芽腫である。

一部の実施形態では、がんはＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、小細胞肺がんの形質転換を受けていない。一部の実施形態では、がんは、肺非小細胞がん腫である。

一部の実施形態では、がんは、組織球性新生物である。一部の実施形態では、組織球性新生物はランゲルハンス細胞組織球増殖症（ＬＣＨ）である。一部の実施形態では、組織球性新生物はエルドハイムチェスター病（ＥＣＤ）である。一部の実施形態では、がんは、組織球性および樹状細胞新生物である。

一部の実施形態では、がんは、黒色腫である。

一部の実施形態では、がんは、甲状腺がんである。

一部の実施形態では、がんは、甲状腺がん腫である。

一部の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。

一部の実施形態では、がんは、結腸直腸がん腫である。

一部の実施形態では、がんは神経膠腫である。

一部の実施形態では、がんは、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起星状細胞腫、乏突起神経膠腫、または視神経経路神経膠腫である。

一部の実施形態では、がんは、低悪性度神経膠腫（例えば、星状細胞および／または乏突起細胞から生じる神経膠腫）である。

一部の実施形態では、がんは、１８歳以上の対象における神経膠腫（例えば、低悪性度神経膠腫）である。

一部の実施形態では、がんは、１８歳未満の対象における神経膠腫（例えば、低悪性度神経膠腫）である。

一部の実施形態では、がんは、神経膠芽腫である。

一部の実施形態では、がんは、再発がんである。

一部の実施形態では、がんは、進行がんである。

一部の実施形態では、がんは、転移性がんである。

一部の実施形態では、腫瘍は再発腫瘍である。

一部の実施形態では、腫瘍は進行腫瘍である。

一部の実施形態では、腫瘍は転移性腫瘍である。

一部の実施形態では、がんは、脳がんである。

一部の実施形態では、がんは再発脳がんである。

一部の実施形態では、がんは、進行脳がんである。

一部の実施形態では、がんは、転移性脳がんである。

一部の実施形態では、がんは、肺がんである。

一部の実施形態では、がんは、再発肺がんである。

一部の実施形態では、がんは、進行肺がんである。

一部の実施形態では、がんは、転移性肺がんである。

一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

一部の実施形態では、がんは、再発非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

一部の実施形態では、がんは、進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

一部の実施形態では、がんは、転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。

一部の実施形態では、がんはＮＳＣＬＣであり、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。一部の態様では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、少なくとも一つのクラスＩ変異を含むＢ－Ｒａｆタンパク質である。一部の態様では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、少なくとも一つのクラスＩＩ変異を含むＢ－Ｒａｆタンパク質である。一部の態様では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、少なくとも一つのクラスＩＩＩ変異を含むＢ－Ｒａｆタンパク質である。一部の実施形態では、発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆ－Ｖ６００Ｅである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、再発性、進行性、転移性、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。

一部の実施形態では、がんはＮＳＣＬＣであり、対象は、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。一部の実施形態では、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントは、Ｋ－Ｒａｓ－Ｇ１２Ｃではない発がん性変異を含むＫ－Ｒａｓタンパク質である。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、再発性、進行性、転移性、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。

一部の実施形態では、がんは組織球性新生物であり、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。一部の態様では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、少なくとも一つのクラスＩ変異、少なくとも一つのクラスＩＩ変異、少なくとも一つのクラスＩＩＩ変異、またはそれらの任意の組み合わせを含むＢ－Ｒａｆタンパク質である。一部の実施形態では、がんは組織球性新生物であり、対象は、Ｎ－Ｒａｓの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。一部の実施形態では、組織球性新生物は再発性であってもよい。

一部の実施形態では、がんは黒色腫であり、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。一部の態様では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、少なくとも一つのクラスＩ変異、少なくとも一つのクラスＩＩ変異、少なくとも一つのクラスＩＩＩ変異、またはそれらの任意の組み合わせを含むＢ－Ｒａｆタンパク質である。一部の実施形態では、発がん性バリアントは、Ｂ－Ｒａｆ－Ｖ６００Ｅである。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性、進行性、転移性、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。

一部の実施形態では、がんは黒色腫であり、対象は、Ｎ－Ｒａｓの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。一部の実施形態では、黒色腫は、再発性、進行性、転移性、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。

一部の実施形態では、がんは甲状腺がん腫であり、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。一部の態様では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、少なくとも一つのクラスＩ変異、少なくとも一つのクラスＩＩ変異、少なくとも一つのクラスＩＩＩ変異、またはそれらの任意の組み合わせを含むＢ－Ｒａｆタンパク質である。

一部の実施形態では、がんは結腸直腸がん腫であり、対象は、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する。一部の態様では、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントは、少なくとも一つのクラスＩＩ変異、少なくとも一つのクラスＩＩＩ変異、またはそれらの任意の組み合わせを含むＢ－Ｒａｆタンパク質である。

一部の実施形態では、本開示の化合物の投与は、野生型Ｂ－Ｒａｆの異常な活性化を誘導しない。

一部の実施形態では、本開示の化合物の投与は、対象のｐ－ＥＲＫの量を実質的に増加させない。

一部の実施形態では、本開示の化合物の投与は、ベムラフェニブ（ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）またはエンコラフェニブ（ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）を投与された同等の対象と比較して、少なくとも約１０％低い、少なくとも約２０％低い、少なくとも約３０％低い、少なくとも約４０％低い、少なくとも約５０％低い、少なくとも約６０％低い、少なくとも約７０％低い、少なくとも約８０％低い、少なくとも約９０％低い、または少なくとも約９５％低い、対象におけるｐ－ＥＲＫの量をもたらす。

一部の実施形態では、本開示の化合物の投与は、投与されない同等の対象と比較して、少なくとも約１０％低い、少なくとも約２０％低い、少なくとも約３０％低い、少なくとも約４０％低い、少なくとも約５０％低い、少なくとも約６０％低い、少なくとも約７０％低い、少なくとも約８０％低い、少なくとも約９０％低い、または少なくとも約９５％低い、対象におけるｐ－ＥＲＫの量をもたらす。

一部の実施形態では、本開示の化合物の投与は、対象における腫瘍体積を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％まで減少させる。

一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはそれらの組み合わせを用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を含む組み合わせによる治療に対して非感受性であるか、または耐性である。

一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を含む組み合わせによる治療に対して非感受性である。

一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を含む組み合わせによる治療に対して耐性である。

一部の実施形態では、対象は、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を用いた治療に対して有害反応を有する。

一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはそれらの組み合わせを用いた治療に対して有害反応を有する。

一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を含む組み合わせによる治療に対して有害反応を有する。

一部の実施形態では、有害反応は、新しいがん（例えば、皮膚がん）、出血、胃腸への影響、腎臓および／または肝臓への影響、眼の問題、肺の問題、発熱、またはそれらの任意の組み合わせである。

一部の実施形態では、対象は、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を以前に投与されており、対象は、以前の投与にもかかわらず疾患進行を経験した。

一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはそれらの組み合わせを以前に投与されており、対象は、以前の投与にもかかわらず疾患進行を経験した。

一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を含む組み合わせを以前に投与されており、対象は、以前の投与にもかかわらず疾患進行を経験した。

一部の実施形態では、対象は、少なくとも一つの中枢神経系転移を有する。一部の実施形態では、少なくとも一つの中枢神経系転移は安定である。

一部の実施形態では、対象は、中枢神経系転移を有さない。

一部の実施形態では、対象は、少なくとも一つの脳転移を有する。一部の実施形態では、少なくとも一つの脳転移は安定である。

一部の実施形態では、対象は脳転移を有さない。

一部の実施形態では、対象は組織球増殖症を有する。

ＭＡＰＫ経路の阻害剤
一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を含む組み合わせを含む。

一部の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはエンコラフェニブである。

一部の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。

一部の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブである。

一部の実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、エンコラフェニブである。

一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブである。

一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。

一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブである。

一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はビニメチニブである。

化合物の投与
一部の実施形態では、化合物は、経口投与または非経口投与によって対象に投与される。

一部の実施形態では、化合物は、経口投与によって対象に投与される。

一部の実施形態では、化合物を含む医薬組成物は、対象に投与される。

一部の実施形態では、医薬組成物は、経口製剤である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルである。

一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物の単位用量を含む。

一部の実施形態では、医薬組成物は、約３±１ｍｇ、約３±０．９ｍｇ、約３±０．８ｍｇ、約３±０．７ｍｇ、約３±０．６ｍｇ、約３±０．５ｍｇ、約３±０．４ｍｇ、約３±０．３ｍｇ、約３±０．２ｍｇ、または約３±０．１ｍｇ（例えば、約３ｍｇ）の化合物を含む。

一部の実施形態では、医薬組成物は、約２５±１０ｍｇ、約２５±９ｍｇ、約２５±８ｍｇ、約２５±７ｍｇ、約２５±６ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）の化合物を含む。

一部の実施形態では、化合物は、以下の用量（例えば、一日用量）：
約６±３ｍｇ、約６±２ｍｇ、約６±１ｍｇ、約６±０．９ｍｇ、約６±０．８ｍｇ、約６±０．７ｍｇ、約６±０．６ｍｇ、約６±０．５ｍｇ、約６±０．４ｍｇ、約６±０．３ｍｇ、約６±０．２ｍｇ、または約６±０．１ｍｇ（例えば、約６ｍｇ）；
約１２±６ｍｇ、約１２±５ｍｇ、約１２±４ｍｇ、約１２±３ｍｇ、約１２±２ｍｇ、約１２±１ｍｇ、約１２±０．９ｍｇ、約１２±０．８ｍｇ、約１２±０．７ｍｇ、約１２±０．６ｍｇ、約１２±０．５ｍｇ、約１２±０．４ｍｇ、約１２±０．３ｍｇ、約１２±０．２ｍｇ、または約１２±０．１ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ）；
約２５±１０ｍｇ、約２５±９ｍｇ、約２５±８ｍｇ、約２５±７ｍｇ、約２５±６ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）；
約５０±２０ｍｇ、約５０±１０ｍｇ、約５０±９ｍｇ、約５０±８ｍｇ、約５０±７ｍｇ、約５０±６ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）；
約１００±５０ｍｇ、約１００±４０ｍｇ、約１００±３０ｍｇ、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±９ｍｇ、約１００±８ｍｇ、約１００±７ｍｇ、約１００±６ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）；
約１５０±７０ｍｇ、約１５０±６０ｍｇ、約１５０±５０ｍｇ、約１５０±４０ｍｇ、約１５０±３０ｍｇ、約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、または約１５０±３ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）；約２００±１００ｍｇ、約２００±９０ｍｇ、約２００±８０ｍｇ、約２００±７０ｍｇ、約２００±６０ｍｇ、約２００±５０ｍｇ、約２００±４０ｍｇ、約２００±３０ｍｇ、約２００±２０ｍｇ、または約２００±１０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）；
約３００±１５０ｍｇ、約３００±１２０ｍｇ、約３００±１００ｍｇ、約３００±８０ｍｇ、約３００±６０ｍｇ、約３００±５０ｍｇ、約３００±４０ｍｇ、約３００±３０ｍｇ、約３００±２０ｍｇ、または約３００±１０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）；約４００±２００ｍｇ、約４００±１００ｍｇ、約４００±９０ｍｇ、約４００±８０ｍｇ、約４００±７０ｍｇ、約４００±６０ｍｇ、約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、または約４００±１０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）；
約６００±３００ｍｇ、約６００±２００ｍｇ、約６００±１００ｍｇ、約６００±９０ｍｇ、約６００±８０ｍｇ、約６００±７０ｍｇ、約６００±６０ｍｇ、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、または約６００±１０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）；
約８００±４００ｍｇ、約８００±３００ｍｇ、約８００±２００ｍｇ、約８００±１００ｍｇ、約８００±９０ｍｇ、約８００±８０ｍｇ、約８００±７０ｍｇ、約８００±６０ｍｇ、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、または約８００±１０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）；
約１０００±５００ｍｇ、約１０００±４００ｍｇ、約１０００±３００ｍｇ、約１０００±２００ｍｇ、約１０００±１００ｍｇ、約１０００±９０ｍｇ、約１０００±８０ｍｇ、約１０００±７０ｍｇ、約１０００±６０ｍｇ、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、または約１０００±１０ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）；または
約１２００±６００ｍｇ、約１２００±５００ｍｇ、約１２００±４００ｍｇ、約１２００±３００ｍｇ、約１２００±２００ｍｇ、約１２００±１００ｍｇ、約１２００±９０ｍｇ、約１２００±８０ｍｇ、約１２００±７０ｍｇ、約１２００±６０ｍｇ、約１２００±５０ｍｇ、約１２００±４０ｍｇ、約１２００±３０ｍｇ、約１２００±２０ｍｇ、または約１２００±１０ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約６±３ｍｇ、約６±２ｍｇ、約６±１ｍｇ、約６±０．９ｍｇ、約６±０．８ｍｇ、約６±０．７ｍｇ、約６±０．６ｍｇ、約６±０．５ｍｇ、約６±０．４ｍｇ、約６±０．３ｍｇ、約６±０．２ｍｇ、または約６±０．１ｍｇ（例えば、約６ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１２±６ｍｇ、約１２±５ｍｇ、約１２±４ｍｇ、約１２±３ｍｇ、約１２±２ｍｇ、約１２±１ｍｇ、約１２±０．９ｍｇ、約１２±０．８ｍｇ、約１２±０．７ｍｇ、約１２±０．６ｍｇ、約１２±０．５ｍｇ、約１２±０．４ｍｇ、約１２±０．３ｍｇ、約１２±０．２ｍｇ、または約１２±０．１ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約２５±１０ｍｇ、約２５±９ｍｇ、約２５±８ｍｇ、約２５±７ｍｇ、約２５±６ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約５０±２０ｍｇ、約５０±１０ｍｇ、約５０±９ｍｇ、約５０±８ｍｇ、約５０±７ｍｇ、約５０±６ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１００±５０ｍｇ、約１００±４０ｍｇ、約１００±３０ｍｇ、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±９ｍｇ、約１００±８ｍｇ、約１００±７ｍｇ、約１００±６ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１５０±７０ｍｇ、約１５０±６０ｍｇ、約１５０±５０ｍｇ、約１５０±４０ｍｇ、約１５０±３０ｍｇ、約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、または約１５０±３ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約２００±１００ｍｇ、約２００±９０ｍｇ、約２００±８０ｍｇ、約２００±７０ｍｇ、約２００±６０ｍｇ、約２００±５０ｍｇ、約２００±４０ｍｇ、約２００±３０ｍｇ、約２００±２０ｍｇ、または約２００±１０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約３００±１５０ｍｇ、約３００±１２０ｍｇ、約３００±１００ｍｇ、約３００±８０ｍｇ、約３００±６０ｍｇ、約３００±５０ｍｇ、約３００±４０ｍｇ、約３００±３０ｍｇ、約３００±２０ｍｇ、または約３００±１０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約４００±２００ｍｇ、約４００±１００ｍｇ、約４００±９０ｍｇ、約４００±８０ｍｇ、約４００±７０ｍｇ、約４００±６０ｍｇ、約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、または約４００±１０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約６００±３００ｍｇ、約６００±２００ｍｇ、約６００±１００ｍｇ、約６００±９０ｍｇ、約６００±８０ｍｇ、約６００±７０ｍｇ、約６００±６０ｍｇ、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、または約６００±１０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約８００±４００ｍｇ、約８００±３００ｍｇ、約８００±２００ｍｇ、約８００±１００ｍｇ、約８００±９０ｍｇ、約８００±８０ｍｇ、約８００±７０ｍｇ、約８００±６０ｍｇ、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、または約８００±１０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１０００±５００ｍｇ、約１０００±４００ｍｇ、約１０００±３００ｍｇ、約１０００±２００ｍｇ、約１０００±１００ｍｇ、約１０００±９０ｍｇ、約１０００±８０ｍｇ、約１０００±７０ｍｇ、約１０００±６０ｍｇ、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、または約１０００±１０ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１２００±６００ｍｇ、約１２００±５００ｍｇ、約１２００±４００ｍｇ、約１２００±３００ｍｇ、約１２００±２００ｍｇ、約１２００±１００ｍｇ、約１２００±９０ｍｇ、約１２００±８０ｍｇ、約１２００±７０ｍｇ、約１２００±６０ｍｇ、約１２００±５０ｍｇ、約１２００±４０ｍｇ、約１２００±３０ｍｇ、約１２００±２０ｍｇ、または約１２００±１０ｍｇ（例えば、１２００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、以下の用量（例えば、一日用量）：
約３±１ｍｇ／ｋｇ、約３±０．９ｍｇ／ｋｇ、約３±０．８ｍｇ／ｋｇ、約３±０．７ｍｇ／ｋｇ、約３±０．６ｍｇ／ｋｇ、約３±０．５ｍｇ／ｋｇ、約３±０．４ｍｇ／ｋｇ、約３±０．３ｍｇ／ｋｇ、約３±０．２ｍｇ／ｋｇ、または約３±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３ｍｇ／ｋｇ）；
約５±２ｍｇ／ｋｇ、約５±１ｍｇ／ｋｇ、約５±０．９ｍｇ／ｋｇ、約５±０．８ｍｇ／ｋｇ、約５±０．７ｍｇ／ｋｇ、約５±０．６ｍｇ／ｋｇ、約５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約５±０．４ｍｇ／ｋｇ、約５±０．３ｍｇ／ｋｇ、約５±０．２ｍｇ／ｋｇ、または約５±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ）；または
約１０±５ｍｇ／ｋｇ、約１０±４ｍｇ／ｋｇ、約１０±３ｍｇ／ｋｇ、約１０±２ｍｇ／ｋｇ、約１０±１ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．２ｍｇ／ｋｇ、または約１０±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約３±１ｍｇ／ｋｇ、約３±０．９ｍｇ／ｋｇ、約３±０．８ｍｇ／ｋｇ、約３±０．７ｍｇ／ｋｇ、約３±０．６ｍｇ／ｋｇ、約３±０．５ｍｇ／ｋｇ、約３±０．４ｍｇ／ｋｇ、約３±０．３ｍｇ／ｋｇ、約３±０．２ｍｇ／ｋｇ、または約３±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約５±２ｍｇ／ｋｇ、約５±１ｍｇ／ｋｇ、約５±０．９ｍｇ／ｋｇ、約５±０．８ｍｇ／ｋｇ、約５±０．７ｍｇ／ｋｇ、約５±０．６ｍｇ／ｋｇ、約５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約５±０．４ｍｇ／ｋｇ、約５±０．３ｍｇ／ｋｇ、約５±０．２ｍｇ／ｋｇ、または約５±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１０±５ｍｇ／ｋｇ、約１０±４ｍｇ／ｋｇ、約１０±３ｍｇ／ｋｇ、約１０±２ｍｇ／ｋｇ、約１０±１ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１０±０．２ｍｇ／ｋｇ、または約１０±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、以下の用量（例えば、一日用量）：
約０．２±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０２ｍｇ／ｋｇ、または約０．２±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ）；
約０．４±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０２ｍｇ／ｋｇ、または約０．４±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．４ｍｇ／ｋｇ）；または
約０．８±０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０２ｍｇ／ｋｇ、または約０．８±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．８ｍｇ／ｋｇ）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約０．２±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．２±０．０２ｍｇ／ｋｇ、または約０．２±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．２ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約０．４±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０２ｍｇ／ｋｇ、または約０．４±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．４ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約０．８±０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０２ｍｇ／ｋｇ、または約０．８±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．８ｍｇ／ｋｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇの単位用量強度を有する。

一部の実施形態では、化合物は、一回または複数回の休薬期間で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、休薬期間なしで投与される。

一部の実施形態では、投与前に、対象は、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、または少なくとも約１２時間絶食する。

一部の実施形態では、投与前に、対象は、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間食事を与えられる。

一部の実施形態では、化合物は、一日一回（ＱＤ）投与される。

一部の実施形態では、化合物は、一日二回（ＢＩＤ）投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約２１日間、約４２日間、約６３日間、約８４日間、約１０５日間、約１２６日間、約１４７日間、約１６８日間、約１８９日間、または約２１０日間投与される。

一部の実施形態では、化合物は、２１０日よりも長く投与される。

一部の実施形態では、化合物は、がんの進行または有害作用（例えば、耐えられない毒性）が観察されるまで投与される。

併用療法
一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせを提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）と一つまたは複数の追加の治療剤（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）と追加の治療剤（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療または予防するために提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療するために提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんの治療において、一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用するための本開示の化合物を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、一つまたは複数の追加の治療剤とを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、追加の治療剤とを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＳＨＰ２（ｓｒｃ相同性－２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ－２）阻害剤、一つまたは複数のＳＯＳ１阻害剤、一つまたは複数のＫＲＡＳ（キルステンラット肉腫ウイルス）阻害剤、一つまたは複数のＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）阻害剤、一つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、一つまたは複数の化学療法、一つまたは複数のＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、一つまたは複数のＭＥＴ（間葉上皮転換）阻害剤、一つまたは複数のＴＥＡＤ（転写強化関連ドメイン）阻害剤、一つまたは複数のＹＡＰ（ｙｅｓ関連タンパク質）阻害剤、一つまたは複数のＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３－キナーゼ）阻害剤、一つまたは複数のｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的）阻害剤、一つまたは複数の代謝阻害剤、または一つまたは複数のＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＳＨＰ２阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＴＮＯ－１５５、ＲＬＹ－１９７１、またはＲＭＣ－４６３０を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＳＯＳ１阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－１７０３８８０、またはＭＲＴＸ０９０２を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＫＲＡＳ阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＫＲＡＳ阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ、ＬＹ３５３７９８２、ジバラシブ、ＪＤＱ４４３、ＢＩ－１８２３９１１、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＭＣ－９８０５、またはＲＭＣ－６２３６を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＥＲＫ阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＥＲＫ阻害剤は、ウリキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、ＬＹ３２１４９９６、ＡＳＴＸ０２９、ＡＳＮ００７、ＬＴＴ４６２、またはＫＯ－９４７を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、またはアテゾリズマブを含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数の化学療法を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の化学療法剤は、オキサリプラチンまたはイリノテカンを含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＥＧＦＲ阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネシツムマブ、モボセルチニブ、またはバンデタニブを含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＭＥＴ阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＭＥＴ阻害剤は、クリゾチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、サボリチニブを含む。カボザンチニブ、グレサチニブ、フォレチニブ、メレスチニブ、チバンチニブ、ＳＡＲ１２５８４４、オナルツズマブ、テリソツズマブ、またはＪＮＪ－６１１８６３７２。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＴＥＡＤ阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＴＥＡＤ阻害剤は、ＶＴ３９８９、ＩＫ－９３０、またはＩＡＧ９３３を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＹＡＰ阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＹＡＰ阻害剤は、ベルテポルフィンを含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、アルペリシブ、アルペリシブ、レニオリシブ、デュベリシブ、またはコパンリシブを含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、シロリムス、シロリムスタンパク質結合型、またはエベロリムスを含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数の代謝阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の代謝阻害剤は、トリフルリジン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、ペントスタチン、クロファラビン、アザシチジン、シタラビン、メルカプトプリン、フルダラビン、またはカペシタビンを含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の代謝阻害剤は、一つまたは複数のＭＥＫ阻害剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数のＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブを含む。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤とを含む組み合わせを提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、一つまたは複数のＭＥＫ阻害剤とを含む組み合わせを提供する。

一部の態様では、本開示は、
本開示の化合物と、
トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブのうちの一つまたは複数と、を含む組み合わせを提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、トラメチニブとを含む組み合わせを提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、コビメチニブとを含む組み合わせを提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、ビニメチニブとを含む組み合わせを提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）とＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防する方法を提供し、方法は、
本開示の化合物（例えば、治療有効量で）と、
トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブのうちの一つまたは複数（例えば、治療有効量で）と、を含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）とトラメチニブ（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）とコビメチニブ（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）とビニメチニブ（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）とＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、
本開示の化合物（例えば、治療有効量で）と、
トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブのうちの一つまたは複数（例えば、治療有効量で）と、を含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）とトラメチニブ（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）とコビメチニブ（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法を提供し、方法は、本開示の化合物（例えば、治療有効量で）とビニメチニブ（例えば、治療有効量で）とを含む組み合わせを対象に投与することを含む。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤とを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療または予防するために提供する。

一部の態様では、本開示は、
本開示の化合物と、
トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブのうちの一つまたは複数と、を含む組み合わせを、
対象におけるがんを治療または予防するために提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、トラメチニブとを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療または予防するために提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、コビメチニブとを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療または予防するために提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、ビニメチニブとを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療または予防するために提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤とを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療するために提供する。

一部の態様では、本開示は、
本開示の化合物と、
トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブのうちの一つまたは複数と、を含む組み合わせを、
対象におけるがんを治療するために提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、トラメチニブとを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療するために提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、コビメチニブとを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療するために提供する。

一部の態様では、本開示は、本開示の化合物と、ビニメチニブとを含む組み合わせを、対象におけるがんを治療するために提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤とを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、
本開示の化合物と、
トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブのうちの一つまたは複数と、を含む組み合わせの使用を、
対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造において提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、トラメチニブとを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、コビメチニブとを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、ビニメチニブとを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤とを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、
本開示の化合物と、
トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブのうちの一つまたは複数と、を含む組み合わせの使用を、
対象におけるがんを治療するための医薬品の製造において提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、トラメチニブとを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、コビメチニブとを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の態様では、本開示は、対象におけるがんを治療するための医薬品の製造において、本開示の化合物と、ビニメチニブとを含む組み合わせの使用を提供する。

一部の実施形態では、化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、同時に投与される。

一部の実施形態では、化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、共製剤で投与される。

一部の実施形態では、化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、別個の製剤で投与される。

一部の実施形態では、化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、順次または交互に投与される。

一部の実施形態では、化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、順次投与される。

一部の実施形態では、化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、時間的に近接して投与される。

一部の実施形態では、化合物は、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤の投与前に投与される。

一部の実施形態では、化合物は、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤の投与前に時間的に近接して投与される。

一部の実施形態では、化合物は、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤の投与の約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間前に投与される。

一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、化合物の投与前に投与される。

一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、化合物の投与前に時間的に近接して投与される。

一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、化合物の投与の約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、または約１２時間前に投与される。

一部の実施形態では、化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、交互に投与される。

一部の実施形態では、化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、同じ投与経路によって投与される。

一部の実施形態では、化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤は、異なる投与経路によって投与される。

一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路の少なくとも二つの阻害剤が投与される。

一部の実施形態では、ビニメチニブは、一日一回投与される。

一部の実施形態では、ビニメチニブは、一日二回投与される。

一部の実施形態では、化合物が、約６±３ｍｇ、約６±２ｍｇ、約６±１ｍｇ、約６±０．９ｍｇ、約６±０．８ｍｇ、約６±０．７ｍｇ、約６±０．６ｍｇ、約６±０．５ｍｇ、約６±０．４ｍｇ、約６±０．３ｍｇ、約６±０．２ｍｇ、または約６±０．１ｍｇ（例えば、約６ｍｇ）；約１２±６ｍｇ、約１２±５ｍｇ、約１２±４ｍｇ、約１２±３ｍｇ、約１２±２ｍｇ、約１２±１ｍｇ、約１２±０．９ｍｇ、約１２±０．８ｍｇ、約１２±０．７ｍｇ、約１２±０．６ｍｇ、約１２±０．５ｍｇ、約１２±０．４ｍｇ、約１２±０．３ｍｇ、約１２±０．２ｍｇ、または約１２±０．１ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ）；約２５±１０ｍｇ、約２５±９ｍｇ、約２５±８ｍｇ、約２５±７ｍｇ、約２５±６ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）；約５０±２０ｍｇ、約５０±１０ｍｇ、約５０±９ｍｇ、約５０±８ｍｇ、約５０±７ｍｇ、約５０±６ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）；約１００±５０ｍｇ、約１００±４０ｍｇ、約１００±３０ｍｇ、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±９ｍｇ、約１００±８ｍｇ、約１００±７ｍｇ、約１００±６ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）；約１５０±７０ｍｇ、約１５０±６０ｍｇ、約１５０±５０ｍｇ、約１５０±４０ｍｇ、約１５０±３０ｍｇ、約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、または約１５０±３ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）；約２００±１００ｍｇ、約２００±９０ｍｇ、約２００±８０ｍｇ、約２００±７０ｍｇ、約２００±６０ｍｇ、約２００±５０ｍｇ、約２００±４０ｍｇ、約２００±３０ｍｇ、約２００±２０ｍｇ、または約２００±１０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）；約３００±１５０ｍｇ、約３００±１２０ｍｇ、約３００±１００ｍｇ、約３００±８０ｍｇ、約３００±６０ｍｇ、約３００±５０ｍｇ、約３００±４０ｍｇ、約３００±３０ｍｇ、約３００±２０ｍｇ、または約３００±１０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）；約４００±２００ｍｇ、約４００±１００ｍｇ、約４００±９０ｍｇ、約４００±８０ｍｇ、約４００±７０ｍｇ、約４００±６０ｍｇ、約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、または約４００±１０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）；約６００±３００ｍｇ、約６００±２００ｍｇ、約６００±１００ｍｇ、約６００±９０ｍｇ、約６００±８０ｍｇ、約６００±７０ｍｇ、約６００±６０ｍｇ、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、または約６００±１０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）；約８００±４００ｍｇ、約８００±３００ｍｇ、約８００±２００ｍｇ、約８００±１００ｍｇ、約８００±９０ｍｇ、約８００±８０ｍｇ、約８００±７０ｍｇ、約８００±６０ｍｇ、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、または約８００±１０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）；約１０００±５００ｍｇ、約１０００±４００ｍｇ、約１０００±３００ｍｇ、約１０００±２００ｍｇ、約１０００±１００ｍｇ、約１０００±９０ｍｇ、約１０００±８０ｍｇ、約１０００±７０ｍｇ、約１０００±６０ｍｇ、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、または約１０００±１０ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）；または約１２００±６００ｍｇ、約１２００±５００ｍｇ、約１２００±４００ｍｇ、約１２００±３００ｍｇ、約１２００±２００ｍｇ、約１２００±１００ｍｇ、約１２００±９０ｍｇ、約１２００±８０ｍｇ、約１２００±７０ｍｇ、約１２００±６０ｍｇ、約１２００±５０ｍｇ、約１２００±４０ｍｇ、約１２００±３０ｍｇ、約１２００±２０ｍｇ、または約１２００±１０ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約１５±６ｍｇ、約１５±５ｍｇ、約１５±４ｍｇ、約１５±３ｍｇ、約１５±２ｍｇ、約１５±１ｍｇ、約１５±０．９ｍｇ、約１５±０．８ｍｇ、約１５±０．７ｍｇ、約１５±０．６ｍｇ、約１５±０．５ｍｇ、約１５±０．４ｍｇ、約１５±０．３ｍｇ、約１５±０．２ｍｇ、または約１５±０．１ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）；約３０±１０ｍｇ、約３０±９ｍｇ、約３０±８ｍｇ、約３０±７ｍｇ、約３０±６ｍｇ、約３０±５ｍｇ、約３０±４ｍｇ、約３０±３ｍｇ、約３０±２ｍｇ、または約３０±１ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ）；約４５±２０ｍｇ、約４５±１０ｍｇ、約４５±９ｍｇ、約４５±８ｍｇ、約４５±７ｍｇ、約４５±６ｍｇ、約４５±５ｍｇ、約４５±４ｍｇ、約４５±３ｍｇ、約４５±２ｍｇ、または約４５±１ｍｇ（例えば、約４５ｍｇ）；約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；約７５±４０ｍｇ、約７５±３０ｍｇ、約７５±２０ｍｇ、約７５±１０ｍｇ、約７５±９ｍｇ、約７５±８ｍｇ、約７５±７ｍｇ、約７５±６ｍｇ、約７５±５ｍｇ、約７５±４ｍｇ、約７５±３ｍｇ、約７５±２ｍｇ、または約７５±１ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物が、約６±３ｍｇ、約６±２ｍｇ、約６±１ｍｇ、約６±０．９ｍｇ、約６±０．８ｍｇ、約６±０．７ｍｇ、約６±０．６ｍｇ、約６±０．５ｍｇ、約６±０．４ｍｇ、約６±０．３ｍｇ、約６±０．２ｍｇ、または約６±０．１ｍｇ（例えば、約６ｍｇ）；約１２±６ｍｇ、約１２±５ｍｇ、約１２±４ｍｇ、約１２±３ｍｇ、約１２±２ｍｇ、約１２±１ｍｇ、約１２±０．９ｍｇ、約１２±０．８ｍｇ、約１２±０．７ｍｇ、約１２±０．６ｍｇ、約１２±０．５ｍｇ、約１２±０．４ｍｇ、約１２±０．３ｍｇ、約１２±０．２ｍｇ、または約１２±０．１ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ）；約２５±１０ｍｇ、約２５±９ｍｇ、約２５±８ｍｇ、約２５±７ｍｇ、約２５±６ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）；約５０±２０ｍｇ、約５０±１０ｍｇ、約５０±９ｍｇ、約５０±８ｍｇ、約５０±７ｍｇ、約５０±６ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）；約１００±５０ｍｇ、約１００±４０ｍｇ、約１００±３０ｍｇ、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±９ｍｇ、約１００±８ｍｇ、約１００±７ｍｇ、約１００±６ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）；約１５０±７０ｍｇ、約１５０±６０ｍｇ、約１５０±５０ｍｇ、約１５０±４０ｍｇ、約１５０±３０ｍｇ、約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、または約１５０±３ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）；約２００±１００ｍｇ、約２００±９０ｍｇ、約２００±８０ｍｇ、約２００±７０ｍｇ、約２００±６０ｍｇ、約２００±５０ｍｇ、約２００±４０ｍｇ、約２００±３０ｍｇ、約２００±２０ｍｇ、または約２００±１０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）；約３００±１５０ｍｇ、約３００±１２０ｍｇ、約３００±１００ｍｇ、約３００±８０ｍｇ、約３００±６０ｍｇ、約３００±５０ｍｇ、約３００±４０ｍｇ、約３００±３０ｍｇ、約３００±２０ｍｇ、または約３００±１０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）；約４００±２００ｍｇ、約４００±１００ｍｇ、約４００±９０ｍｇ、約４００±８０ｍｇ、約４００±７０ｍｇ、約４００±６０ｍｇ、約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、または約４００±１０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）；約６００±３００ｍｇ、約６００±２００ｍｇ、約６００±１００ｍｇ、約６００±９０ｍｇ、約６００±８０ｍｇ、約６００±７０ｍｇ、約６００±６０ｍｇ、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、または約６００±１０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）；約８００±４００ｍｇ、約８００±３００ｍｇ、約８００±２００ｍｇ、約８００±１００ｍｇ、約８００±９０ｍｇ、約８００±８０ｍｇ、約８００±７０ｍｇ、約８００±６０ｍｇ、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、または約８００±１０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）；約１０００±５００ｍｇ、約１０００±４００ｍｇ、約１０００±３００ｍｇ、約１０００±２００ｍｇ、約１０００±１００ｍｇ、約１０００±９０ｍｇ、約１０００±８０ｍｇ、約１０００±７０ｍｇ、約１０００±６０ｍｇ、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、または約１０００±１０ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）；または約１２００±６００ｍｇ、約１２００±５００ｍｇ、約１２００±４００ｍｇ、約１２００±３００ｍｇ、約１２００±２００ｍｇ、約１２００±１００ｍｇ、約１２００±９０ｍｇ、約１２００±８０ｍｇ、約１２００±７０ｍｇ、約１２００±６０ｍｇ、約１２００±５０ｍｇ、約１２００±４０ｍｇ、約１２００±３０ｍｇ、約１２００±２０ｍｇ、または約１２００±１０ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約６±３ｍｇ、約６±２ｍｇ、約６±１ｍｇ、約６±０．９ｍｇ、約６±０．８ｍｇ、約６±０．７ｍｇ、約６±０．６ｍｇ、約６±０．５ｍｇ、約６±０．４ｍｇ、約６±０．３ｍｇ、約６±０．２ｍｇ、または約６±０．１ｍｇ（例えば、約６ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１２±６ｍｇ、約１２±５ｍｇ、約１２±４ｍｇ、約１２±３ｍｇ、約１２±２ｍｇ、約１２±１ｍｇ、約１２±０．９ｍｇ、約１２±０．８ｍｇ、約１２±０．７ｍｇ、約１２±０．６ｍｇ、約１２±０．５ｍｇ、約１２±０．４ｍｇ、約１２±０．３ｍｇ、約１２±０．２ｍｇ、または約１２±０．１ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約２５±１０ｍｇ、約２５±９ｍｇ、約２５±８ｍｇ、約２５±７ｍｇ、約２５±６ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約５０±２０ｍｇ、約５０±１０ｍｇ、約５０±９ｍｇ、約５０±８ｍｇ、約５０±７ｍｇ、約５０±６ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１００±５０ｍｇ、約１００±４０ｍｇ、約１００±３０ｍｇ、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±９ｍｇ、約１００±８ｍｇ、約１００±７ｍｇ、約１００±６ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１５０±７０ｍｇ、約１５０±６０ｍｇ、約１５０±５０ｍｇ、約１５０±４０ｍｇ、約１５０±３０ｍｇ、約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、または約１５０±３ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約２００±１００ｍｇ、約２００±９０ｍｇ、約２００±８０ｍｇ、約２００±７０ｍｇ、約２００±６０ｍｇ、約２００±５０ｍｇ、約２００±４０ｍｇ、約２００±３０ｍｇ、約２００±２０ｍｇ、または約２００±１０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約３００±１５０ｍｇ、約３００±１２０ｍｇ、約３００±１００ｍｇ、約３００±８０ｍｇ、約３００±６０ｍｇ、約３００±５０ｍｇ、約３００±４０ｍｇ、約３００±３０ｍｇ、約３００±２０ｍｇ、または約３００±１０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約４００±２００ｍｇ、約４００±１００ｍｇ、約４００±９０ｍｇ、約４００±８０ｍｇ、約４００±７０ｍｇ、約４００±６０ｍｇ、約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、または約４００±１０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約６００±３００ｍｇ、約６００±２００ｍｇ、約６００±１００ｍｇ、約６００±９０ｍｇ、約６００±８０ｍｇ、約６００±７０ｍｇ、約６００±６０ｍｇ、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、または約６００±１０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約８００±４００ｍｇ、約８００±３００ｍｇ、約８００±２００ｍｇ、約８００±１００ｍｇ、約８００±９０ｍｇ、約８００±８０ｍｇ、約８００±７０ｍｇ、約８００±６０ｍｇ、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、または約８００±１０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１０００±５００ｍｇ、約１０００±４００ｍｇ、約１０００±３００ｍｇ、約１０００±２００ｍｇ、約１０００±１００ｍｇ、約１０００±９０ｍｇ、約１０００±８０ｍｇ、約１０００±７０ｍｇ、約１０００±６０ｍｇ、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、または約１０００±１０ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

一部の実施形態では、化合物は、約１２００±６００ｍｇ、約１２００±５００ｍｇ、約１２００±４００ｍｇ、約１２００±３００ｍｇ、約１２００±２００ｍｇ、約１２００±１００ｍｇ、約１２００±９０ｍｇ、約１２００±８０ｍｇ、約１２００±７０ｍｇ、約１２００±６０ｍｇ、約１２００±５０ｍｇ、約１２００±４０ｍｇ、約１２００±３０ｍｇ、約１２００±２０ｍｇ、または約１２００±１０ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、
ビニメチニブは、約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される。

その他の追加の治療剤
一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、他の経路、または同じ経路の他の構成要素、または標的酵素の重複セットを調節することが知られている薬剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、化学療法剤、治療用抗体、および放射線治療を含む。

現在、多くの化学療法剤が当該技術分野で公知である。一部の実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害剤、およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、およびａｄｒｉａｍｙｃｉｎなどの非ペプチド小分子、ならびに多数の化学療法剤が挙げられる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮＴＭ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオルアミド、およびトリメチルオロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロ尿素；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２′，２″－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体が挙げられる。

また、好適な化学療法細胞コンディショナーとして、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ^Ｔｎ）、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）などを含む抗エストロゲン剤；およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼロダ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）なども含まれる。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン 抗－ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍剤、抗腫瘍ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レジキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワンソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフルウラシル、テモダル、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルなどの一般的に処方される抗がん剤を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するか、または過増殖性障害を治療するための放射線療法を含む。放射線療法を実施するための技術は、当該技術分野で公知である。

放射線療法は、外部放射線療法、内部放射線療法、インプラント放射線療法、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、および永久的もしくは一時的な組織内近接照射療法を含むがこれらに限定されない、いくつかの方法のうちの一つ、または複数の方法の組み合わせを介して実施することができる。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍またはその他の増殖性組織疾患部位またはその近くで身体に挿入された空間的に限定された放射性物質によって行われる放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、１－１３１、１－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図されるが、これらに限定されない。本開示の細胞コンディショナーとして使用するための好適な放射線源は、固体および液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体源としての１－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射線核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ放射線、もしくは他の治療線を放射する他の放射線核種であってもよい。放射性物質はまた、放射性核種の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５または１－１３１の溶液から作製された流体であってもよく、または放射性流体は、Ａｕ－１９８、Ｙ－９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して生成されてもよい。さらに、放射性核種は、ゲルまたは放射性マイクロスフェア内に取り入れることができる。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加的な治療剤は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤から選択される一つまたは複数の物質を含む。

ＭＭＰ－２（マトリクス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリクス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管新生剤を、本開示の化合物および本明細書に記載の医薬組成物と併せて使用することができる。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、アレコキシブ、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、欧州特許公開第ＥＰ０８１８４４２号、欧州特許公開第ＥＰ１００４５７８号、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、欧州特許公開第６０６０４６号、欧州特許公開第９３１ ７８８号、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ１９９９００７６７５、欧州特許公開第ＥＰ１７８６７８５号、欧州特許公開第ＥＰ１１８１０１７号、米国公開ＵＳ２００９００１２０８５号、米国公開第５，８６３，９４９号、米国公開第５，８６１，５１０号、および欧州特許公開第ＥＰ０７８０３８６号に記載されており、その全てが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ－２およびＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどない、または全くない阻害剤である。より好ましくは、他のマトリクス－メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、およびＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２および／またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的な例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、およびＲＳ １３－０８３０である。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加的な治療剤は、アセマンナン、アラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンセール、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホセフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトックス、デスロレリン、デキストラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロミチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児性アルファフェトタンパク質、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球造血刺激タンパク質、ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ １８６、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラー、またはゾレドロン酸、アバレリクス、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療薬（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、ｃａｎｃｅｒ ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２およびＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ｉｏｄｉｎｅ１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ １７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍縮退性ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの抗腫瘍薬を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、以下の特許および特許出願に記載される化合物を含むＶＥＧＦＲ阻害剤を含む：米国特許第６，２５８，８１２号、米国特許第２００３／０１０５０９１号、ＷＯ／２００１／０３７８２０号、米国特許第６，２３５，７６４号、ＷＯ／２００１／０３２６５１号、米国特許第６，６３０，５００号、第６，５１５，００４号、第６，７１３，４８５号、第５，５２１，１８４号、第５，７７０，５９９号および第５，７４７，４９８号、ＷＯ／２００２／０６８４０６号、ＷＯ／２００２／０６６４７０号、ＷＯ／２００２／０５５５０１号、ＷＯ／２００４／００５２７９号、ＷＯ／２００４／００７４８１号、ＷＯ／２００４／００７４５８号、ＷＯ／２００４／０９７８４号、ＷＯ／２００２／０５９１１０号、ＷＯ／１９９９／０４５００９号、ＷＯ／２０００／０５９５０９号、ＷＯ／１９９９／０６１４２２号、米国特許第５，９９０，１４１号、ＷＯ／２０００／０１２０８９号、およびＷＯ／２０００／００２８７１号。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、少なくとも一つの抗血管新生剤を含む。薬剤は、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせおよびコンジュゲートを含むが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素になり得、またはより一般的には、その標的（例えば、受容体もしくは酵素の活性化もしくは阻害）を阻害もしくは刺激するように作用し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止することができる。

例示的な抗血管新生剤としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ－Ｃ_２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそのリガンド結合領域）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ベクチビクス（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１剤および抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらまたはその受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。本発明の医薬組成物はまた、肝細胞成長因子（ＨＧＦ、Ｓｃａｔｔｅｒ Ｆａｃｔｏｒとしても知られる）のアンタゴニストなどの成長因子の活性に特異的に結合し、阻害する一つまたは複数の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、およびその受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域を含み得る。

その他の抗血管新生剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（Ｃｅｒｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、米国公開第２００３／０１６２７１２号、米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号を参照のこと）、インテグリンとそのリガンドの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，米国公開第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体もしくは抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、第５，７２８，８１３号、第５，９６９，１１０号、第６，５９６，８５２号、第６，２３２，４４７号、第６，０５７，１２４号、およびそれらの特許ファミリーメンバー）、および抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それらに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。

追加的な抗血管新生／抗腫瘍剤には、以下が含まれる：ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）、アルファスタチン、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）、Ｍ－ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、米国、米国特許第５，７１２，２９１号）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、米国、米国特許第５，８９２，１１２号）、エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国、米国特許第５，７９２，７８３号）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２－メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２、（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、米国）；アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、米国）；ＣＥＰ－７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；抗Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）、アンジオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）；ＫＭ－２５５０、（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、日本）；ＳＵ－０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＧＰ－７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、米国）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；フィブリノゲン－Ｅ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、英国）；ＴＢＣ－１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；ＳＣ－２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＡＢＴ－５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスタピン、（Ｓｏｓｅｉ、日本）；２－メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）；ＥＲ－６８２０３－００、（ＩＶＡＸ、米国）；ベネフィン、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、米国）；Ｔｚ－９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）；ＴＡＮ－１１２０、（Ｔａｋｅｄａ、日本）；ＦＲ－１１１１４２、（Ｆｕｊｉｓａｗａ、日本 ＪＰ ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国 ＥＰ ４０７１２２）；血管内皮成長因子拮抗薬、（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、米国）；血管新生阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＸＬ ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＸＬ ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国およびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、米国）；遺伝子治療、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）；塩酸エンザスタウリン（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ米国）；ＣＥＰ ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国およびＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗薬、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；ｒＢＰＩ ２１およびＢＰＩ由来抗血管新生、（ＸＯＭＡ、米国）；ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンジチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ８０６２、（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、日本）；ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＡＴＮ１６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）；アンジオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；２－メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＺＤ ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＺＤ ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）；ＰＰＩ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）；ＡＺＤ ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＡＺＤ ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；ワクチン、遺伝子ベース、ＶＥＧＦ－２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、米国）；ＰＸ４７８、（ＰｒｏｌＸ、米国）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＳＵ ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＯＸＩ ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）；ｏ－グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；Ｅ ７８２０、（Ｅｉｓａｉ、日本）；ＣＹＣ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＥ ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，米国）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）；ＨＩＦ－１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；ＣＥＰ ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；アンジオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ、米国）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、米国）；ＫＲ ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＥＨＴ ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＰ ５６４９５９、（ＯＳＩ、米国）；ＣＰ ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＫＲＮ ６３３、（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ、日本）、薬物送達システム、眼内、２－メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；アンギネックス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ、およびＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＡＢＴ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＡＡＬ ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、米国）；腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、（米国国立老化研究所、米国）；ＳＵ １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国およびＳＵＧＥＮ 米国）；ＡＢＴ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ－３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国およびＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、米国）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国およびＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；ＧＦＢ１１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国およびＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＣＳ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ １４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国、Ｔａｋｅｄａ、日本、およびＴＡＰ、米国）；ＡＧ １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）；テトラチオモリブデート、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）；ＧＣＳ１００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）ＣＶ ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）；ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮成長因子、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ、日本）；ＲＧ １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）；ＲＰＩ ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、米国）；がん治療、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＺＫアンジオ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、およびＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００、（ＸＯＭＡ、米国）；ＶＧＡ １１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節因子、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）；ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、米国）；ワクチン、Ｆｌｋ－１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＴＺ９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮成長因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、米国）；Ｔｉｅ－２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；および、トロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）。

オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、およびビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むがこれに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、パリフェルミン、フィルグラスチム、デノスマブ、アンセスチム、ＡＭＧ １０２、ＡＭＧ ３８６、ＡＭＧ ４７９、ＡＭＧ ６５５、ＡＭＧ ７４５、ＡＭＧ ９５１、ＡＭＧ ７０６、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、化学療法剤を含む。好適な化学療法剤としては、ビンカアルカロイドなどの天然産物（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、かつアスパラギンを自ら合成する能力を有しない細胞からアスパラギンを奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、窒素マスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性のアルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、およびクロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサアメチルメラアミンおよびチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、およびＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、およびストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリン類似体および関連する阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２－クロロデオキシアデノシン）などの抗増殖／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、およびレトロゾール）、および白金配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸（ｈｙｄｒｏａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、およびパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、およびシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、アレイ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１およびＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタおよびガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２およびソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）および例えばロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロリドおよびトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ ＡＡＧおよびＫＯＳ ９５３）、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｍｅｓｔｒａ（商標）、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブおよびベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、およびＢＣＬ－２アンタゴニストを含み得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、または前述の任意の類似体もしくは誘導体バリアントを挙げることができる。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、放射線療法、ホルモン療法、外科手術、および免疫療法を含み、これらの療法は、当業者に周知である。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、ステロイドを含む。適切なステロイドには、以下に限定されないが、２１－アセトキシプレグネノロン（ａｃｅｔｏｘｙｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ）、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート（ｄｉｆｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、エノキソロン、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、ならびにその塩および／または誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の化合物はまた、吐き気を治療する追加の医薬的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。吐き気を治療するために使用できる薬剤の例としては、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、およびプロクロルペラジン、またはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊または阻害する化合物を含む。他のこうした組み合わせでは、追加の医薬的に活性な化合物は、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１拮抗薬である。本開示の化合物または医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびにモノクローナル抗体、免疫調節性イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１を含む免疫療法、および抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、およびＢｉＴＥから選択される一つまたは複数の物質のある量と組み合わせて使用することができる。

ＥＧＦＲ阻害剤としては、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、およびマツズマブが挙げられる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、および最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が挙げられる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５－８、およびＰａｅｚ Ｊ Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照のこと。

小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公開に記載されるＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、および当該ＥＧＦＲ阻害剤の全ての薬学的に許容可能な塩が挙げられる。１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願第ＥＰ５２０７２２号、１９９３年１０月２０日に公開された欧州特許出願第ＥＰ５６６２２６号、１９９６年１０月３１日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ ９６／３３９８０号、１９９８年５月５日に発行された米国特許第５，７４７，４９８号、１９９６年１０月３日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３０３４７号、１９９７年８月６日に公開された欧州特許出願第ＥＰ ７８７７７２号、１９９７年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３００３４号、１９９７年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３００４４号、１９９７年１０月２３日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３８９９４号、１９９７年１２月３１日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／４９６８８号、１９９８年４月２２日に公開された欧州特許出願第ＥＰ８３７０６３号、１９９８年１月２２日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０２４３４号、１９９７年１０月２３日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３８９８３号、１９９５年７月２７日に発行されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１９７７４号、１９９５年７月２７日に発行されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１９９７０号、１９９７年４月１７日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１３７７１号、１９９８年１月２２日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０２４３７号、１９９８年１月２２日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０２４３８号、１９９７年９月１２日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３２８８１号、１９９８年１月２９日に公開されたドイツ特許出願第ＤＥ１９６２９６５２号、１９９８年８月６日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／３３７９８号、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３２８８０号、１９９７年９月１２日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３２８８０号、１９９５年１１月１５日に公開された欧州特許出願第ＥＰ６８２０２７号、１９７年１月２３日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／０２２６６号、１９９７年７月３１日に発行されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／２７１９９号、１９９８年２月２６日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０７７２６号、１９９７年９月２５日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３４８９５号、１９９６年１０月１０日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／３１５１０’号、１９９８年４月９日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４４９号、１９９８年４月９日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４５０号、１９９８年４月９日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４５１号、１９９５年４月１３日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／０９８４７号、１９９７年５月２９日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１９０６５号、１９９８年４月３０日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１７６６２号、１９９８年８月４日に発行された米国特許第５，７８９，４２７号、１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，４１５号、１９９７年８月１２日に発行された米国特許第５，６５６，６４３号、１９９９年７月１５日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／３５１４６号、１９９９年７月１５日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／３５１３２号、１９９９年２月１８日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／０７７０１号、および１９９２年１１月２６日に公開されたＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／２０６４２号。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ８（１２）：１５９９－１６２５に記載されるいずれかのＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。

抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が含まれる。抗体系ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３、Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８、Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０、およびＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記、Ｙａｎｇ、１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受入番号ＨＢ－８５０８）、またはその結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。

ＭＥＫ阻害剤としては、ＣＩ－１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ－４３８１６２、およびＰＤ－３２５９０１が挙げられるが、これらに限定されない。

ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、以下に限定されないが、ワートマンニン、ＷＯ ０６／０４４４５３に記載される１７－ヒドロキシワートマンニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られ、ＰＣＴ公開第ＷＯ ０９／０３６，０８２号および第ＷＯ ０９／０５５，７３０号に記載）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても知られ、ＰＣＴ公開第ＷＯ ０６／１２２８０６号に記載）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＰＣＴ公開第ＷＯ ２００８／０７０７４０号に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３′，２′：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩 Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（Ｎ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジド塩酸塩 Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシル酸塩（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシル酸塩 Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、およびＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、およびＸＬ－１４７が挙げられる。他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、およびＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。

ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１および２を阻害）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ３８５（Ｐｔ．２）、３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ９１、１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、第ＷＯ０５０１１７００号）；インドール－３－カルビノールおよびその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）、３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５）、５２４２－５２、２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇ１３，７８７－９７）；およびトリシリビン（ＴＣＮもしくはＡＰＩ－２もしくはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。

ＴＯＲ阻害剤としては、以下に限定されないが、ＡＰＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、およびトリン１などのＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤が挙げられる。ＦＫＢＰ１２エンハンサー中の他のＴＯＲ阻害剤、ラパマイシンおよびその誘導体であって、ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス、ＷＯ９４０９０１０）、およびＡＰ２３５７３；例えば、第ＷＯ９８／０２４４１号および第ＷＯ０１／１４３８７号に開示されるラパログ、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）プロパン酸メチル］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ－（テトラゾリト（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｔ））－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパマイシン、および 第ＷＯ ０５００５４３４号に開示される他の誘導体、米国特許第５，２５８，３８９号、第ＷＯ ９４／０９０１０１号、第ＷＯ ９２／０５１７９号、米国特許第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、第ＷＯ ９３／１１１１３０号、第ＷＯ ９４／０２１３６号、第ＷＯ ９４／０２４８５号、第ＷＯ ９５／１４０２３号、第ＷＯ ９４／０２１３６号、第ＷＯ ９５／１６６９１号、第ＷＯ ９６／４１８０７号、第ＷＯ ９６／４１８０７号、および米国特許第５，２５６，７９０号に開示される誘導体、リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、第ＷＯ ０５０１６２５２号）、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号）を含む。

ＭＣＬ－１阻害剤としては、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５およびＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの一つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、従来の化学療法だけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療剤に対する抵抗性だけでなく、腫瘍進行にも密接に関連している。

ＳＨＰ阻害剤としては、ＳＨＰ０９９が挙げられるが、これに限定されない。

プロテアソーム阻害剤としては、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、およびオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。

免疫療法としては、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤、および抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。

モノクローナル抗体には、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、およびＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）が含まれるが、これらに限定されない。

融合タンパク質としては、限定されないが、Ｅｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト）が挙げられる。

免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬（免疫応答を調節する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイドおよびその類似体（レナリドミド、ポマリドミド、およびアプレミラスト）が含まれる。

例示的な抗ＰＤ－１抗体およびそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ１１０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）、およびＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６（公開番号第ＷＯ ２００６／１２１１６８ Ａ１号）に記載されており、その各々は、参照により本明細書に明示的に組み込まれ、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に対して）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に対して）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に対して）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１に対して）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対して）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に対して）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に対して）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに対して）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対して）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に対して）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に対して）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対して）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に対して）、抗ＯＸ４０（プロビデンスヘルスサービス）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対して）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対して）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に対して）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に対して）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に対して）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に対して）、イピルムマブ（ＣＴＬＡ－４に対して）が挙げられる。免疫療法はまた、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）および二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）を含む。

一部の実施形態では、一つまたは複数の追加の治療剤は、抗ＰＤ－１抗体を含む。

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合抗体断片）は、配列番号２～７の相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸配列（順に、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を表す）の１、２、３、４、５、または６つ全て含む。特定の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合抗体断片）は、配列番号２～７のＣＤＲアミノ酸配列の６つ全てを含む。

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合抗体断片）が、（ａ）配列番号８の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列、または一つもしくは二つのアミノ酸のみが異なるか、または少なくとももしくは約７０％の配列同一性を有するそのバリアント配列、または（ｂ）配列番号９の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列、または一つもしくは二つのアミノ酸のみが異なるか、または少なくとももしくは約７０％の配列同一性を有するそのバリアント配列を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合抗体断片）は、配列番号８の重鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号９の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合抗体断片）が、（ａ）配列番号１０の重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列、または一つもしくは二つのアミノ酸のみが異なるか、または少なくとももしくは約７０％の配列同一性を有するそのバリアント配列、または（ｂ）配列番号１１の軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列、または一つもしくは二つのアミノ酸のみが異なるか、または少なくとももしくは約７０％の配列同一性を有するそのバリアント配列を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、配列番号１０の重鎖アミノ酸配列および配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１２～１７の核酸によってコードされる１、２、３、４、５、または６つ全てのＣＤＲ（順に、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３を表す）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１２～１７の核酸によってコードされる６つのＣＤＲ全てを含む。

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合部分）が、（ａ）配列番号１８によってコードされる重鎖可変領域、または１、２、３、４、５、または６つの核酸のみ異なるか、または少なくとも約７０％、８５％、９０％、もしくは９５％の配列同一性を有するそのバリアント配列、または（ｂ）配列番号１９によってコードされる軽鎖可変領域、または１、２、３、４、５、または６つの核酸のみ異なるか、または少なくとも約７０％、８５％、９０％、または９５％の配列同一性を有するそのバリアント配列を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合部分）は、配列番号１８によってコードされる重鎖可変領域および配列番号１９によってコードされる軽鎖可変領域を含む。

一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合部分）が、（ａ）配列番号２０によってコードされる重鎖、または１、２、３、４、５、または６つの核酸のみ異なるか、または少なくとも約７０％、８５％、９０％、もしくは９５％の配列同一性を有するそのバリアント配列、または（ｂ）配列番号２１によってコードされる軽鎖、または１、２、３、４、５、または６つの核酸のみ異なるか、または少なくとも約７０％、８５％、９０％、または９５％の配列同一性を有するそのバリアント配列を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体（またはその抗原結合部分）は、配列番号２０によってコードされる重鎖および配列番号２１によってコードされる軽鎖を含む。

例示的な抗ＰＤ－１抗体の配列を表２に提供する。

ＧＩＴＲアゴニストには、限定されないが、例えば、米国特許第６，１１１，０９０ ｂｏｘ．ｃ号、欧州特許第 ０９０５０５Ｂ１号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ２０１０／００３１１８号および第２０１１／０９０７５４号に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質などのＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、または例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、欧州特許第 １９４７１８３Ｂ１号、米国特許第７，８１２，１３５号、第８，３８８，９６７号、第８，５９１，８８６号、欧州特許第 ＥＰ １８６６３３９号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ２０１１／０２８６８３号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ２０１３／０３９９５４号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ２００５／００７１９０号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ２００７／１３３８２２号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ２００５／０５５８０８号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ９９／４０１９６号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ２００１／０３７２０号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ９９／２０７５８号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ２００６／０８３２８９号、ＰＣＴ公開第 ＷＯ ２００５／１１５４５１号、米国特許第７，６１８，６３２号、およびＰＣＴ公開第 ＷＯ ２０１１／０５１７２６号に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられる。

本開示の化合物
一部の態様では、本開示は、以下の式（０）の化合物、
その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、式中、
Ｘは、ＣＲ^ＸまたはＮであり、
Ｒ^Ｘは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシは任意選択的に、一つまたは複数のハロゲン、シアノ、オキソまたはＯＨで置換され、
Ｗ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｗ１であり、
Ｒ^Ｗ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
Ｗ^２は、ＮまたはＣＲ^Ｗ２であり、
Ｒ^Ｗ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルは、任意選択的に、一つまたは複数のハロゲンで置換され、
Ｗ^３は、ＮまたはＣＲ^Ｗ３であり、
Ｒ^Ｗ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
Ｗ^４は、ＮまたはＣＲ^Ｗ４であり、
Ｒ^Ｗ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＳ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^１ａで置換され、
各Ｒ^１ａは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、または
Ｒ^１およびＲ^３は、その間にある原子と共に、一つまたは複数のオキソで任意選択的に置換される４～１２員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｘ^１は、－ＮＲ^Ｘ１－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｎ＝Ｃ－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ１）－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｘ１－＊、または－ＮＲ^Ｘ１Ｓ（＝Ｏ）_２－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、
Ｒ^Ｘ１は独立して、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^Ｘ１ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ｘ１ａで置換され、
各Ｒ^Ｘ１ａは独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～１２員のヘテロシクロアルキルは任意選択的に、一つまたは複数のハロゲンで置換され、
Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～１２員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～１２員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）は、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換され、
各Ｒ^Ａは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ１、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ１、Ｎ（Ｒ^Ａ１）_２、（＝Ｎ）Ｒ^Ａ１、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ１で置換され、
各Ｒ^Ａ１は独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ２、Ｎ（Ｒ^Ａ２）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ２で置換され、
各Ｒ^Ａ２は独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｒ^Ａ３）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
式中、Ｒ^Ａ３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。

一部の態様では、本開示は、以下の式（Ｉ’）の化合物、
その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

一部の態様では、本開示は、以下の式（Ｉ）の化合物、
その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

一部の態様では、本開示は、以下の式（ＩＩ’）の化合物、
その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本開示の化合物について、変数のＸ、Ｒ^Ｘ、Ｗ^１、Ｒ^Ｗ１、Ｗ^２、Ｒ^Ｗ２、Ｗ^３、Ｒ^Ｗ３、Ｗ^４、Ｒ^Ｗ４、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３ _、Ｘ^１、Ｒ^Ｘ１、Ｒ^Ｘ１ａ、Ａ、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３はそれぞれ、適用可能である場合、本明細書に記載される基から選択されることができ、変数Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ^１、Ｒ^Ｗ１、Ｗ^２、Ｒ^Ｗ２、Ｗ^３、Ｒ^Ｗ３、Ｗ^４、Ｒ^Ｗ４、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３ _、Ｘ^１、Ｒ^Ｘ１、Ｒ^Ｘ１ａ、Ａ、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３のいずれかについて本明細書に記載される任意の基は、適用可能である場合、変数Ｘ、Ｒ^Ｘ、Ｗ^１、Ｒ^Ｗ１、Ｗ^２、Ｒ^Ｗ２、Ｗ^３、Ｒ^Ｗ３、Ｗ^４、Ｒ^Ｗ４、Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３ _、Ｘ^１、Ｒ^Ｘ１、Ｒ^Ｘ１ａ、Ａ、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３の残余のうちの一つまたは複数について本明細書に記載される任意の基と組み合わされ得ることが理解される。

変数ＸおよびＲ^Ｘ
一部の実施形態では、ＸはＣＲ^ＸまたはＮである。一部の実施形態では、ＸはＮである。一部の実施形態では、ＸはＣＲ^Ｘである。一部の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（ＣＮ）である。一部の実施形態では、Ｘは、ＣＦである。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシは任意選択的に、一つまたは複数のハロゲン、シアノ、オキソまたはＯＨで置換される。一部の実施形態では、各Ｒ^Ｘは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、またはＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、塩素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、臭素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、ヨウ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシは任意選択的に、一つまたは複数のハロゲン、シアノ、オキソ、またはＯＨで置換される。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、一つまたは複数のＯＨで任意選択的に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、一つまたは複数のＯＨで任意選択的に置換されるＣ_１アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、一つまたは複数のＯＨで任意選択的に置換されるＣ_２アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、一つまたは複数のＯＨで任意選択的に置換されるＣ_３アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、一つまたは複数のＯＨで任意選択的に置換されるＣ_４アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、一つまたは複数のＯＨで任意選択的に置換されるＣ_５アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘは、一つまたは複数のＯＨで任意選択的に置換されるＣ_６アルコキシである。

変数Ｗ^１、Ｒ^Ｗ１、Ｗ^２、Ｒ^Ｗ２、Ｗ^３、Ｒ^Ｗ３、Ｗ^４、Ｒ^Ｗ４
一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｗ１である。一部の実施形態では、Ｗ^１は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＣＲ^Ｗ１である。一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＣＨである。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｈまたはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、塩素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、臭素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、ヨウ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｃ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｃ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ１は、ＣＨ_３である。

一部の実施形態では、Ｗ^２は、ＮまたはＣＲ^Ｗ２である。一部の実施形態では、Ｗ^２は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｗ^２は、ＣＲ^Ｗ２である。一部の実施形態では、Ｗ^２は、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｗ^２は、Ｃ（ＣＨ_３）である。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルは、任意選択的に、一つまたは複数のハロゲンで置換される。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｈまたはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、塩素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、臭素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、ヨウ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルは、任意選択的に、一つまたは複数のハロゲンで置換される。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｃ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｃ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ２は、ＣＨ_３である。

一部の実施形態では、Ｗ^３は、ＮまたはＣＲ^Ｗ３である。一部の実施形態では、Ｗ^３は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｗ^３は、ＣＲ^Ｗ３である。一部の実施形態では、Ｗ^３は、ＣＨである。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｈまたはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、塩素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、臭素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、ヨウ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｃ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｃ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ３は、Ｃ_６アルキルである。

一部の実施形態では、Ｗ^４は、ＮまたはＣＲ^Ｗ４である。一部の実施形態では、Ｗ^４は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｗ^４は、ＣＲ^Ｗ４である。一部の実施形態では、Ｗ^４は、ＣＨである。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＳ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｈまたはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、塩素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、臭素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、ヨウ素である。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＳ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｃ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｃ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｗ４は、Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＣＲ^Ｗ１であり、Ｗ^２は、ＣＲ^Ｗ２であり、Ｗ^３は、ＣＲ^Ｗ３であり、およびＷ^４は、ＣＲ^Ｗ４である。

一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＣＨであり、Ｗ^２は、ＣＨであり、Ｗ^３は、ＣＨであり、およびＷ^４は、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＣＨであり、Ｗ^２は、Ｃ（ＣＨ_３）であり、Ｗ^３は、ＣＨであり、およびＷ^４は、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＣＲ^Ｗ１であり、Ｗ^２は、ＣＲ^Ｗ２であり、Ｗ^３は、Ｎであり、およびＷ^４は、ＣＲ^Ｗ４である。一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＣＨであり、Ｗ^２は、Ｃ（ＣＨ_３）であり、Ｗ^３は、Ｎであり、およびＷ^４は、ＣＨである。一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＣＲ^Ｗ１であり、Ｗ^２は、Ｎであり、Ｗ^３は、Ｎであり、およびＷ^４は、ＣＲ^Ｗ４である。一部の実施形態では、Ｗ^１は、ＣＲ^Ｗ１であり、Ｗ^２は、ＣＲ^Ｗ２であり、Ｗ^３は、Ｎであり、およびＷ^４は、Ｎである。

変数Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^３
一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^１ａで置換される。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルは、一つまたは複数のＲ^１ａで置換される。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＣＨ_３である。

一部の実施形態では、各Ｒ^１ａは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、またはＮＨ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^１ａは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａは、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールである。

一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、シアノ、オキソ、またはＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。

一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。

一部の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^３は、その間にある原子と共に、一つまたは複数のオキソで任意選択的に置換される４～１２員のヘテロシクロアルキルを形成する。

変数Ｘ^１、Ｒ^Ｘ１、Ｒ^Ｘ１ａ、Ａ、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ａ３
一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＲ^Ｘ１－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｎ＝Ｃ－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＨ）－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｘ１－＊、または－ＮＲ^Ｘ１Ｓ（＝Ｏ）_２－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＲ^Ｘ１－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｎ＝Ｃ－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ１）－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｘ１－＊、または－ＮＲ^Ｘ１Ｓ（＝Ｏ）_２－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、が、－ＮＲ^Ｘ１－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、が、－ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、Ｘ^１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊または－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、Ｘ^１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、Ｘ^１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、Ｘ^１が、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、Ｘ^１が、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、Ｘ^１が、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。一部の実施形態では、Ｘ^１が、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示す。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^Ｘ１ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ｘ１ａで置換される。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^Ｘ１ａである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ｘ１ａで置換される。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１は、ＣＨ_３である。

一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１ａは、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または３～８員のヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～８員のヘテロシクロアルキルは任意選択的に、一つまたは複数のハロゲンで置換される。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１ａは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１ａは、一つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ｘ１ａは、一つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換される３～８員のヘテロシクロアルキルである。

一部の実施形態では、Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～８員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～８員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）は、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換される。一部の実施形態では、Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換される。一部の実施形態では、Ａは、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換される。一部の実施形態では、Ａは、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、または３～８員のヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、または３～８員のヘテロシクロアルキルは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換される。一部の実施形態では、Ａは、３～８員のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ａは、テトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、Ａは、ピペリジニルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される３～８員のヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニルある。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるピペリジニルある。一部の実施形態では、Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換される。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールである。一部の実施形態では、Ａは、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される５～１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは、５～１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは、ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、トリアゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、ピラゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、イミダゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、オキサゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソキサゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるトリアゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるピラゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるイミダゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるオキサゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意で置換されるイミダゾ［１，５－ａ］ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｃ］ピリジルである。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソキサゾリルである。一部の実施形態では、Ａは、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～８員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員のヘテロアリール）であり、式中、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～８員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員のヘテロアリール）は任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換される。一部の実施形態では、Ａは、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～８員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員のヘテロアリール）であり、式中、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～８員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員のヘテロアリール）は任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換される。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～８員のヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ａは、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～８員のヘテロシクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ａは、－（Ｃ_１アルキル）－（テトラヒドロピラニル）である。一部の実施形態では、Ａは、－（Ｃ_１アルキル）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（テトラヒドロピラニル）である。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ａは、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員のヘテロアリール）である。一部の実施形態では、Ａは、－（Ｃ_１アルキル）－（トリアゾリル）である。一部の実施形態では、Ａは、－（Ｃ_２アルキル）－（トリアゾリル）である。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（トリアゾリル）である。一部の実施形態では、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_２アルキル）－（トリアゾリル）である。

一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるフェニルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるピリジルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるピリジルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるピリジルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるトリアゾリルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるトリアゾリルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるトリアゾリルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるテトラヒドロピラニルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換されるピペリジニルである。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（テトラヒドロピラニル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（テトラヒドロピラニル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（テトラヒドロピラニル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（ピペリジニル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（トリアゾリル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_２アルキル）－（トリアゾリル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（トリアゾリル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_２アルキル）－（トリアゾリル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_１アルキル）－（トリアゾリル）である。一部の実施形態では、Ｘ^１は、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａで任意選択的に置換される－（Ｃ_２アルキル）－（トリアゾリル）である。

一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ１、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ１、Ｎ（Ｒ^Ａ１）_２、（＝Ｎ）Ｒ^Ａ１、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ１で置換される。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ１、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ１、Ｎ（Ｒ^Ａ１）_２、または（＝Ｎ）Ｒ^Ａ１である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、塩素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、臭素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、ヨウ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、ＯＲ^Ａ１である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ２で任意選択的に置換されるＯ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、ＮＨＲ^Ａ１である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｎ（Ｒ^Ａ１）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｎ（ＣＨ_３）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ１で置換される。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、ＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、ＣＦ_３である。

一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_１アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_２アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_３アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_４アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_５アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_１アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_２アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_３アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_４アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_５アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_３シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_４シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_７シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_８シクロアルキルである。

一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_３シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_４シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_７シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、一つまたは複数のＲ^Ａ１で任意選択的に置換されるＣ_８シクロアルキルである。

一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ２、Ｎ（Ｒ^Ａ２）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ２で置換される。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ２、Ｎ（Ｒ^Ａ２）_２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ２である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、塩素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、臭素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、ヨウ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、オキソである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、ＯＲ^Ａ２である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、ＮＨ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル、３～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ２で置換される。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、Ｃ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、Ｃ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、一つまたは複数のＲ^Ａ２で任意選択的に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、一つまたは複数のＲ^Ａ２で任意選択的に置換されるＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、一つまたは複数のＲ^Ａ２で任意選択的に置換されるＣ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、一つまたは複数のＲ^Ａ２で任意選択的に置換されるＣ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、一つまたは複数のＲ^Ａ２で任意選択的に置換されるＣ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、一つまたは複数のＲ^Ａ２で任意選択的に置換されるＣ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ１は、一つまたは複数のＲ^Ａ２で任意選択的に置換されるＣ_６アルキルである。

一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^Ａ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ^Ａ１は、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^Ａ１は、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｃ_１アルキルであり、Ｒ^Ａ１は、シアノである。

一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｒ^Ａ３）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｒ^Ａ３）_２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、フッ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、塩素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、臭素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、ヨウ素である。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、Ｃ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、Ｃ_２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、Ｃ_３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、Ｃ_４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、Ｃ_５アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^Ａ２は、Ｃ_６アルキルである。

一部の実施形態では、Ｒ^Ａ３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。

一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｆ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）、（Ｉ－ｐ）、（Ｉ－ｑ）、（Ｉ－ｒ）、（Ｉ－ｓ）、または（Ｉ－ｔ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ｉ－ｕ）、（Ｉ－ｖ）、（Ｉ－ｗ）、または（Ｉ－ｘ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ｉ－ａ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｃ－ｉ）、（Ｉ－ｄ－ｉ）、または（Ｉ－ｆ－ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ｉ－ｇ－ｉ）、（Ｉ－ｈ－ｉ）、（Ｉ－ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ－ｉ）、（Ｉ－ｋ－ｉ）、（Ｉ－ｌ－ｉ）、（Ｉ－ｍ－ｉ）、（Ｉ－ｎ－ｉ）、（Ｉ－ｏ－ｉ）、（Ｉ－ｐ－ｉ）、（Ｉ－ｑ－ｉ）、（Ｉ－ｒ－ｉ）、（Ｉ－ｓ－ｉ）、または（Ｉ－ｔ－ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ｉ－ｕ－ｉ）、（Ｉ－ｖ－ｉ）、（Ｉ－ｗ－ｉ）、または（Ｉ－ｘ－ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ｉ－ａ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｃ－ｉｉ）、（Ｉ－ｄ－ｉｉ）、（Ｉ－ｅ－ｉｉ）、（Ｉ－ｆ－ｉｉ）、（Ｉ－ｇ－ｉｉ）、（Ｉ－ｈ－ｉｉ）、（Ｉ－ｉ－ｉｉ）、（Ｉ－ｊ－ｉｉ）、（Ｉ－ｋ－ｉｉ）、（Ｉ－ｌ－ｉｉ）、（Ｉ－ｍ－ｉｉ）、（Ｉ－ｎ－ｉｉ）、（Ｉ－ｏ－ｉｉ）、または（Ｉ－ｐ－ｉｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ｉ－ｑ－ｉｉ）、（Ｉ－ｒ－ｉｉ）、（Ｉ－ｓ－ｉｉ）、（Ｉ－ｔ－ｉｉ）、（Ｉ－ｕ－ｉｉ）、（Ｉ－ｖ－ｉｉ）、（Ｉ－ｗ－ｉｉ）、（Ｉ－ｘ－ｉｉ）、（Ｉ－ｙ－ｉｉ）、（Ｉ－ｚ－ｉｉ）、（Ｉ－ａａ－ｉｉ）、（Ｉ－ｂｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｃｃ－ｉｉ）、または（Ｉ－ｄｄ－ｉｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、以下の式（Ｉ－ｅｅ－ｉｉ）、（Ｉ－ｆｆ－ｉｉ）、（Ｉ－ｇｇ－ｉｉ）、または（Ｉ－ｈｈ－ｉｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、表Ｉに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体から選択される。

一部の実施形態では、化合物は、表Ｉに記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される。

一部の実施形態では、化合物は、表Ｉに記載の化合物から選択される。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４９、５２、５３、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６５、６６、６８、７１、７５、７７、７８、７９、１５３、１５４、１７３、１７４、１７５、１７６、１９１、１９３、１９４、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０６、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０、２２１、２２２、２２３、２２５、２２６、２２７、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２４２、２４３、２４５、２４７、２４８、２４９、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２７１、２７２、２７４、２７５、および２７６、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体から選択される。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４９、５２、５３、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６５、６６、６８、７１、７５、７７、７８、７９、１５３、１５４、１７３、１７４、１７５、１７６、１９１、１９３、１９４、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０６、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０、２２１、２２２、２２３、２２５、２２６、２２７、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２４２、２４３、２４５、２４７、２４８、２４９、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２７１、２７２、２７４、２７５、および２７６、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４９、５２、５３、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６５、６６、６８、７１、７５、７７、７８、７９、１５３、１５４、１７３、１７４、１７５、１７６、１９１、１９３、１９４、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０６、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０、２２１、２２２、２２３、２２５、２２６、２２７、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２４２、２４３、２４５、２４７、２４８、２４９、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２７１、２７２、２７４、２７５、および２７６から選択される。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１、３、４、６、７、９、１０、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２４、２７、２９、３２、３３、４９、５２、５５、５７、６０、７９、１５４、１９３、２００、２０３、２０４、２６１、２６３、２６５、２６７、２７４、および２７６、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体から選択される。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１、３、４、６、７、９、１０、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２４、２７、２９、３２、３３、４９、５２、５５、５７、６０、７９、１５４、１９３、２００、２０３、２０４、２６１、２６３、２６５、２６７、２７４、および２７６、ならびにその薬学的に許容可能な塩から選択される。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１、３、４、６、７、９、１０、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２４、２７、２９、３２、３３、４９、５２、５５、５７、６０、７９、１５４、１９３、２００、２０３、２０４、２６１、２６３、２６５、２６７、２７４、および２７６から選択される。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１０、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１０、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１０である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３０、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３０、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３０である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号３９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４０、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４０、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４０である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号４９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号５９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６０、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６０、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６０である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号６８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号７９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１５３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１５３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１５３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１５４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１５４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１５４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１７６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号１９４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２００、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２００、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２００である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２０６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２１８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２０、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２０、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２０である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２２９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３０、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３０、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３０である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２３８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２４９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５８、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５８、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５８である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５９、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５９、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２５９である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６０、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６０、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６０である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６３、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６３、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６３である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６６である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６７、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６７、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２６７である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７１、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７１、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７１である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７２、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７２、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７２である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７４、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７４、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７４である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７５、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７５、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７５である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７６、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７６、またはその薬学的に許容可能な塩である。

一部の実施形態では、化合物は、化合物番号２７６である。

前述の重水素原子を含有する本開示の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、本開示の範囲内である。さらに重水素（すなわち^２Ｈ）を用いた置換は、代謝安定性の高さから生じる特定の治療上の有益性、例えばインビボ半減期の延長、または必要用量の減少をもたらし得る。

疑義を避けるために付言すると、本明細書において、群が「本明細書に記載の」によって修飾される場合、当該群は、最初に出現する最も広範な定義、並びにその群に対する各々および全ての特定の定義を包含することを理解されたい。

本開示の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本開示の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸メタンスルホネートまたはマレイン酸、との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本開示の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または薬学的に許容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

本開示の化合物およびその任意の薬学的に許容可能な塩は、立体異性体、立体異性体の混合物、当該化合物の全ての異性体形態の多形体を含むことが理解されよう。

本明細書において使用される場合、「異性」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合順序または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または場合によっては光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー型の等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

本明細書で使用される場合、「キラル中心」という用語は、四つの非同一の置換基に結合された炭素原子を指す。

本明細書で使用される場合、「キラル異性体」という用語は、少なくとも一つのキラル中心を有する化合物を意味する。二つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在し得る。一つのキラル中心が存在する場合、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により立体異性体を特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間における配置を指す。考察中のキラル中心に結合する置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇ（Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従ってランク付けされる。

本明細書で使用される場合、「幾何異性体」という用語は、その存在が、二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３－シクロブチル）についての回転の妨げとなっているジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、基が分子内の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す接頭語シスおよびトランス、またはＺおよびＥによってその名称が区別される。

本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示され得ることが理解されるべきである。化合物がキラル異性体または幾何学的異性体形態を有する場合、全ての異性体形態は本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名はいかなる異性体形態も除外しないことが理解され、全ての異性体が同レベルの活性を有し得るわけではないことが理解される。

本開示で論じる構造および他の化合物は、その全てのアトロプ異性体が含まれることを理解されたい。また、全てのアトロプ異性体が、同じレベルの活性を有するわけではないことも理解されたい。

本明細書で使用される場合、「アトロプ異性体」は、二つの異性体の原子が空間において異なって配置される一種の立体異性体である。アトロプ異性体では、その存在により、中心結合の周りの大きな基の回転が妨げられることにより回転が制限される。しかし、このようなアトロプ異性体は通常、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術における最近の進歩の結果として、選択された場合には二つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能であった。

本明細書で使用する場合、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在する二つ以上の構造異性体のうちの一つであり、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の入れ替わりを伴う水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。可能な様々なタイプの互変異性のうち、二つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子と水素原子の同時にシフトが発生する。環状－鎖状互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシ基（－ＯＨ）の一つと反応してグルコースによって示されるような環状（リング状）の形態を与える結果として生じる。

本出願の化合物は、異なる互変異性体として示され得ることを理解されたい。また、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は本出願の範囲に含まれることが意図とされ、化合物の名称はいかなる互変異性体形態も排除しないことも理解されるべきである。特定の互変異性体は、他のものよりも高い活性レベルを有し得ることが理解されよう。

同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それが四つの異なる基に結合され、一対のエナンチオマーが存在する可能がある。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ順序付け規則によって、または分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性として指定される方法（すなわち、それぞれ（＋）または（‐）異性体として）によって記述される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

本開示の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を有してもよく、したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体として、またはそれらの混合物として生成され得る。別段の示唆がない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーと、そのラセミ体またはその他の混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知であり（「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１の第４章における考察を参照）、例えば光学活性出発物質からの合成またはラセミ体の分割によるものである。本開示の化合物の一部は、幾何異性体中心（Ｅ異性体およびＺ異性体）を有し得る。本開示は、抗腫瘍活性を有する全ての光学異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体並びにそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。

本開示はまた、一つまたは複数の同位体置換を含む、本明細書に定義される本開示の化合物を包含する。

本明細書に記載される任意の式の化合物は、該当する場合、化合物自体、並びにそれらの塩、およびそれらの溶媒和物を含むことが理解される。塩は、例えば、アニオンと、本明細書に開示される置換化合物上の正電荷基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。適切なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸、グルクロン酸塩、グルタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシレート、サリチル酸塩、乳酸、ナフタレンスルホン酸塩、および酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能なアニオン」は、薬学的に許容可能な塩を形成するのに好適なアニオンを指す。同様に、塩はまた、本明細書に開示される置換化合物上のカチオンと負に荷電した基（例えば、カルボン酸）との間に形成されてもよい。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウムイオンまたはジエチルアミンイオンが挙げられる。本明細書に開示される置換化合物はまた、四級窒素原子を含有する塩を含む。

本開示の化合物、例えば化合物の塩は、水和形態または非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得ることが理解される。水和物の非限定的な例としては、一水和物および二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物およびアセトン溶媒和物などが挙げられる。

本明細書で使用する場合、「溶媒和物」とは、化学量論量のまたは非化学量論量の溶媒のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉することで、溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つまたは複数の水分子と、水がその分子状態をＨ_２Ｏとして保持する物質の一つとの組み合わせによって形成される。

本明細書で使用される場合、用語「類似体」は、別のものと構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる（ある原子を異なる元素の原子で置換する、または特定の官能基の存在下で、またはある官能基を別の官能基で置換するなど）化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と、機能および外観において類似または同等であるが、構造または起源においてそうではない化合物である。

本明細書で使用される場合、用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載される様々な基で置換される化合物を指す。

本明細書で使用される場合、用語「生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、ある原子または原子団の、別の広く類似した原子または原子団との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価体置換の目的は、親化合物と類似の生物学的特性を有する新しい化合物を作成することである。生物学的等価体置換は、物理化学的またはトポロジカルに基づいてもよい。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されるものではないが、アシルスルホンアミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートが挙げられる。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７－３１７６，１９９６を参照のこと。

また、本開示の特定の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態、例えば、水和形態で存在し得ることも理解されるべきである。好適な薬学的に許容可能な溶媒和物は、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物などの水和物である。本開示は、抗腫瘍活性を有する、このような溶媒和形態の全てを包含することが理解されるべきである。

また、本開示の特定の化合物は多形体を呈してもよく、本開示は、抗腫瘍活性を有する全てのそのような形態、またはその混合物を包含することも理解されるべきである。結晶性物質は、粉末Ｘ線回折分析、示差走査熱量測定、熱重量分析、拡散反射赤外フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外（ＮＩＲ）分光法、溶液および／または固体核磁気共鳴分光法などの従来的な技術を使用して分析され得ることが一般的に知られている。こうした結晶性物質の含水量は、カールフィッシャー分析によって決定され得る。

本開示の化合物は、多くの異なる互変異性体で存在してもよく、本開示の化合物への言及は、そのような全ての形態を含む。疑義を避けるために付言すると、化合物がいくつかの互変異性体のうちの一つに存在することができ、一つのみが具体的に記述または示されている場合でも、他の全てが開示される式に包含される。互変異性体の例としては、例えば、以下の互変異性体対のように、ケト、エノールおよびエノラートの形が含まれる：ケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロ。

アミン官能基を含有する本開示の化合物はまた、Ｎ－オキシドを形成し得る。アミン官能基を含有する本明細書に開示される化合物に対する本明細書での言及には、Ｎ－オキシドも含まれる。化合物が複数のアミン官能基を含有する場合、一つまたは複数の窒素原子が酸化されてＮ－オキシドを形成する場合がある。Ｎ－オキシドの特定の例は、三級アミンのＮ－オキシド、または窒素含有複素環の窒素原子のＮ－オキシドである。Ｎ－オキシドは、対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって形成され得る。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ著，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照されたい。より具体的には、Ｎ－オキシドは、例えばジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アミン化合物をメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９－５１４）の手順によって作製することができる。

本開示の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて本開示の化合物を放出する、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本開示の化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更するために使用され得る。プロドラッグは、本開示の化合物が、特性修飾基が付加され得る好適な基または置換基を含有する場合に形成され得る。プロドラッグの例としては、本明細書に開示される式のいずれか一つの化合物中のスルホニル尿素基にインビボで切断可能なアルキルまたはアシル置換基を含有する誘導体が挙げられる。

したがって、本開示は、有機合成によって利用可能にされた場合に、およびヒトまたは動物の体内でそのプロドラッグの切断によって利用可能にされた場合に、以前に定義された本開示の化合物が含まれる。したがって、本開示は、有機合成手段によって生成される本開示の化合物、および前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物体内で生成される化合物も含まれ、すなわち本開示の化合物は、合成的に生成された化合物または代謝的に生成された化合物であってもよい。

本開示の化合物の適切な薬学的に許容可能なプロドラッグは、望ましくない薬理活性がなく、かつ過度の毒性もない、ヒトまたは動物の体への投与に適しているとの合理的な医学的判断に基づくものである。様々な形態のプロドラッグが、例えば、以下の文献に記載されている：ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）、ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ 「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著 ｐ．１１３－１９１（１９９１）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１－３８（１９９２）、ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）、ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）、ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４、およびｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（編者），「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。

ヒドロキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、インビボで切断可能なエステルまたはそのエーテルである。ヒドロキシ基を含有する本開示の化合物のインビボで切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に対する好適な薬学的に許容可能なエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホラミド環状エステルを含む）などの無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に対する更に好適な薬学的に許容可能なエステル形成基としては、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基などのＣ_１－Ｃ_１０アルカノイル基、例えばエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２カルバモイル、２－ジアルキルアミノアセチル、および２－カルボキシアセチル基などのＣ_１－Ｃ_１０アルコキシカルボニル基が挙げられる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチルおよび４－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に対する好適な薬学的に許容可能なエーテル形成基には、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基などのα－アシルオキシアルキル基が含まれる。

カルボキシ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば そのインビボ切断可能アミド、例えば、アンモニアなどのアミン、メチルアミンなどのＣ_１－４アルキルアミン、例えばジメチルアミン、Ｎ－エチル‐Ｎ－メチルアミンもしくはジエチルアミンなどの（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２アミン、２－メトキシエチルアミンなどのＣ_１－Ｃ_４アルコキシ－Ｃ_２－Ｃ_４アルキルアミン、例えばベンジルアミンなどのフェニル‐Ｃ_１－Ｃ_４アルキルアミンなどのアミンで形成されるアミド、並びに例えばグリシンまたはそのエステルなどのアミノ酸である。

アミノ基を有する本開示の化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで切断可能なアミド誘導体である。アミノ基由来の好適な薬学的に許容可能なアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基などのＣ_１－Ｃ_１０アルカノイル基で形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチル基およびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチル、および４－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが挙げられる。

本開示の化合物のインビボ効果は、本開示の化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される一つまたは複数の代謝産物によって部分的に発揮され得る。本明細書で前述したように、本開示の化合物のインビボ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮され得る。

合成方法
一部の態様では、本開示は、本明細書に開示される化合物を調製する方法を提供する。

一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される一つまたは複数のステップを含む、化合物を調製する方法を提供する。

一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法によって得ることができる、それによって得られる、またはそれによって直接得られる化合物を提供する。

一部の態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法に使用するのに好適な中間体を提供する。

本開示の化合物は、当該技術分野で公知の任意の好適な技法により調製され得る。これらの化合物の調製のための特定のプロセスは、付随する実施例で更に記載される。

本明細書に記載の合成方法の説明において、および出発物質を調製するために使用される任意に言及される合成方法において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、およびワークアップ手順の選択を含む、全ての提案される反応条件は、当業者によって選択され得ることが理解されるべきである。

有機合成の当業者ならば、分子の様々な部分に存在する官能基が、利用される試薬および反応条件と適合性がなければならないことは理解される。

本明細書に定義されるプロセスにおける本開示の化合物の合成中、またはある特定の出発物質の合成中に、ある特定の置換基を保護して、それらの望ましくない反応を防止することが望ましい場合があることが理解されるであろう。熟練の化学者であれば、そのような保護が必要である場合、およびそのような保護基をどのように配置し、後に除去するかを理解するであろう。保護基の例については、主題についての多くの一般的なテキストのうちの一つ、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（出版社：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）を参照されたい。保護基は、問題の保護基の除去に適した、文献に記載のまたは熟練の化学者に公知の任意の従来の方法によって除去することができ、そのような方法は、分子中の他の箇所の基への妨害を最小限に抑えながら保護基の除去をもたらすように選択される。したがって、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記述される反応の一部において基を保護することが望ましい場合がある。

例として、アミノ基またはアルキルアミノ基の適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはｔ‐ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。したがって、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基による加水分解によって除去され得る。あるいは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸もしくはトリフルオロ酢酸などの適切な酸での処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化によって、または例えばホウ素トリス（トリフルオロ酢酸）などのルイス酸での処理によって、除去することができる。一級アミノ基に対する適切な代替保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンによる処理によって除去され得る。

ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化するであろう。したがって、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、ナトリウムまたはアンモニアなどの適切な塩基を用いた加水分解によって除去され得る。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化によって除去され得る。

カルボキシ基に対する好適な保護基は、例えばエステル化基であり、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去され得るメチル基もしくはエチル基、または例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸による処理によって除去され得るｔｅｒｔ－ブチル基、または例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化によって除去され得るベンジル基である。

本開示の化合物が本明細書に定義されるプロセスのいずれか一つによって合成されると、プロセスは次いで、以下の追加のステップを更に含み得る：（ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ、（ｉｉ）本開示の化合物を本開示の別の化合物に変換するステップ、（ｉｉｉ）その薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を形成するステップ、および／または（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ。

本開示の結果として生じる化合物は、当技術分野で周知の技術を使用して単離および精製することができる。

好都合には、化合物の反応は、それぞれの反応条件下では不活性であることが好ましい好適な溶媒の存在下で行われる。好適な溶媒の例は、限定されるものではないが、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロルエチレン、１，２－ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノールもしくはｔｅｒｔ－ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）もしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸メチル、あるいは上記溶媒の混合物、または水との混合物を含む。

反応温度は、好適には、反応ステップおよび使用される条件に応じて、約－１００℃～３００℃である。

反応時間は一般に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に応じて、ほんの数分から数日の範囲にある。適切な反応時間は、当技術分野で公知の方法、例えば、反応モニタリングによって容易に決定可能である。上述の反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に１０分～４８時間の範囲にある。

更に、本明細書に記載される手順を当技術分野の手順と併せて利用することによって本開示の追加の化合物を容易に調製することができる。当業者であれば、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形が、これらの化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するであろう。

有機合成の当業者によって理解されるように、本開示の化合物は、様々な合成経路によって容易に入手可能であり、そのうちの一部が付随する実施例において例示される。当業者は、本開示の化合物を得るために、どの種類の試薬および反応条件を使用するか、並びに任意の特定の場合において、必要または有用な場合はいつでも、それらがとのように適用および適応されるべきかを容易に認識するだろう。更に、本開示の化合物の一部は、本開示の他の化合物を好適な条件下で反応させることによって、例えば、本開示の化合物またはその好適な前駆体分子中に存在する一つの特定の官能基を、還元、酸化、付加、または置換反応のような標準的な合成方法を適用することにより別のものに変換することによって、容易に合成することができ、これらの方法は当業者には周知である。同様に、当業者は、必要または有用な場合はいつでも、合成保護（または保護）基を適用するであろう、好適な保護基それらを導入し除去するための方法は、化学合成の当業者には周知であり、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）により詳細に記載されている。

本出願の化合物の作製に関する一般的な経路は、スキームＩ～Ｘに記載される。

生物学的アッセイ
上述の方法により設計、選択、および／または最適化された化合物は、生成されると、化合物が生物学的活性を有するかを決定するために、当業者に公知の様々なアッセイを使用して特徴付けされ得る。例えば、分子は、それらが予測された活性、結合活性、および／または結合特異性を有するかを決定するために、限定されないが、以下に記載のそれらのアッセイを含む従来のアッセイにより特徴付けされ得る。

更に、高処理スクリーニングを使用して、そのようなアッセイを使用する分析をスピードアップすることができる。結果として、当該技術分野で公知の技法を使用して、活性について本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。高処理スクリーニングを行うための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号に記載されている。高処理アッセイは、限定されないが、以下に記載のものを含む一つまたは複数の異なるアッセイ技法を使用することができる。

様々なインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが本開示の化合物の効果を検出するのに好適であり得る。これらのインビトロまたはインビボの生物学的アッセイには、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイ、および本明細書に記載のアッセイが含まれ得るが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、生物学的アッセイは、レトロウイルスの産生を含む場合がある。

一部の実施形態では、融合変異体（例えば、ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９）は、レトロウイルス発現ベクター（例えば、ｐＭＸｓ－ＩＲＥＳ－Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ）にサブクローニングされてもよい。この場合、当該レトロウイルスは、レトロウイルスプラスミド（例えば、レトロウイルスＢＲＡＦ変異体発現ベクター）を用いて細胞（例えば、ＨＥＫ２９３Ｔ）をトランスフェクションすることにより産生されてもよい。

一部の実施形態では、細胞（例えば、ＨＥＫ２９３Ｔ）は、播種およびインキュベートされてもよい。一部の実施形態では、レトロウイルスプラスミド（例えば、ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ融合変異体）は、トランスフェクション試薬に添加され、次いで、細胞（例えば、ＨＥＫ２９３Ｔ）に添加されてもよい。この場合、細胞が採取されてもよい。

一部の実施形態では、生物学的アッセイは、融合安定細胞株（例えば、ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合安定細胞株）の産生を含む場合がある。

一部の実施形態では、細胞（例えば、ＢａＦ３）は、ウイルス上清（例えば、ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合ウイルス上清）で形質導入されてもよく、当該細胞は、（例えば、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏなどの発光細胞生存率アッセイによる）生存率試験のためにサンプリングされてもよい。一部の実施形態では、融合安定細胞株は、細胞バンクおよび配列確認（例えば、サンガーシーケンシング）を経てもよい。

一部の実施形態では、生物学的アッセイは、細胞増殖のためのアッセイである。

一部の実施形態では、細胞（例えば、ＢａＦ３ ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合細胞）が懸濁され、プレートに分配される。一部の実施形態では、細胞増殖に対する本開示の化合物の効果を決定するために、細胞（例えば、ＢａＦ３ ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合細胞）を、ビヒクル対照（例えば、ＤＭＳＯ）の存在下で、または様々な濃度の本開示の化合物の存在下で、インキュベートしてもよく、細胞増殖の阻害は、製造業者のプロトコルに従って、発光定量（例えば、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを使用した細胞内ＡＴＰ含有量）によって決定されてもよい。一部の実施形態では、ＩＣ_５０値を決定するために、アルゴリズム（例えば、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ；Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．，１９９４；Ｍａｒｑｕａｒｄｔ，Ｄ．，１９６３）を使用したソフトウェア（例えば、ＣＤＤ Ｖａｕｌｔ（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、カリフォルニア州バーリンゲーム）を使用してビヒクル処理細胞を生細胞として正規化し、分析した。

医薬組成物
一部の態様では、本開示は、活性成分として本開示の化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物と、一つまたは複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、表Ｉおよび表ＩＩから選択される少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、表Ｉから選択される少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、表ＩＩから選択される少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を提供する。

本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、および特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。

本開示の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ持続放出または徐放製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルジョン等の形態で経口投与のために製剤化することができる。本開示の化合物は、全て薬学分野の当業者に周知の形態を用いて、静脈内（ボーラス注入もしくは注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、または経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。

本開示の製剤は、水性ビヒクルを含む水溶液の形態であってもよい。水性ビヒクル成分は、水および少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。適切な許容可能な賦形剤は、溶解度向上剤、キレート剤、保存剤、等張化剤、粘性／懸濁化剤、緩衝剤、およびｐＨ調節剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。

任意の好適な溶解度向上剤を用いることができる。溶解度向上剤の例には、シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、無作為メチル化－β－シクロデキストリン、エチル化－β－シクロデキストリン、トリアセチル－β－シクロデキストリン、過アセチル化－β－シクロデキストリン、カルボキシメチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシ－３－（トリメチルアンモニオ）プロピル－β－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、硫酸化β－シクロデキストリン（Ｓ－β－ＣＤ）、マルトシル－β－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンスルホブチルエーテル、分枝－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、無作為メル化－γ－シクロデキストリン、およびトリメチル－γ－シクロデキストリン、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。

任意の好適なキレート剤を用いることができる。好適なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸およびその金属塩、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、およびエデト酸四ナトリウム、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。

任意の好適な保存剤を用いることができる。保存剤の例としては、ハロゲン化ベンザルコニウム（好ましくは塩化ベンザルコニウム）などの四級アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンジル、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ネオデカン酸フェニル水銀、メルチオレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルアミノプロピルビグアニド、およびｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチル、およびソルビン酸、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。

水性ビヒクルはまた、張性（浸透圧）を調整するための等張化剤を含んでもよい。等張化剤は、グリコール（例えば、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール）、グリセロール、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、および塩化ナトリウム、並びにそれらの混合物からなる群より選択することができる。

水性ビヒクルはまた、好ましくは粘性／懸濁化剤を含む。好適な粘性／懸濁化剤は、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および架橋アクリル酸ポリマー（カルボマー）、例えばポリアルケニルエーテルまたはジビニルグリコールと架橋アクリル酸のポリマー（カーボポール、例えばカーボポール９３４、カーボポール９３４Ｐ、カーボポール９７１、カーボポール９７４、およびカーボポール９７４Ｐ）、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものが含まれる。

製剤を許容可能なｐＨ（典型的には約５．０～約９．０、より好ましくは約５．５～約８．５、特に約６．０～約８．５、約７．０～約８．５、約７．２～約７．７、約７．１～約７．９、または約７．５～約８．０のｐＨ範囲）に調節するために、製剤はｐＨ改変剤を含んでいてもよい。ｐＨ改変剤は典型的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および塩酸、並びにそれらの混合物の群より選択される鉱酸または金属水酸化物塩基であり、好ましくは水酸化ナトリウムおよび／または塩酸である。これらの酸性および／または塩基性ｐＨ改変剤を添加して、製剤を標的の許容できるｐＨ範囲に調整する。したがって、製剤に依存して酸および塩基の両方を必ずしも使用しなくてもよく、混合物を所望のｐＨ範囲にするのに、酸または塩基の一方の添加で十分である場合がある。

水性ビヒクルはまた、ｐＨを安定化するための緩衝剤を含んでいてもよい。用いる場合は、緩衝剤は、リン酸緩衝液（例えば、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウム）、ホウ酸緩衝液（例えば、ホウ酸、または四ホウ酸二ナトリウムを含むその塩）、クエン酸緩衝液（例えば、クエン酸、またはクエン酸ナトリウムを含むその塩）、およびε－アミノカプロン酸、並びにそれらの混合物からなる群より選択される。

製剤は、湿潤剤を更に含んでいてもよい。好適な湿潤剤のクラスは、ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、ひまし油のポリエトキシル化エーテル、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、オキシエチル化オクチルフェノールのポリマー（チロキサポール）、ステアリン酸ポリオキシル４０、脂肪酸グリコールエステル、脂肪酸グリセリルエステル、スクロース脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む。

経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容可能な担体を含む。それらを、ゼラチンカプセル内に封入するか、錠剤に圧縮することができる。治療的経口投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で用いることができる。口腔用組成物はまた、口腔洗浄剤として使用するために流動性担体を用いて調製してもよく、この場合、流動性担体中の化合物は、経口的に適用され、濯いで吐き出されるか、または飲み込まれる。医薬適合性のある結合剤、および／または補助物質を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などには、任意の以下の成分、または類似した性質の化合物：結合剤、例えば微晶質セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料、を含むことができる。

本開示のさらなる態様によれば、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と合わせて含む医薬組成物が提供される。

本開示の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ、ハードカプセルまたはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉または液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば、微粉として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投与のための滅菌水性もしくは油性溶液として、または直腸投与のための座薬として）に好適な形態であってもよい。

本開示の組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つまたは複数の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有してもよい。

本開示の化合物の治療目的または予防目的の用量の大きさは、周知の医学の原則に従って、疾患の性質および重症度、動物、対象、または患者の年齢および性別、並びに投与経路に応じて、当然変化するであろう。

例示的実施形態
例示的実施形態番号１．
対象におけるがんを治療または予防する方法であって、式（０）に記載の化合物：
その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含み、式中、
Ｘは、ＣＲ^ＸまたはＮであり、
Ｒ^Ｘは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシは任意選択的に、一つまたは複数のハロゲン、シアノ、オキソまたはＯＨで置換され、
Ｗ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｗ１であり、
Ｒ^Ｗ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
Ｗ^２は、ＮまたはＣＲ^Ｗ２であり、
Ｒ^Ｗ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルは、任意選択的に、一つまたは複数のハロゲンで置換され、
Ｗ^３は、ＮまたはＣＲ^Ｗ３であり、
Ｒ^Ｗ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
Ｗ^４は、ＮまたはＣＲ^Ｗ４であり、
Ｒ^Ｗ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＳ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^１ａで置換され、
各Ｒ^１ａは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、または
Ｒ^１およびＲ^３は、その間にある原子と共に、一つまたは複数のオキソで任意選択的に置換される４～１２員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｘ^１は、－ＮＲ^Ｘ１－＊，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊，－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊，－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊，－ＮＲ^Ｘ１Ｎ＝Ｃ－＊，－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ１）－＊，－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^Ｘ１－＊，－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊，－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｘ１－＊，ｏｒ －ＮＲ^Ｘ１Ｓ（＝Ｏ）_２－＊，式中、＊は、Ａへの結合を示し、
Ｒ^Ｘ１は独立して、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^Ｘ１ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ｘ１ａで置換され、
各Ｒ^Ｘ１ａは独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～１２員のヘテロシクロアルキルは任意選択的に、一つまたは複数のハロゲンで置換され、
Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～１２員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）であり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～１２員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）は、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換され、
各Ｒ^Ａは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ１、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ１、Ｎ（Ｒ^Ａ１）_２、（＝Ｎ）Ｒ^Ａ１、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ１で置換され、
各Ｒ^Ａ１は独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ２、Ｎ（Ｒ^Ａ２）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ２で置換され、
各Ｒ^Ａ２は独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｒ^Ａ３）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
式中、Ｒ^Ａ３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである、方法。

例示的実施形態番号２．
対象においてがんを治療または予防するための、式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。

例示的実施形態番号３．
対象においてがんを治療または予防するための医薬品の製造における、式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

例示的実施形態番号４．
（ｉ）式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を含む、組み合わせ。

例示的実施形態番号５．
対象においてがんを治療または予防する方法であって、（ｉ）式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を含む組み合わせを対象に投与することを含む、方法。

例示的実施形態番号６．
対象においてがんを治療または予防するための、（ｉ）式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を含む組み合わせ。

例示的実施形態番号７．
対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造における、（ｉ）式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を含む組み合わせの使用。

例示的実施形態番号８．
対象が、ヒトである、例示的実施形態１～７のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号９．
がんが、ＢＲＡＦ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とする、例示的実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１０．
がんが、Ｂ－Ｒａｆの少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とする、例示的実施形態１～９のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１１．
対象が、ＢＲＡＦ遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する、例示的実施形態１～１０のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１２．
対象が、Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する、例示的実施形態１～１１のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１３．
Ｂ－Ｒａｆの発がん性変異が、表１ａに提示されるＢ－Ｒａｆ変異のいずれかである、例示的実施形態１～１２のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１４．
Ｂ－Ｒａｆの発がん性バリアントが、表１ｂに提示されるＢ－Ｒａｆバリアントのいずれかであり得る、例示的実施形態１～１３のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１５．
がんが、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とする、例示的実施形態１～１４のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１６．
がんが、Ｋ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とする、例示的実施形態１～１５のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１７．
対象が、ＫＲＡＳ遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する、例示的実施形態１～１６のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１８．
対象が、Ｋ－Ｒａｓの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する、例示的実施形態１～１７のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号１９．
がんが、ＮＲＡＳ遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とする、例示的実施形態１～１８のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号２０．
がんが、Ｎ－Ｒａｓの少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とする、例示的実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号２１．
対象が、ＮＲＡＳ遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する、例示的実施形態１～２０のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号２２．
対象が、Ｎ－Ｒａｓの発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する、例示的実施形態１～２１のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号２３．
がんが、ＮＦ１遺伝子における少なくとも一つの発がん性変異を特徴とする、例示的実施形態１～２２のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号２４．
がんが、ＮＦ１の少なくとも一つの発がん性バリアントを特徴とする、例示的実施形態１～２３のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号２５．
対象が、ＮＦ１遺伝子に少なくとも一つの発がん性変異を有する、例示的実施形態１～２４のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号２６．
対象が、ＮＦ１の発がん性バリアントを発現する少なくとも一つの腫瘍および／またはがん性細胞を有する、例示的実施形態１～２５のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号２７．
がんは、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、脳がん、乳がん、血液がん、骨がん、肺がん、皮膚がん、肝がん、卵巣がん、膀胱がん、腎がん、腎臓がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、軟部組織がん、喉頭がん、小腸がん、精巣がん、肛門がん、外陰がん、関節がん、口腔がん、咽頭がんまたは結腸直腸がんである、例示的実施形態１～２６のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号２８．
がんは、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、乳房浸潤性がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸管内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、リンパ系腫瘍びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん腫、多形神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、腎臓嫌色素性細胞、腎臓腎明細胞がん、腎臓腎乳頭状細胞がん、急性骨髄性白血病、脳低悪性度神経膠腫、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚皮膚黒色腫（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃腺がん、精巣生殖細胞腫瘍、甲状腺がん腫、胸腺腫、子宮がん肉腫、ブドウ膜黒色腫である、例示的実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。他の例は、乳がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、肝がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膀胱がん、腎がん、または胃がんを含む。がんのさらなる例には、神経内分泌がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、胆道がん、食道がん、肛門がん、唾液、がん、外陰がん、子宮頸がん、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳腫瘍、乳がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、骨に転移したがん、脳に転移したがん、肝臓に転移したがん、肺に転移したがん、カルチノイド、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、クロム骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、耳のがん、子宮内膜がん、眼がん、濾胞樹状細胞肉腫、胆嚢がん、胃がん、胃食道接合部がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患（ＧＩＴ）、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、白血病、胃形成性胃線維炎、肝がん、肺がん、リンパ腫、悪性神経鞘腫、縦隔胚細胞腫瘍、黒色腫皮膚がん、男性のがん、メルケル細胞性皮膚がん、中皮腫、奇胎妊娠、口腔および中咽頭がん、骨髄腫、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、存続絨毛症および絨毛がん、褐色細胞腫、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん。網膜芽細胞腫、唾液腺がん、二次がん、印環細胞（Ｓｉｇｎｅｔ ｃｅｌｌ）がん、皮膚がん、小腸がん、軟部肉腫、胃がん、Ｔ細胞小児非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、舌がん、扁桃腺がん、副腎腫瘍、子宮がん（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）。膣がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍、子宮がん（Ｗｏｍｂ ｃａｎｃｅｒ）、および婦人科がんが含まれる。がんの例としてはまた、限定されるものではないが、血液悪性腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、クロムリンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、胆道がん、肝細胞がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、甲状腺がん腫、腎細胞がん、膵臓がん、膀胱がん、皮膚がん、悪性黒色腫、メルケル細胞がん、ブドウ膜黒色腫または多形神経膠芽腫も含まれる。

例示的実施形態番号２９．
がんが、血液のがんである、例示的実施形態１～２８のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３０．
がんが、固形がんである、例示的実施形態１～２９のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３１．
がんが、黒色腫、乳がん、頭頸部がん、食道胃がん、胃および小腸がん、肺がん、中皮腫、肝胆道がん、膵臓がん、腎臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、軟部肉腫、ＣＮＳおよび脳がん、または甲状腺がんである、例示的実施形態１～３０のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３２．
がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、黒色腫、甲状腺がん、組織球増殖症、小腸がん、消化管神経内分泌がん、原発不明のがん腫、非黒色腫の皮膚がん、前立腺がん、胃がん、非ホジキンリンパ腫、甲状腺乳頭がん、または神経膠芽腫である、例示的実施形態１～３１のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３３．
がんが、神経膠腫である、例示的実施形態１～３２のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３４．
がんが、低悪性度神経膠腫である、例示的実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３５．
がんが、神経膠芽腫である、例示的実施形態１～３４のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３６．
がんが、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を用いた治療に対して非感受性であるか、または抵抗性である、例示的実施形態１～３５のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３７．
がんが、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはそれらの組み合わせを用いた治療に対して非感受性であるか、または耐性である、例示的実施形態１～３６のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３８．
対象が、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を用いた治療に対して有害反応を有する、例示的実施形態１～３７のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号３９．
対象が、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはそれらの組み合わせを用いた治療に対して有害反応を有する、例示的実施形態１～３８のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号４０．
対象が、ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤を以前に投与されており、対象が、以前の投与にもかかわらず疾患進行を経験した、例示的実施形態１～３９のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号４１．
対象が、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、またはそれらの組み合わせを以前に投与されており、対象が、以前の投与にもかかわらず疾患進行を経験した、例示的実施形態１～４０のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号４２．
ＢＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはエンコラフェニブである、例示的実施形態１～４１のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号４３．
ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブである、例示的実施形態１～４２のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号４４．
化合物が、経口投与または非経口投与によって対象に投与される、例示的実施形態１～４３のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号４５．
化合物を含む医薬組成物が、対象に投与される、例示的実施形態１～４４のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号４６．
化合物が、以下の用量（例えば、一日用量）：
約６±３ｍｇ、約６±２ｍｇ、約６±１ｍｇ、約６±０．９ｍｇ、約６±０．８ｍｇ、約６±０．７ｍｇ、約６±０．６ｍｇ、約６±０．５ｍｇ、約６±０．４ｍｇ、約６±０．３ｍｇ、約６±０．２ｍｇ、または約６±０．１ｍｇ（例えば、約６ｍｇ）；
約１２±６ｍｇ、約１２±５ｍｇ、約１２±４ｍｇ、約１２±３ｍｇ、約１２±２ｍｇ、約１２±１ｍｇ、約１２±０．９ｍｇ、約１２±０．８ｍｇ、約１２±０．７ｍｇ、約１２±０．６ｍｇ、約１２±０．５ｍｇ、約１２±０．４ｍｇ、約１２±０．３ｍｇ、約１２±０．２ｍｇ、または約１２±０．１ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ）；
約２５±１０ｍｇ、約２５±９ｍｇ、約２５±８ｍｇ、約２５±７ｍｇ、約２５±６ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）；
約５０±２０ｍｇ、約５０±１０ｍｇ、約５０±９ｍｇ、約５０±８ｍｇ、約５０±７ｍｇ、約５０±６ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）；
約１００±５０ｍｇ、約１００±４０ｍｇ、約１００±３０ｍｇ、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±９ｍｇ、約１００±８ｍｇ、約１００±７ｍｇ、約１００±６ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）；
約２００±１００ｍｇ、約２００±９０ｍｇ、約２００±８０ｍｇ、約２００±７０ｍｇ、約２００±６０ｍｇ、約２００±５０ｍｇ、約２００±４０ｍｇ、約２００±３０ｍｇ、約２００±２０ｍｇ、または約２００±１０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）；
約４００±２００ｍｇ、約４００±１００ｍｇ、約４００±９０ｍｇ、約４００±８０ｍｇ、約４００±７０ｍｇ、約４００±６０ｍｇ、約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、または約４００±１０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）；
約６００±３００ｍｇ、約６００±２００ｍｇ、約６００±１００ｍｇ、約６００±９０ｍｇ、約６００±８０ｍｇ、約６００±７０ｍｇ、約６００±６０ｍｇ、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、または約６００±１０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）；
約８００±４００ｍｇ、約８００±３００ｍｇ、約８００±２００ｍｇ、約８００±１００ｍｇ、約８００±９０ｍｇ、約８００±８０ｍｇ、約８００±７０ｍｇ、約８００±６０ｍｇ、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、または約８００±１０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）；
約１０００±５００ｍｇ、約１０００±４００ｍｇ、約１０００±３００ｍｇ、約１０００±２００ｍｇ、約１０００±１００ｍｇ、約１０００±９０ｍｇ、約１０００±８０ｍｇ、約１０００±７０ｍｇ、約１０００±６０ｍｇ、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、または約１０００±１０ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）；または
約１２００±６００ｍｇ、約１２００±５００ｍｇ、約１２００±４００ｍｇ、約１２００±３００ｍｇ、約１２００±２００ｍｇ、約１２００±１００ｍｇ、約１２００±９０ｍｇ、約１２００±８０ｍｇ、約１２００±７０ｍｇ、約１２００±６０ｍｇ、約１２００±５０ｍｇ、約１２００±４０ｍｇ、約１２００±３０ｍｇ、約１２００±２０ｍｇ、または約１２００±１０ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）で投与される、例示的実施形態１～４５のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号４７．
ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤が、対象にさらに投与される、例示的実施形態１～４６のいずれか一つに記載の方法、化合物、または使用。

例示的実施形態番号４８．
化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤が、同時に投与される、例示的実施形態１～４７のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号４９．
化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤が、順次投与される、例示的実施形態１～４８のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号５０．
化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤が、時間的に近接して投与される、例示的実施形態１～４９のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号５１．
化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤が、交互に投与される、例示的実施形態１～５０のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号５２．
化合物およびＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤が、同じ投与経路によって投与される、例示的実施形態１～５１のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号５３．
ＭＡＰＫ経路の少なくとも二つの阻害剤が投与される、例示的実施形態１～５２のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号５４．
ＭＥＫ阻害剤が、ビニメチニブである、例示的実施形態１～５３のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

例示的実施形態番号５５．
化合物は、約６±３ｍｇ、約６±２ｍｇ、約６±１ｍｇ、約６±０．９ｍｇ、約６±０．８ｍｇ、約６±０．７ｍｇ、約６±０．６ｍｇ、約６±０．５ｍｇ、約６±０．４ｍｇ、約６±０．３ｍｇ、約６±０．２ｍｇ、または約６±０．１ｍｇ（例えば、約６ｍｇ）；約１２±６ｍｇ、約１２±５ｍｇ、約１２±４ｍｇ、約１２±３ｍｇ、約１２±２ｍｇ、約１２±１ｍｇ、約１２±０．９ｍｇ、約１２±０．８ｍｇ、約１２±０．７ｍｇ、約１２±０．６ｍｇ、約１２±０．５ｍｇ、約１２±０．４ｍｇ、約１２±０．３ｍｇ、約１２±０．２ｍｇ、または約１２±０．１ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ）；約２５±１０ｍｇ、約２５±９ｍｇ、約２５±８ｍｇ、約２５±７ｍｇ、約２５±６ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）；約５０±２０ｍｇ、約５０±１０ｍｇ、約５０±９ｍｇ、約５０±８ｍｇ、約５０±７ｍｇ、約５０±６ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）；約１００±５０ｍｇ、約１００±４０ｍｇ、約１００±３０ｍｇ、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±９ｍｇ、約１００±８ｍｇ、約１００±７ｍｇ、約１００±６ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）；約１５０±７０ｍｇ、約１５０±６０ｍｇ、約１５０±５０ｍｇ、約１５０±４０ｍｇ、約１５０±３０ｍｇ、約１５０±２０ｍｇ、約１５０±１０ｍｇ、約１５０±５ｍｇ、約１５０±４ｍｇ、または約１５０±３ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ）；約２００±１００ｍｇ、約２００±９０ｍｇ、約２００±８０ｍｇ、約２００±７０ｍｇ、約２００±６０ｍｇ、約２００±５０ｍｇ、約２００±４０ｍｇ、約２００±３０ｍｇ、約２００±２０ｍｇ、または約２００±１０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）；約３００±１５０ｍｇ、約３００±１２０ｍｇ、約３００±１００ｍｇ、約３００±８０ｍｇ、約３００±６０ｍｇ、約３００±５０ｍｇ、約３００±４０ｍｇ、約３００±３０ｍｇ、約３００±２０ｍｇ、または約３００±１０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）；約４００±２００ｍｇ、約４００±１００ｍｇ、約４００±９０ｍｇ、約４００±８０ｍｇ、約４００±７０ｍｇ、約４００±６０ｍｇ、約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、または約４００±１０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）；約６００±３００ｍｇ、約６００±２００ｍｇ、約６００±１００ｍｇ、約６００±９０ｍｇ、約６００±８０ｍｇ、約６００±７０ｍｇ、約６００±６０ｍｇ、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、または約６００±１０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）；約８００±４００ｍｇ、約８００±３００ｍｇ、約８００±２００ｍｇ、約８００±１００ｍｇ、約８００±９０ｍｇ、約８００±８０ｍｇ、約８００±７０ｍｇ、約８００±６０ｍｇ、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、または約８００±１０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）；約１０００±５００ｍｇ、約１０００±４００ｍｇ、約１０００±３００ｍｇ、約１０００±２００ｍｇ、約１０００±１００ｍｇ、約１０００±９０ｍｇ、約１０００±８０ｍｇ、約１０００±７０ｍｇ、約１０００±６０ｍｇ、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、または約１０００±１０ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）；または約１２００±６００ｍｇ、約１２００±５００ｍｇ、約１２００±４００ｍｇ、約１２００±３００ｍｇ、約１２００±２００ｍｇ、約１２００±１００ｍｇ、約１２００±９０ｍｇ、約１２００±８０ｍｇ、約１２００±７０ｍｇ、約１２００±６０ｍｇ、約１２００±５０ｍｇ、約１２００±４０ｍｇ、約１２００±３０ｍｇ、約１２００±２０ｍｇ、または約１２００±１０ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与され、ビニメチニブは、約１５±６ｍｇ、約１５±５ｍｇ、約１５±４ｍｇ、約１５±３ｍｇ、約１５±２ｍｇ、約１５±１ｍｇ、約１５±０．９ｍｇ、約１５±０．８ｍｇ、約１５±０．７ｍｇ、約１５±０．６ｍｇ、約１５±０．５ｍｇ、約１５±０．４ｍｇ、約１５±０．３ｍｇ、約１５±０．２ｍｇ、または約１５±０．１ｍｇ（例えば、約１５ｍｇ）；約３０±１０ｍｇ、約３０±９ｍｇ、約３０±８ｍｇ、約３０±７ｍｇ、約３０±６ｍｇ、約３０±５ｍｇ、約３０±４ｍｇ、約３０±３ｍｇ、約３０±２ｍｇ、または約３０±１ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ）；約４５±２０ｍｇ、約４５±１０ｍｇ、約４５±９ｍｇ、約４５±８ｍｇ、約４５±７ｍｇ、約４５±６ｍｇ、約４５±５ｍｇ、約４５±４ｍｇ、約４５±３ｍｇ、約４５±２ｍｇ、または約４５±１ｍｇ（例えば、約４５ｍｇ）；約６０±３０ｍｇ、約６０±２０ｍｇ、約６０±１０ｍｇ、約６０±９ｍｇ、約６０±８ｍｇ、約６０±７ｍｇ、約６０±６ｍｇ、約６０±５ｍｇ、約６０±４ｍｇ、約６０±３ｍｇ、約６０±２ｍｇ、または約６０±１ｍｇ（例えば、約６０ｍｇ）；約７５±４０ｍｇ、約７５±３０ｍｇ、約７５±２０ｍｇ、約７５±１０ｍｇ、約７５±９ｍｇ、約７５±８ｍｇ、約７５±７ｍｇ、約７５±６ｍｇ、約７５±５ｍｇ、約７５±４ｍｇ、約７５±３ｍｇ、約７５±２ｍｇ、または約７５±１ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ）；または約９０±５０ｍｇ、約９０±４０ｍｇ、約９０±３０ｍｇ、約９０±２０ｍｇ、約９０±１０ｍｇ、約９０±９ｍｇ、約９０±８ｍｇ、約９０±７ｍｇ、約９０±６ｍｇ、約９０±５ｍｇ、約９０±４ｍｇ、約９０±３ｍｇ、約９０±２ｍｇ、または約９０±１ｍｇ（例えば、約９０ｍｇ）の用量（例えば、一日用量）で投与される、例示的実施形態１～５４のいずれか一つに記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。

定義
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。

当業者によって理解されるように、ＢＲＡＦ遺伝子は一般的に、ＢＲＡＦ、Ｂ－ＲＡＦ１、ＢＲＡＦ１、ＮＳ７、ＲＡＦＢ１、Ｂ－Ｒａｆがん原遺伝子、がん原遺伝子Ｂ－ｒａｆ、ｖ－Ｒａｆマウス肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログＢ、およびｖ－Ｒａｆマウス肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログＢ１のうちの一つとして呼称される。したがって、これらの用語は、本明細書ではＢＲＡＦ遺伝子を指すために、互換的に使用される。

当業者によって理解されるように、ＢＲＡＦ遺伝子によってコードされるＢ－Ｒａｆタンパク質は一般的に、ＢＲＡＦ、Ｂ－Ｒａｆ、セリン／スレオニン－タンパク質キナーゼＢ－Ｒａｆ、がん原遺伝子Ｂ－Ｒａｆ、ｐ９４およびｖ－Ｒａｆマウス肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログＢ１のうちの一つとして呼称される。したがって、これらの用語は、本明細書においてＢ－Ｒａｆ遺伝子を指すために、互換的に使用される。

この記述によって限定されることを意図するものではないが、変数に対する様々な選択肢が本明細書に記述されているが、本開示は、選択肢の組み合わせを有する実施可能な実施形態を包含することを意図している。本開示は、選択肢の特定の組み合わせによって引き起こされる、実施不可能な実施形態を除外していると解釈され得る。

当然のことながら、本開示の化合物は、中性形態、カチオン性形態（例えば、一つまたは複数の正電荷を担持する）、またはアニオン性形態（例えば、一つまたは複数の負電荷を担持する）で示されてもよく、それら全てが本開示の範囲に含まれることが意図されることが理解されるべきである。例えば、本開示の化合物がアニオン性形態で図示される場合、そのような描写は、化合物の様々な中性形態、カチオン性形態、およびアニオン性形態も指すことが理解されるべきである。別の例として、本開示の化合物がアニオン性形態で図示される場合、そのような描写はまた、化合物のアニオン性形態の様々な塩（例えば、ナトリウム塩）も指すことが理解されるべきである。

「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与される場合、そのような疾患の治療に十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化するであろう。

本明細書で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６アルキル」または「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」とは、「Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６の直鎖（線形）飽和脂肪族炭化水素の基、およびＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素の基を含むことが意図される。例えば、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６のアルキル基を含むことが意図される。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｉ‐ペンチル、またはｎ－ヘキシルなどの、一個～六個の炭素原子を有する部分が挙げられる。一部の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、六個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ_１－Ｃ_６、分岐鎖についてはＣ_３－Ｃ_６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、四個以下の炭素原子を有する。

本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素主鎖の一つまたは複数の炭素上の一つまたは複数の水素原子を置換する指定置換基を有するアルキルを指す。そのような置換基としては例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、上述のアルキルに対して、長さ、および置換の可能性において類似しているが、少なくとも一つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）および分岐鎖アルケニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルケニル基は、その骨格中に六個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ_２－Ｃ_６、分岐鎖についてはＣ_３－Ｃ_６）。「Ｃ_２－Ｃ_６」という用語は、二～六個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。「Ｃ_３－Ｃ_６」という用語は、三～六個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。

本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または一つまたは複数の炭化水素主鎖の炭素原子上の一つまたは複数の水素原子を置換している指定置換基を有するアルケニルを指す。そのような置換基としては例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、上述のアルキルに対して、長さ、および置換の可能性において類似しているが、少なくとも一つの三重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エリニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）および分岐鎖アルキニル基を含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖のアルキニル基は、その骨格中に六個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ_２－Ｃ_６、分岐鎖についてはＣ_３－Ｃ_６）。「Ｃ_２－Ｃ_６」という用語は、二～六個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。「Ｃ_３－Ｃ_６」という用語は、三～六個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。本明細書で使用される場合、「Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレンリンカー」または「Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレンリンカー」は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６の鎖（直鎖または分岐鎖）の二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレンリンカーは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６のアルケニレンリンカー基を含むことが意図される。

本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または一つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の一つまたは複数の水素原子を置換する指定置換基を有するアルキニルを指す。そのような置換基としては例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられる。

他の任意選択的に置換される部分（例えば、任意選択的に置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなど）は、非置換部分と、指定置換基のうちの一つまたは複数を有する部分の両方を含む。例えば、置換ヘテロシクロアルキルは、２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジニル、および２，２，６，６－テトラメチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジニルなどの一つまたは複数のアルキル基で置換されたものを含む。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ_３－Ｃ_１２、Ｃ_３－Ｃ_１０、またはＣ_３－Ｃ_８）を有する飽和または部分不飽和の炭化水素の単環式または多環式（例えば、縮合環、架橋環、またはスピロ環）系を指す。シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの場合、シクロアルキル中の環のうちの一つのみが非芳香族である必要がある。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の特定がなければ、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される、一つまたは複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅ）、例えば、１個、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、または１～６個のヘテロ原子、例えば、１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の３～８員単環式、７～１２員の二環式（融合、架橋またはスピロ環）、または１１～１４員三環式の環系（融合、架橋またはスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］アゼピニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロシクロアルキル中の環のうちの一つのみが、非芳香族である必要がある（例えば、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル）。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、「共役」を含む、芳香族性を有する基、または一つまたは複数の芳香環を有する多環系を含み、環構造中にヘテロ原子を含まない基を含む。アリールという用語は、一価種および二価種の両方を含む。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。好都合には、アリールは、フェニルである。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される一つまたは複数のヘテロ原子、例えば１個または１～２個または１～３個または１～４個または１～５個または１～６個のヘテロ原子、または例えば１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子からなる安定な５員、６員または７員の単環式、または７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員の二環式芳香族複素環を含むことが意図される。窒素原子は、置換または非置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであってもよく、この場合においてＲは、Ｈまたは規定される他の置換基である）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）_ｐ、式中、ｐ＝１または２）。芳香族複素環中のＳ原子およびＯ原子の合計数は、１以下であることに注意されたい。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。ヘテロアリール基はまた、多環系を形成するように芳香族ではない、脂環式環または複素環式環と縮合または架橋されてもよい（例えば、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル）。

さらに「アリール」および「ヘテロアリール」という用語には、多環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、デアザプリン、インドリジンが含まれる。

一部の実施形態では、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、一つまたは複数の環の位置（例えば、環形成炭素、または例えばＮ等のヘテロ原子）で、上述の置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。アリール基およびヘテロアリール基はまた、多環系を形成するように芳香族ではない、脂環式または複素環式環と縮合または架橋され得る（例えば、テトラリン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルなどのメチレンジオキシフェニル）。

本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、指定された原子上の任意の一つまたは複数の水素原子が、指定された基からの選択基で置換されることを意味し、ただし、指定される原子の正常な原子価を超えておらず、および当該置換によって、安定化合物が生じることが条件とする。置換基が、オキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用される場合、二つの隣接する環原子（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）の間に形成される二重結合である。「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物からの有用な純度の単離および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分な堅牢性を有する化合物を示すことを意味する。

置換基との結合が環内の二つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、そのような置換基は環内の任意の原子に結合されてもよい。置換基が、所与の式の化合物の残りの部分に結合されるのに介在する原子を示すことなく列挙される場合、その置換基は、その式中の任意の原子を介して結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせは許容されるが、このような組み合わせは安定化合物が得られる場合のみである。

任意の変数（例えば、Ｒ）が、化合物の任意の構成要素または式において複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。したがって、例えば、基が０～２個のＲ部分で置換されることが示されている場合、基は任意選択的に、最大２個のＲ部分で置換されてもよく、各出現時のＲは、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは許容されるが、このような組み合わせは安定化合物が得られる場合のみである。

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨまたは－Ｏ^－を有する基を含む。

本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。

用語「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」は、一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルを指す。

本明細書で使用される場合、用語「任意選択的に置換されたハロアルキル」は、一つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の一つまたは複数の水素原子を置換する指定置換基を有する非置換ハロアルキル基を指す。そのような置換基としては例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素原子に共有結合した置換および非置換の、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例としては、これらに限定されないが、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられる。

本明細書で使用される場合、表現「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの一つまたは複数」、「一つまたは複数のＡ、Ｂ、またはＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの一つまたは複数」、「一つまたは複数のＡ、Ｂ、およびＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択される」、「Ａ、Ｂ、またはＣから選択される」、および類似のものは互換的に使用され、別段の指示がない限り、全て、Ａ、Ｂ、および／またはＣからなる群からの選択、すなわち、一つまたは複数のＡ、一つまたは複数のＢ、一つまたは複数のＣ、またはそれらの任意の組み合わせを指す。

本開示は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物の合成方法を提供することが理解されるべきである。本開示はまた、以下のスキームおよび実施例に示されるものに従って、本開示の様々な開示される化合物の詳細な合成方法を提供する。

説明全体を通して、組成物は、特定の成分を有するか、含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）か、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記述される場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的になるか、またはそれからなることが企図されることが理解されるべきである。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有するか、含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）か、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記述される場合、プロセスはまた、列挙されたプロセスステップから本質的になるか、またはそれからなる。更に、当然のことながら、ステップの順序、または特定の動作を行うための順序は、本発明が実行可能である限り、重要ではないことが理解されるべきである。更に、二つ以上のステップまたは動作を同時実行することができる。

本開示の合成プロセスは、幅広い官能基を許容することができ、したがって、様々な置換出発物質を使用することができることが理解されるべきである。プロセスは、概して、プロセス全体の終了時または終了に近いときに所望の最終化合物を提供するが、特定の例では、化合物をその薬学的に許容可能な塩に更に変換することが望ましい場合がある。

本開示の化合物は、当業者に公知であるか、または本明細書の教示に照らして当業者に明白となるであろう標準的な合成方法および手順を採用することによって、市販の出発材料、文献において公知の化合物、または容易に作製される中間体を使用して、様々な方法で作製され得ることが理解される。有機分子の作製および官能基の変換並びに操作に関する標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該分野の標準的な教科書から取得することができる。任意の一つまたは複数のソースに限定されないが、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成に関する有用で広く認められている参照文献であり、それらは参照により本明細書に組み込まれる。

当業者であれば、本明細書に記載される反応順序および合成スキームの間に、例えば保護基の導入および除去など、特定のステップの順序が変化し得ることに留意するであろう。当業者であれば、特定の基が、保護基の使用を介して反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基は、分子中の類似の官能基を区別するためにも使用され得る。保護基のリスト、およびこれら保護基の導入方法および除去方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出すことができる。

別段の記載がない限り、治療方法の任意の記載には、本明細書に記載されるような治療または予防を提供するための化合物の使用、並びにそのような疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための化合物の使用が含まれることが理解されるべきである。治療は、ヒトまたは齧歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療を含む。

本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物、並びに細胞株、細胞培養物、組織、および器官を含む。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。哺乳動物は、例えば、ヒト、または霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、もしくはブタなどの適切な非ヒト哺乳動物であってもよい。対象はまた、鳥または家禽であってもよい。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、用語「それを必要とする対象」は、疾患を有するか、または疾患を発症するリスクが高い対象を指す。それを必要とする対象は、本明細書に開示される疾患または障害を有するとして以前に診断または特定された対象であってもよい。それを必要とする対象はまた、本明細書に開示される疾患または障害に罹患している対象であってもよい。あるいは、それを必要とする対象は、集団全体と比較して、そのような疾患または障害を発症するリスクが高い対象（すなわち、集団全体と比較してそのような障害を発症する傾向にある対象）であり得る。それを必要とする対象は、本明細書に開示される疾患または障害に難治性または抵抗性を有し得る（すなわち、治療に応答しないか、またはまだ応答しない本明細書に開示される疾患または障害）。対象は、治療開始時に抵抗性である場合もあれば、または治療中に抵抗性となる場合もある。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、本明細書に開示される疾患または障害に対する全ての公知の有効な療法を受け、および効果がなかった。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも一つの以前の療法を受けている。

本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療する」は、疾患、状態、または障害と闘うための患者の管理およびケアを表し、疾患、状態、または障害の症状または合併症を軽減し、または疾患、状態、または障害を除去するために、本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与を含む。用語「治療する」はまた、インビトロまたは動物モデルでの細胞の治療を含み得る。「治療すること」または「治療」という言及には、確立された疾患の症状の軽減が含まれることを認識されたい。ゆえに状態、障害または疾患を「治療すること」または「治療」には：（１）状態、障害もしくは疾患に苦しみ得る、またはそれらに罹りやすい素因を有し得るが、まだ状態、障害もしくは疾患の臨床症状または亜臨床症状を経験していない、または呈していないヒトにおいて発現している状態、障害または疾患の臨床症状の出現を予防する、または遅延させること、（２）状態、障害または疾患を阻害すること、すなわち、病気の発症、またはその再発（維持治療の場合）、またはその少なくとも一つの臨床症状もしくは亜臨床症状の発生を停止させる、低下させる、または遅延させること、（３）病気を緩和または減衰させること、すなわち、状態、障害または疾患を退行させること、またはその臨床症状もしくは亜臨床症状の少なくとも一つを退行させること、が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「予防すること」、「予防する」、または「から保護する」は、そのような病気、疾患、または障害の症状または合併症の発症を低減または除去することを表す。

本明細書で使用される場合、「時間的に近接」という用語は、一つの治療剤の治療効果が他の治療剤の治療効果と重複するように、一つの治療剤（本開示の化合物）の投与が、別の治療剤（ＭＡＰＫ経路の一つまたは複数の阻害剤）の投与の前または後の期間内に行われることを指す。一部の実施形態では、一方の治療剤の治療効果は、他方の治療剤の治療効果と完全に重複する。一部の実施形態では、「時間的に近接」とは、一つの治療剤と他の治療剤との間に相乗効果があるように、一つの治療剤の投与が、別の治療剤の投与の前または後の期間内に行われることを意味する。「時間的に近接」とは、治療剤が投与される対象の年齢、性別、体重、遺伝的背景、病状、病歴、および治療歴；治療または改善される疾患または状態；達成される治療結果；治療剤の用量、投与頻度、および投与時間；治療剤の薬物動態および薬力学；および治療剤が投与される経路を含むが、これらに限定されない様々な要因に応じて変化し得る。一部の実施形態では、「時間的に近接」とは、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、８時間以内、１２時間以内、１８時間以内、２４時間以内、３６時間以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、６週間以内、または８週間以内を意味する。一部の実施形態では、一つの治療剤の複数回投与は、別の治療剤の単回投与に時間的に近接して行われ得る。一部の実施形態では、時間的に近接は、治療サイクル中または投与レジメン内で変化し得る。

本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、関連する病気、疾患、もしくは障害を予防し得るか、もしくは予防するために使用することもでき、またはそのような目的のために好適な候補を特定するために使用されてもよいことが理解される。

本明細書で用いられる全てのパーセンテージおよび比は、特に明記しない限り、重量基準である。本開示の他の特徴および利点は、種々の実施例から明らかになる。提供される実施例は、本開示の実施に有益な種々の構成要素および方法を示している。実施例は、特許請求される開示を制限するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示の実施に有益な他の構成要素および方法論を特定し、使用することができる。

本明細書に記載される合成スキームでは、化合物は、簡略化のために一つの特定の構成で描かれる場合もある。こうした特定の構成は、本開示を一つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に限定するものとして解釈されるべきではなく、また、異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体の混合物を除外するものではない。しかしながら、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体は、別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。

当業者であれば、本明細書に記述される公知の技術または同等の技術の詳細な説明については一般的な参照テキストを参照できることが理解される。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が含まれる。これらのテキストは、当然のことながら、本開示の態様を作製または使用する際にも参照することができる。

本開示はまた、本明細書に記載の任意の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供することが理解される。

本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態で本開示の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル剤、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器のシングルポンプ、またはバイアルを含めた様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量における有効成分（例えば、開示された化合物、またはその塩の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の治療に従って変化する。当業者は、患者の年齢および状態に応じて投与量を日常的に変えることが必要になる場合があることを認識するであろう。また、投与量は、投与経路にも依存するであろう。。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物は、無菌状態下で、薬学的に許容可能な担体と、かつ必要な任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能である」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、アニオン、カチオン、物質、組成物、担体および／または剤形を指す。

「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、無毒性であり、生物学的にもその他の点でも有害ではない医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、ヒトの薬学的使用だけではなく、獣医学的使用にも適用できる賦形剤を含む。「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、一つおよび複数の賦形剤の両方を含む。

本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤化されることが理解されるべきである。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、摂取）、吸入、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、皮下用途に用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの無菌希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン類などの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩類、クエン酸塩類、またはリン酸塩類などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調節するための剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節され得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与バイアルに封入され得る。

本開示の化合物または医薬組成物は、化学療法治療に現在使用されている周知の方法の多くで対象に投与され得ることが理解されるべきである。例えば、本開示の化合物は、血流または体腔内に注射されてもよく、または経口的に摂取されてもよく、またはパッチを用いて皮膚を通して適用されてもよい。選択される用量は、有効な治療となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど多くはならないようにすべきである。患者の病状の状態（例えば、本明細書に開示される疾患または障害）や健康状態は、好ましくは、治療の間、および治療後の適正な期間の間に綿密にモニタすべきである。

本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、特定された疾患もしくは状態を治療、改善、もしくは予防するか、または検出可能な治療効果もしくは抑制効果を示す医薬品の量を表す。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。対象に対しての正確な有効量というのは、対象の体重、サイズ、健康状態；状態の性質および程度；および投与用に選択された治療剤または治療剤の組み合わせによって決まることになる。所定の状況での治療有効量は、臨床医の技術および判断の範囲内である常套的な実験によって決定され得る。

任意の化合物について、治療有効量は、例えば腫瘍細胞の、細胞培養アッセイで、または通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタである動物モデルで、のいずれかで最初に推定できることが理解されるべきである。動物モデルは、適正な濃度範囲および投与経路を決定するために使用されてもよい。こうした情報は、その後、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定するために使用することができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効である用量）、およびＬＤ_５０（集団の５０％に致死的な用量）によって判定され得る。有毒作用と治療作用との間の用量比は治療指数であり、比ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として表すことができる。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。

投与量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供するか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れることができる因子には、病態の重症度、対象の全身健康状態、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間および頻度、併用製剤、反応感受性、並びに治療法への耐性／反応が含まれる。長時間作用型の医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、３～４日毎、毎週、または二週間に一回投与され得る。

本開示の活性化合物を含有する医薬組成物は、一般的に知られている方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製（ｄｒａｇｅｅ－ｍａｋｉｎｇ）、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工することを容易にする賦形剤および／または補助剤を含む一つまたは複数の薬学的に許容可能な担体を使用して、従来的な方式で製剤化することができる。もちろん、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。

注射用に適した医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および無菌注射溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる。静脈内投与用に適切な担体として、生理食塩水、注射用静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は無菌なければならず、容易に注射針を通過する程度に流動性があるべきである。組成物は、製造および保管条件下で安定でなくてはならず、かつ細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散物の場合には所要粒子サイズを維持することによって、また界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を保持することができる。微生物の作用は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチメロサールなどの種々の抗菌剤および抗真菌剤によって阻止することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、マンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを当該組成物中に含めることによってもたらされ得る。

無菌注射用溶液は、適切な溶媒中で必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上記に列挙した成分のうちの一つまたはその組み合わせとともに組み込み、次いで濾過滅菌することによって、調製することができる。分散液は通例、活性化合物を、基本分散媒と、上記に列挙したものからの別の必要成分とを含む無菌ビヒクルに組み込むことによって調製する。無菌注射用溶液の調製用の無菌粉末の場合には、調製方法は、真空乾燥方式および凍結乾燥方式であり、これにより有効成分と任意の付加的な所望成分の粉末を、予め滅菌濾過したそれらの溶液から得る。

経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容可能な担体を含む。それらを、ゼラチンカプセル内に封入するか、錠剤に圧縮することができる。治療的経口投与の目的のために、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で用いることができる。口腔用組成物はまた、口腔洗浄剤として使用するために流動性担体を用いて調製してもよく、この場合、流動性担体中の化合物は、経口的に適用され、濯いで吐き出されるか、または飲み込まれる。医薬適合性のある結合剤、および／または補助物質を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤などには、任意の以下の成分、または類似した性質の化合物：結合剤、例えば微晶質セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、もしくはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン；または香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料、を含むことができる。

吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴霧剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。

全身投与は、経粘膜的または経皮的な手段によっても行われ得る。経粘膜的投与または経皮的投与の場合、浸透させるバリアに適切な浸透剤を製剤に用いる。こうした浸透剤は、当技術分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜的投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜的投与は、スプレー式点鼻薬または座薬の使用により遂行することができる。経皮的投与の場合、当技術分野で一般的に知られるように、活性化合物を、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化する。

活性化合物は、例えば、植込錠およびマイクロカプセル化送達システムを含めた放出制御製剤など、その化合物が身体から急速に排除されないように保護する薬学的に許容可能な担体を用いて調製することができる。生分解性の生体適合性ポリマーを用いることができ、これには例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物類、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル類、およびポリ乳酸などがある。こうした製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料はまた、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体で感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、当業者には公知の方法に従って調製され得る。

経口組成物または非経口組成物を投与単位形態で製剤化することは、投与の簡易性と投与の均一性に特に有利である。本明細書で使用される場合、投与単位形態とは、治療される対象に対して、単位投与量として適する物理的に別個の単位を表すものであり、各単位は、必要とされる薬学的担体も含めて所望の治療効果を生じるように算出された所定の量の活性化合物を含んでいる。本開示の投与単位形態についての仕様は、活性化合物の固有の特性と、達成すべき特定の治療効果とによって決定され、またこれらに直接左右されるものである。

治療用途において、本開示に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択投与量に影響を及ぼす要因の中でも特に、剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、並びに治療を施す臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般的に、用量は、本明細書に開示される疾患または障害の症状を遅らせ、好ましくは退縮させ、また好ましくは疾患または障害の完全退縮をもたらすのに十分であるべきである。投与量は、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。好ましい態様では、投与量は、一日当たり約１ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。ある態様において、用量は、単回、分割、または連続で、約０．１ｍｇ／日～約５０ｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約２５ｇ／日、約０．１ｍｇ／日～約１０ｇ／日、約０．１ｍｇ～約３ｇ／日、または約０．１ｍｇ～約１ｇ／日の範囲である（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ^２）、および年齢（歳）に応じて調整され得る）。医薬品の有効量は、臨床医または他の専門的な観察者によって確認されるような客観的に認識できる改善をもたらす量である。生存および成長の改善は、退縮を示す。本明細書で使用される場合、「有効投与量」という用語は、対象または細胞において所望の生物学的作用をもたらす活性化合物の量を表す。

本明細書で使用される場合、「一日用量」という用語は、一日に投与される薬剤の総投与量を指す。こうした総量は、一日に単回用量（例えば、一日一回）で投与することができ、または一日二回以上の分配用量（例えば、一日二回）で投与することができる。

医薬組成物を、投与の説明書と合わせて、容器、パック、またはディスペンサーに入れることができるが理解されるべきである。

本開示の化合物が塩を更に形成する能力を有するため、これらの形態の全ても、特許請求される開示の範囲内にあると意図されることが理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾された、本開示の化合物の誘導体を表す。薬学的に許容可能な塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の一般的な非毒性塩または第四アンモニウム塩が含まれる。例えば、こうした一般的な非毒性塩として、以下に限定されないが、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなど、から選択される無機酸および有機酸から得られる塩が挙げられる。

一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエチルアミン塩、コリン塩、メグルミン塩、ベンザチン塩、トロメタミン塩、アンモニア塩、アルギニン塩、またはリジン塩である。

薬学的に許容可能な塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタリンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、およびムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物に含まれる酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンで置換されているか、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどと配位結合している場合に形成される塩を包含する。塩形態では、化合物と、塩のカチオンまたはアニオンとの比は、１：１、または１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、または１：３とすることができることが理解される。

薬学的に許容可能な塩への全ての言及が、同一の塩の、本明細書で定義されている溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）を含むことが理解されるべきである。

化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口的、経鼻的、経皮的、経肺的、吸入的、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、経直腸的、胸膜内、くも膜下腔内、および非経口的に投与される。一実施形態において、化合物は経口的に投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識するであろう。

本化合物を用いる投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能および肝機能、使用される特定の化合物またはその塩などを含めた、種々の因子に従って選択される。通常の知識を有する医師または獣医は、その状態の進行を防ぐか、阻止するか、または抑えるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。

本開示の開示された化合物の製剤化および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に記載されている。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて医薬製剤に用いられる。好適な薬学的に許容可能な担体には、不活性な固体充填剤または希釈剤、および無菌水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、こうした医薬組成物中に、本明細書に記載の範囲内の望ましい投与量を与えるのに十分な量で含まれることになる。

本明細書で用いられる全てのパーセンテージおよび比は、特に明記しない限り、重量基準である。本開示の他の特徴および利点は、種々の実施例から明らかになる。提供される実施例は、本開示の実施に有益な種々の構成要素および方法を示している。実施例は、特許請求される開示を制限するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示の実施に有益な他の構成要素および方法論を特定し、使用することができる。

本明細書に記載される合成スキームでは、化合物は、簡略化のために一つの特定の構成で描かれる場合もある。こうした特定の構成は、本開示を一つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に限定するものとして解釈されるべきではなく、また、異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体の混合物を除外するものではない。しかしながら、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体は、別の異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。

本明細書に引用される全ての刊行物および特許文書は、あたかもかかる刊行物または文書それぞれが、参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることへの承認を意味するものではなく、また内容または日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明は記述を介して説明されてきたが、当業者であれば、本発明が様々な実施形態で実行され得ることや、上記説明および以下に示す実施例が例示を目的とし、後続の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。

実施例１．例示的化合物の生物学的活性
レトロウイルス産生：ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合変異体を、ｐＭＸｓ－ＩＲＥＳ－Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（ＲＴＶ－０１６、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ社、カリフォルニア州サンディエゴ）へとサブクローニングした。ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を、レトロウイルスＢＲＡＦ変異体発現ベクターのｐＭＸｓ－ＩＲＥＳ－Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（ＲＴＶ－０１６、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ社）、ｐＣＭＶ－Ｇａｇ－Ｐｏｌベクター、およびｐＣＭＶ－ＶＳＶ－Ｇ－Ｅｎｖｅｌｏｐｅプベクターでトランスフェクションすることによってレトロウイルスを産生した。簡潔に述べると、ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を、ポリ－Ｄ－リジンをコーディングした６ウェルプレート（ウェル当たり２．５×１０^５細胞）に播種し、一晩インキュベートした。翌日、レトロウイルスプラスミド（１μｇのＢＲＡＦ ＫＩＡＡ融合変異体、０．３２μｇのｐＣＭＶ－Ｇａｇ－Ｐｏｌおよび０．１６５μｇのｐＣＭＶ－ＶＳＶ－Ｇ）を、３００μＬのＯｐｔｉｍｅｍ（３１９８５、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）中で混合した。混合物を室温で５分間インキュベートし、次いで、トランスフェクション試薬のＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（１１６６８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含有するＯｐｔｉｍｅｍに添加し、２０分間インキュベートした。次いで、混合物をＨＥＫ ２９３Ｔ細胞に滴加した。翌日、培地を新しい培養培地と交換し、レトロウイルスを、２４時間で回収した。

ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合安定細胞株の作製：Ｖ底９６ウェルプレート（ＣＯＳＴＡＲ社 ＃３８９４）において、８μｇ／ｍＬのポリブレンを補充した８０μＬのＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳ、および０．０１ｎｇ／ｍＬのマウスＩＬ－３の中に、ＢａＦ３細胞を播種した（４ｘ１０^４細胞／ウェル）。１０００ｒｐｍで３０分間遠心分離することによって、２０μＬのＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合ウイルス上清で細胞を形質導入した。細胞を、３７℃のインキュベータに一晩おいた。翌日、１００μＬのＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳ、および０．０１ｎｇ／ｍＬのマウスＩＬ－３を添加した。２４時間後、１００μＬの細胞を、９００μＬのＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳおよび１５μｇ／ｍＬのブラストサイジンを含有する２４ウェルプレートに移した。２週間にわたり、２４ウェルプレートの内容物をサンプリングして、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により細胞生存率を調べた。播種を行った日を過ぎて１倍を超える生存率が観察された細胞を、Ｔ２５フラスコに増殖させ、細胞バンキングと、Ｓａｎｇｅｒシーケンス確認を行った。

細胞増殖用アッセイ：ＢａＦ３ ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合細胞を、１０％の加熱不活化ＦＢＳ、１％ Ｌ－グルタミンを含有するＲＰＭＩに１．５ｘ１０^５ｃ／ｍＬで再懸濁し、３８４ウェルプレートに二連で（７ｘ１０^４ｃ／ウェル）で分注した。細胞増殖に対する化合物の効果を決定するために、ＢａＦ３ ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合細胞を、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、または様々な濃度の化合物の存在下で９６時間インキュベートした。細胞増殖の阻害を、製造業者により提供されたプロトコルに従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用する、細胞内ＡＴＰ含量の発光定量化（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社によるＥｎｖｉｓｉｏｎ）により決定した。ＩＣ_５０値を決定するために、ＣＤＤ Ｖａｕｌｔ、Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、カリフォルニア州バーリンゲーム（ｔｈｅ Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ；Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．，１９９４；Ｍａｒｑｕａｒｄｔ，Ｄ．，１９６３）を使用して、ビヒクル処理細胞を生存細胞として正規化し、分析した。

表Ａは、各化合物に、ＢａＦ３ ＢＲＡＦ－ＫＩＡＡ１５４９融合細胞の増殖アッセイにおける効力に関するコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤを割り当てる。コードによれば、Ａは、＜２０ｎＭのＩＣ_５０値を表し、Ｂは、≧２０ｎＭで＜１００ｎＭのＩＣ_５０値を表し、Ｃは、≧１００ｎＭで＜５００ｎＭのＩＣ_５０値を表し、Ｄは、≧５００ｎＭのＩＣ_５０値を表す。

実施例２．本開示の化合物の非臨床試験
本開示の化合物の薬理学的活性を、インビトロおよび様々なインビボ動物モデルの両方で研究した。インビトロ細胞ベースのアッセイの結果は、この化合物が、野生型ＢＲＡＦ（１８倍超の選択性）およびＮＲＡＳ（８～４３倍の選択性）を温存し、逆説的な活性化を回避しながら、広範囲の発がん性ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ発現細胞株の細胞増殖を強力に阻害することが示された。本化合物は、ＢＲＡＦおよびＭＥＫ阻害剤の組み合わせ（ダブラフェニブおよびトラメチニブ、ならびにエンコラフェニブおよびビニメチニブ）に対して耐性のあるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ（クラスＩ）細胞株の細胞増殖を阻害した。血漿、腫瘍、および脳における曝露は、用量の増加と共に増加した。化合物への腫瘍曝露の増加は、細胞ＥＲＫリン酸化の阻害の増加と相関し、これは、オンターゲット活性を示唆する。

本開示の化合物の抗腫瘍活性を、ＢＲＡＦクラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ変異、ならびにＫＲＡＳ Ｇ１２ＤおよびＧ１２Ｖ変異によって駆動される腫瘍モデルを有するマウスで調査した（表Ｂ）。抗腫瘍活性は、ＫＲＡＳ変異だけでなく、ＢＲＡＦ変異の三つのクラス全てを表す皮下腫瘍モデルで実証された。

ＢＲＡＦ変異を内因的に担持するがん細胞株またはＫＲＡＳ変異を有する患者由来腫瘍を、ヌードマウスの脇腹に皮下移植した。腫瘍体積が約２００ｍｍ^３（モデルに応じて１７０～２７０ｍｍ^３）に達した時点で、動物をビヒクル／対照群または試験物質群に無作為に割り当てた。次いで、マウスに、１４、２１、または２８日間、一日一回または二回、ビヒクル／対照または試験物質を投与した。腫瘍体積を、試験期間中に週に２～３回測定した。

腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）値は、以下の式を使用して計算される。
ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｄ_ｔ－Ｄ_０）／（Ｃ_ｔ－Ｃ_０）］ｘ１００

Ｄ_ｔ＝時間ｔにおける化合物処理群の中腫瘍体積。Ｄ_０＝時間０における化合物処理群の中腫瘍体積。Ｃ_ｔ＝時間ｔにおける対照（ビヒクル）群の中腫瘍体積。Ｃ_０＝時間０における化合物処理群の中腫瘍体積。

表Ｂに提示される値は、おおよその値であり、実験および計器による変動があることを理解されたい。

実施例３．本開示の化合物の臨床試験
これは、ＢＲＡＦクラスＩおよびＩＩの変化またはＫＲＡＳ非Ｇ１２Ｃ変異を伴う進行性／転移性ＮＳＣＬＣ、ＢＲＡＦクラスＩ変異またはＮＲＡＳ変異を伴う進行性／転移性黒色腫、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ変異を伴う組織球性新生物、およびクラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ変異を伴うその他の選択腫瘍を有する患者における安全性および忍容性を評価し、ＲＰ２Ｄを決定し、予備的抗腫瘍活性を評価するために設計された、初めてのヒト、第１相、多施設、非盲検、用量漸増および拡大試験である（図１）。この試験は２つのパートで行われる。

パート１：本試験の用量漸増部分は、２つの単一患者加速滴定用量レベルを含む、ベイズ最適間隔設計（ＢＯＩＮ）用量漸増を採用する。ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ非Ｇ１２、またはＮＲＡＳ変異を伴う進行性／転移性腫瘍または新生物で、以前の標準治療の全身療法に対して進行、抵抗性、または不耐性を示した患者が対象である。

パート２：本試験の用量拡大部分には、以下の４つの疾患特異的コホートが含まれる：
・コホート１：融合を含むＢＲＡＦクラスＩＩ変化、またはＫＲＡＳ非Ｇ１２Ｃ変異を有する再発性進行／転移性ＮＳＣＬＣを有する患者。
・コホート２：ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ変異を有する再発性および不耐性の組織球性新生物を有する患者。
・コホート３：ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ（クラスＩ）変異を有する再発性進行性／転移性ＮＳＣＬＣまたは黒色腫を有する患者。
・コホート４：ＮＲＡＳ変異を有する再発性進行性／転移性黒色腫を有する患者。

単剤療法用量漸増
本試験の用量漸増部分は、加速された単一患者用量漸増を含む。用量制限毒性（ＤＬＴ）観察期間は、サイクル１の１日目の初回投与（Ｃ１Ｄ１）から第一のサイクルの終わりまで（２８日間のサイクル期間）と定義される。

用量漸増コホート：
・ＢＲＡＦ（クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ）またはＮＲＡＳ変異を有する黒色腫
・ＢＲＡＦ（クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ）またはＫＲＡＳ非Ｇ１２Ｃ変異を有するＮＳＣＬＣ
・ＢＲＡＦ（クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ）またはＮＲＡＳ変異を有する組織球性新生物
・ＢＲＡＦ（クラスＩ、ＩＩ、またはＩＩＩ）変異を有する甲状腺がん腫
・ＢＲＡＦ（クラスＩＩまたはＩＩＩ）変異を有する結腸直腸がん腫
・ＢＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤を用いた以前の治療後のＢＲＡＦクラスＩ変異を有する他の固形腫瘍

ＲＰ２Ｄの選択は、十分な数の患者が登録され、用量漸増中にＰＫおよび安全性評価を完了し、安全性についてデータがレビューされた後に行われる。ＲＰ２Ｄを決定すると、安全性、忍容性、および抗腫瘍活性の予備的証拠をさらに評価するために、公知のＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ非Ｇ１２Ｃ、またはＮＲＡＳ変化に基づいて、脳転移の有無にかかわらず選択新生物を有する追加の患者において研究の用量拡大部分が開始される。用量漸増の終了時にＲＰ２Ｄが確立されていない場合、曝露反応解析をサポートし、ＲＰ２Ｄを定義するために、いくつかの用量レベルの調査を含む、さらなる用量最適化をサポートするための追加のＰＫ、安全性、および忍容性データを取得するために拡大コホートを開いてもよい。
用量拡大

患者は、各疾患特異的拡大コホートに登録され、治療を受ける（コホート１、２、３、および４）。さらなる用量最適化をサポートするために追加の安全性、ＰＫ、および早期有効性データ（利用可能な場合）が必要であると決定された場合、各用量拡大コホートに対する登録を延長することができる。本試験の用量漸増部分から得られた新たなデータに基づいて、追加のコホートを追加してもよい。安全性データは、全ての拡大コホートにわたって継続的にレビューされる。重大な安全性所見は、任意の拡大コホートの早期停止につながる可能性があり、新たな疾患特異的拡大コホートの開始を決定する際に考慮される。

用量拡大コホート：
・コホート１：小細胞肺がんへの形質転換を伴わず、Ｘ線画像評価により進行性疾患が確認されている、ＢＲＡＦクラスＩＩ変化またはＫＲＡＳ非Ｇ１２Ｃ変異を伴う再発性ＮＳＣＬＣ
・コホート２：Ｘ線画像評価により進行疾患が確認されている、ＢＲＡＦまたはＮＲＡＳ変化を有する再発性および不耐性の組織球性新生物。
・コホート３：Ｘ線画像評価により進行性疾患が確認されている、ＢＲＡＦクラスＩ変異を有する再発性ＮＳＣＬＣ（小細胞肺がん形質転換なし）または黒色腫。
・コホート４：Ｘ線画像評価によって行性疾患が確認されている、ＮＲＡＳ変異を有する再発性黒色腫。

ＭＥＫ阻害剤との併用療法が検討されている。ＰＫに対する食物の影響を評価するために、試験的な食物影響副試験が実施される。

実施例４．ビニメチニブと組み合わせた本開示の化合物の試験。
本開示の化合物のビニメチニブと組み合わせた抗腫瘍活性を、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＮＳＣＬＣ患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルを有するマウスで調査した。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ患者由来ＮＳＣＬＣ腫瘍を移植したＮｕ／Ｎｕマウスを、全体的な平均腫瘍の平均体積が１７２ｍｍ^３になった時点で、対照群または治療群に無作為に割り付けた。マウスに、ビヒクルを約１２時間間隔で一日二回、ビニメチニブを約１２時間間隔で一日二回、および本開示の化合物またはその組み合わせを一日一回、経口胃管栄養により５０日間投与した。全ての群について有意な体重減少は観察されなかった。本試験の代表的な結果については、図２を参照のこと。

ビニメチニブと組み合わせた本開示の化合物の抗腫瘍活性も、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有するメラノーマ細胞株を有するマウスで調査した。Ａ３７５－Ｌｕｃメラノーマ細胞を移植したＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、全体的な平均腫瘍の平均体積が２２４ｍｍ^３になった時点で、対照群または治療群に無作為に割り付けた。マウスに、ビヒクルを約１２時間間隔で一日二回、ビニメチニブを約１２時間間隔で一日二回、および本開示の化合物またはその組み合わせを一日一回、経口胃管栄養により３５日間投与した。全ての群について有意な体重減少は観察されなかった。本試験の代表的な結果については、図３を参照のこと。

均等
本開示の一つまたは複数の実施形態の詳細は、上述の付随的説明に記載される。本明細書に記載のものと類似または等価な任意の方法および材料を本開示の実践または試験に使用することができるが、好適な方法および材料がここに記載される。本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および付属の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に示さない限り、単数形は複数指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本開示が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において引用される全ての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。

前述の説明は、単に例示の目的のために提示され、付随する特許請求の範囲による以外に、本開示を開示される正確な形態に限定することを意図しない。

Claims (36)

1. 対象におけるがんを治療または予防する方法であって、式（０）に記載の化合物：
   その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含み、式中、
   Ｘは、ＣＲ^ＸまたはＮであり、
   Ｒ^Ｘは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、式中、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシは任意選択的に、一つまたは複数のハロゲン、シアノ、オキソまたはＯＨで置換され、
   Ｗ^１は、ＮまたはＣＲ^Ｗ１であり、
   Ｒ^Ｗ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
   Ｗ^２は、ＮまたはＣＲ^Ｗ２であり、
   Ｒ^Ｗ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、式中、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルは、任意選択的に、一つまたは複数のハロゲンで置換され、
   Ｗ^３は、ＮまたはＣＲ^Ｗ３であり、
   Ｒ^Ｗ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
   Ｗ^４は、ＮまたはＣＲ^Ｗ４であり、
   Ｒ^Ｗ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＳ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）であり、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^１ａで置換され、
   各Ｒ^１ａは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、
   Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、または
   Ｒ^１およびＲ^３は、その間にある原子と共に、一つまたは複数のオキソで任意選択的に置換される４～１２員のヘテロシクロアルキルを形成し、
   Ｘ^１は、－ＮＲ^Ｘ１－＊、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｎ＝Ｃ－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＲ^Ｘ１）－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－ＮＲ^Ｘ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ１－＊、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^Ｘ１－＊、または－ＮＲ^Ｘ１Ｓ（＝Ｏ）_２－＊であり、式中、＊は、Ａへの結合を示し、
   Ｒ^Ｘ１は独立して、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^Ｘ１ａ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ｘ１ａで置換され、
   各Ｒ^Ｘ１ａは独立して、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または３～１２員のヘテロシクロアルキルであり、式中、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～１２員のヘテロシクロアルキルは任意選択的に、一つまたは複数のハロゲンで置換され、
   Ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～１２員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）であり、式中、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（３～１２員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_６－Ｃ_１０アリール）、または－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）は、任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａで置換され、
   各Ｒ^Ａは独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ１、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ１、Ｎ（Ｒ^Ａ１）_２、（＝Ｎ）Ｒ^Ａ１、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ１で置換され、
   各Ｒ^Ａ１は独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ＯＨ、ＯＲ^Ａ２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^Ａ２、Ｎ（Ｒ^Ａ２）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールであり、式中、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、または５～１０員のヘテロアリールは任意選択的に、一つまたは複数のＲ^Ａ２で置換され、
   各Ｒ^Ａ２は独立して、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｒ^Ａ３）_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ａ３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルであり、
   式中、Ｒ^Ａ３は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２－Ｃ_６アルキニルである、方法。
2. 対象においてがんを治療または予防するための、式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
3. 対象においてがんを治療または予防するための医薬品の製造における、式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
4. （ｉ）式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）一つまたは複数の追加の治療剤を含む、組み合わせ。
5. 対象においてがんを治療または予防する方法であって、（ｉ）式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）一つまたは複数の追加の治療剤を含む組み合わせを前記対象に投与することを含む、方法。
6. 対象におけるがんを治療または予防するための、（ｉ）式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）一つまたは複数の追加の治療剤を含む、組み合わせ。
7. 対象におけるがんを治療または予防するための医薬品の製造における、（ｉ）式（０）の化合物、その異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）一つまたは複数の追加の治療剤を含む、組み合わせの使用。
8. 前記対象が、ヒトである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
9. 前記がんは、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、脳がん、乳がん、血液がん、骨がん、肺がん、皮膚がん、肝がん、卵巣がん、膀胱がん、腎がん、腎臓がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺がん、膵臓がん、食道がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、軟部組織がん、喉頭がん、小腸がん、精巣がん、肛門がん、外陰がん、関節がん、口腔がん、咽頭がんまたは結腸直腸がんである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
10. 前記がんは、副腎皮質がん、膀胱尿路上皮がん、乳房浸潤性がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸管内腺がん、胆管がん、結腸腺がん、リンパ系腫瘍びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん腫、多形神経膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、腎臓嫌色素性細胞、腎臓腎明細胞がん、腎臓腎乳頭状細胞がん、急性骨髄性白血病、脳低悪性度神経膠腫、肝臓肝細胞がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、中皮腫、卵巣漿液性嚢胞腺がん、膵臓腺がん、褐色細胞腫、傍神経節腫、前立腺腺がん、直腸腺がん、肉腫、皮膚皮膚黒色腫（ｓｋｉｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ）、胃腺がん、精巣生殖細胞腫瘍、甲状腺がん腫、胸腺腫、子宮がん肉腫、ブドウ膜黒色腫である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。他の例は、乳がん、肺がん、リンパ腫、黒色腫、肝がん、結腸直腸がん、卵巣がん、膀胱がん、腎がん、または胃がんを含む。がんのさらなる例には、神経内分泌がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、胆道がん、食道がん、肛門がん、唾液、がん、外陰がん、子宮頸がん、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、腸がん、脳腫瘍、乳がん、原発不明がん（ＣＵＰ）、骨に転移したがん、脳に転移したがん、肝臓に転移したがん、肺に転移したがん、カルチノイド、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、クロム骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、耳のがん、子宮内膜がん、眼がん、濾胞樹状細胞肉腫、胆嚢がん、胃がん、胃食道接合部がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患（ＧＩＴ）、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、白血病、胃形成性胃線維炎、肝がん、肺がん、リンパ腫、悪性神経鞘腫、縦隔胚細胞腫瘍、黒色腫皮膚がん、男性のがん、メルケル細胞性皮膚がん、中皮腫、奇胎妊娠、口腔および中咽頭がん、骨髄腫、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、存続絨毛症および絨毛がん、褐色細胞腫、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん。網膜芽細胞腫、唾液腺がん、二次がん、印環細胞（Ｓｉｇｎｅｔ ｃｅｌｌ）がん、皮膚がん、小腸がん、軟部肉腫、胃がん、Ｔ細胞小児非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、舌がん、扁桃腺がん、副腎腫瘍、子宮がん（Ｕｔｅｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）。膣がん、外陰がん、ウィルムス腫瘍、子宮がん（Ｗｏｍｂ ｃａｎｃｅｒ）、および婦人科がんが含まれる。がんの例としてはまた、限定されるものではないが、血液悪性腫瘍、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、クロムリンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、胆道がん、肝細胞がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、甲状腺がん腫、腎細胞がん、膵臓がん、膀胱がん、皮膚がん、悪性黒色腫、メルケル細胞がん、ブドウ膜黒色腫または多形神経膠芽腫も含まれる。
11. 前記がんが、血液のがんである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
12. 前記がんが、固形がんである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
13. 前記がんが、黒色腫、乳がん、頭頸部がん、食道胃がん、胃および小腸がん、肺がん、中皮腫、肝胆道がん、膵臓がん、腎臓がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、軟部肉腫、ＣＮＳおよび脳がん、または甲状腺がんである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
14. 前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、黒色腫、甲状腺がん、組織球増殖症、小腸がん、消化管神経内分泌がん、原発不明のがん腫、非黒色腫の皮膚がん、前立腺がん、胃がん、非ホジキンリンパ腫、甲状腺乳頭がん、または神経膠芽腫である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
15. 前記がんが、神経膠腫である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
16. 前記がんが、神経膠芽腫である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
17. 前記がんが、肺がんである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
18. 前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
19. 前記化合物が、経口投与または非経口投与によって前記対象に投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
20. 前記化合物を含む医薬組成物が、前記対象に投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
21. 前記化合物が、以下の用量（例えば、一日用量）：
    約６±３ｍｇ、約６±２ｍｇ、約６±１ｍｇ、約６±０．９ｍｇ、約６±０．８ｍｇ、約６±０．７ｍｇ、約６±０．６ｍｇ、約６±０．５ｍｇ、約６±０．４ｍｇ、約６±０．３ｍｇ、約６±０．２ｍｇ、または約６±０．１ｍｇ（例えば、約６ｍｇ）；
    約１２±６ｍｇ、約１２±５ｍｇ、約１２±４ｍｇ、約１２±３ｍｇ、約１２±２ｍｇ、約１２±１ｍｇ、約１２±０．９ｍｇ、約１２±０．８ｍｇ、約１２±０．７ｍｇ、約１２±０．６ｍｇ、約１２±０．５ｍｇ、約１２±０．４ｍｇ、約１２±０．３ｍｇ、約１２±０．２ｍｇ、または約１２±０．１ｍｇ（例えば、約１２ｍｇ）；
    約２５±１０ｍｇ、約２５±９ｍｇ、約２５±８ｍｇ、約２５±７ｍｇ、約２５±６ｍｇ、約２５±５ｍｇ、約２５±４ｍｇ、約２５±３ｍｇ、約２５±２ｍｇ、または約２５±１ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ）；
    約５０±２０ｍｇ、約５０±１０ｍｇ、約５０±９ｍｇ、約５０±８ｍｇ、約５０±７ｍｇ、約５０±６ｍｇ、約５０±５ｍｇ、約５０±４ｍｇ、約５０±３ｍｇ、約５０±２ｍｇ、または約５０±１ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）；
    約１００±５０ｍｇ、約１００±４０ｍｇ、約１００±３０ｍｇ、約１００±２０ｍｇ、約１００±１０ｍｇ、約１００±９ｍｇ、約１００±８ｍｇ、約１００±７ｍｇ、約１００±６ｍｇ、約１００±５ｍｇ、約１００±４ｍｇ、約１００±３ｍｇ、約１００±２ｍｇ、または約１００±１ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）；
    約２００±１００ｍｇ、約２００±９０ｍｇ、約２００±８０ｍｇ、約２００±７０ｍｇ、約２００±６０ｍｇ、約２００±５０ｍｇ、約２００±４０ｍｇ、約２００±３０ｍｇ、約２００±２０ｍｇ、または約２００±１０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）；
    約４００±２００ｍｇ、約４００±１００ｍｇ、約４００±９０ｍｇ、約４００±８０ｍｇ、約４００±７０ｍｇ、約４００±６０ｍｇ、約４００±５０ｍｇ、約４００±４０ｍｇ、約４００±３０ｍｇ、約４００±２０ｍｇ、または約４００±１０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）；
    約６００±３００ｍｇ、約６００±２００ｍｇ、約６００±１００ｍｇ、約６００±９０ｍｇ、約６００±８０ｍｇ、約６００±７０ｍｇ、約６００±６０ｍｇ、約６００±５０ｍｇ、約６００±４０ｍｇ、約６００±３０ｍｇ、約６００±２０ｍｇ、または約６００±１０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）；
    約８００±４００ｍｇ、約８００±３００ｍｇ、約８００±２００ｍｇ、約８００±１００ｍｇ、約８００±９０ｍｇ、約８００±８０ｍｇ、約８００±７０ｍｇ、約８００±６０ｍｇ、約８００±５０ｍｇ、約８００±４０ｍｇ、約８００±３０ｍｇ、約８００±２０ｍｇ、または約８００±１０ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）；
    約１０００±５００ｍｇ、約１０００±４００ｍｇ、約１０００±３００ｍｇ、約１０００±２００ｍｇ、約１０００±１００ｍｇ、約１０００±９０ｍｇ、約１０００±８０ｍｇ、約１０００±７０ｍｇ、約１０００±６０ｍｇ、約１０００±５０ｍｇ、約１０００±４０ｍｇ、約１０００±３０ｍｇ、約１０００±２０ｍｇ、または約１０００±１０ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ）；または
    約１２００±６００ｍｇ、約１２００±５００ｍｇ、約１２００±４００ｍｇ、約１２００±３００ｍｇ、約１２００±２００ｍｇ、約１２００±１００ｍｇ、約１２００±９０ｍｇ、約１２００±８０ｍｇ、約１２００±７０ｍｇ、約１２００±６０ｍｇ、約１２００±５０ｍｇ、約１２００±４０ｍｇ、約１２００±３０ｍｇ、約１２００±２０ｍｇ、または約１２００±１０ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）で投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
22. 前記一つまたは複数の追加の治療剤は、一つまたは複数のＳＨＰ２（ｓｒｃ相同性－２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ－２）阻害剤、一つまたは複数のＳＯＳ１阻害剤、一つまたは複数のＫＲＡＳ（キルステンラット肉腫ウイルス）阻害剤、一つまたは複数のＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）阻害剤、一つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、一つまたは複数の化学療法、一つまたは複数のＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、一つまたは複数のＭＥＴ（間葉上皮転換）阻害剤、一つまたは複数のＴＥＡＤ（転写強化関連ドメイン）阻害剤、一つまたは複数のＹＡＰ（ｙｅｓ関連タンパク質）阻害剤、一つまたは複数のＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド３－キナーゼ）阻害剤、一つまたは複数のｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的）阻害剤、一つまたは複数の代謝阻害剤、または一つまたは複数のＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）阻害剤を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
23. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のＳＨＰ２阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＳＨＰ２阻害剤が、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＴＮＯ－１５５、ＲＬＹ－１９７１、またはＲＭＣ－４６３０を含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
24. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のＳＯＳ１阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＳＯＳ１阻害剤が、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－１７０３８８０、またはＭＲＴＸ０９０２を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
25. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のＫＲＡＳ阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＫＲＡＳ阻害剤が、ソトラシブ、アダグラシブ、ＬＹ３５３７９８２、ジバラシブ、ＪＤＱ４４３、ＢＩ－１８２３９１１、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＭＣ－９８０５、またはＲＭＣ－６２３６を含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
26. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のＥＲＫ阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＥＲＫ阻害剤が、ウリキセルチニブ、ＭＫ－８３５３、ＬＹ３２１４９９６、ＡＳＴＸ０２９、ＡＳＮ００７、ＬＴＴ４６２、またはＫＯ－９４７を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
27. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、またはアテゾリズマブを含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
28. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数の化学療法剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数の化学療法剤がオキサリプラチンまたはイリノテカンを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
29. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のＥＧＦＲ阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＥＧＦＲ阻害剤が、エルロチニブ、オシメルチニブ、ネラチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネシツムマブ、モボセルチニブ、またはバンデタニブを含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
30. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のＭＥＴ阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＭＥＴ阻害剤は、クリゾチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、サボリチニブ。カボザンチニブ、グレサチニブ、フォレチニブ、メレスチニブ、チバンチニブ、ＳＡＲ１２５８４４、オナルツズマブ、テリソツズマブ、またはＪＮＪ－６１１８６３７２を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
31. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のＴＥＡＤ阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＴＥＡＤ阻害剤が、ＶＴ３９８９、ＩＫ－９３０、またはＩＡＧ９３３を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
32. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のＹＡＰ阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＹＡＰ阻害剤が、ベルテポルフィンを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
33. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のＰＩ３Ｋ阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＰＩ３Ｋ阻害剤が、イデラリシブ、アルペリシブ、アルペリシブ、レニオリシブ、デュベリシブ、またはコパンリシブを含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
34. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、シロリムス、シロリムスタンパク質結合型、またはエベロリムスを含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
35. 前記一つまたは複数の追加の治療剤が、一つまたは複数の代謝阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数の代謝阻害剤が、トリフルリジン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、ペントスタチン、クロファラビン、アザシチジン、シタラビン、メルカプトプリン、フルダラビン、またはカペシタビンを含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。
36. 前記一つまたは複数の代謝阻害剤が、一つまたは複数のＭＥＫ阻害剤を含み、
    任意で、前記一つまたは複数のＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、コビメチニブ、またはビニメチニブを含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法、化合物、組み合わせ、または使用。