[go: up one dir, main page]

JP2024133090A - 造影剤の製剤およびその調製方法 - Google Patents

造影剤の製剤およびその調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024133090A
JP2024133090A JP2024109464A JP2024109464A JP2024133090A JP 2024133090 A JP2024133090 A JP 2024133090A JP 2024109464 A JP2024109464 A JP 2024109464A JP 2024109464 A JP2024109464 A JP 2024109464A JP 2024133090 A JP2024133090 A JP 2024133090A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
do3a
derived
formula
inclusive
range
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024109464A
Other languages
English (en)
Inventor
ステファン・ホルツシュー
Holzschuh Stephan
トーマス・フレンツェル
Frenzel Thomas
グレゴール・ヨースト
Jost Gregor
ジェシカ・ロルケ
Lohrke Jessica
ヴォルフガング・エーベルト
Wolfgang Ebert
トマス・ブルンビー
Brumby Thomas
ヴォルフガング・ハルフブロット
Halfbrodt Wolfgang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer AG
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG, Bayer Pharma AG filed Critical Bayer AG
Publication of JP2024133090A publication Critical patent/JP2024133090A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

【課題】本発明が解決しようとする課題は、より高い有効性を有する新しい高緩和能造影剤の開発を提供することである。【解決手段】本発明は、薬学的に許容される溶媒中の式（I）（式中、Mは、常磁性金属のイオン、好ましくはGd3＋イオンであり、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項に定義される通りである）のDO3A誘導テトラキレートを含む液体医薬製剤に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、特に磁気共鳴イメージングのための、造影剤の製剤、特に常磁性金属イオンキレートの製剤、および前記製剤を得るための工業的に適用可能な方法に関する。
例えば文書米国特許第4，647，447号明細書に記載されたランタニド（常磁性金属）キレート、特にガドリニウムキレートに基づく様々な造影剤が既知である。これらの生成物はGBCA（ガドリニウム系造影剤）と呼ばれる。いくつかのGBCAは臨床使用が承認されており、市販されている：特に直鎖状Gdキレート、例えばガドペンテト酸ジメグルミン（Magnevist（登録商標）、DTPAに基づく）、ガドジアミド（Omniscan（登録商標）、DTPA－BMAに基づく）、ガドベルセタミド（OptiMARK（登録商標）、DTPA－BMEAに基づく）および特に大環状Gdキレート、ガドテル酸メグルミン（Dotarem（登録商標）、DOTAに基づく）、ガドテリドール（ProHance（登録商標）、HP－DO3Aに基づく）、ガドブトロール（Gadovist（登録商標）、BT－DO3A、ブトロールに基づく）、ガドキセト酸（Primovist（登録商標）、EOB－DTPAに基づく）ならびにガドベン酸ジメグルミン（MultiHance（登録商標）、BOPTAに基づく）。
これらの化合物は、本文の残りの部分において、「Gdキレート」または「キレート」と区別なく呼ばれ、それらの配位子は「キレート配位子」と呼ばれる。
いくつかのGBCAが、以下の文書米国特許第6，440，956号明細書、米国特許第5，403，572号明細書、欧州特許第0438206号明細書、国際公開第93／011800号パンフレットに記載されている。
磁気共鳴イメージング（MRI）用造影剤は、その縦（r1）緩和能および横（r2）緩和能により特徴付けることができる。緩和能とは、造影剤の濃度に規格化された水の縦または横緩和速度定数（それぞれR1＝1／T1またはR2＝1／T2）を薬剤が向上させることができる度合いである。緩和能は、造影剤の有効性の尺度である（Jacques V．ら、Invest．Radiol．2010 Oct；45（10）：613～624）。様々なGBCAは、例えば、磁場強度、温度、および金属キレートの異なる固有因子などの因子に依存するそれらの緩和能が異なる。固有緩和能に影響するパラメータは主に、ガドリニウムと直接結合した水分子（いわゆる内圏水、q）の数、内圏水分子の平均滞留時間（τm）、第2水和圏内の水分子（いわゆる第2圏水）の数および滞留時間ならびに回転拡散（τr）である（Helm L．ら、Future Med．Chem．2010；2：385～396）。その緩和能に関して、市販のGBCAは互いに似ており、4～7L mmol－1s－1の範囲内に入る。
GBCAのさらなる特徴は、Gdキレートの錯体安定性である。
ある種のGBCAでは、患者への投与後に少量の遊離ガドリニウムイオンが放出されることがあり、または貯蔵／輸送中に脱錯化が起こることがある。これは、患者における耐性の複雑な技術的問題を安全に解決するために遊離金属イオン曝露を制限する技術的解決策の探索につながった。例えば2006年以来、NSF（腎性全身性線維症）として既知の病態は、GBCAの投与およびその後の体内のガドリニウムの存在に少なくとも部分的に関連付けられている。この疾患は、腎機能が低下した患者または腎機能がない患者において使用される特定のGBCAに関する保健当局による警告につながった。別の例は脳内のガドリニウムの蓄積であり、これはある種の直鎖状GBCAの複数回投与後に観察されている。治療処置の有効性を誘導および監視するために患者の処置周期中に造影剤の投与がしばしば繰り返されるので、遊離ガドリニウムイオンへの患者の曝露リスクが増加する。
新しいGBCAの耐性の複雑な問題は常に考慮されなければならない。
本明細書に記載されるように、より高い有効性を有する新しい高緩和能造影剤の開発は、投与量の著しい減少をもたらすことができ、したがって体内のGd蓄積のリスクを低減する。
このリスクを制限するための別の戦略は、可能な限り高い熱力学的安定性および速度論的不活性を有するランタニドキレートの選択である。これは、ランタニドキレートの安定性および不活性度が高いほど、経時的に放出されるランタニドの量が減少するためである。
Gdキレート耐性を改善するためのいくつかの戦略は、例えば、米国特許第5，876，695号明細書および国際公開第2009／103744号パンフレットに記載されており、これらは、放出されたあらゆるガドリニウムを錯化することによりガドリニウムの望まれない蓄積を抑制することが意図された、過剰な遊離キレート配位子を含む製剤を開示している。米国特許第5，876，695号明細書は、過剰な直鎖状キレート配位子、特に過剰な遊離DTPAを記載している。この製剤戦略は、Magnevist（登録商標）などの商品に使用されている。国際公開第2009／103744号パンフレットは、遊離キレート配位子の添加、特に遊離DOTAの添加に基づく同様の製剤戦略を記載しており、それによって、放出されたあらゆる金属を錯化する前記遊離キレート配位子をごくわずかに過剰にして、遊離ガドリニウムをゼロ濃度にする。しかし、ある種のキレート配位子は、製剤に添加することができる遊離配位子の量を制限する毒性プロファイルを有することもある。
米国特許出願公開第2004／0170566号明細書、欧州特許第0454078号明細書および米国特許第5，876，695号明細書は、対応するGdキレートよりもはるかに低い熱力学的安定性を有する、キレート配位子と遷移金属またはアルカリ土類金属との「弱い」錯体または塩を含む製剤を記載している。これらの「弱い」錯体（例えばCa錯体、Zn錯体、Na錯体またはMg錯体）は、熱力学的により安定であるため、遊離ランタニドの存在下でトランスメタル化を受ける。
米国特許出願公開第2016／0101196（A1）号明細書は、PCTA誘導モノGd錯体を含み、かつ1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7，10－四酢酸のカルシウム錯体（Ca－DOTA）も含む製剤組成物を記載している。
米国特許第4，647，447号明細書 米国特許第6，440，956号明細書 米国特許第5，403，572号明細書 欧州特許第0438206号明細書 国際公開第93／011800号パンフレット 米国特許第5，876，695号明細書 国際公開第2009／103744号パンフレット 米国特許出願公開第2004／0170566号明細書 欧州特許第0454078号明細書 米国特許出願公開第2016／0101196（A1）号明細書
Jacques V．ら、Invest．Radiol．2010 Oct；45（10）：613～624 Helm L．ら、Future Med．Chem．2010；2：385～396
本出願人は、国際公開第2016／193190号パンフレットおよび国際公開第2018／096082号パンフレットに記載されているようなDO3A誘導テトラキレートの特定の場合について研究を行った。上記の戦略は、単量体Gdキレートについてのみ開発されており、本明細書に記載されるDO3A誘導テトラキレートについては開発されていない。
今回、本明細書に記載されるように、本開示の製剤の様々な実施形態が驚くべき有利な特性を有することが見出された。
高緩和能ならびに医用イメージング法、例えば磁気共鳴イメージング（MRI）法における造影剤としての使用のための他の有用な特性を示す、国際公開第2016／193190号パンフレットおよび国際公開第2018／096082号パンフレットに開示されたランタノイドイオンのDO3A誘導テトラキレートを含む本明細書に記載される医薬製剤が記載される。
1つの実施形態によれば、遊離ランタノイドイオンとの強い錯体を形成するキレート配位子を含む捕捉剤などの少量のランタノイドイオン捕捉剤を含む製剤が記載される。捕捉剤は、遊離形のキレート配位子（すなわち、未錯化形の配位子）、および／あるいはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のイオンなどの弱く結合する金属イオンまたは弱く結合する遷移金属イオンとの錯体としての配位子を含んでもよい。
特定の実施形態によれば、本出願人は、Gd4－DO3A誘導テトラキレートなどの本明細書に記載されるDO3A誘導テトラキレートを含む製剤への10－［2，3－ジヒドロキシ－1－（ヒドロキシメチル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－三酢酸（Ca－BT－DO3A、カルコブトロール）の少量のカルシウム錯体の添加が、医用イメージング法における造影剤としての性能レベルを維持しながら、製剤中、特に注射可能な溶液中の遊離常磁性金属イオンの不在を確実にすることを発見した。
他の実施形態によれば、製剤が、1個を超える金属キレート部位を有する、すなわち2～64個の金属キレート部位を有するキレートであるポリキレートを含み、かつ製剤中のあらゆる遊離常磁性金属イオンを結合するのに十分なキレート活性をもたらす準化学量論量(sub-stoichiometric)の常磁性金属イオンとの配位子キレートの量を含むとき、同様の効果が達成され得る。
他の実施形態によれば、製剤が、Gd4－DO3A誘導テトラキレートなどのDO3A誘導テトラキレートを含み、かつ製剤中のあらゆる遊離常磁性金属イオンを結合するのに十分なキレート活性をもたらす準化学量論量の常磁性金属イオン（すなわち0個、1個、2個または3個の常磁性金属イオン）との配位子キレートの量を含むとき、同様の効果が達成され得る。他の実施形態において、準化学量論量の常磁性金属イオンとの配位子キレートの量は、本明細書に記載されるように、1～4個の弱く結合する金属イオンの対応する量を含んでもよい。
特定の実施形態の医薬製剤は、5ppm（m／v）以下、すなわち0～5ppm（m／v）（両端を含む）の範囲内の、特定の実施形態において2ppm（m／v）以下、すなわち0～2ppm（m／v）（両端を含む）の範囲内の、特定の実施形態において0．5ppm（m／v）以下、すなわち0～0．5ppm（m／v）（両端を含む）の範囲内の遊離常磁性金属の濃度を有する。
様々な実施形態によれば、本開示の医薬製剤の粘度は、等張塩化ナトリウム溶液の粘度よりもわずかに高いだけであることが見出された。特定の実施形態によれば、本明細書に記載される医薬製剤は、従来の造影製剤と比べてより低い粘度を有することができる。低粘度は、静脈内ボーラス投与の良好な局所耐性につながり、かつ（必要な圧力がより低い）手動注射中の細長いカテーテルを通じた好都合で再現可能な投与を可能にし、かつ／または動力注射システムによる注射中の造影剤から生理食塩水注射への流体移行中の流体流量変化を回避する。
利用可能な市場製品とは対照的に、本開示の医薬製剤のいくつかの実施形態において、製剤は血漿と等張であり、これもまた、市販のイメージング造影製剤の高浸透圧製剤と比較されたとき、注射部位における忍容性を向上させる。
そのための本開示の1つの主題は、DO3A誘導テトラキレートを含む液体医薬製剤に関する。
本開示の別の主題は、DO3A誘導テトラキレートを含み、かつ遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができる化合物と定義されている1種または複数種の捕捉剤をさらに含む液体医薬製剤に関する。
本開示の別の主題は、DO3A誘導テトラキレートと、10－［2，3－ジヒドロキシ－1－（ヒドロキシメチル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－三酢酸（Ca－BT－DO3A、カルコブトロール）のカルシウム錯体とを含む液体医薬製剤に関する。
本開示の別の主題は、DO3A誘導テトラキレートと、準化学量論量の常磁性金属イオンとのDO3A誘導テトラキレートとを含む液体医薬製剤に関する。
本開示の別の主題は、前記液体医薬製剤を含む、磁気共鳴イメージングなどの医用イメージングのための造影剤に関する。
本開示の別の主題は、前記液体医薬製剤を調製する方法に関する。
本開示は、磁気共鳴イメージング診断法などの診断法におけるそれらの使用のための前記液体医薬製剤または前記造影剤にも関する。
本明細書に記載されるように、一般式（II）のキレート配位子と4個の常磁性金属イオンとの間のキレートである一般式（I）のキレートは「DO3A誘導テトラキレート」と呼ばれる。さらに具体的には、特に記載のない限り、一般式（II）のキレート配位子とガドリニウム（Gd3＋）イオンとの間の錯体は「Gd4－DO3A誘導テトラキレート」と呼ばれる。
一般式（II）のキレート配位子は遊離配位子（すなわち、錯化金属イオンなし）であり、「DO3A誘導テトラ配位子」と呼ばれる。
準化学量論量の常磁性金属イオンとのDO3A誘導テトラキレートは、DO3A誘導テトラキレートを含み、かつ一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と、1個、2個または3個の常磁性金属イオンなどの準化学量論量の常磁性金属イオンとの間の1個または複数のキレートをさらに含み、かつ／または一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子、あるいはそれらの混合物を含む組成物である。様々な実施形態において、準化学量論量の常磁性金属イオンを含むDO3A誘導テトラ配位子は、準化学量論量の1個または複数の弱結合金属イオンを含んでもよい。本明細書で使用される場合、「弱結合金属イオン」という用語は、DO3A誘導テトラキレートとランタニド金属イオンとの結合親和性よりも低いDO3A誘導テトラキレートに対する結合親和性を有するアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の金属イオンを含む。様々な実施形態において、弱結合金属イオンは、リチウムイオン、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、亜鉛イオン、カリウムイオンまたはマグネシウムイオンを含んでもよい。
準化学量論量の常磁性ガドリニウムイオンとのGd4－DO3A誘導テトラキレートは、Gd4－DO3A誘導テトラキレートを含み、かつ一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と、1個、2個または3個のGd3＋イオンとの間のキレートをさらに含み、かつ／または遊離配位子としての一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子、あるいはそれらの混合物を含む組成物である。様々な実施形態において、準化学量論量の常磁性ガドリニウムイオンおよび／または遊離DO3A誘導テトラ配位子を含むGd4－DO3A誘導テトラ配位子は、ガドリニウムのない配位部位にそれぞれ準化学量論量または化学量論量の1個または複数の弱結合金属イオンを含んでもよい。
一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と3個の常磁性金属イオンとの間の準化学量論的キレートは「M3－DO3A誘導キレート」と呼ばれる。一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と2個の常磁性金属イオンとの間の準化学量論的キレートは「M2－DO3A誘導キレート」と呼ばれる。一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と1個の常磁性金属イオンとの間の準化学量論的キレートは「M－DO3A誘導キレート」と呼ばれる。様々な実施形態によれば、これらの準化学量論的キレートならびに同じく準化学量論的キレートである一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子は、製剤中に存在することができる。
さらに具体的には、特に記載のない限り、一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と3個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは「Gd3－DO3A誘導キレート」と呼ばれ、一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と2個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは「Gd2－DO3A誘導キレート」と呼ばれ、一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と1個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは「Gd－DO3A誘導キレート」と呼ばれる。
一般に、本開示の1つの態様は、2～64個の金属キレート部位などの2個以上の金属キレート部位を有する、ランタニド金属イオンなどの常磁性金属イオンの多配位子の医薬製剤を含み、金属キレート部位のそれぞれは、それに結合された常磁性金属イオンを有し、この製剤は、それに結合された準化学量論量の常磁性金属イオンを有する多配位子の量をさらに含む。
これらの実施形態によれば、準化学量論量の常磁性金属イオンを有する多配位子のキレート部位は空いていてもよく（すなわち、結合された金属なし）、またはそれに結合された弱い金属イオンを有してもよい。さらに、これらの実施形態によれば、準化学量論量の常磁性金属イオンを有する多配位子のキレート部位のうちの1つまたは複数は空いていてもよく（すなわち、結合された金属なし）、またはそれに結合された弱い金属イオンを有してもよい。これらのような医薬製剤は、貯蔵、輸送中、または注射プロトコール中に放出され得る放出されたあらゆる常磁性金属イオンに結合することができ、それによって患者の血流または器官への常磁性金属イオンの放出を防ぐ金属捕捉部分をその中に組み込むことになる。
カルコブトロールとして既知である10－［2，3－ジヒドロキシ－1－（ヒドロキシメチル）プロピル］－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1，4，7－三酢酸（ブトロール）とカルシウムイオンとの間の錯体は「Ca－BT－DO3A」と呼ばれる。
第1の態様によれば、本開示は、液体医薬製剤であって、一般式（I）：
（式中、
R1は、
および
（基中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を表し、
R2、R3およびR4は互いに独立して、水素原子、または
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
R5は、
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
Xは、C（＝O）OH基またはC（＝O）O－基を表し、
Mは、常磁性金属のイオンを表す）
から選択される基を表す）
のDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物を含み、
薬学的に許容される溶媒を含み、
かつ緩衝剤を任意選択で含み、
DO3A誘導テトラキレートが、常磁性金属のイオンがGd3＋ではない1～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、および常磁性金属のイオンがGd3＋でもあり得る60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の製剤中の濃度を有する、液体医薬製剤を網羅する。
定義
特に記載のない限り、本開示の様々な造影製剤に関連するすべての濃度または投与量の言及は、常磁性金属イオンの濃度を指す。これは、四量体錯体が分子当たり4個の常磁性金属イオンを持つので重要である。したがって、1mmol／L濃度の配位子／金属キレートを有するGd4－DO3A誘導テトラキレートを含む製剤は、4mmol／Lの濃度のGd3＋イオンを有するであろう。
「製剤」および「医薬製剤」という用語は、本開示によれば、「薬学的に許容される溶媒」中に少なくとも上記の式（I）のDO3A誘導テトラキレートを含む溶液を意味し、ここで、「薬学的に許容される溶媒」という用語は、非経口投与に適している溶媒、すなわち、水、水性溶液、またはDO3A誘導テトラキレートを実質的に可溶化することができる、本明細書の溶媒のリストから選択される1種もしくは複数種の化合物を意味することが意図され、この溶液は、さらなる1種または複数種の薬学的に適した添加剤を任意選択で含む。
薬学的に適した添加剤は、とりわけ、
・溶媒（例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、
・緩衝剤、酸および／または塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トロメタモール（TRIS、2－アミノ－2－（ヒドロキシメチル）プロパン－1，3－ジオール）、トリエタノールアミン、HEPES（2－［4－（2－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジン］エタンスルホン酸）、MES（2－モルホリノエタンスルホン酸）を含む緩衝剤、および水酸化ナトリウム、および塩酸）、
・等張化剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム、d－マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロースおよびプロピレングリコール）、
・安定剤（例えば、例えばアスコルビン酸、アスコルビルパルミテートおよびアスコルビン酸ナトリウムなどの抗酸化剤）、
・保存剤（例えばソルビン酸）
を含む。
「緩衝溶液」という用語は、本開示によれば、緩衝剤を含む薬学的に許容される溶媒中の溶液を意味し、この緩衝剤は、クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、トロメタモール（TRIS、2－アミノ－2－（ヒドロキシメチル）プロパン－1，3－ジオール）、HEPES（2－［4－（2－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジン］エタンスルホン酸）およびMES（2－モルホリノエタンスルホン酸）ならびにそれらのいずれかの混合物から選ばれる。
「置換される」という用語は、現状で指定された原子の通常の原子価を超えないという条件で、指定された原子上または基上の1個または複数の水素原子が、示された基から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組合せは許容される。
「任意選択で置換される」という用語は、置換基の数がゼロと等しくても、異なっていてもよいことを意味する。特に記載のない限り、任意選択で置換される基は、任意の利用可能な炭素原子上で任意の水素原子を非水素置換基で置き換えることにより収容され得る数と同数の任意選択の置換基で置換されることが可能である。
1つを超える部分から複合置換基が構成される、例えば（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－の場合、所与の部分が前記複合置換基の任意の適した位置で結合されることが可能であり、例えばC1～C2－アルコキシ部分が前記（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－基のC2～C3－アルキル部分の任意の適した炭素原子に結合されることが可能である。このような複合置換基の最初または最後のハイフンは、分子の残りの部分との前記複合置換基の結合点を示す。
「を含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「から本質的になる」および「からなる」を含む。
本明細書において言及される用語は、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、特にフッ素原子、塩素原子または臭素原子を意味する。
「C1～C6－アルキル」という用語は、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2－メチルブチル基、1－メチルブチル基、1－エチルプロピル基、1，2－ジメチルプロピル基、ネオ－ペンチル基、1，1－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、1－メチルペンチル基、2－メチルペンチル基、3－メチルペンチル基、4－メチルペンチル基、1－エチルブチル基、2－エチルブチル基、1，1－ジメチルブチル基、2，2－ジメチルブチル基、3，3－ジメチルブチル基、2，3－ジメチルブチル基、1，2－ジメチルブチル基もしくは1，3－ジメチルブチル基、またはそれらの異性体を意味する。特に、前記基は、1個、2個、3個または4個の炭素原子を有し（「C1～C4－アルキル」）（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec－ブチル基、イソブチル基またはtert－ブチル基）、とりわけ1個、2個または3個の炭素原子を有する（「C1～C3－アルキル」）（例えばメチル基、エチル基、n－プロピル基またはイソプロピル基）。
「C1～C3－アルキル」という用語は、1個、2個または3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味する。
「C2～C3－アルキル」という用語は、2個または3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基、例えば、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味する。
「C1～C2－アルキル」という用語は、1個または2個の炭素原子を有する直鎖の一価の飽和炭化水素基、例えば、メチル基またはエチル基を意味する。
「C3～C6－シクロアルキル」という用語は、3個、4個、5個または6個の炭素原子を含む一価の飽和単環式炭化水素環を意味する。前記C3～C6－シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
「C1～C3－ハロアルキル」という用語は、「C1～C3－アルキル」という用語が上記に定義される通りであり、かつ水素原子のうちの1個または複数が、上記に定義されるハロゲン原子で同一にまたは異なって置き換えられている直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記C1～C3－ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2－フルオロエチル、2，2－ジフルオロエチル、2，2，2－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3，3，3－トリフルオロプロピルまたは1，3－ジフルオロプロパン－2－イルである。
「C1～C3－アルコキシ」という用語は、「C1～C3－アルキル」という用語が上記に定義される通りである式（C1～C3－アルキル）－O－の直鎖または分岐鎖の一価の飽和基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n－プロポキシ基またはイソプロポキシ基を意味する。
「C1～C2－アルコキシ」という用語は、「C1～C2－アルキル」という用語が上記に定義される通りである式（C1～C2－アルキル）－O－の直鎖の一価の飽和基、例えば、メトキシ基またはエトキシ基を意味する。
値の範囲が与えられる場合、前記範囲は、各末端値および前記範囲内の任意の部分範囲を包含する。
例えば：
「C1～C6」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し、
「C1～C4」は、C1、C2、C3、C4、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C4、C2～C3およびC3～C4を包含し、
「C1～C3」は、C1、C2、C3、C1～C3、C1～C2およびC2～C3を包含し、
「C3～C6」は、C3、C4、C5、C6、C3～C5、C3～C6、C3～C4、C4～C5、C4～C6およびC5～C6を包含する。
一般式（I）および（II）の化合物は同位体変種として存在することが可能である。そのための本開示は、1個または複数の1H原子が2H原子で置き換えられた、一般式（I）、（I－a）、（I－b）、（I－c）、（II）、（II－a）、（II－b）および（II－c）の化合物、ならびに一般式（I）、（I－a）、（I－b）、（I－c）、（II）、（II－a）、（II－b）および（II－c）の重水素含有化合物などの本明細書に記載される準化学量論量の常磁性金属イオンを有する化合物のいずれか、ならびに本明細書に記載される準化学量論量の常磁性金属イオンを有する化合物のいずれかの1種または複数種の同位体変種も含んでもよい。
化合物の「同位体変種」という用語は、このような化合物を構成する同位体のうちの1種または複数種の不自然な比を示す化合物と定義される。
「一般式（I）の化合物の同位体変種」という用語は、このような化合物を構成する同位体のうちの1種または複数種の不自然な比を示す一般式（I）の化合物と定義される。
「不自然な比」という表現は、その自然存在比よりも高いこのような同位体の比を意味する。この文脈において適用される同位体の自然存在比は「Isotopic Compositions of the Elements 1997」、Pure Appl．Chem．、70（1）、217～235、1998に記載されている。
一般式（I）の化合物は立体化学変種として存在することが可能である。そのための本開示は、一般式（I）、（I－a）、（II）および（II－a）の化合物ならびに本明細書に記載される準化学量論量の常磁性金属イオンを有する化合物のいずれかなどの本明細書に記載される1個または複数のキラル中心を持つ化合物のすべての立体化学変種または組合せも網羅する。「立体化学変種」という用語は、化合物内の任意のキラル炭素中心がRまたはS立体化学型のいずれかで存在し得ること、およびキラル中心が各キラル炭素中心においてRまたはS立体化学のいずれかを有する任意の組合せであり得るエナンチオマーおよびジアステレオマーの任意の組合せとして1個を超えるキラル炭素中心を有する化合物が存在し得ることを意味する。一般式（I）、（I－a）、（II）および（II－a）の化合物、ならびに本明細書に記載される準化学量論量の常磁性金属イオンを有する化合物、すなわち一般式（Gd3－II－a）、（Gd2－II－a）、（Gd－II－a）の化合物は、エナンチオ異性的またはジアステレオ異性的に純粋な形態で存在してもよく、エナンチオマーの混合物（エナンチオマーのラセミ混合物、または一方のエナンチオマーの量において他方のエナンチオマーに比べてエナンチオマーに富む混合物など）でもよく、ジアステレオマーの混合物（2種以上のジアステレオ異性体のランダムな混合物、または混合物中の1種もしくは複数種の他のジアステレオ異性体の量に比べて1種もしくは複数種のジアステレオ異性体の量に富む、2種以上のジアステレオ異性体の混合物など）でもよい。
「準化学量論量(sub-stoichiometric amount)」という用語は化学量論量未満を意味する。ある金属イオンに対して1個または複数のキレート部位を有するキレートに関して使用される場合、ある金属イオンの準化学量論量は、ある金属イオンとキレート化することができる利用可能なキレート部位のモル量未満である金属イオンのモル量を意味する。
「準化学量論的キレート(sub-stoichiometric chelate)」という用語は、配位子と、準化学量論数の常磁性金属のイオンとの間のキレート、すなわちテトラ配位子と、0個、1個、2個または3個の常磁性金属のイオンとの間のキレートを意味する。
第1の態様の第2の実施形態によれば、本開示は、上記の一般式（I）（式中、
R2は、水素原子またはメチル基を表し、
R3およびR4はそれぞれ水素原子を表し、
R5は、
メチル、エチル、イソプロピル、2－メチルプロピル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2－メトキシエチル、2－エトキシエチルおよびフェニル
から選択される基を表す）
のDO3A誘導テトラキレートを含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第3の実施形態によれば、本開示は、式（I）のDO3A誘導テトラキレートが、以下の構造を有する式（I－a）、（I－b）および（I－c）：
および
のキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物から選択される、上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第4の実施形態によれば、本開示は、式（I）のDO3A誘導テトラキレートが、以下の式（I－a）：
またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物を含む、上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第5の実施形態によれば、本開示による製剤は、60～750mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の上記の一般式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する。
第1の態様の第6の実施形態によれば、本開示は、一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートが、
一般式（II）：
（式中、
R1’は、
および
（基中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を表し、
R2、R3およびR4は互いに独立して、水素原子、または
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
R5は、
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
Xは、C（＝O）OH基またはC（＝O）O－基を表す）
から選択される基を表す）
のDO3A誘導テトラ配位子、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物と、
常磁性金属のイオンMと
の間の錯体であることを特徴とする上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートを含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第7の実施形態によれば、本開示は、一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートが、
一般式（II）：
（式中、
R1’は、
および
（基中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を表し、
R2、R3およびR4は互いに独立して、水素原子、または
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
R5は、
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
Xは、C（＝O）OH基またはC（＝O）O－基を表す）
から選択される基を表す）
のDO3A誘導テトラ配位子、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物と、
1個、2個または3個の常磁性金属のイオンMと
の間の錯体であることを特徴とする上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートを含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第8の実施形態によれば、本開示は、一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートが、
一般式（II）：
（式中、
R1’は、
および
（基中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を表し、
R2、R3およびR4は互いに独立して、水素原子、または
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
R5は、
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
Xは、C（＝O）OH基またはC（＝O）O－基を表す）
から選択される基を表す）
のDO3A誘導テトラ配位子、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物と、
1個、2個または3個のGd3＋イオンと
の間の錯体であることを特徴とする上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートを含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第9の実施形態によれば、本開示は、式（I）のDO3A誘導テトラキレートが、
以下の構造を有する式（II－a）、（II－b）または（II－c）：
および
のDO3A誘導テトラ配位子、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物と
常磁性金属のイオンMと
の間の錯体から選択されることを特徴とする上記の式（I）のDO3A誘導テトラキレートを含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
常磁性金属イオンMは、24～29または59～70の原子番号を有する常磁性金属のイオン、すなわち、クロム（Cr）イオン、マンガン（Mn）イオン、鉄（Fe）イオン、コバルト（Co）イオン、ニッケル（Ni）イオンもしくは銅（Cu）イオンまたはプラセオジム（Pr）イオン、ネオジム（Nd）イオン、プロメチウム（Pm）イオン、サマリウム（Sm）イオン、ユウロピウム（Eu）イオン、ガドリニウム（Gd）イオン、テルビウム（Tb）イオン、ジスプロシウム（Dy）イオン、ホルミウム（Ho）イオン、エルビウム（Er）イオン、ツリウム（Tm）イオンもしくはイッテルビウム（Yb）イオンから選ばれる。金属の本リストは、常磁性を示す金属イオンのすべての一般的な酸化状態を含むことが意図され、例えば、金属が鉄である場合、第一鉄（Fe2＋）イオンおよび第二鉄（Fe3＋）イオンが範囲内に含まれるであろう。常磁性金属イオンMは、マンガンイオン、鉄イオンおよびランタノイドイオンから特に選ばれ、とりわけイオンMn2＋、Fe3＋およびGd3＋から選ばれ、さらにとりわけ常磁性金属イオンMはGd3＋である。
第1の態様の第10の実施形態によれば、本開示は、常磁性金属イオンMが、24～29または59～70の原子番号を有する常磁性金属のイオンから選ばれる、上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートを含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第11の実施形態によれば、本開示は、常磁性金属イオンMがランタニド金属イオンから選ばれる、上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートを含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第12の実施形態によれば、本開示は、常磁性金属イオンMが、イオンMn2＋、Fe3＋およびGd3＋から選ばれ、さらにとりわけ常磁性金属イオンMがGd3＋イオンである、上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートを含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
本開示の液体医薬製剤は、上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートに加えて、対応するM3－DO3A誘導キレート、対応するM2－DO3A誘導キレート、対応するM－DO3A誘導キレートおよび一般式（II）の対応するDO3A誘導テトラ配位子、ならびにその立体異性体、互変異性体もしくは塩、またはそれらの混合物を含んでもよい。
本開示の液体医薬製剤は、上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートに加えて、対応するM3－DO3A誘導キレート、対応するM2－DO3A誘導キレート、対応するM－DO3A誘導キレートおよび一般式（II）の対応するDO3A誘導テトラ配位子のうちの1種または複数種、ならびにその立体異性体、互変異性体もしくは塩、またはそれらの混合物を含んでもよい。
第1の態様の第13の実施形態によれば、本開示は、上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレート、対応するM3－DO3A誘導キレート、対応するM2－DO3A誘導キレート、対応するM－DO3A誘導キレートおよび一般式（II）の対応するDO3A誘導テトラ配位子、ならびにその立体異性体、互変異性体もしくは塩、またはそれらの混合物を含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第14の実施形態によれば、本開示は、上記の一般式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレート、対応するGd3－DO3A誘導キレート、対応するGd2－DO3A誘導キレート、対応するGd－DO3A誘導キレートおよび一般式（II）の対応するDO3A誘導テトラ配位子、ならびにその立体異性体、互変異性体もしくは塩、またはそれらの混合物を含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第15の実施形態によれば、本開示は、上記の一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートと、対応するM3－DO3A誘導キレート、対応するM2－DO3A誘導キレート、対応するM－DO3A誘導キレートおよび一般式（II）の対応するDO3A誘導テトラ配位子のうちの1種または複数種、ならびにその立体異性体、互変異性体もしくは塩、またはそれらの混合物を含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第16の実施形態によれば、本開示は、上記の一般式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートと、対応するGd3－DO3A誘導キレート、対応するGd2－DO3A誘導キレート、対応するGd－DO3A誘導キレートおよび一般式（II）の対応するDO3A誘導テトラ配位子のうちの1種または複数種、ならびにその立体異性体、互変異性体もしくは塩、またはそれらの混合物を含む上記の液体医薬製剤を網羅する。
準化学量論量の常磁性金属イオンとのDO3A誘導テトラキレートは、DO3A誘導テトラキレートを含み、かつ一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と、1個、2個または3個の常磁性金属イオンなどの準化学量論量の常磁性金属イオンとの間のキレートをさらに含み、かつ／または一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子、あるいはそれらの混合物を含む組成物である。様々な実施形態において、準化学量論量の常磁性金属イオンを含むDO3A誘導テトラ配位子は、準化学量論量の1個または複数の弱結合金属イオンを含んでもよい。本明細書で使用される場合、「弱結合金属イオン」という用語は、DO3A誘導テトラキレートとランタニド金属イオンとの結合親和性よりも低いDO3A誘導テトラキレートに対する結合親和性を有するアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の金属イオンを含む。様々な実施形態において、弱結合金属イオンは、リチウムイオン、カルシウムイオン、ナトリウムイオン、亜鉛イオン、カリウムイオンまたはマグネシウムイオンを含んでもよい。様々な実施形態によれば、準化学量論量の常磁性金属イオンとのDO3A誘導テトラキレートは、1．000モルの一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子に対して3．95～3．9996モルの常磁性金属イオンを含んでもよい。この結果、（常磁性金属の全濃度に対して）0．01～1．25％mol／molの常磁性金属捕捉容量になる。
いかなる理論にも拘束されることを意図するものではないが、DO3A誘導テトラキレートに含まれる準化学量論量の常磁性金属イオンを有する準化学量論的キレートは、配位部位内の弱結合金属イオンとのトランスメタル化交換反応中に放出された常磁性金属イオンに結合することにより、または金属のない配位部位内に常磁性金属イオンを結合し、それによって遊離常磁性金属イオンを溶液から除去することにより、DO3A誘導テトラキレートから脱錯化または放出され得るあらゆる常磁性金属イオンに結合する捕捉剤として作用し得ると考えられる。様々な実施形態によれば、DO3A誘導テトラキレートと、準化学量論量の常磁性金属イオンとのDO3A誘導テトラ配位子とを含む医薬製剤は、0．01％～1．25％mol／mol（両端を含む）の範囲内の、例えば0．02％～1％mol／mol（両端を含む）の範囲内の、とりわけ0．025％～0．5％mol／mol（両端を含む）の範囲内の準化学量論量の常磁性金属イオンとのDO3A誘導テトラ配位子の濃度を有してもよく、この割合は、製剤中の常磁性金属イオンの全濃度に対する割合である。
特定の実施形態において、準化学量論量の常磁性金属イオンとのDO3A誘導テトラキレートは、準化学量論量の常磁性ガドリニウムイオンとのGd4－DO3A誘導テトラキレートのように準化学量論的常磁性ガドリニウムイオン（Gd3＋）を含んでもよい。これらの実施形態によれば、Gd4－DO3A誘導テトラキレートを含む医薬製剤は、一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子と、1個、2個または3個のGd3＋イオンとの間のキレートをさらに含み、かつ／または遊離配位子としての一般式（II）のDO3A誘導テトラ配位子、あるいはそれらの混合物を含む。様々な実施形態において、準化学量論量の常磁性ガドリニウムイオンおよび／または遊離DO3A誘導テトラ配位子を含むGd4－DO3A誘導テトラ配位子は、ガドリニウムのない配位部位に結合されたそれぞれ準化学量論量または化学量論量の1個または複数の弱結合金属イオンを含んでもよい。
さらに具体的には、式（II－a）
のDO3A誘導テトラ配位子と、3個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは、式（Gd3－II－a）
のGd3－DO3A誘導キレートであり、式（II－a）のDO3A誘導テトラ配位子と、2個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは、式（Gd2－II－a）
のGd2－DO3A誘導キレートであり、式（II－a）のDO3A誘導テトラ配位子と、1個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは、式（Gd－II－a）
のGd－DO3A誘導キレートである。
特定の実施形態において、準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレートは、式（Gd3－II－a）のGd3－DO3A誘導キレート、式（Gd2－II－a）のGd2－DO3A誘導キレート、式（Gd－II－a）のGd－DO3A誘導キレートもしくは式（II－a）のDO3A誘導テトラ配位子またはそれらの混合物である。
さらに具体的には、式（II－b）
のDO3A誘導テトラ配位子と、3個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは、式（Gd3－II－b）
のGd3－DO3A誘導キレートであり、式（II－b）のDO3A誘導テトラ配位子と、2個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは、式（Gd2－II－b）
のGd2－DO3A誘導キレートであり、式（II－b）のDO3A誘導テトラ配位子と、1個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは、式（Gd－II－b）
のGd－DO3A誘導キレートである。
特定の実施形態において、準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレートは、式（Gd3－II－b）のGd3－DO3A誘導キレート、式（Gd2－II－b）のGd2－DO3A誘導キレート、式（Gd－II－b）のGd－DO3A誘導キレートもしくは式（II－b）のDO3A誘導テトラ配位子またはそれらの混合物である。
さらに具体的には、式（II－c）
のDO3A誘導テトラ配位子と、3個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは、式（Gd3－II－c）
のGd3－DO3A誘導キレートであり、式（II－c）のDO3A誘導テトラ配位子と、2個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは、式（Gd2－II－c）
のGd2－DO3A誘導キレートであり、式（II－c）のDO3A誘導テトラ配位子と、1個のGd3＋イオンとの間の準化学量論的キレートは、式（Gd－II－c）
のGd－DO3A誘導キレートである。
特定の実施形態において、準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレートは、式（Gd3－II－c）のGd3－DO3A誘導キレート、式（Gd2－II－c）のGd2－DO3A誘導キレート、式（Gd－II－c）のGd－DO3A誘導キレートもしくは式（II－c）のDO3A誘導テトラ配位子またはそれらの混合物である。
本開示による製剤は、遊離常磁性金属イオンの濃度が本質的にゼロ（高感度分析法の検出限界未満）のままであるような経時的安定性を示す。様々な実施形態において、遊離常磁性金属イオンMの濃度は、25℃および40℃で少なくとも6カ月にわたり2ppm（m／v）以下、すなわち0～2ppm（m／v）（両端を含む）の範囲内のままである。加速貯蔵条件（40℃で6カ月）は、医薬造影製剤の加速ストレス条件に十分な条件と考えられる。
第1の態様の第17の実施形態によれば、本開示は、5ppm（m／v）以下、すなわち0～5ppm（m／v）（両端を含む）の範囲内の、特に2ppm（m／v）以下、すなわち0～2ppm（m／v）（両端を含む）の範囲内の、とりわけ0．5ppm（m／v）以下、すなわち0～0．5ppm（m／v）（両端を含む）の範囲内の遊離常磁性金属イオンMの濃度を有することを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第18の実施形態によれば、本開示は、式（I）の組成物に含まれる遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅する。「金属捕捉化合物」とも呼ばれるこのような化合物は本明細書に詳細に記載されている。様々な実施形態によれば、遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物は、製剤中のGd3＋濃度などの全常磁性金属イオンに対する割合として測定された0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内の、特に0．01％～1％mol／mol（両端を含む）の範囲内の、とりわけ0．05％～0．5％mol／mol（両端を含む）の範囲内の製剤中の濃度を有してもよい。
第1の態様の第19の実施形態によれば、本開示は、遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができる1種または複数種の化合物を含むことを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅し、この化合物は、Ca－BT－DO3A（カルコブトロール）、Ca－DOTA、Ca－HP－DO3AおよびCa－DTPAから、あるいはそれぞれの遊離キレート配位子、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属、弱結合遷移金属もしくは有機塩基とのそれらの塩から選択されてもよい。
第1の態様の第20の実施形態によれば、本開示は、遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができる化合物を含むことを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅し、この化合物はCa－BT－DO3A（カルコブトロール）である。
第1の態様の第21の実施形態によれば、本開示は、遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物を含むことを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅し、この化合物はCa－BT－DO3A（カルコブトロール）であり、好ましくは、製剤中のGd3＋濃度などの全常磁性金属イオン濃度に対する割合として測定された0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内のCa－BT－DO3A（カルコブトロール）である。
第1の態様の第22の実施形態によれば、Ca－BT－DO3Aの割合は、0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内の、例えば0．002％～1％mol／mol（両端を含む）の範囲内の、特に0．01％～1％mol／mol（両端を含む）の範囲内の、とりわけ0．05％～0．5％mol／mol（両端を含む）の範囲内であり、この割合は、前記製剤中のGd3＋などの全常磁性金属イオン濃度に対する割合である。
第1の態様の第23の実施形態によれば、本開示は、遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができる化合物を含むことを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅し、この化合物は、上記に定義される準化学量論量の常磁性金属イオンとのDO3A誘導テトラキレート、またはCa2＋イオン、Na＋イオン、Zn2＋イオン、Mg2＋イオンおよび／もしくはメグルミンイオンとのその塩である。
第1の態様の第24の実施形態によれば、本開示は、遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができる化合物を含むことを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅し、この化合物は、上記に定義される準化学量論量のGd3＋イオンとのDO3A誘導テトラキレート、またはCa2＋イオン、Na＋イオン、Zn2＋イオン、Mg2＋イオンおよび／もしくはメグルミンイオンとのその塩である。
第1の態様の第25の実施形態によれば、準化学量論量のGd3＋イオンとのDO3A誘導テトラキレートの割合は、［全モルGd濃度に対して］0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内である。
第1の態様の第26の実施形態によれば、本開示は、遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物を含むことを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅し、この化合物は、好ましくは［全モルGd濃度に対して］0．01～1．25mol％の範囲内の、
式（Gd3－II－a）
のGd3－DO3A誘導キレート、
式（Gd2－II－a）
のGd2－DO3A誘導キレート、
式（Gd－II－a）
のGd－DO3A誘導キレート
および
式（II－a）
のDO3A誘導テトラ配位子
から選択される準化学量論量のGd3＋イオンとのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物である。
第1の態様の第27の実施形態によれば、本開示は、遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物を含むことを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅し、この化合物は、好ましくは［全モルGd濃度に対して］0．01～1．25mol％の範囲内の、
式（Gd3－II－b）
のGd3－DO3A誘導キレート、
式（Gd2－II－b）
のGd2－DO3A誘導キレート、
式（Gd－II－b）
のGd－DO3A誘導キレート
および
式（II－b）
のDO3A誘導テトラ配位子
から選択される準化学量論量のGd3＋イオンとのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物である。
第1の態様の第28の実施形態によれば、本開示は、遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物を含むことを特徴とする上記の液体医薬製剤を網羅し、この化合物は、好ましくは［全モルGd濃度に対して］0．01～1．25mol％の範囲内の、
式（Gd3－II－c）
のGd3－DO3A誘導キレート、
式（Gd2－II－c）
のGd2－DO3A誘導キレート、
式（Gd－II－c）
のGd－DO3A誘導キレート
および
式（II－c）
のDO3A誘導テトラ配位子
から選択される準化学量論量のGd3＋イオンとのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物である。
第1の態様の第29の実施形態によれば、本開示は、液体医薬製剤であって、一般式（I）：
（式中、
R1は、
および
（基中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を表し、
R2、R3およびR4は互いに独立して、水素原子、または
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
R5は、
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
XはC（＝O）O－基を表し、
Mは、常磁性金属のイオンを表す）
から選択される基を表す）
のDO3A誘導テトラキレート、もしくはその立体異性体、互変異性体、塩、またはそれらの混合物を含み、
M3－DO3A誘導キレート、M2－DO3A誘導キレート、M－DO3A誘導キレートおよびDO3A誘導テトラ配位子のうちの1種もしくは複数種、もしくはそれらの混合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、あるいはそれらのいずれかの混合物から選択される［常磁性金属の全モル濃度に対して］0．01～1．25mol％の濃度割合の本明細書に記載される準化学量論的キレートであり、
常磁性金属のイオンと錯体を形成していない、前記準化学量論的キレートの1個、2個または3個のDO3A配位子、およびDO3A誘導テトラ配位子の4個のDO3A配位子が、錯体またはCa2＋イオン、Na＋イオン、Zn2＋イオン、Mg2＋イオンもしくはメグルミンイオンとの塩として、あるいは遊離カルボン酸として存在し得る、準化学量論的キレートと、
薬学的に許容される溶媒と
をさらに含み、
緩衝剤を任意選択で含み、
一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートが、1mmol常磁性金属イオン／L～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の製剤中の濃度を有する、液体医薬製剤を網羅する。
第1の態様の第30の実施形態によれば、本開示は、液体医薬製剤であって、一般式（I）：
（式中、
R1は、
および
（基中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を表し、
R2、R3およびR4は互いに独立して、水素原子、または
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
R5は、
C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
XはC（＝O）O－基を表し、
各MはGd3＋イオンを表す）
から選択される基を表す）
のDO3A誘導テトラキレート、もしくはその立体異性体、互変異性体、塩、またはそれらの混合物を含み、
Gd3－DO3A誘導キレート、Gd2－DO3A誘導キレート、Gd－DO3A誘導キレートおよびDO3A誘導テトラ配位子のうちの1種もしくは複数種、もしくはそれらの混合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、あるいはそれらのいずれかの混合物から選択される［全モルGd濃度に対して］0．01～1．25mol％の濃度割合の本明細書に記載される準化学量論的キレートであり、
Gd3＋イオンと錯体を形成していない、前記準化学量論的キレートの1個、2個または3個のDO3A配位子、およびDO3A誘導テトラ配位子の4個のDO3A配位子が、錯体またはCa2＋イオン、Na＋イオン、Zn2＋イオン、Mg2＋イオンもしくはメグルミンイオンとの塩として、あるいは遊離カルボン酸として存在し得る、準化学量論的キレートと、
薬学的に許容される溶媒と
をさらに含み、
緩衝剤を任意選択で含み、
一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートが、1mmol Gd3＋／L～1000mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に60～750mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の製剤中の濃度を有する、液体医薬製剤を網羅する。
特にBT－DO3A（ブトロール）またはDOTA（1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン四酢酸）、DTPA（ジエチレントリアミン五酢酸）およびHP－DO3A（2－ヒドロキシプロピル－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン三酢酸）などの他の任意の遊離配位子による遊離常磁性金属の結合のために、特定の実施形態によれば、本開示の様々な実施形態のうちの1つまたは複数の主題である製剤はまた、特に0．002％～0．5％mol／mol（両端を含む）の範囲内の、特に0．01％～0．5％mol／mol（両端を含む）の範囲内のメグルミンまたは他のカチオン性薬剤を任意選択で含む、BT－DO3Aまたは他の任意の遊離配位子と弱結合金属との間の錯体を含んでもよく、この割合は、前記製剤中のGd3＋濃度などの全常磁性金属イオン濃度に対する割合である。特に、BT－DO3Aまたは他の任意の遊離配位子と常磁性金属イオンとの間の錯体は常磁性金属キレートである。BT－DO3Aまたは他の任意の遊離配位子によりキレート化された金属の性質は、式（I）の錯体のキレート配位子によりキレート化された常磁性金属の性質とほぼ同じである。しかし、本開示の様々な実施形態による製剤は、少量の遊離BT－DO3Aならびに／またはBT－DO3Aと、式（I）の錯体のキレート配位子によりキレート化された金属以外の金属との間の錯体も含んでもよい。したがって、製剤は、容器から、例えば製剤が調製および／または貯蔵されるガラス、プラスチックもしくは金属の反応容器または貯蔵容器の表面から抽出され得る任意の金属のイオン、例えば鉄イオン、銅イオンおよび／またはマグネシウムイオンとBT－DO3Aとの間の錯体を含むこともできる。
上記に定義される一般式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを含む液体医薬製剤は、MRIイメージング法における効率の尺度である高緩和能および改善された全体的な効率（工業生産コスト）を示す。様々な実施形態によれば、製剤は、10～14L mmol－1s－1Gd－1（1．41T、ヒト血漿）の範囲内のr1の緩和能値を示し得る。観察された緩和能は、従来のMRI造影剤、特にガドブトロールおよびガドペンテト酸ジメグルミンを含む製剤に関連する緩和能よりも2～3倍高い範囲であり得る。一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートは高磁場イメージング（例えば3テスラの磁場）に非常に適している。Gd4－DO3A誘導テトラキレートを含む医薬製剤で観察される高緩和能は、より少ない投与量の常磁性金属濃度で画質の改善を可能にし得る。さらに、特定の実施形態において、造影剤のより少ない投与量は、薬学的に許容される溶媒中の造影剤のモル濃度が低い製剤を可能にし得る。これらの実施形態によれば、造影剤のモル濃度が低い製剤は、造影剤のモル濃度がより高い従来のMRI造影剤製剤と比べて低い粘度を示し得る。粘度が低い製剤は、例えば高粘度造影剤製剤の注射からより低粘度の生理食塩水溶液の注射に移行するとき、共投与される生理食塩水溶液とのより良い混合特性を有しながら、著しい流体流変動なく、等量の常磁性金属イオンのより容易な投与を可能にし得る。
一般式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートは、単独または任意の組合せで特に顕著ないくつかの機能的特徴を示す。
特に、本開示の様々な実施形態による前記DO3A誘導テトラキレートは、以下のうちの1つまたは複数を示すことが見出された：
・高緩和能
・好都合な薬物動態プロファイル
・速く完全な排泄
・高い安定性
・高い溶解度
・著しい投与量減少の可能性および全身イメージングの可能性。
欧州特許第1931673（B1）号明細書およびFries P．ら、Invest．Radiol．、2015 Dec；50（12）：835～42に記載された化合物は、1を上回る平均水和数（q＞1）を有する。内圏水分子の数の増加は、緩和能を向上させることが既知であるが、Gdキレートの安定性を低下させることも既知である（Caravan P．、Chem．Soc．Rev．、2006、35、512～523；Raymondら、Bioconjugate Chem．、2005、16、3～8）。
本開示の様々な実施形態による化合物は、錯体内のガドリニウムに直接配位した水分子を1個のみ有し、非常に高い安定性（q＝1）を有する。
本開示の様々な実施形態の製剤の粘度は、塩化ナトリウム溶液の粘度よりもわずかに高いだけであることが見出された。本開示の特定の実施形態において、製剤の重量オスモル濃度は、等張塩化ナトリウム溶液または血漿（275～295mOsm／kg、Pediatr．Nephrol．2018 Sep 13）と同様、すなわち200～400mOsm／kg（両端を含む）の範囲内、特に250～350mOsm／kg（両端を含む）の範囲内であり得、他の従来のMRI造影剤と比べて低いと考えられる。造影剤の静脈内投与のための等張製剤は、低張溶液または高張溶液などの非等張溶液と比べて、細胞内空間と細胞外空間との間の水の分布に対して著しい効果を有さないことにより有利であり得る。本製剤の実施形態および他の従来のMRI造影剤の粘度および重量オスモル濃度の比較が表1に示されている。本開示の製剤の様々な実施形態の低粘度および血液との等張性の組合せは、静脈内ボーラス投与の良好な局所耐性につながり、かつ（必要な圧力がより低い）手動注射中の細長いカテーテルを通じた好都合で再現可能な投与を可能にし、より一貫した流れプロファイルを例えば造影剤と生理食塩水との間の流体流移行中に可能にする。
第1の態様の第31の実施形態によれば、製剤のpHは、4．5～8．5（両端を含む）の範囲内、特に6．6～8．0（両端を含む）の範囲内、とりわけ6．9～7．9（両端を含む）の範囲内、とりわけ7．2～7．6の範囲内でもよく、とりわけこのpHは7．4である。これらの範囲内のpHを有する製剤は、in vivo条件（pH 7．4）と比較して等水溶液を有することを特に可能にする。
第1の態様の第32の実施形態によれば、本開示の様々な実施形態による製剤は緩衝されてもよく、すなわち4．5～8．5（両端を含む）のpH範囲について確立された緩衝剤から選ばれる少なくとも1種の緩衝剤を含み、この緩衝剤は、クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、トロメタモール（TRIS、2－アミノ－2－（ヒドロキシメチル）プロパン－1，3－ジオール）、HEPES（2－［4－（2－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジン］エタンスルホン酸）およびMES（2－モルホリノエタンスルホン酸）ならびにそれらの混合物から選ばれ、特にこの緩衝剤はトロメタモールである。
造影剤の医薬製剤を調製する方法
第2の態様によれば、本開示は、本開示による液体医薬製剤を調製する方法を網羅し、この方法は、
a）薬学的に許容される溶媒を提供するステップと、
b）緩衝剤を任意選択で溶解させ、それによって緩衝溶液を得、かつ溶液のpHを7．6～8．2（両端を含む）の範囲内のpHに任意選択で調整するステップと、
c）あらゆる遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物を任意選択で溶解させるステップと、
d）上記に定義される式（I）のDO3A誘導テトラキレートを、常磁性金属のイオンがGd3＋ではない1～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で、および常磁性金属のイオンがGd3＋でもあり得る60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で溶解させるステップと、
e）等張化剤を溶液に任意選択で溶解させるステップと、
f）溶液のpHを4．5～8．5（両端を含む）の範囲内のpHに任意選択で調整するステップと、
g）追加量の薬学的に許容される溶媒の添加により、前記式（I）の前記キレートの濃度を任意選択で調整するステップと、
h）溶液を任意選択で滅菌するステップと
を含む。
第2の態様の第2の実施形態によれば、本開示は、本開示の様々な実施形態による製剤を調製する方法を網羅し、この方法は、
a）薬学的に許容される溶媒を提供するステップと、
b）緩衝剤を任意選択で溶解させ、それによって緩衝溶液を得、かつ溶液のpHを7．6～8．2（両端を含む）の範囲内のpHに任意選択で調整するステップと、
c）あらゆる遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物を溶解させるステップと、
d）上記に定義される式（I）のDO3A誘導テトラキレートを、1～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で溶解させるステップと、
e）等張化剤を溶液に任意選択で溶解させるステップと、
f）溶液のpHを4．5～8．5（両端を含む）の範囲内のpHに任意選択で調整するステップと、
g）追加量の薬学的に許容される溶媒の添加により、前記式（I）の前記キレートの濃度を任意選択で調整するステップと、
h）溶液を任意選択で滅菌するステップと
を含む。
様々な実施形態によれば、ステップb）、c）、d）およびe）の順序は交換可能である。すなわち、本方法を実施するとき、文字が記された識別子（すなわち、a）、b）、c）など）は、本方法のステップを実施する特定の順序を示すことが意図されない。
様々な実施形態によれば、ステップf）およびg）の順序は交換可能である。
「薬学的に許容される溶媒」という用語は、非経口投与、すなわち静脈内注射に適している溶媒を含むことが意図される。特に、この溶媒は、注射用水または生理食塩水溶液、とりわけ注射用水でもよい。
「緩衝溶液」という用語は、pH範囲4．5～8．5（両端を含む）、特に6．6～8．0（両端を含む）の範囲、とりわけ6．9～7．9（両端を含む）の範囲、とりわけ7．2～7．6の範囲について確立された緩衝剤を含む薬学的に許容される溶媒中の溶液を意味することが意図される。さらにとりわけ、pHは、7．4の値に調整される。ステップb）において使用される緩衝剤は、クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、トロメタモール（TRIS、2－アミノ－2－（ヒドロキシメチル）プロパン－1，3－ジオール）、HEPES（2－［4－（2－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジン］エタンスルホン酸）およびMES（2－モルホリノエタンスルホン酸）ならびにそれらの混合物から選ばれ、特にこの緩衝剤はトロメタモールである。
pHの調整、例えばステップb）におけるpHの調整は、上述の緩衝剤のうちの1種を添加することにより、かつ／または塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはメグルミン）の水性溶液を添加することによってpHを高くすることにより、もしくは酸（例えば、塩酸）の水性溶液を添加することによってpHを低くすることにより行われてもよい。
ステップc）において添加される、あらゆる遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物は、Ca－BT－DO3A（カルコブトロール）、Ca－DOTA、Ca－HP－DO3AおよびCa－DTPAから、あるいはそれぞれの遊離配位子、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属、弱く結合された遷移金属もしくは有機塩基とのそれらの塩から選ばれる。特に、あらゆる遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができる化合物はCa－BT－DO3A（カルコブトロール）であり、好ましくは、製剤中の全Gd濃度に対する割合として測定された0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内のCa－BT－DO3A（カルコブトロール）である。
Ca－BT－DO3Aの添加のステップc）は、15～60℃（両端を含む）、好ましくは15～40℃（両端を含む）の温度範囲で有利に行われる。
ステップd）において添加される式（I）のDO3A誘導テトラキレートは、好ましくは、上記に定義される式（I－a）、（I－b）および（I－c）のキレートから特に選択されるGd4－DO3A誘導テトラキレートであり、とりわけ式（I）のDO3A誘導テトラキレートは、上記に定義される式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートである。
常磁性金属イオンがGd3＋ではない、またはあらゆる遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができる化合物がステップc）において添加されるとき常磁性金属イオンがGd3＋であり得る1～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で、および常磁性金属イオンがGd3＋でもあり得る60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で15～60℃（両端を含む）、特に15～40℃（両端を含む）の温度範囲でステップd）において式（I）のDO3A誘導テトラキレートは添加される。
混合ステップd）が加熱なしで実施され得ることは、潜在的に有毒な生成物が生じるであろう化学反応／分解が回避されるので有利である。
ステップe）において添加される等張化剤は特に塩化ナトリウムである。
ステップe）において添加される塩化ナトリウムの量は、好ましくは血漿と等張である製剤を生成するために添加される。
ステップf）における溶液のpHは、pH 4．5～8．5（両端を含む）の範囲内の、特に6．6～8．0（両端を含む）の範囲内の、とりわけ6．9～7．9（両端を含む）の範囲内の、とりわけ7．2～7．6の範囲内のpHに調整される。さらにとりわけ、pHは、7．4の値に調整される。
pHの調整のステップf）は、上述の緩衝剤のうちの1種を添加することにより、かつ／または塩基（例えば水酸化ナトリウムまたはメグルミン）の水性溶液もしくは酸（例えば塩酸）の水性溶液を添加することにより特に行われる。
前記式（I）の前記キレートの濃度の調整のステップg）は、製剤の密度の測定後に、薬学的に許容される溶媒の添加により特に行われる。製剤中の式（I）のキレートの目標濃度は、常磁性金属のイオンがGd3＋ではない、またはあらゆる遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができる化合物がステップc）において添加されるとき常磁性金属イオンがGd3＋であり得る1～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内であり、および常磁性金属のイオンがGd3＋でもあり得る60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量である。
上記に定義される式（I）のキレートの濃度の調整のステップg）は、特に、1．0～1．3g・cm－3（両端を含む）の範囲内の、特に1．0～1．2g・cm－3の範囲内の密度に、とりわけ1．075～1．125g・cm－3の範囲内の密度に液体製剤の密度を調整するように薬学的に許容される溶媒を添加することによる体積の調整のステップである。
製剤の滅菌のステップh）は、当業者に既知の方法にしたがって行われる。
第2の態様の第3の実施形態によれば、本開示は、式（I）のDO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップが、
第1の溶液を提供するために、上記に定義される式（I）のDO3A誘導テトラキレートを薬学的に許容される溶媒または水性緩衝液に溶解させるステップであって、式（I）のDO3A誘導テトラキレートが、常磁性金属のイオンがGd3＋ではない1～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、および常磁性金属のイオンがGd3＋でもあり得る60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を生成するのに十分な量で溶解される、ステップ
を含む、液体医薬製剤を調製する方法を網羅する。
第2の態様の第4の実施形態によれば、本開示は、
第1の溶液を提供するために、製剤中の常磁性金属イオンの全濃度に対して0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内の遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができるある量の化合物を薬学的に許容される溶媒または水性緩衝溶液に溶解させるステップと、
上記に定義される式（I）のDO3A誘導テトラキレートを、1mmol常磁性金属イオン／L～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で第1の溶液に溶解させるステップと
を含む、本開示による製剤を調製する方法を網羅する。
第2の態様の第5の実施形態によれば、本開示は、式（I）のDO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップが、
第1の溶液を提供するために、上記に定義される式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを薬学的に許容される溶媒または水性緩衝液に溶解させるステップであって、式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートが、60～750mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を生成するのに十分な量で溶解される、ステップ
を含む、液体医薬製剤を調製する方法を網羅する。
第2の態様の第6の実施形態によれば、本開示は、
第1の溶液を提供するために、製剤中の常磁性金属イオンの全濃度に対して0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内の遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができるある量の化合物を薬学的に許容される溶媒または水性緩衝溶液に溶解させるステップと、
1mmol Gd3＋／L～1000mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に60～750mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で上記に定義される式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップと
を含む、本開示による製剤を調製する方法を網羅する。
第2の態様の第7の実施形態によれば、本開示は、
第1の溶液を提供するために、製剤中の常磁性金属イオンの全濃度に対して0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内のある量のCa－BT－DO3Aを薬学的に許容される溶媒または水性緩衝溶液に溶解させるステップと、
1mmol Gd3＋／L～1000mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に60～750mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で上記に定義される式（I）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップと
を含む、本開示による製剤を調製する方法を網羅する。
第2の態様の第8の実施形態によれば、本開示は、式（I）のDO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップが、
第1の溶液を提供するために、上記に定義される式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを薬学的に許容される溶媒または水性緩衝液に溶解させるステップであって、式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートが、60～750mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を生成するのに十分な量で溶解される、ステップを含む、液体医薬製剤を調製する方法を網羅する。
第2の態様の第9の実施形態によれば、本開示は、
第1の溶液を提供するために、製剤中の常磁性金属イオンの全濃度に対して0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内の遊離常磁性金属イオンMとの錯体を形成することができるある量の化合物を薬学的に許容される溶媒または水性緩衝溶液に溶解させるステップと、
上記に定義される式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを、1mmol Gd3＋／L～1000mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に60～750mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で第1の溶液に溶解させるステップと
を含む、本開示による製剤を調製する方法を網羅する。
第2の態様の第10の実施形態によれば、本開示は、
第1の溶液を提供するために、製剤中の常磁性金属イオンの全濃度に対して0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内のある量のCa－BT－DO3Aを薬学的に許容される溶媒または水性緩衝溶液に溶解させるステップと、
上記に定義される式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを、1mmol Gd3＋／L～1000mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に60～750mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に70～700mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に80～650mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に90～600mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に100～500mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、特に150～450mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、とりわけ200～400mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の、さらにとりわけ250～350mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で第1の溶液に溶解させるステップと
を含む、本開示による製剤を調製する方法を網羅する。
第2の態様の第11の実施形態によれば、本開示は、
4．5～8．5（両端を含む）の範囲内の、特に6．6～8．0（両端を含む）の範囲内の、とりわけ6．9～7．9（両端を含む）の範囲内の、とりわけ7．2～7．6の範囲内のpHに造影溶液のpHを調整する、とりわけこのpHを7．4に調整するステップ
をさらに含む、本開示による製剤を調製する方法を網羅する。
第2の態様の第12の実施形態によれば、本方法は、ステップa）およびd）、ならびに任意選択でステップb）、c）、e）、f）、g）およびh）のいずれかまたはそれらの組合せを含み、前記ステップは、先に定義される通りである。
第3の態様によれば、本開示は、本開示の様々な実施形態による製剤を調製する方法にしたがって得られた液体医薬製剤を網羅する。
製剤および造影剤の使用
第4の態様によれば、本開示は、上記の薬学的に許容される量の医薬製剤の投与を含む、医用イメージングのための、または治療処置の有効性の診断監視のための本開示による製剤の使用を網羅する。
したがって、本開示の実施形態は、このような液体医薬製剤を含む、医用イメージングのための造影剤に関する。
第4の態様の第2の実施形態によれば、本開示は、すべての身体領域の造影MRIシーケンスのための、本開示による製剤または先に記載された造影剤の使用を網羅する。本開示による製剤の用途には、異なる身体領域の心血管性、腫瘍性および炎症性の兆候が含まれる。
第4の態様の第3の実施形態によれば、本開示は、MR血管造影におけるCNS病変、肝臓および腹部の病変、腎臓および骨盤の病変の検出および特徴付けのための、ならびに他の器官／領域（すなわち舌、頭頸部、心血管系、乳房、胸部、四肢、関節）における兆候のための本開示による製剤または先に記載された造影剤の使用を網羅する。
第4の態様の第4の実施形態によれば、本開示は、疾患、特に癌性疾患、炎症性疾患、神経性疾患または血管性疾患の診断における、先に記載された製剤または造影剤の使用を網羅する。
本開示の様々な実施形態は、イメージング法、特に以下に記載される方法におけるそれらの使用のための、先に記載された前記製剤または前記造影剤にも関する。
第5の態様によれば、本開示は、個体の全身または身体の一部をイメージングする方法であって、医用イメージング技術により個体の全身または身体の一部の1つまたは複数の画像を得るステップであり、個体の全身または身体の一部が、上記の製剤を含み、1つまたは複数の画像の画像コントラストが、一般式（I）のDO3A誘導テトラキレートの存在に関連している、ステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本開示によるイメージング法は、個体への造影剤の製剤の注射または投与の先行ステップ、好ましくは非経口投与、好ましくは静脈内注射、動脈内注射または関節内注射を含む。
上記で定義される医用イメージング法において、画像は、好ましくは磁気共鳴イメージング（MRI）により得られる。
MRIによる診断については、注射による静脈内投与は、0．01～0．3mmol Gd／kg体重（両端を含む）の範囲内の投与量で典型的に行われる。薬学的に許容される投与量は投与経路に依存するであろうし、患者、特に研究される障害の性質にも依存するであろう。
静脈内注射およびMRIによる観察については、製剤の濃度は、典型的には1～1000mmol Gd／L（両端を含む）の範囲内であり、患者の体重にしたがって患者に投与される投与量は、適宜、0．01～0．3mmol Gd／kg体重（両端を含む）の範囲内、好ましくは0．01～0．1mmol Gd／kg体重の範囲内になる。
有利な診断兆候の中で、既に臨床的に使用された兆候、および造影剤の使用により診断結果が改善される兆候が挙げられる。
第6の態様によれば、本開示は、
式（Gd3－II－a）
のGd3－DO3A誘導キレート、
式（Gd2－II－a）
のGd2－DO3A誘導キレート
および
式（Gd－II－a）
のGd－DO3A誘導キレート
からなる群から選択される、準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物を網羅する。
第6の態様の第2の実施形態によれば、本開示は、
式（Gd2－II－a）
のGd2－DO3A誘導キレート
および
式（Gd－II－a）
のGd－DO3A誘導キレート
からなる群から選択される、準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物を網羅する。
第6の態様の変形例によれば、本開示は、
式（Gd3－II－b）
のGd3－DO3A誘導キレート、
式（Gd2－II－b）
のGd2－DO3A誘導キレート、
式（Gd－II－b）
のGd－DO3A誘導キレート
および
式（II－b）
のGd DO3A誘導テトラ配位子
からなる群から選択される、準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物を網羅する。
第6の態様の別の変形例によれば、本開示は、
式（Gd3－II－c）
のGd3－DO3A誘導キレート、
式（Gd2－II－c）
のGd2－DO3A誘導キレート、
式（Gd－II－c）
のGd－DO3A誘導キレート
および
式（II－c）
のDO3A誘導テトラ配位子
からなる群から選択される、準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物を網羅する。
第7の態様によれば、本開示は、磁気共鳴イメージングのための造影剤の製造のための、
式（Gd3－II－a）
のGd3－DO3A誘導キレート、
式（Gd2－II－a）
のGd2－DO3A誘導キレート、
式（Gd－II－a）
のGd－DO3A誘導キレート
および
式（II－a）
のDO3A誘導テトラ配位子
からなる群から選択される準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物の使用を網羅する。
第7の態様の第2の実施形態によれば、本開示は、磁気共鳴イメージングのための造影剤の製造のための、
式（Gd2－II－a）
のGd2－DO3A誘導キレート、
式（Gd－II－a）
のGd－DO3A誘導キレート
および
式（II－a）
のDO3A誘導テトラ配位子
からなる群から選択される準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物の使用を網羅する。
第7の態様の変形例によれば、本開示は、磁気共鳴イメージングのための造影剤の製造のための、
式（Gd3－II－b）
のGd3－DO3A誘導キレート、
式（Gd2－II－b）
のGd2－DO3A誘導キレート、
式（Gd－II－b）
のGd－DO3A誘導キレート
および
式（II－b）
のGd DO3A誘導テトラ配位子
からなる群から選択される準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物の使用を網羅する。
第7の態様の別の変形例によれば、本開示は、磁気共鳴イメージングのための造影剤の製造のための、
式（Gd3－II－c）
のGd3－DO3A誘導キレート、
式（Gd2－II－c）
のGd2－DO3A誘導キレート、
式（Gd－II－c）
のGd－DO3A誘導キレート
および
式（II－c）
のDO3A誘導テトラ配位子
からなる群から選択される準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）とのDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物の使用を網羅する。
本開示の様々な実施形態が以下の非限定的な例により説明される。
実験の部
実施例1－式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートとCa－BT－DO3A（カルコブトロール）とを含む液体医薬製剤の生成
液体医薬製剤を生成する方法を以下のステップにしたがって行った：
a）製造容器に注射用水720．5gを入れ、撹拌しながらトロメタモール1．217gを溶解した。0．1N塩酸溶液を添加することによってpHを下げることにより、ステップa）において得られた溶液のpHを7．6～8．2のpHに調整した。
b）0．147g［すなわち全Gd濃度に対して0．1％mol／mol］のCa－BT－DO3Aを添加し、撹拌しながら溶解した。
c）ステップb）において得られた溶液に193．4g（すなわち0．075M）の式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを添加し、撹拌しながら溶解した。
d）ステップc）において得られた溶液に4．4gの塩化ナトリウムを添加し、撹拌しながら溶解した。
e）0．1N塩酸溶液を添加することによってpHを下げることにより、ステップd）において得られた溶液のpHを7．2～7．6のpHに調整した。水を添加することにより、溶液の密度を1．0998g／mLの目標値に調整した。次いで、溶液を孔径0．2μmの滅菌フィルターに通して濾過し、容器に入れ、これを121℃で少なくとも15分間滅菌して、液体医薬製剤を得た。
上記の手順により、以下の製剤を得た：
キシレノールオレンジを用いた比色法により、遊離ガドリニウムの分析を行った。キシレノールオレンジは遊離ガドリニウムと共に特定の吸光度を有する有色錯体を形成する（Bargeら、Contrast Media＆Molecular Imaging、2006；1；184）。2ppm（m／v）のガドリニウムを含む硫酸ガドリニウムの溶液と比較して試験を実施した。最終製剤は、2ppm（m／v）以下の遊離ガドリニウムを含んでいた。
実施例2－安定性および重量オスモル濃度
実施例1に記載されているように得られた製剤を用いて安定性研究および重量オスモル濃度の測定を行った。
式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートの濃度、遊離ガドリニウムおよび重量オスモル濃度の経時的な測定を行った。
式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートの定量を外部標準溶液に対してHPLC－UVにより実施した。自動蒸気圧オスモメーターを使用して重量オスモル濃度を決定した。
キシレノールオレンジを用いた比色法により、遊離ガドリニウムの分析を行った。キシレノールオレンジは遊離ガドリニウムと共に特定の吸光度を有する有色錯体を形成する（Bargeら、Contrast Media＆Molecular Imaging、2006；1；184）。2ppm（m／v）のガドリニウムを含む硫酸ガドリニウムの溶液と比較して試験を実施した。
25℃で6カ月（長期安定性）後ならびに40℃で6カ月（加速貯蔵条件）後、式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートの量は安定なままであった。遊離ガドリニウムは製剤中2ppm（m／v）以下であった。製剤は血漿と等張であった。
実施例3－粘度
実施例1に記載されているように得られた製剤を用いて20℃および37℃で粘度測定を行った。
マイクロ流体粘度計（m－VROC（登録商標）、RheoSense）を使用して粘度を決定した。粘度は、等張塩化ナトリウム溶液の粘度よりもわずかに高いだけであったが、Gadovist（登録商標）1．0よりも大幅に低かった。粘度は低いと考えることができる。
実施例4－式（II－a）のDO3A誘導テトラ配位子、Gd－DO3A誘導キレート（Gd－II－a）、Gd2－DO3A誘導キレート（Gd2－II－a）の合成
［4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－｛3，6，12，15－テトラオキソ－16－［4，7，10－トリス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－9，9－ビス（｛［（｛2－［4，7，10－トリス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）－4，7，11，14－テトラアザヘプタデカン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］酢酸（II－a）
水（470mL）中の式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレート、テトラガドリニウム［4，10－ビス（カルボキシラトメチル）－7－｛3，6，12，15－テトラオキソ－16－［4，7，10－トリス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］－9，9－ビス（｛［（｛2－［4，7，10－トリス（カルボキシラトメチル）－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）－4，7，11，14－テトラアザヘプタデカン－2－イル｝－1，4，7，10－テトラアザシクロドデカン－1－イル］アセテート（国際公開第2016193190号パンフレット、実施例3；1．00eq．、5．60g、2．12mmol）の溶液をシュウ酸二水和物（16．0eq．、4．29g、34．0mmol）で処理し、100℃で6時間撹拌した。冷却された反応混合物を濾過（Microfilter PTFE 1．2μm）し、凍結乾燥した。得られた粗材料を水（200mL）に溶解し、水性水酸化ナトリウム溶液（2M）の添加によりpHを4．5に調整した。得られた溶液を1kDa膜を使用して水（18×100mL）で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥して固体白色粉末2．98gを得、これを1H－NMRおよびHPLCを使用して分析した。
1H－NMR：
（400 MHz，D2O）：δ［ppm］：1．18－1．20（m，12H），2．60－2．75（m，7H），2．87－3．54（m，85H），3．67－3．95（m，31H），4．03（q，5H）．
HPLC：
機器：Agilent 1290 HPLC－ESI－MS G6130；カラム：Hypercarb（商標）（Thermo）5μm、100×4．6mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0．1％ギ酸；勾配：0～7分 0～50％B、7～8分 100％B；流量1mL／分；温度：60℃；注入：20μL；DADスキャン：200～300nm；ESI－MS。
MSにより、調製物が表題化合物（II－a）ならびに式（Gd－II－a）のGd－DO3A誘導キレートおよび式（Gd2－II－a）のGd2－DO3A誘導キレートを200nmにおける相対ピーク面積に基づいて（II－a）：（Gd－II－a）：（Gd2－II－a）＝59．6：31．3：9．1の比で含んでいたことが明らかになった。
％ピーク面積（％PA）および化合物の全重量（w）から各構成成分の量を計算した：％PA＊w。
各構成成分について、四量体当たりのGdイオンのそれらの数（nGd）、それらの量（a）および分子量（mw）に基づいて化合物内のGdのないDO3A部分の全モル量を計算した：（4－nGd）＊a／mw。
実施例5－実施例4の化合物の混合物を使用した、（準化学量論的キレート内に存在する）定義された過剰な遊離DO3A部分を含む式（I－a）のDO3A誘導テトラキレートの注射用製剤の調製。
29．8gの式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレート（水分4．5％ w／w）を注射用水中の10mM Tris－HCl緩衝液（pH 7．4）115mLに溶解した。希薄水性水酸化ナトリウム溶液および塩酸を使用して、溶液のpHを7．4に調整した。ICP－OESを用いて濃度を測定した：334mmol Gd／L。秤量し、溶液の密度（1．10g／mL）を考慮して溶液の体積を決定した：132mL。溶液はGd 44．1mmolを含む。
0．044mmolの遊離DO3A部分に相当する実施例4に記載された化合物の混合物0．018gを添加した（0．018g＊6．96mmol／2．98g＝0．044mmol）。Tris－HCL緩衝液（pH 7．4）を用いて体積を176mLに調整した。
製剤の重量オスモル濃度を測定し、適量の塩化ナトリウムを添加して、ヒト血液と等張である312mOsm／kgを得た。
最後に、溶液を0．22μmに通して濾過してガラス瓶に入れ、これを密封し、高圧蒸気滅菌した。Gd濃度の最終測定により、252mmol Gd／Lが確認された。
結果として、Gdの全濃度および遊離DO3A部分に基づいて252mmol Gd／Lおよび過剰な0．1mol ％の遊離配位子を含む等張注射剤を調製した（0．044mmol／44．1mmol＝0．1mol％）。
回転球粘度計（Paar）を用いて37℃で決定されたこの注射剤の粘度は1．2mPasであった。

Claims (26)

  1. 液体医薬製剤であって、一般式（I）：
    （式中、
    R1は、
    および
    （基中、＊は、前記分子の残りの部分との前記基の結合点を表し、
    R2、R3およびR4は互いに独立して、水素原子、または
    C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
    から選択される基を表し、
    前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
    C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
    から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
    前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
    C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
    から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
    R5は、
    C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
    から選択される基を表し、
    前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
    C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
    から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
    前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
    C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
    から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
    Xは、C（＝O）OH基またはC（＝O）O－基を表し、
    Mは、常磁性金属のイオンを表す）
    から選択される基を表す）
    のDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物を含み、
    薬学的に許容される溶媒を含み、
    かつ緩衝剤を任意選択で含み、
    前記DO3A誘導テトラキレートが、前記常磁性金属の前記イオンがGd3＋ではない態様に関して1～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の前記製剤中の濃度を有し、前記常磁性金属の前記イオンがGd3＋でもあり得る態様に関して60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の前記製剤中の濃度を有する、液体医薬製剤。
  2. 一般式（I）（式中、
    R2は、水素原子またはメチル基を表し、
    R3およびR4はそれぞれ水素原子を表し、
    R5は、
    メチル、エチル、イソプロピル、2－メチルプロピル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2－メトキシエチル、2－エトキシエチルおよびフェニル
    から選択される基を表す）
    のDO3A誘導テトラキレートを含む、請求項1に記載の製剤。
  3. 式（I）の前記DO3A誘導テトラキレートが、式（I－a）、（I－b）および（I－c）：
    および
    のキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物から選択される、請求項1または2に記載の製剤。
  4. 式（I）の前記DO3A誘導テトラキレートが、式（I－a）：
    またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物を含む、請求項1または2に記載の製剤。
  5. 5ppm（m／v）以下の遊離常磁性金属イオンMの濃度を有することを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
  7. 前記遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる前記化合物がCa－BT－DO3A（カルコブトロール）であり、好ましくは、前記製剤中の全常磁性金属イオン濃度に対する割合として測定された0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内のCa－BT－DO3A（カルコブトロール）である、請求項6に記載の製剤。
  8. 4．5～8．5（両端を含む）の範囲内のpHを有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の製剤。
  9. クエン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸塩、トロメタモール（TRIS、2－アミノ－2－（ヒドロキシメチル）プロパン－1，3－ジオール）、HEPES（2－［4－（2－ヒドロキシエチル）－1－ピペラジン］エタンスルホン酸）およびMES（2－モルホリノエタンスルホン酸）ならびにそれらの混合物からなる群から選択される緩衝剤を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の製剤。
  10. 前記常磁性金属イオンMが、24～29または59～70の原子番号を有する常磁性金属のイオンから選ばれる、請求項1、2、5、6、7、8または9のいずれか一項に記載の製剤。
  11. 前記常磁性金属イオンMがランタニド金属イオンから選ばれる、請求項1、2、5、6、7、8または9のいずれか一項に記載の製剤。
  12. 前記常磁性金属イオンMがGd3＋イオンである、請求項1、2、5、6、7、8または9のいずれか一項に記載の製剤。
  13. a）薬学的に許容される溶媒を提供するステップと、
    b）任意選択で、緩衝剤を溶解させ、それによって緩衝溶液を得、かつ、任意選択で、前記溶液のpHを7．6～8．2（両端を含む）の範囲内のpHに調整するステップと、
    c）任意選択で、遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物を溶解させるステップと、
    d）請求項1に定義される式（I）のDO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップであって、前記常磁性金属の前記イオンがGd3＋ではない態様について1～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）の前記DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で、および前記常磁性金属の前記イオンがGd3＋でもあり得る態様について60～750mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）のDO3A誘導テトラキレートの濃度を有する製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で、前記DO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップと、
    e）任意選択で、等張化剤を前記溶液に溶解させるステップと、
    f）任意選択で、前記溶液の前記pHを4．5～8．5（両端を含む）の範囲内のpHに調整するステップと、
    g）任意選択で、追加量の前記薬学的に許容される溶媒の添加により、前記式（I）の前記キレートの前記濃度を調整するステップと、
    h）任意選択で、前記溶液を滅菌するステップと
    を含む、液体医薬製剤を調製する方法。
  14. a）薬学的に許容される溶媒を提供するステップと、
    b）任意選択で、緩衝剤を溶解させ、それによって緩衝溶液を得、かつ、任意選択で、前記溶液のpHを7．6～8．2（両端を含む）の範囲内のpHに調整するステップと、
    c）遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる化合物を溶解させるステップと、
    d）請求項1に定義される式（I）のDO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップであって、1～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）の前記DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で、前記DO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップと、
    e）任意選択で、等張化剤を前記溶液に溶解させるステップと、
    f）任意選択で、前記溶液の前記pHを4．5～8．5（両端を含む）の範囲内のpHに調整するステップと、
    g）任意選択で、追加量の前記薬学的に許容される溶媒の添加により、前記式（I）の前記キレートの前記濃度を調整するステップと、
    h）任意選択で、前記溶液を滅菌するステップと
    を含む、液体医薬製剤を調製する方法。
  15. 第1の溶液を提供するために、前記製剤中の前記常磁性金属イオンの全濃度に対して0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内の遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる、ある量の前記化合物を、前記薬学的に許容される溶媒または水性緩衝溶液に溶解させるステップと、
    請求項1に定義される式（I）の前記DO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップであって、1mmol常磁性金属イオン／L～1000mmol常磁性金属イオン／L（両端を含む）の範囲内の式（I）の前記DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で、前記DO3A誘導テトラキレートを第1の溶液に溶解させるステップと
    を含む、請求項14に記載の方法。
  16. 第1の溶液を提供するために、請求項4に定義される式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを前記薬学的に許容される溶媒または水性緩衝液に溶解させるステップであって、式（I－a）の前記Gd4－DO3A誘導テトラキレートが、60～750mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の式（I－a）の前記Gd4－DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を生成するのに十分な量で溶解される、ステップ
    を含む、請求項13または14に記載の方法。
  17. 第1の溶液を提供するために、前記製剤中の前記常磁性金属イオンの前記全濃度に対して0．002％～5％mol／mol（両端を含む）の範囲内のある量のCa－BT－DO3Aを前記薬学的に許容される溶媒または水性緩衝溶液に溶解させるステップと、
    請求項4に定義される式（I－a）のGd4－DO3A誘導テトラキレートを溶解させるステップであって、1mmol Gd3＋／L～1000mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の式（I－a）の前記Gd4－DO3A誘導テトラキレートの濃度を有する液体医薬製剤を含む最終溶液を生成するのに十分な量で、前記Gd4－DO3A誘導テトラキレートを第1の溶液に溶解させるステップと
    を含む、請求項13または14に記載の方法。
  18. 前記DO3A誘導テトラキレートが、請求項4に記載の式（I－a）の前記Gd4－DO3A誘導テトラキレートである、請求項13、14または15のいずれか一項に記載の方法。
  19. 遊離常磁性金属イオンMとキレートを形成することができる前記化合物がCa－BT－DO3Aである、請求項13、14または15のいずれか一項に記載の方法。
  20. 造影溶液のpHを4．5～8．5（両端を含む）の範囲内のpHに調整するステップをさらに含む、請求項13、14、15、16、17、18または19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 請求項13から20のいずれか一項に記載の方法にしたがって得られた液体医薬製剤。
  22. 個体の全身または身体の一部をイメージングする方法であって、医用イメージング技術により個体の前記全身または前記身体の一部の1つまたは複数の画像を得るステップであり、前記個体の前記全身または前記身体の前記一部が、請求項1から12のいずれか一項に記載の製剤を含み、1つまたは複数の画像の画像コントラストが、一般式（I）の前記DO3A誘導テトラキレートの存在に関連している、ステップを含む、方法。
  23. 液体医薬製剤であって、一般式（I）：
    （式中、
    R1は、
    および
    （基中、＊は、前記分子の残りの部分との前記基の結合点を表し、
    R2、R3およびR4は互いに独立して、水素原子、または
    C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
    から選択される基を表し、
    前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
    C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
    から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
    前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
    C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
    から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
    R5は、
    C1～C6－アルキル、C3～C6－シクロアルキル、（C1～C2－アルコキシ）－（C2～C3－アルキル）－およびフェニル
    から選択される基を表し、
    前記C1～C6－アルキル基は、フェニル置換基で同一にまたは異なって任意選択で置換されており、このフェニル置換基は、ハロゲン原子、または
    C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
    から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
    前記フェニル基は、ハロゲン原子、または
    C1～C3－アルキル、C1～C3－ハロアルキルおよびC1～C3－アルコキシ
    から選択される基で同一にまたは異なって1回、2回または3回、任意選択で置換されており、
    XはC（＝O）O－基を表し、
    各MはGd3＋イオンを表す）
    から選択される基を表す）
    のDO3A誘導テトラキレート、もしくはその立体異性体、互変異性体、塩、またはそれらの混合物を含み、
    前記液体医薬製剤が、
    Gd3－DO3A誘導キレート、Gd2－DO3A誘導キレート、Gd－DO3A誘導キレートおよびDO3A誘導テトラ配位子のうちの1種もしくは複数種、もしくはそれらの混合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、あるいはそれらのいずれかの混合物から選択される、［全モルGd濃度に対して］0．01～1．25mol％の濃度割合の本明細書に記載される準化学量論的キレートであり、
    Gd3＋イオンと錯体を形成していない、前記準化学量論的キレートの1個、2個または3個のDO3A配位子、および前記DO3A誘導テトラ配位子の4個のDO3A配位子がCa2＋イオン、Na＋イオン、Zn2＋イオン、Mg2＋イオンもしくはメグルミンイオンとの塩または錯体として、あるいは遊離カルボン酸として存在し得る、準化学量論的キレートと、
    薬学的に許容される溶媒と
    をさらに含み、
    緩衝剤を任意選択で含み、
    一般式（I）の前記DO3A誘導テトラキレートが、1mmol Gd3＋／L～1000mmol Gd3＋／L（両端を含む）の範囲内の前記製剤中の濃度を有する、液体医薬製剤。
  24. 式（I）の前記DO3A誘導テトラキレートが、式（I－a）：
    またはその立体異性体、互変異性体、塩、あるいはそれらの混合物を含む、請求項23に記載の製剤。
  25. 式（Gd3－II－a）
    のGd3－DO3A誘導キレート、
    式（Gd2－II－a）
    のGd2－DO3A誘導キレート
    および
    式（Gd－II－a）
    のGd－DO3A誘導キレート
    からなる群から選択される、準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）を有するDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物。
  26. 磁気共鳴イメージングのための造影剤の製造のための、
    式（Gd3－II－a）
    のGd3－DO3A誘導キレート、
    式（Gd2－II－a）
    のGd2－DO3A誘導キレート、
    式（Gd－II－a）
    のGd－DO3A誘導キレート
    および
    式（II－a）
    のDO3A誘導テトラ配位子
    からなる群から選択される、準化学量論量のガドリニウムイオン（Gd3＋）を有するDO3A誘導テトラキレート、またはその立体異性体、互変異性体もしくは塩、あるいはそれらの混合物の使用。
JP2024109464A 2018-11-23 2024-07-08 造影剤の製剤およびその調製方法 Pending JP2024133090A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18208090.3 2018-11-23
EP18208090 2018-11-23
JP2021529012A JP7520007B2 (ja) 2018-11-23 2019-11-21 造影剤の製剤およびその調製方法
PCT/EP2019/082117 WO2020104602A1 (en) 2018-11-23 2019-11-21 Formulation of contrast media and process of preparation thereof

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021529012A Division JP7520007B2 (ja) 2018-11-23 2019-11-21 造影剤の製剤およびその調製方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024133090A true JP2024133090A (ja) 2024-10-01

Family

ID=64456867

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021529012A Active JP7520007B2 (ja) 2018-11-23 2019-11-21 造影剤の製剤およびその調製方法
JP2024109464A Pending JP2024133090A (ja) 2018-11-23 2024-07-08 造影剤の製剤およびその調製方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021529012A Active JP7520007B2 (ja) 2018-11-23 2019-11-21 造影剤の製剤およびその調製方法

Country Status (16)

Country Link
US (3) US11944690B2 (ja)
EP (1) EP3883613A1 (ja)
JP (2) JP7520007B2 (ja)
KR (1) KR20210095168A (ja)
CN (1) CN113164628A (ja)
AU (1) AU2019382881B2 (ja)
BR (1) BR112021007707A2 (ja)
CA (1) CA3120665A1 (ja)
CL (2) CL2021001331A1 (ja)
CO (1) CO2021006034A2 (ja)
IL (2) IL283281B1 (ja)
JO (1) JOP20210114A1 (ja)
MX (1) MX2021006024A (ja)
PE (1) PE20211471A1 (ja)
SG (1) SG11202104657RA (ja)
WO (1) WO2020104602A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4335461A1 (en) * 2022-09-09 2024-03-13 Bayer AG Combinations of contrast agents
EP4360660A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-01 Bayer AG Process for the preparation of a gadolinium contrast agent

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US5560903A (en) 1981-07-24 1996-10-01 Schering Aktiengesellschaft Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
US4485237A (en) 1983-03-08 1984-11-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Insensitive polynitramine compound
DE3625417C2 (de) 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
US5039512A (en) 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
DE3640708C2 (de) 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE3728525A1 (de) 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5284647A (en) 1988-03-18 1994-02-08 Schering Aktiengesellschaft Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them
DE4001655A1 (de) 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5334371A (en) 1988-07-20 1994-08-02 Schering Aktiengesellschaft Marcocyclic polyaza bicyclo compounds containing 5 or 6 membered rings, and method for MRI
US5138923A (en) 1988-11-18 1992-08-18 Atlas Die, Inc. Rotary die cutter
US5011925A (en) 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
DE69032761T2 (de) 1989-08-28 1999-04-22 The General Hospital Corp., Charlestown, Mass. Hydroxy-aryl metallchelate für bildformung zur nmr diagnose
US5650133A (en) 1990-01-19 1997-07-22 Nycomed Salutar Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality
GB8923843D0 (en) 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
GB9320277D0 (en) 1993-10-01 1993-11-17 Nycomed Salutar Inc Chelants
HUT62905A (en) 1989-10-23 1993-06-28 Salutar Inc Process for producing metql complexes comprising polydentate metal chelate forming compounds
US5679810A (en) 1990-01-19 1997-10-21 Salutar, Inc. Linear oligomeric polychelant compounds
CA2039399C (en) 1990-04-25 2000-09-05 C. Allen Chang Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
US7385041B2 (en) 1990-04-25 2008-06-10 Bracco International B.V. Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
US5141740A (en) 1990-11-21 1992-08-25 Mallinckrodt Medical, Inc. Complexes and compositions for magnetic resonance imaging and usage methods
US5167942A (en) 1990-11-21 1992-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the preparation of molecular sieves, including zeolites, using metal chelate complexes
JPH06502858A (ja) 1990-11-21 1994-03-31 マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド 磁気共鳴イメージング用錯体および組成物，並びにこれらの使用法
WO1992018536A2 (en) 1991-04-22 1992-10-29 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for detecting an localizing tissues having neurokinine 1 receptors
EP0594640A4 (en) 1991-05-23 1998-06-03 Evan C Unger Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging
US6875864B2 (en) 1991-08-01 2005-04-05 Bracco International B.V. Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties
CA2124329C (en) 1991-11-27 2008-11-18 Gregory A. Kopia Compounds, compositions and methods for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles
ZA929575B (en) 1991-12-10 1994-06-10 Dow Chemical Co Bicyclopolyazamacrocyclocarboxyclic acid complexes,their conjugates,processes for their preparation,and use as contrast agents
US5324503A (en) 1992-02-06 1994-06-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast
DE4232925A1 (de) 1992-09-28 1994-03-31 Diagnostikforschung Inst 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08510458A (ja) 1993-06-02 1996-11-05 ブラッコ エッセ．ピ．ア． 沃素化された常磁性キレートおよびそれらの造影剤としての使用法
IT1264690B1 (it) 1993-07-08 1996-10-04 Bracco Spa Compositi oligomeri iodurati e composizioni diagnostiche contenenti gli stessi
AU1694895A (en) 1994-01-28 1995-08-15 Mallinckrodt Medical, Inc. Functionalized aza-bimacrocyclic ligands for imaging applications
US6693190B1 (en) 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
DE4425857A1 (de) 1994-07-07 1996-01-11 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
FI954967A7 (fi) 1994-10-21 1996-04-22 Nihon Mediphysics Co Ltd Diagnostinen kuvausaine
US5672335A (en) 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
US5707605A (en) 1995-06-02 1998-01-13 Research Corporation Technologies Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents
DE19525924A1 (de) 1995-07-04 1997-01-09 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
DE19549286A1 (de) 1995-12-22 1997-06-26 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
DE19608278A1 (de) 1996-02-23 1997-08-28 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioniellen Radiologie
IT1283218B1 (it) 1996-03-08 1998-04-16 Bracco Spa Polichelanti, loro complessi con ioni metallici, loro preparazione e loro usi
US5866562A (en) 1996-10-25 1999-02-02 Bayer Aktiengesellschaft Ring-bridged bis-quinolines
US5919433A (en) 1996-12-04 1999-07-06 Schering Aktiengesellschaft Macrocyclic metal complex carboxylic acids, their use as well as process for their production
DE19652387A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6045776A (en) 1996-12-04 2000-04-04 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of metal-complex carboxylic acid amides
DE19652386A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden
DE19729013A1 (de) 1997-07-03 1999-02-04 Schering Ag Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
US6019959A (en) 1997-07-31 2000-02-01 Schering Aktiengesellschaft Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis
DE19744003B4 (de) 1997-09-26 2004-07-08 Schering Ag Kontrastmittel für das Infarkt- und Nekroseimaging
CA2307332C (en) 1997-10-27 2008-09-16 California Institute Of Technology Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
DE19831217A1 (de) 1998-07-03 2000-01-05 Schering Ag Neue Porphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik
EP0998946A1 (en) 1998-08-14 2000-05-10 K.U. Leuven Research & Development Non-porphyrin compound for use as a diagnosticum and/or pharmaceutical
US6056939A (en) 1998-08-28 2000-05-02 Desreux; Jean F. Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
FR2794744B1 (fr) 1999-06-09 2001-09-21 Guerbet Sa Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale
US6232265B1 (en) 1999-06-11 2001-05-15 Ibc Advanced Technologies, Inc. Particulate solid supports functionalized with polyhydroxypyridinone ligands
US6221476B1 (en) 1999-06-11 2001-04-24 Ibc Advanced Technologies, Inc. Polymeric membranes functionalized with polyhydroxypyridinone ligands
DE19930177B4 (de) 1999-06-30 2007-02-08 Nikolai Vladimirovich Bovin Intermolekular assoziierende Verbindungen und deren Verwendung
DE19948651B4 (de) 1999-09-29 2006-10-05 Schering Ag Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung
EP1088559A3 (de) 1999-09-29 2002-10-02 INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN Galenische Formulierungen
DE10002939C1 (de) 2000-01-13 2001-09-20 Schering Ag Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln
EP1251876A2 (en) 2000-01-22 2002-10-30 Epix Medical, Inc. Magnetic resonance imaging using contrast agents prodrugs bioactivated by enzymatic cleavage
US20020052354A1 (en) 2000-01-27 2002-05-02 Schering Ag Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction
IT1317862B1 (it) 2000-02-29 2003-07-15 Bracco Spa Coniugati di acidi biliari con chelati complessi di ioni metallici eloro uso.
CA2412854C (en) 2000-06-21 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals for use in combination therapy
EP1311302A2 (en) 2000-06-21 2003-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
DE10040381C1 (de) 2000-08-11 2002-06-06 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE10040858C2 (de) 2000-08-11 2003-12-18 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE10066210B4 (de) 2000-08-11 2008-02-28 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques
IL145723A0 (en) 2000-10-11 2002-07-25 Nihon Mediphysics Co Ltd Process for producing an amide compound
US20030050452A1 (en) 2000-12-26 2003-03-13 Yuji Hashiguchi Process for producing metal complex of aminooligosaccharide derivative
US20030004236A1 (en) 2001-04-20 2003-01-02 Meade Thomas J. Magnetic resonance imaging agents for detection and delivery of therapeutic agents and detection of physiological substances
DE10135356C1 (de) 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
DE10135355C1 (de) 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie
TWI240632B (en) 2001-07-30 2005-10-01 Epix Medical Inc Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents
ITMI20011708A1 (it) 2001-08-03 2003-02-03 Bracco Imaging Spa Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m
FR2836916B1 (fr) 2002-03-05 2004-06-11 Guerbet Sa Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese
US20030198597A1 (en) 2002-04-22 2003-10-23 Meade Thomas J. Novel macrocyclic activatible magnetic resonance imaging contrast agents
DE10231799B4 (de) 2002-07-10 2006-10-05 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben
US7226577B2 (en) 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
BRPI0410635A (pt) 2003-05-23 2006-06-13 Epix Pharm Inc isÈmeros enriquecidos e opticamente puros de ligantes de quelação e agentes de contraste
AR047692A1 (es) 2003-07-10 2006-02-08 Epix Medical Inc Imagenes de blancos estacionarios
DE102004023093B3 (de) 2004-05-05 2006-03-02 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Halogen-Benzolderivate
DE102004026103A1 (de) 2004-05-25 2005-12-22 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Aminoisophthalsäure-Halogen-Benzolderivate
JP4956426B2 (ja) 2004-07-02 2012-06-20 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ 高緩和能造影剤
US8153784B2 (en) 2004-07-07 2012-04-10 The General Hospital Corporation Imaging of enzyme activity
US20060057071A1 (en) 2004-09-14 2006-03-16 Wing-Tak Wong Paramagnetic complexes with pendant crown compounds showing improved targeting-specificity as MRI contrast agents
US7205385B2 (en) 2004-11-12 2007-04-17 General Electric Company Polymerization method for the synthesis of polypeptide imaging agents
WO2006080022A2 (en) 2005-01-31 2006-08-03 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mri contrast agents for diagnosis and prognosis of tumors
GB0512751D0 (en) 2005-06-22 2005-07-27 Glaxo Group Ltd New adjuvant
FR2891830B1 (fr) 2005-10-07 2011-06-24 Guerbet Sa Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale
AU2006321057B2 (en) 2005-12-01 2012-11-01 Ge Healthcare As Method of dynamic nuclear polarisation (DNP) using a trityl radical and a paramagnetic metal ion
AU2006321058B2 (en) 2005-12-02 2012-06-28 Ge Healthcare As Multimeric magentic resonance contrast agents
WO2007069909A2 (en) 2005-12-16 2007-06-21 Ge Healthcare As Method to produce hyperpolarised carboxylates of organic amines
WO2007084264A2 (en) 2005-12-29 2007-07-26 Epix Pharmaceuticals, Inc. Methods for myocardial imaging
US20070202047A1 (en) 2006-01-05 2007-08-30 Markus Wolf Polyamine-substituted ligands for use as contrast agents
EP1815870A1 (en) 2006-02-01 2007-08-08 DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging
EP1988925A2 (en) 2006-02-24 2008-11-12 Mallinckrodt, Inc. Bifunctional resorcinol, thioresorcinol, and dithioresorcinol derivative metal chelating conjugates
US8252778B2 (en) 2006-03-24 2012-08-28 University Of Utah Research Foundation Highly fluorinated oils and surfactants and methods of making and using same
JP2009531422A (ja) 2006-03-29 2009-09-03 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 過分極カルボン酸塩及びスルホン酸塩の製造方法
WO2007111514A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Ge Healthcare As Contrast agents for magnetic resonance imaging and spectroscopy consisting of a cyclic oligoamid core of 3 to 4 identical monomer units with 3 to 4 paramagnetic chelate side chains
WO2007128873A1 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Wallac Oy A method for the preparation of maleimido derivatives of biomolecule labeling reactants and conjugates derived thereof
DE102006021495A1 (de) 2006-05-09 2007-11-15 Bayer Schering Pharma Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit
JP2008012596A (ja) 2006-07-03 2008-01-24 Aji Kk 把持装置
WO2008017122A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Starpharma Pty Ltd Polylysine dendrimer contrast agent
CN101528124A (zh) 2006-08-17 2009-09-09 艾佩斯制药公司 用于淋巴系统成像的方法
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1980251A1 (en) 2007-04-13 2008-10-15 Glaxo Group Limited Pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-4-one derivatives for treating tuberculosis
US20100196283A1 (en) 2007-07-26 2010-08-05 Lerche Matilde H Method and imaging medium for use in the method
WO2009018332A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a metal-chelating ligand
ES2375083T3 (es) 2007-08-27 2012-02-24 Ge Healthcare Limited Medio de formación de imagen que comprende 13c-acetat-hiperpolarizado y uso del mismo.
BRPI0816484A2 (pt) 2007-09-07 2015-03-17 Ge Healthcare Ltd Método para determinar atividade de pdh por detecção por rm de 13c, meio de formação de imagem por rm, e, formação de imagem por rm
FR2921929B1 (fr) 2007-10-08 2013-01-11 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation de materiaux polymeriques dopes par des elements metalliques et materiaux obtenus par ce procede
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
EP2902041A1 (en) 2007-12-19 2015-08-05 GE Healthcare Limited Composition and method for generating a metabolic profile using 13C-MR detection
ES2379143T3 (es) 2007-12-21 2012-04-23 Ge Healthcare Limited Agente de obtención de imágenes por RM, medio de obtención de imágenes y procedimientos para la obtención de imágenes en los que se utiliza dicho medio de obtención de imágenes
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
US8545813B2 (en) 2008-01-25 2013-10-01 Northwestern University Pre-templated macromolecular architectures with multiple Gd(III) complexes and methods of use as MRI contrast agents
CN101932340A (zh) 2008-02-04 2010-12-29 通用电气健康护理有限公司 生产超极化的氨基酸和氨基磺酸的方法
US20110033390A1 (en) 2008-02-04 2011-02-10 Anna Gisselsson Mr imaging agent or medium compressing hyperpolarised 13c alanine and methods of imaging wherein such an imaging medium is used
US20090208421A1 (en) 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
US20110038805A1 (en) 2008-04-18 2011-02-17 Andreas Meijer Compounds comprising paramagnetic chelates arranged around a central core and their use in magneto resonance imaging and spectroscopy
JP2011520971A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ ガストリン放出ペプチド化合物
EP2149567A1 (en) 2008-07-18 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclic polyamines for binding phosphatidylserine
US8858916B2 (en) 2008-09-30 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Metal chelate linked to a hexose carrier for use as a metallopharmaceutical diagnostic or therapeutic agent
WO2010056590A2 (en) 2008-11-14 2010-05-20 University Of Maryland, Baltimore Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging
FR2939318B1 (fr) 2008-12-10 2012-07-13 Guerbet Sa Systeme d'encapsulation pour imagerie cest avec quelate q superieur ou egal a 2
EP3222617B1 (en) 2009-03-19 2022-07-06 The Johns Hopkins University Psma-targeting compounds and uses thereof
WO2010147666A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Compounds useful as carbonic anhydrase modulators and uses thereof
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
US20110081428A1 (en) 2009-09-16 2011-04-07 The Buck Institute For Age Research Use of thioflavin-like compounds to increase life span and/or health span
DE102009053171B4 (de) * 2009-11-04 2011-07-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol)
NO331773B1 (no) 2009-12-18 2012-03-26 Ge Healthcare As Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR)
WO2011088193A2 (en) 2010-01-13 2011-07-21 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Fluorophore chelated lanthanide luminiscent probes with improved quantum efficiency
CN102892434B (zh) 2010-04-08 2014-11-19 伯拉考成像股份公司 制备超极化底物的方法和mri方法
EP2397466B1 (en) 2010-06-15 2012-11-28 Centre National De La Recherche Scientifique CNRS X-ray and gamma-photon activatable organic compounds, their preparation and their uses
EP2457594A1 (en) 2010-11-05 2012-05-30 Bracco Imaging S.p.A Cest systems exhibiting a concentration independent responsiveness
US9011816B2 (en) 2011-03-25 2015-04-21 Case Western Reserve University Fibronectin targeting contrast agent
JP2014515750A (ja) 2011-04-20 2014-07-03 アールエフ セラピューティクス インコーポレイテッド 標的型造影剤及びその使用
EP2699556A1 (en) * 2011-04-21 2014-02-26 Bayer Intellectual Property GmbH Preparation of high-purity gadobutrol
JP5843338B2 (ja) 2011-08-05 2016-01-13 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 放射標識された前立腺特異的膜抗原阻害剤
CN102973955B (zh) 2011-09-06 2016-03-23 中国科学院福建物质结构研究所 一种含三价铝的磁共振成像造影剂
CN102442996B (zh) 2011-09-16 2014-09-24 中山大学附属第一医院 多胺类小分子显像剂、其生产方法及其应用
ES2414291B2 (es) 2011-12-16 2014-02-13 Universitat De Valencia Compuestos macrocíclicos de tipo escorpiando y su uso como antiparasitarios.
KR101336071B1 (ko) 2012-01-04 2013-12-05 한국원자력의학원 암 진단용 ｍｒｉ／ｃｔ 이중 조영제 및 그 제조방법
CN102614531B (zh) 2012-04-06 2013-06-05 中国科学院长春应用化学研究所 以二乙酰基苯或三乙酰基苯为连接体的多核非离子型磁共振成像造影剂
US9585975B2 (en) 2012-04-27 2017-03-07 Northwestern University MRI contrast agents
KR101456234B1 (ko) 2012-08-09 2014-11-04 한국원자력의학원 아미노시클로헥산카르복실산-함유 시클로 ｒｇｄ 유도체, 그 제조방법 및 그것을 포함하는 ｍｒｉ 조영제
KR101456233B1 (ko) 2012-08-09 2014-11-04 한국원자력의학원 아미노시클로펜탄카르복실산-함유 시클로 ｒｇｄ 유도체, 그 제조방법 및 그것을 포함하는 ｍｒｉ 조영제
ES2745635T3 (es) 2012-09-25 2020-03-03 Advanced Accelerator Applications Usa Inc Antagonistas de GRPR para la detección, diagnóstico y tratamiento del cáncer positivo para GRPR
US20150297761A1 (en) 2012-11-12 2015-10-22 The General Hospital Corporation Peptidic structures incorporating an amino acid metal complex and applications in magnetic resonance imaging
EP3545978B1 (en) 2013-01-14 2021-09-08 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents
EP2956461A1 (en) 2013-02-12 2015-12-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
EP2988756B2 (fr) 2013-04-26 2022-05-18 Guerbet Formulation de produit de contraste et son procede de preparation associe
WO2014197763A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 The Board Of Regents Of The University Of Teas System Molecular design toward dual-modality probes for radioisotope-based imaging (pet or spect) and mri
CN103554185A (zh) 2013-07-04 2014-02-05 上海工程技术大学 一类大环多胺类多齿配体及其合成方法
EP2873679A1 (en) 2013-11-13 2015-05-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Camelid single-domain antibody directed against amyloid bêta and methods for producing conjugates thereof
EP2873680A1 (en) 2013-11-13 2015-05-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Oligopeptide and methods for producing conjugates thereof
CN103611171B (zh) 2013-11-25 2015-03-25 中国科学院长春应用化学研究所 以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂及其制备方法
EP3536345A1 (en) 2014-05-06 2019-09-11 The Johns Hopkins University Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy
KR101693400B1 (ko) * 2014-09-17 2017-01-05 에스티팜 주식회사 칼코부트롤의 제조방법
US11324827B2 (en) 2014-10-01 2022-05-10 Xiamen Sinopeg Biotech Co., Ltd. Multifunctionalized polyethylene glycol derivative and preparation method therefor
WO2016149363A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Northwestern University Contrast-agent-labeled peptide amphiphile nanofibers
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
US20160375155A1 (en) 2015-06-29 2016-12-29 Collagen Medical, LLC Collagen Imaging Compositions
AU2016307752B2 (en) 2015-08-17 2020-11-12 Southwestern Oklahoma State University Compositions comprising macrocycle derivatives incorporating bridged macrocycles and methods of producing and using same
JP7049993B2 (ja) 2015-11-30 2022-04-07 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ Ｍｒｉ造影剤の併用を含む製剤
HRP20210061T1 (hr) 2015-12-10 2021-03-05 Bracco Imaging S.P.A Dimerna kontrastna sredstva
RU2743167C2 (ru) 2015-12-10 2021-02-15 Бракко Имэджинг Спа Контрастные агенты
US10656229B2 (en) 2016-04-06 2020-05-19 Northwestern University Magnetic barcode imaging
CN108779082B (zh) 2016-04-13 2022-08-02 伯拉考成像股份公司 造影剂
RU2755181C2 (ru) 2016-11-28 2021-09-14 Байер Фарма Акциенгезельшафт Новые хелатные соединения гадолиния с высокой релаксивностью для применения в магнитно-резонансной визуализации
KR102724256B1 (ko) 2016-12-12 2024-10-31 브라코 이미징 에스.피.에이. 다이머 조영제

Also Published As

Publication number Publication date
CO2021006034A2 (es) 2021-05-20
EP3883613A1 (en) 2021-09-29
AU2019382881A1 (en) 2021-05-20
CL2023003162A1 (es) 2024-04-01
AU2019382881B2 (en) 2025-06-12
US20240252690A1 (en) 2024-08-01
KR20210095168A (ko) 2021-07-30
US11944690B2 (en) 2024-04-02
US20250152753A1 (en) 2025-05-15
US12303573B2 (en) 2025-05-20
IL321215A (en) 2025-07-01
US20220008562A1 (en) 2022-01-13
BR112021007707A2 (pt) 2021-07-27
JP7520007B2 (ja) 2024-07-22
JP2022508185A (ja) 2022-01-19
CA3120665A1 (en) 2020-05-28
SG11202104657RA (en) 2021-06-29
IL283281A (en) 2021-07-29
CL2021001331A1 (es) 2021-10-22
WO2020104602A1 (en) 2020-05-28
JOP20210114A1 (ar) 2023-01-30
MX2021006024A (es) 2021-07-06
IL283281B1 (en) 2025-07-01
CN113164628A (zh) 2021-07-23
PE20211471A1 (es) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102231121B1 (ko) 조영제 제형 및 이와 관련된 제조 방법
JP2024133090A (ja) 造影剤の製剤およびその調製方法
JP6422460B2 (ja) 造影剤の薬学的製剤を調製する方法
US20210221798A1 (en) High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
RU2815053C2 (ru) Состав контрастных средств и способ его получения
HK40056424A (en) Formulation of contrast media and process of preparation thereof
BR122025004748A2 (pt) Formulação farmacêutica líquida, tetraquelato derivado de do3a com quantidades sub-estequiométricas de íons gadolínio (gd3+), seu uso, e método de imagem do corpo inteiro de um indivíduo, ou de imagem de uma parte do corpo
EP4157360B1 (en) Tcdta-derived fe(iii) complexes for use in magnet resonance imaging with liver and kidney excretion
JP2023510935A (ja) Ｍｒｉ用造影剤としての鉄錯体およびその塩
KR101836461B1 (ko) 페로센을 기반으로 한 새로운 형태의 mr 조영제의 개발

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240709

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240726