JPH06502858A

JPH06502858A - 磁気共鳴イメージング用錯体および組成物，並びにこれらの使用法

Info

Publication number: JPH06502858A
Application number: JP4501072A
Authority: JP
Inventors: ラジャゴパラン，ラグハバン; ウォレース，レベッカ・エイ
Original assignee: マリンクロッド・メディカル・インコーポレイテッド
Priority date: 1990-11-21
Filing date: 1991-11-12
Publication date: 1994-03-31
Also published as: EP0660925A1; AU656355B2; WO1992009884A1; EP0660925A4; AU9081091A; CA2096543A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】磁気共鳴イメージング用錯体および組成物、並びにこれらの使用法本発明は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、、さらに詳しくはＭＲＩを強調するための方法および組成物に関する。

最近開発された磁気共鳴イメージング技術には磁界および高周波を利用する特定の原子核の検出が包含される。体の臓器の解剖の横断面ディスプレイに軟組織部分の優れた解像度を与える幾つかのＸ線コンピューター断層撮影法（ＣＴ）についても同様である。現在使用されているように、生成した画像は臓器および組織におけるプロトン密度分布および／またはこれらの緩和時間のマツプを構成する。ＭＲイメージング技術は電離線の使用を避けるため有利に非侵入的である。

ＭＨＩ現象は１９４５年に発見されたが、ラウターバー（Ｌａｕｔｅｒｂｕｒ）のネーチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）２４２　１９０〜１９１（１９７３年）に最初に提案された体の内部構造をマツピングする手段としての用途が見い出されたのは比較的最近のことである。使用する磁界および高周波電界のレベルに伴う既知の危険が基本的にないことは傷つきやすい固体においての繰り返しの走査を可能にする。標準走査平面（軸方向、冠状方向および矢印方向）の他に斜方向の走査平面もまた選択することができる。

ＭＲＩ実験において、試料中の調査対象の核（例えばプロトン）は高度に均一な磁界で適当な高周波（ＲＦ）エネルギーにより照射される。これらの核は緩和時に高い共鳴振動数のＲＦを放出する。

核の共鳴振動数は加えた磁場に依存する。

既知の原理によれば、適当なスピンを有する核は加えたＴｌｌ１場（Ｂ、一般にガウスまたはチラシ（１０４ガウス）の単位で表される）に置かれると、磁場方向に並ぶ、プロトンの場合、これらの核は１テスラの強度の磁場で４２．６ＭＨｚの振動数ｒで歳差運動する。この振動数で、放射線のＲＦパルスは核を励起し、磁場方向から正味の磁化をひっくり返すと考えられ、この回転の程度はパルス幅およびエネルギーにより決定される。ＲＦパルス後、核は“緩和”または磁場との平衡状態に戻り、共鳴振動数の放射線を放出する。放出された放射線の減衰は２つの緩和時間、すなわちＴ３、スピン格子緩和時間または縦緩和時間（すなわち核が外部から加えた磁場の方向に沿って平衡状態に戻るのに要する時間）およびＴ２、各プロトンスピンの初期の干渉性歳差運動の脱位相（ｄｅｐｈａｓｉｎｇ）に伴なうスピン−スピン緩和時間で特徴づけられる。これらの緩和時間は各種の哺乳動物の種々の体液、臓器および組織について確定している。

ＭＲイメージングにおいて、走査する平面およびスライス厚は選択することができる。この選択により高画質の横方向冠状方向および矢印方向の画像を直接得ることができる。ＭＲイメージング装置において可動部分がないと、高い信鎖性を与える。ＭＲイメージングは、ＣＴにおいてＸ＊減衰率は単独で画像のコントラストを決定し、一方少なくとも５つの変数（Ｔｔ　、Ｔｔ　、プロトン密度、パルスシーケンスおよび流速）はＭＲ倍信号寄るものであるという事実により、組織の特徴の選択的検査についてＣＴよりも大きな潜在能力を有すると思われる９例えば、組織の緩和時間Ｔ１およびＴ、値は宿主組織と比較して腫瘍組織の切開した標本において２個の因子について一般により長いことがわかっている〔ダマディアン（Ｄａ■ａ−ｄｉａｎ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　ｌＵ、１１５Ｎ１９７１年）〕。

臓器および／または組織間の微妙な物理化学的違いに対するその感スｉ′トのため、ＭＲＩは組織の電子密度の違いにだけ感受性であるＸ線またはＣＴにより検出されえない物理化学的変化をもたらす疾セの検出において、種々の組織に差違を生じさせることができると考えられる。

上記したように、原理トのイメージングパラメーターの２つは緩和時間Ｔ、およびＴ２である。プロトン（または他の適当な核）に関して、これらの緩和時間は核の環境（例えば粘度、温度など）により影響される。これらの２つの緩和現象はそれにより最初に付与された高周波エネルギーが周囲の環境に消散する基本的なメカニズムである。このエネルギー損失または緩和の割合は常磁性である他のある種の核により影響されうる。これらの常磁性槙を含む化学化合物は実質的に近接プロトンに関するＴ、およびＴ２値を変えうる。

所定の化学化合物の常磁性効果の程度はその範囲内の環境の関数である。

一般に、原子番号２１〜２９．４２〜４４および５８〜７０の原子の常磁性二価または三価イオンはＭＨＩ造影荊として効果的であることがわかっている。好適なこのようなイオンにはクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）。

マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が含まれる。これらの非常に強い磁気モーメントのため、ガドリニウム（Ｉｎ、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）およびエルビウム（ＩＩＩ）が好ましい。ガドリニウム（ＩＩＩ）　イオンはＭＨＩ造影剤として特に好ましい。

典型的には、二価および三価の常磁性イオンは有機錯生成剤を用いて錯体の形態で投与される。このような錯体は可溶性で非毒性形態の常磁性イオンを提供し、イメージング操作に従って体からの迅速な排除を容易にする。グリース（にｒｉｅＳ）らの米国特許第４．６４７，４４７号には種々の常磁性イオンの慣用のアミノカルボン酸錯生成荊との錯体が開示されている。グリース（Ｇｒｉｅｓ）　らにより開示された好ましい錯体はガドリニウム（ＩＩＩ）のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）との錯体である。この錯体は弐ガドリニウム（Ｉｌｌ）のような常磁性イオンはＤＴＰＡと強力な錯体を形成することがわかっている。これらの錯体は実質的に生理学的水溶液中で解離しない、これらの錯体は正味の電荷が−２であり、そして一般に可溶性塩として投与される。典型的なこのような塩はナトリウムおよびＮ−メチルグルカミン塩である。

イオン性塩の投与は特定の不利益を伴なう。これらの塩はインビボでイオン濃度を高め、浸透の局部障害をひき起こし、これにより浮腫および他の望ましくない反応がもたらされる。

非イオン性の常磁性イオン錯体を開発する試みがなされた。一般に、この目的は錯生成剤の遊離カルボン酸基の１個以上を中性の非イオン性基に変換することによって達成された３例えば、ニス　シー　クエイ（Ｓ、Ｃ，Ｑｕａｙ）の米国特許第４，６８７．６５８号および同第４，６８７゜６５９号にはそれぞれＤＴＰＡｔｆ体のアルキルエステルおよびアルキルアミド誘導体が開示されている。同様に、公開されたディアン（Ｄｅａｎ）らの米国特許番号第４，８２６，６７３号にはＤＴＰＡのモノ−およびポリヒドロキシアルキルアミド誘導体、並びにこれらの常磁性イオンについての錯生成剤としての使用が開示されている。

カルボン酸基を非イオン性基に変換するために使用される誘導体の性質は組織特異性に重要な影響を与えることができる。親水性錯体は間質液中において濃縮する傾向があり、他方親油性錯体は細胞と会合する傾向がある。したがって、親水性の違いは本化合物の種々の用途をもたらすことができる。例えばウニインマン（Ｗｅｉｎｍａｎｎ）らのＡＪＲ１ｍ２．　６７９（１９８４年３月）およびブラスク（Ｂｒａｓｃｈ）らの且ｊｉ、　Ｘｉ２．６２５　（１９８４年３月）を参照されたい。

したがって、ＭＲイメージング剤として使用するための常磁性イオンの新規で構造的に異なる錯体が必要とされる。さらに、当該技術分野において、良好な緩和性を有する高安定性の錯体を開発する必要がある。

本発明によれば、新規な錯生成剤およびこの錯生成剤の常磁性イオンとの錯体が提供される。これらの錯体は次式１であり−Ｍ１は原子番号２１〜２９．４２〜４４または５８〜７０の原子の常磁性イオンであり、そして価数Ｚは２または３であり；Ｒ５基は同からなる群より選択され；　Ｒ，、Ｒ，、、Ｒ４，Ｒ，およびＲ２基は同一または異なって、水素、アルキル例えばメチルまたはエチル（ここで親油性を減少するのにメチルが好ましい）、アシル例えばアセチル、アリール例えばフェニル、ヘンジイル、モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル例えばヒドロキシメチルまたはジヒドロキシプロピル（水溶性を高めるのにジヒドロキシプロピルが好ましい）、モノ−またはポリ−アルコキシアルキル例えばメトキシエチル、アミノアルキル例えばアミノメチル、アルコキシアミノアルキル例えばメトキンアミノメチル、およびアシルアミノアルキル例えばアセチルアミノメチルまたはプロピオニルアミノメチルからなる群より選択され：炭素を含有するＲ基は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し；ｎおよびｍは好ましくは１〜６であり；そしてＲｔおよびＲ１は互いに結合して５，６または７員環を形成することができる〕で表される。

本発明の別の錯体は次式２〔式中、Ｂは式１のＡと同じ定義を有し；Ｍ”は式ｌのＭ”″と同じ定義を有し；Ｒ８基は同一または異なって−０−、−Ｎｉ１１．（ＯＲ４）おからなる群より選択され：Ｒ，，Ｒ，およびＲ１゜基は式１のＲｔ、Ｒｓ。

Ｒ，、Ｒ，およびＲ７と同じ定義を有し；炭素を含有するＲ基は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し；そしてｍおよびｎは好ましくは１〜６である〕で表される。

診断用組成物および温血動物に有効量の上記錯体を投与し、次いで温血動物をＭＨＩ検査に付し、それにより温血動物の体の少なくとも一部をイメージングすることを含むＭＲＩ診断検査の方法もまた開示する。

本発明において使用される錯生成剤はＤＯＴＡ、　ＤＴＰＡ、　ＥＤＴＡおよびシクロへキシルジアミノ四酢酸のような公知のポリアミノカルボン酸キレート化剤である。こられの誘導体において、ポリアミノカルボン酸の幾つかのカルボン酸基は弐−ＮＲｎ（ＯＲｓ）およびの基のようなＮ−アルコキシアミド基に変換されるやしたがって、常磁性イオンが三価であり、そしてキレート化剤がＤＴＰＡである場合、２個のカルボン酸基がＮ−アルコキシアミド形に誘導化される。

同様に、常磁性イオンが二価である場、合、ＤＴＰＡの３個のカルボン酸基またはＥＤＴＡの２個のカルボン酸基がＮ−アルコキシアミド形に誘導化される。二価または三価の常磁性イオンと反応させた場合、得られる錯体は非常に低い導電率から明らかなように実質的に非イオン性である。

キレート化剤のＮ−アルコキシアミド誘導体は従来の方法で製造される。一般に、これらは理論量の式−ＮＲｎ　（ＯＲｗ）またはのｔＶ換または置換しドロキシアミン化合物をポリアミツカ／Ｌ［ン酸キレート化剤の反応性誘導体とアミノ生成条件下で反応させることにより製造される。このような反応性誘導体には例えば無水物。

混合無水物および酸塩化物が含まれる。環は飽和または不飽和であり、そして置換されているがまたは未置換である。複素環式環が買換されている場合、置換基の総数は典型的に１〜３である。

１つの１１様においては、本発明のＮ−アルコキシアミド誘導体を製造するための反応は有機溶媒中、高められた温度で行なわれる。

好適な溶媒にはその中に反応物が十分に可溶し、そして実質的に反応物および生成物と反応しないものが含まれる。低級脂肪族アルコール、ケトン、エーテル、エステル、塩素化炭化水素、ベンゼン。

トルエン、キシレン、低級脂肪族炭化水素などは有利に反応溶媒として使用することができる。このような溶媒の例はメタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール、ブタノール、ペンタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカンなどである。出発物質としてＤＴＰＡまたはＥＤＴＡタイプの酸塩化物が使用される場合、反応溶媒は有利に、これらの溶媒が酸塩化物と反応して望ましくない副生成物を生成するような反応性官能基例えばヒドロキシル基を含まないものである。

反応温度は使用する出発物質１反応溶媒の性質および他の反応条件に応じて広範囲に変えることができる。こような反応温度は例えば約２０゛ｃ〜約８５°Ｃ１好ましくは約２５゛ｃ〜約５０’Ｃの範囲である。

反応性ポリアミノカルボン酸誘導体の置換ヒドロキシルアミン化合物との反応後、残りの無水物または酸塩化４１Ｆ１基は理論的に過剰の量の水を反応混合物に加え、そして短い間加熱することによりカルボキシＬ／−ト基に加水分解することができる。

得られるＮ−アルコキシアミドは従来の方法により反応混合物がら回収される６例えば、生成物は沈Ｒ溶媒を反応混合物に加えて沈澱させ、次いでろ過または遠心分離により回収することができる。

常磁性イオンはＮ−アルコキシアミド誘導体と錯生成条件下で混合される。一般に、上記の常磁性イオンは何れも本発明の錯体の製造において使用することができる。錯体は好都合には常磁性イオンの適当な酸化物または塩を錯生成剤と水溶液中で混合することにより製造できる。錯体の生成を完全に行なうため、理論的にわずかに過剰の量の錯生成剤を使用してもよい、さらに、例えば約２０”Ｃ〜約１００℃、好ましくは約４０゛ｃ〜約８０°Ｃの高められた温度を使用して錯体の生成を完全にすることができる。一般に、完全な錯体生成は混合してから数分〜数時間内で起こる。錯体はアセトンのような沈澱溶媒を使用する沈澱により回収し、そして所望ならば、さらに結晶化により精製してもよい。

本発明の新規な錯体は経腸的または非経口的投与のための診断用組成物に製剤化することができる。これらの組成物は有効量の常磁性イオン錯体を投与のタイプに適した慣用の薬学的担体および賦形剤とともに含有する。例えば、非経口的製剤は有利には本発明の常磁性イオン錯体の約０．０５〜１．０Ｍの滅菌水溶液または懸濁液を含有する。好ましい非経口的製剤は０．１Ｍ〜０．５Ｍ濃度の常磁性イオン錯体を含有する。このような溶液はまた薬学的に許容しうる緩衝剤、場合によっては塩化ナトリウムのような電解質を含有してもよい。

これらの組成物は有利にはわづかに過剰の、例えば約ｏ、ｏｏｔ〜約１５モル％過剰の量の錯生成剤を１種以上の生理学的に許容しうる非毒性のカチオンとともに含有することができる。このような生理学的に許容しうる非毒性のカチオンにはナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ｔＲイオン、亜鉛イオンなどおよびこれらの混合物が含まれる。カルシウムイオンが好ましい。

非経口的投与用の典型的な単一投与製剤は次の組成を有する；ガドリニウムＤＴＰＡ−ビス（Ｎ−アルコキシアミド）６．６ｇＤＴＰＡ−ビス（Ｎ−アルコキノアミド）　２６０．０ｇ水酸化カルシウム　３７．０　■ 蒸留水　２０．０ｄｐＨ７，２±０．２非経口用組成物は直接に、または全身投与用の多量の非経口用組成物と混合して注射してもよい。

経腸的投与用製剤は当該技術分野において良く知られているように広範囲に変えることができる。一般に、このような製剤は水性溶液または懸濁液中に有効量の常磁性イオン錯体を含有する液体である。このような経腸用組成物は場合によっては緩衝剤、界面活性剤。

チキソトロープ剤などを含有してもよい。経口投与用組成物はまたこれらの官能的性質を向上させるため芳香剤および他の成分を含有してもよい。

診断用組成物はＮＭＲ像の所望の強調を達成するのに有効な投与量で投与される。このような投与量は使用する特定の常磁性イオン錯体、イメージング検査の対象である臓器または組織、使用するＮＭＲイメージング装置などに応じて広範囲に変えることができる。

一般に、非経口用投与量は患者の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１．０ミリモルの常磁性イオン錯体である。好ましい非経口用投与量は患者の体重１ｋｇあたり約０．００５〜約０．５　ミリモルの常磁性イオン錯体である。経腸用投与量は一般に患者の体重１ｋｇあたり約０．５〜約１００ミリモル、好ましくは約１．０〜約２０ミリモルの常磁性イオン錯体である。

本発明の新規なＭＲ像造影剤は望ましい特徴を独特の組合せで有す。ことが期待される。常磁性イオン錯体はこれらが実質的に非イオン性であるにも関らず生理学的液体中における高い溶解性を示す。

この高い溶解性により濃縮溶液の製造が可能になり、その結果投与するのに必要な液体の量を最小限にすることができる。錯体の非イオン性的性質はまた診断用組成物の浸透性を減少し、これにより望ましくない浮腫および他の副作用が防１トされる。

本発明の診断用組成物は従来の方法で使用される。これらの組成物は温血動物の全身に、または局所的に検査対象の臓器または組織に投与され、次いで動物はＭＲイメージング検査に付される。本発明の組成物はこれらの検査により得られる磁気共鳴像を強調することがわかった。磁気共鳴イメージング検査におけるこれらの利用性の他に、本発明の錯生成剤はまた放射性医薬品のデリバリ−のために、およびＸ線造影剤用重金属を錯化するのに使用することができる。

次の実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。

〔実施例〕

〔実施例１）　（Ｎ、Ｎ’−ビス（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルバモイルメチルフジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ“−三酢酸（２）の製造無水イソプロピルアルコール（１００ｍ）中におけるＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５，６ｇ、０．１６モル）の攪拌懸濁液を３５ｇのメタノール性ナトリウムメトキシド（アルドリック（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製、２５％ｗ／　ｗ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、そしてろ過して塩化ナトリウムを除去した。ろ液を無水イソプロピルアル−’−）Ｌ’　（Ｓｏｄ）中におけるＤＴＰＡ　−二無水物（１４，２８ｇ　、　０．０４モル）の攪拌懸濁液に加えた。全混合物を５０〜５５℃で６時間、その後室温で１８時間攪拌した。

沈澱物をろ過により集め、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥し、ｎ−プロパツールから再結晶してほぼ無色の固体を得た。元素分析１ｔ！（Ｃ＋Ｊｉ１Ｎ＝、Ｏ＋ｏとして）：０％　８％　Ｎ％計３鴫【イ直　４５．０９　６．８９　１４．６１実測値　４５．００　７．２８　１４．５９〔実施例２）　（Ｎ、Ｎ”−ビス（Ｎ−メトキシ）カルバモイルメチル］ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ′″−三酢酸（３）の製造無水イソプロピルアルコール（１００ｄ）中におけるメトキシルアミン塩酸塩（１３，３６ｇ、　０．１６モル）の攪拌懸濁液を３５ｇのメタノール性ナトリウムメトキシド（アルドリック（Ａｌｄｒｉｃｈ＞社製、２５％−／−）で処理した。

混合物を室温で１０分間撹拌し、そしてろ過して塩化ナトリウムを除去した。ろ液を無水イソプロピルアルコール（５０ｉｄ）中におけるＤＴＰＡ−二無水物（１４，２８ｇ、０．０４モル）の？Ａ４液に加えた。全混合物を５０〜５５゛Ｃで２時間攪拌した。ゴム状懸濁液をメタノール（１５０ｍ）で処理し、ろ過して不溶性不純物を除去した。減圧上溶媒を蒸発させ、無色の固体をメタノール／イソプロパツール／水から再結晶して無色の固体を得た（６．２ｇ、４０％）　、　”Ｃ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）　５（ｐｐｍ）：１７５．３．１７１．４．１６８．９．６５．１．５６．９．５６，４．５６．０．５３．６．５１．０゜〔実施例３］　（Ｎ、Ｎ’−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシ）エトキシ〕カルバモイルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ″−三酢酸（４ｂ）のＩＮ造１０５ｍのイソプロパツール中におけるジエチレントリアミン五酢酸ｌの二無水物（７，６ｇ、　０．０２１モル）のスラリーに１０戚のイソプロパツール中における（２−ヒドロキシエトキシ）アミン（６，９ｇ、　０．０４３モル）のテトラヒドロピラニルエーテルの溶液を加えた。次いで混合物を窒素雰囲気下２０時間６０°Ｃに加熱した。反応混合物を２５゛Ｃに冷却した後、溶媒を沈澱して得られた半固体からデカンチーシランした。この残留物をヘキサンで摩砕して淡褐色の粉末を得、次いでこれをメタノール／ジクロロメタングラジェントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。最も純粋なフラタシタンを合一し、′Ｈおよびｔｉｃ−ＮＭＲにより特性決定して所望のビスアミド４ａであることがわかった。テトラヒドロピラニル保護基は４ａを７５ｄの１０９Ａ塩酸とともに２５℃で２０時間撹拌することにより除去した。同体重炭酸ナトリウムを用いて反応混合物のｐｉｔを７に調整し、溶媒を減圧下で除去して乾固した。固体をメタノールで摩砕し、合一した抽出物を蒸発させて黄色の油状物を得た。この粗成生物を水／メタノールグラジェントを使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して４ｂを得た。

〔実施例４）　（Ｎ、Ｎ’〜ビス〔Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル〕カルバモイルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　、ＮＮ−）リアセト］ガドリニウム（！　ＩＮ）　（５）のｍ４脱イオン遺留水（５０ｍ）中における配位子２　（１５，１ｇ、　０．０３４モル）および酸化ガドリニウム（５，３４ｇ、　０．０１５モル）の混合物を６５〜７０°Ｃで２４時間加熱した。溶液を細多孔性焼結ガラスロートを運してろ過して不溶性不純物を除去し、ろ液をアセトン（２１）に流し込んだ。混合物を約１時間撹拌した後、固体を集め、アセトンで洗浄し、乾燥し、そしてメタノール／ジメトキシエタンから再結晶して無色の固体（１４，５ｇ、　８０％）を得た。元素分析値（Ｃ＋　＋＋１ｈａＯ＋　ｏＧｄ・１．６）１２０として）：０％　８％　Ｎ％　Ｇｄ％　Ｈｚ。

計算値　３２，６３　５．０２　１０．５７　２３．７２　４．３８実測値　３２．６７　５．１１　１０．２０　２３．４５　４．２１国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍ２＋は原子番号２１〜２９，４２〜４４または５８〜７０の原子の常磁性イオンであり、そして価数２は２または３であり：Ａは▲数式、化学式、表等があります▼ および−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−からなる群より選択され；Ｒ１基は−Ｏ−、−ＮＲ４（ＯＲ５）および ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群より選択され；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ７基は同一または異なって、水素、アルキル、アシル、アリール、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルからなる群より選択され；炭素を含有するＲ基は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し、ｍは好ましくは１〜６であり；そしてＲ２およびＲ３は互いに結合して５，６または７員環を形成することができる）の錯体。２．Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第１項記載の錯体。３．Ｍ２＋がブラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロウシム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）からなる群より選択される請求の範囲第２項記載の錯体。４．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ６およびＲ５が共にメチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第２項記載の錯体。５．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がメチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第２項記載の錯体。６．少なくとも１個のＲ１が−ＨＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がヒドロキシエチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第２項記載の錯体。７．Ａが−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−であり、そしてＲ２およびＲ３が水素およびアルキルからなる群より選択され、これらは互いに結合して５、６または７員環を形成することができる請求の範囲第１項記載の錯体。８．Ｍｓ＋がプラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）からなる群より選択される請求の範囲第７項記載の錯体。９．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ４およびＲ５が共にメチルであり；そしてＭ２＋がＭｎ２＋である請求の範囲第７項記載の錯体。１０．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ３がメチルであり；そしてＭ２＋がＭｎ２＋である請求の範囲第７項記載の錯体。１１．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であの；Ｒ４が水素であり；Ｒ３がヒドロキシエチルであり；そしてＭ２＋がＭｎ２＋である請求の範囲第７項記載の錯体。１２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍ２＋は原子番号２１〜２９、４２〜４４または５８〜７０の原子の常磁性イオンであり、そして価数２は２または３であり；Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼ および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ６基は−Ｏ−、−ＮＲ６（ＯＲ９）および ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群より選択され；Ｒ■，Ｒ９およびＲ１０基は同一または異なって、水素、アルキル、アシル、アリール、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルからなる群より選択され；炭素を含有するＲ基は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し、ｍは好ましくは１〜６である）の錯体。１３．Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第１２項記載の錯体。１４．Ｍ２＋がブラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）からなる群より選択される請求の範囲第１３項記載の錯体。１５．少なくとも１個のＲ６が−ＮＲＲ（ＯＲ９）であり；ＲＲおよびＲ９が共にメチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第１３項記載の錯体。１６．少なくとも１個のＲ６が−ＮＲＲ（ＯＲ９）であり；ＲＲが水素であり；Ｒ９がメチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第１３項記載の錯体。１７．少なくとも１個のＲ６が−ＮＲＲ（ＯＲ９）であり；ＲＲが水素であり；Ｒ９がヒドロキシエチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第１３項記載の錯体。１８．Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求の範囲第１２項記載の錯体。１９．Ｍ２＋がブラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）からなる群より選択される請求の範囲第１８項記載の錯体。２０．少なくとも１個のＲ６が−ＮＲＲ（ＯＲ９）であり；Ｒ■およびＲ９が共にメチルであり；そしてＭ２＋がＭｎ２＋である請求の範囲第１８項記載の錯体。２１．少なくとも１個のＲ■が−ＮＲＲ（ＯＲ９）であり；ＲＲが水素であり；Ｒ９がメチルであり；そしてＭ２＋がＭｎ２＋である請求の範囲第１８項記載の錯体。２２．少なくとも１個のＲ６が−ＮＲＲ（ＯＲ９）であり；ＲＲが水素であり；Ｒ９がヒドロキシエチルであり；そしてＭ２＋がＭｎ２＋である請求の範囲第１８項記載の錯体。２３．ＭＲＩ有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍ２＋は原子番号２１〜２９，４２〜４４または５８〜７０の原子の常磁性イオンであり、そして価数２は２または３であり；Ａは▲数式、化学式、表等があります▼ および−ＣＨ２−ＣＨＲ３−からなる群より選択され；Ｒ１基は−Ｏ−、−ＮＲ４（ＯＲＲ）および ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群より選択され；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ７基は同一または異なって、水素、アルキル、アシル、アリール、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アミノアルキルおよびアリールアミノアルキルからなる群より選択され；炭素を含有するＲ基は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し、ｍは好ましくは１〜６であり；そしてＲ２およびＲ３は互いに結合して５、６または７員環を形成することができる）の常磁性イオン錯体および薬学的に許容しうる担体を含有する。温血動物の経腸的または非経口的投与に適した診断用組成物。２４、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第２３項記載の組成物。２５．Ｍ２＋がプラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）からなる群より選択される請求の範囲第２４項記載の組成物。２６．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ４およびＲ５が共にメチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第２４項記載の組成物。２７．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がメチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第２４項記載の組成物。２８．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がヒドロキシエチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第２４項記載の組成物。２９．薬学的に許容しうる緩衝剤および薬学的に許容しうる電解質を含有する請求の範囲第２３項記載の組成物。３０．過剰の錯生成剤を含有する請求の範囲第２３項記載の組成物。３１．常磁性金属錯体に関して、好ましくは０．０１〜１５モル％過剰の量で使用され、そしてナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン、亜鉛イオンおよびその混合物からなる群より選択されるカチオンと錯化された過剰の錯生成剤を含有する請求の範囲第２３項記載の組成物。３２．カルシウムイオンと錯化された過剰の錯生成剤を含有する請求の範囲第２３項記載の組成物。３３．１種以上の生理学的に許容しうる非毒性のカチオンと錯化された過剰の錯生成剤を含有する請求の範囲第２３項記載の組成物。３４．Ａが−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−であり、そしてＲ２およびＲ３が水素およびアルキルからなる群より選択され、これらは互いに結合して５、６または７員環を形成することができる請求の範囲第２３項記載の組成物。３５．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５が水素、メチルまたはヒドロキシエチルであり；そしてＭ２＋がＭｎ２＋である請求の範囲第３４項記載の錯体。３６．ＭＲＩ有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍ２＋は原子番号２１〜２９，４２〜４４または５８〜７０の原子の常磁性イオンであり、そして価数２は２または３であり；Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼ および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択され；Ｒ６基は−Ｏ−、−ＮＲＲ（ＯＲ９）および ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群より選択され；Ｒ■，Ｒ９およびＲ１０基は同一または異なって、水素、アルキル、アシル、アリール、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルからなる群より選択され；炭素を含有するＲ基は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し、ｍは好ましくは１〜６である）の常磁性イオン錯体を含有する、温血動物の経腸的または非経口的投与に適した診断用組成物。３７．Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第３６項記載の組成物。３８．Ｍ２＋がプラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）からなる群より選択される請求の範囲第３７項記載の組成物。３９．少なくとも１個のＲ６が−ＨＲ■（ＯＲ９）であり；Ｒ■およびＲ９が共にメチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第３７項記載の組成物。４０．少なくとも１個のＲ■が−ＮＲ■（ＯＲ９）であり；ＲＲが水素であり；Ｒ９がメチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第３７項記載の組成物。４１．少なくとも１個のＲ■が−ＮＲＲ（ＯＲ９）であり；ＲＲが水素であり；Ｒ９がヒドロキシエチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第３７項記載の組成物。４２．薬学的に許容しうる緩衝剤を含有する請求の範囲第３７項記載の組成物。４３．薬学的に許容しうる緩衝剤および薬学的に許容しうる電解質を含有する請求の範囲第３６項記載の組成物。４４．過剰の錯生成剤を含有し、そして好ましくはこの錯生成剤は１種以上の生理学的に許容しうる非毒性のカチオンと錯化された請求の範囲第３６項記載の組成物。４５．常磁性金属錯体に関して、好ましくは０．０１〜１５モル％過剰の量で使用され、そしてナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン、亜鉛イオンおよびその混合物からなる群より選択されるカチオンと錯化された過剰の錯生成剤を含有する範囲第３６項記載の組成物。４６．カルシウムイオンと錯化された過剰の錯生成剤を含有する請求の範囲第３６項記載の組成物。４７．Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求の範囲第３６項記載の組成物。４８．有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍ２＋は原子番号２１〜２９，４２〜４４または５８〜７０の原子の常磁性イオンであり、そして価数２は２または３であり；Ａは▲数式、化学式、表等があります▼ および−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−からなる群より選択され；Ｒ１基は−Ｏ−、−ＮＲ４（ＯＲ５）および ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群より選択され；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ７基は同一または異なって、水素、アルキル、アシル、アリール、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルからなる群より選択され：炭素を含有するＲ基は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し、ｍは好ましくは１〜６であり；そしてＲ２およびＲ３は互いに結合して５、６または７員環を形成することができる）の錯体を温血動物に投与し、次いで動物をＭＲＩ検査に付し、それにより温血動物の体の少なくとも−部をイメージングすることを含むＭＲＩ診断検査法。４９．Ａが２ ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第４８項記載のＭＲＩ診断検査法。５０．Ｍ２＋がプラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）からなる群より選択される請求の範囲第４９項記載のＭＲＩ診断検査法。５１．少なくとも１個のＲ１が−ＮＲ４（ＯＲ５）であり；Ｒ４が水素またはメチルであり；Ｒ５が水素、メチルまたはヒドロキシエチルであり；そしてＭ２＋がＧｄ３＋、Ｄｙ３＋またはＦｅ３＋である請求の範囲第４９項記載のＭＲＩ診断検査法。５２．錯体が薬学的に許容しうる緩衝剤と混合される請求の範囲第４９項記載のＭＲＩ診断検査法。５３．錯体が薬学的に許容しうる緩衝剤および薬学的に許容しうる電解質と混合される請求の範囲第４９項記載のＭＲＩ診断検査法。５４．錯体が過剰の錯生成剤と混合され、そして好ましくはこの錯生成剤は１種以上の生理学的に許容しうる非毒性のカチオンと錯化された請求の範囲第４９項記載のＭＲＩ診断検査法。５５．常磁性金属錯体に関して、錯体が０．０１〜１５モル％過剰の量で使用され、そしてナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン、亜鉛イオンおよびその混合物からなる群より選択されるカチオンと錯化された過剰の錯生成剤と混合される請求の範囲第４９項記載のＭＲＩ診断検査法。５６．錯体がカルシウムイオンと錯化された過剰の錯生成剤と混合される請求の範囲第４９項記載のＭＲＩ診断検査法。５７．Ａが−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−であり、そしてＲ２およびＲ３が水素およびアルキルからなる群より選択され、これらは互いに結合して５、６または７員環を形成することができる請求の範囲第４９項記載のＭＲＩ診断検査法。５８．有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｍ２＋は原子番号２１〜２９，４２〜４４または５８〜７０の原子の常磁性イオンであり、そして価数２は２または３であり；Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼ および−ＣＨ２−ＣＨ３−からなる群より選択され；Ｒ６基は−Ｏ−、−ＮＲ８（ＯＲ９）および ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群より選択され；Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０基は同一または異なって、水素、アルキル、アシル、アリール、モノ−またはポリーヒドロキシアルキル、モノ−またはポリーアルコキシアルキル、アミノアルキルおよびアシルアミノアルキルからなる群より選択され；炭素を含有するＲ基は好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し、ｍは好ましくは１〜６である）の錯体を温血動物に投与し、次いで動物をＭＲＩイメージング検査に付し、それにより温血動物の体の少なくとも一部をイメージングすることを含むＭＲＩ診断検査法。５９．Ｂが。 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第５８項記載のＭＲＩ診断検査法。６０．Ｂが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求の範囲第５８項記載のＭＲＩ診断検査法。６１．Ｍ２＋がプラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロウシム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）からなる群より選択される請求の範囲第５８項記載のＭＲＩ診断検査法。６２．少なくとも１個のＲ６が−ＮＲＲ（ＯＲ９）であり；ＲＲが水素またはメチルであり；Ｒ９が水素、メチルまたはヒドロキシエチルである請求の範囲第５８項記載のＭＲＩ診断検査法。６３．錯体が薬学的に許容しうる緩衝剤と混合される請求の範囲第５８項記載のＭＲＩ診断検査法。６４．錯体が薬学的に許容しうる緩衝剤および薬学的に許容しうる電解質と混合される請求の範囲第５８項記載のＭＲＩ診断検査法。６５．錯体が過剰の錯生成剤と混合され、そして好ましくはこの錯生成剤は１種以上の生理学的に許容しうる非毒性のカチオンと錯化された請求の範囲第５８項記載のＭＲＩ診断検査法。６６．常磁性金属体に関して、錯体が好ましくは０．０１〜１５モル％過剰の量で使用され、そしてナトリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、銅イオン、亜鉛イオンおよびその混合物からなる群より選択されるカチオンと錯化された過剰の錯生成剤と混合される請求の範囲第５８項記載のＭＲＩ診断検査法。６７．錯体がカルシウムイオンと錯化された過剰の錯生成剤と混合される請求の範囲第５８項記載のＭＲＩ診断検査法。