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JP2022552272A - ５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製方法 - Google Patents

５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製方法 Download PDF

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JP2022552272A
JP2022552272A JP2022521265A JP2022521265A JP2022552272A JP 2022552272 A JP2022552272 A JP 2022552272A JP 2022521265 A JP2022521265 A JP 2022521265A JP 2022521265 A JP2022521265 A JP 2022521265A JP 2022552272 A JP2022552272 A JP 2022552272A
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Abstract

本明細書で、ピラゾール又はピラゾール誘導体からの５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の新規合成方法が記載される。また、本明細書で、新規の反応中間体が記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１８日出願の米国仮特許出願第６２／９１６，８４０号の及び２０２０年２月２７日出願の米国仮特許出願第６２／９８２，２４８号の優先権を主張するものである。
本開示は、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の新規の合成方法を指向する。本明細書で開示される方法によって調製される化合物は、例えば、殺虫剤クロラントラニリプロール及びシアントラニリプロールなどの、殺虫剤として興味のあるある種のアントラニルアミド化合物の調製のために有用である。
５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の従来の製造プロセスは、プロセス可能性、環境危険、高いコスト、試薬反応性、及び必要な特殊装置などの、幾つかの工業的懸念の対象になる。
本開示は、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸及びそれの誘導体を調製するのに有用な新規方法を提供する。以前の方法と比較して本開示の方法の便益は、数多くあり、全収率の改善、コストの低下、混合溶媒分離の必要性の排除、廃棄物の減少、運転複雑性の簡略化、及びプロセス危険の減少を含む。
開示される方法は、商業的に入手可能な、且つ、容易に取り扱われる試薬を使って約５０％の全収率を提供する。
一態様において、本明細書で、式ＶＩ
Figure 2022552272000001
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｖ
Figure 2022552272000002
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物
［ここで、式Ｖの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552272000003
 （式中、
Ｒ4～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；ここで、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
ｂ）第１溶媒；
ｃ）第２溶媒；
ｄ）金属を含む化合物；及び
ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］と；
Ｂ）金属水酸化物と
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書で、式Ｖ
Figure 2022552272000004
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552272000005
 （式中、
Ｒ4はハロゲンであり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）第１溶媒；
Ｃ）第２溶媒；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書で、式Ｖ
Figure 2022552272000006
 （式中、
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6～Ｒ10のそれぞれは、独立してハロゲンであり；
Ｒ7～Ｒ9のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12はニトリルである）
の化合物が提供される。
一態様において、本明細書で、式ＩＩＩ
Figure 2022552272000007
 （式中、
Ｒ4～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
Figure 2022552272000008
 （式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物
［ここで、式ＩＩの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式Ｉ
Figure 2022552272000009
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、独立してハロゲンである）
の化合物；
ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
ｃ）還元剤；及び
ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）式ＩＶ
Figure 2022552272000010
 （式中、
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書で、式ＩＩ
Figure 2022552272000011
 （式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
Figure 2022552272000012
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、独立してハロゲンである）
の化合物
［ここで、式Ｉの化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；
ｄ）任意選択的に溶媒；及び
ｅ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書で、式ＶＩ
Figure 2022552272000013
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｖ
Figure 2022552272000014
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物
［ここで、式Ｖの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552272000015
 （式中、
Ｒ4～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；ここで、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
ｂ）シアン化物試薬；
ｃ）溶媒；
ｄ）金属を含む化合物；及び
ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］と；
Ｂ）酸と
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書で、式Ｖ
Figure 2022552272000016
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552272000017
 （式中、
Ｒ4はハロゲンであり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）シアン化物試薬；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書で、式ＩＩ－Ａ
Figure 2022552272000018
 （式中、
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
Figure 2022552272000019
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、独立してハロゲンである）
の化合物
［ここで、式Ｉの化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；
ｄ）任意選択的に溶媒；及び
ｅ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書で、式ＩＩ－Ａ
Figure 2022552272000020
 （式中、
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物が提供される。
本明細書で用いるところでは、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「で特徴付けられる」、又はそれらのいかなる他の変形も、明らかに示された任意の制限の対象となる、非排他的な包含をカバーすることが意図される。例えば、要素のリストを含む組成物、混合物、プロセス又は方法は、それらの要素のみに必ずしも限定されず、明確にリストアップされていない又はそのような組成物、混合物、プロセス又は方法に固有の他の要素を含み得る。
移行句「からなる」は、明記されていないいかなる要素、工程、又は構成要素も排除する。特許請求の範囲における場合、そのようなものは、それらと通常関係がある不純物を除いて列挙されるもの以外の物質の包含に対して特許請求の範囲を限定するであろう。語句「からなる」が、前文の直後よりはむしろ、特許請求の範囲の本文の条項に現れる場合、それは、その条項に明記される要素のみを制限し；他の要素は、全体として特許請求の範囲から排除されない。
移行句「から本質的になる」は、文字どおり開示されるものに加えて、材料、工程、特徴、成分、又は要素を含む組成物又は方法を定義するために用いられる、但し、これらの追加の材料、工程、特徴、成分、又は要素が特許請求される発明の基本的な及び新規な特性に実質的に影響を及ぼさないことを条件とする。用語「から本質的になる」は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と「からなる」との間の中間を占める。
発明又はそれの一部が、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンドの用語で定義される場合、（特に明記しない限り）その記載は、用語「から本質的になる」又は「からなる」を用いるそのような発明をまた記載すると容易に解釈されるべきである。
更に、それとは反対に明確に述べられない限り、「又は（ｏｒ）」は、包括的又は及び排他的又は、を意味する。例えば、条件Ａ又はＢは、以下のいずれか１つによって満たされる：Ａは真であり（又は存在し）、Ｂは偽である（又は存在しない）、Ａは偽であり（又は存在せず）、Ｂは真である（又は存在する）、並びにＡ及びＢは両方とも真である（又は存在する）。
また、本発明の要素又は成分に先行する不定冠詞「１つの（ａ）」、及び「１つの（ａｎ）」は、その要素又は成分の場合（すなわち、出現）の数に関して非制限的であることが意図される。それ故「１つの（ａ）」、又は「１つの（ａｎ）」は、１つ又は少なくとも１つを含むと読み取られるべきであり、要素又は成分の単数語形はまた、その数が単数であることを明らかに意味しない限り複数を包含する。
本明細書で用いるところでは、用語「約」は、その値のプラス又はマイナス１０％を意味する。
用語「ハロゲン」は、単独か又は「ハロアルキル」などの化合物語においてかのどちらかで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。更に、「ハロアルキル」などの化合物語において用いられる場合、前記アルキルは、同じ若しくは異なるものであってもよいハロゲン原子で部分的に若しくは完全に置換され得る。
基が、水素であり得る置換基、例えばＲ4を含有する場合、したがって、この置換基が水素として取られる場合、これは、前記基が非置換であると同等であることが認められる。
用語「有機塩基」は、制限なく、アミン化合物（例えば、第一級、第二級及び第三級アミン）、窒素含有複素環などの複素環、及び水酸化アンモニウムを含む。
用語「無機塩基」は、制限なく、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩及びリン酸塩の金属塩などの、酸と反応して、又は酸を中和して塩を形成する能力を持った無機化合物を含む。
用語「ハロゲン化試薬」は、制限なく、例えば、臭素、ＮＢＳ、及び１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントインなどの、ハロゲン及び無機化合物を含む。
用語「相間移動触媒」は、１つの相から反応が起こる別の相への反応剤の移行を容易にする化合物を含む。相間移動触媒作用は、相間移動触媒の添加時の反応の加速を言う。
用語「エステル」は、制限なく、エステル結合（Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）を含む官能基を含む。いくつかの態様において、エステル結合を含む官能基は、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、１－メチルヘプチル（メプチル）等のような、１～８個の炭素原子を有するアルキル（又はシクロアルキル）である。
用語「エーテル」は、制限なく、エーテル結合（Ｃ－Ｏ－Ｃ）を含む官能基を含む。
用語「ニトリル」は、制限なく、ニトリル結合（－Ｃ≡Ｎ）を含む官能基を含む。
用語「カルボン酸」は、制限なく、カルボン酸結合（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ）を含む官能基を含む。
用語「有機酸」は、制限なく、酸性を与える、並びに炭素、窒素、酸素、及び水素から選択される原子からなる官能基を含む。
本発明のある種の化合物は、１つ以上の立体異性体として存在することができる。様々な立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を含む。当業者は、他の立体異性体と比べて富化された場合に又は他の立体異性体から分離された場合に１つの立体異性体がより活性であり得る及び／又は有益な効果を示し得ることを十分理解するであろう。加えて、当業者は、前記立体異性体を分離する、富化する、及び／又は選択的に調製する方法を知っている。
本開示の実施形態は、以下を含む：
実施形態１．式ＶＩ
Figure 2022552272000021
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｖ
Figure 2022552272000022
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物
［ここで、式Ｖの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552272000023
 （式中、
Ｒ4～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；ここで、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
ｂ）第１溶媒；
ｃ）第２溶媒；
ｄ）金属を含む化合物；及び
ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］と；
Ｂ）金属水酸化物と
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
実施形態２．金属水酸化物が、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
実施形態３．アルカリ水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される、実施形態２の方法。
実施形態４．アルカリ土類金属水酸化物が、水酸化カルシウム及び水酸化バリウムから選択される、実施形態２の方法。
実施形態５．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約０℃～約９０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１の方法。
実施形態６．金属を含む化合物が、グリニャール試薬、及びリチウム含有化合物から選択される、実施形態１の方法。
実施形態７．グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６の方法。
実施形態８．グリニャール試薬がｉＰｒＭｇＢｒである、実施形態７の方法。
実施形態９．リチウム含有化合物がｎＢｕＬｉである、実施形態６の方法。
実施形態１０．第１溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
実施形態１１．第１溶媒がＴＨＦである、実施形態１０の方法。
実施形態１２．第２溶媒が、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
実施形態１３．第２溶媒がジメチルカーボネートである、実施形態１２の方法。
実施形態１４．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１の方法。
実施形態１５．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約０℃～約３０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１４の方法。
実施形態１６．式ＩＩＩのＲ4、Ｒ5、及びＲ6が、それぞれ独立して水素である、実施形態１の方法。
実施形態１７．式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
Figure 2022552272000024
 （式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
Ｂ）式ＩＶ
Figure 2022552272000025
 （式中、
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１の方法。
実施形態１８．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１７の方法。
実施形態１９．溶媒が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＮＭＰ、スルホラン、トリグライム、ジグライム及びそれらの組合せから選択される、実施形態１７の方法。
実施形態２０．添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１７の方法。
実施形態２１．相間移動触媒が、塩化ブチルアンモニウム、臭気テトラブチルアンモニウム、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１７の方法。
実施形態２２．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１４０℃～約２００℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１７の方法。
実施形態２３．式ＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
Figure 2022552272000026
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、独立してハロゲンである）
の化合物；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１７の方法。
実施形態２４．溶媒が、酢酸、水、トルエン、ｐ－ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、スルホラン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２３の方法。
実施形態２５．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２３の方法。
実施形態２６．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２３の方法。
実施形態２７．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態２３の方法。
実施形態２８．式Ｉの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に溶媒；及び
Ｅ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態２３の方法。
実施形態２９．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態２８の方法。
実施形態３０．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２８の方法。
実施形態３１．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態２８の方法。
実施形態３２．式Ｖ
Figure 2022552272000027
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552272000028
 （式中、
Ｒ4はハロゲンであり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）第１溶媒；
Ｃ）第２溶媒；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
実施形態３３．金属を含む化合物が、グリニャール試薬及びリチウム含有化合物から選択される、実施形態３２の方法。
実施形態３４．グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態３３の方法。
実施形態３５．グリニャール試薬がｉＰｒＭｇＢｒである、実施形態３４の方法。
実施形態３６．リチウム含有化合物がｎＢｕＬｉである、実施形態３３の方法。
実施形態３７．第１溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態３２の方法。
実施形態３８．第１溶媒がＴＨＦである、実施形態３７の方法。
実施形態３９．第２溶媒が、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態３２の方法。
実施形態４０．第２溶媒がジメチルカーボネートである、実施形態３９の方法。
実施形態４１．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態３２の方法。
実施形態４２．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約０℃～約３０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態４１の方法。
実施形態４３．式ＩＩＩのＲ4、Ｒ5、及びＲ6が、それぞれ独立して水素である、実施形態３２の方法。
実施形態４４．式Ｖ
Figure 2022552272000029
 （式中、
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6及びＲ10のそれぞれは、独立してハロゲンであり；
Ｒ7～Ｒ9のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12はニトリルである）
の化合物。
実施形態４５．化合物が、
Figure 2022552272000030
 である、実施形態４４の化合物。
実施形態４６．式ＩＩＩ
Figure 2022552272000031
 （式中、
Ｒ4～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
Figure 2022552272000032
 （式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物
［ここで、式ＩＩの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式Ｉ
Figure 2022552272000033
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、独立してハロゲンである）
の化合物；
ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
ｃ）還元剤；及び
ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）式ＩＶ
Figure 2022552272000034
 （式中、
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
実施形態４７．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４６の方法。
実施形態４８．溶媒Ｃ）が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＮＭＰ、スルホラン、ジグライム、トリグライム及びそれらの組合せから選択される、実施形態４６の方法。
実施形態４９．添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４６の方法。
実施形態５０．相間移動触媒が、塩化ブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４９の方法。
実施形態５１．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１４０℃～約２００℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態４６の方法。
実施形態５２．溶媒ｄ）が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４６の方法。
実施形態５３．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４６の方法。
実施形態５４．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４６の方法。
実施形態５５．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態４６の方法。
実施形態５６．式Ｉの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に溶媒；及び
Ｅ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態４６の方法。
実施形態５７．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態５６の方法。
実施形態５８．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５６の方法。
実施形態５９．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態５６の方法。
実施形態６０．式ＩＩ
Figure 2022552272000035
 （式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
Figure 2022552272000036
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、独立してハロゲンである）
の化合物
［ここで、式Ｉの化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に溶媒；及び
ｅ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
実施形態６１－Ｉ．ｄ）における溶媒が、アルカン、エーテル、ハロゲン化溶媒、エステル、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６０の方法。いくつかの実施形態において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、塩化メチレン、トリクロロエチレン、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、エステル溶媒は、酢酸ブチル、酢酸ｓｅｃ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、及びそれらの組合せから選択されるエーテル溶媒である。
実施形態６１－ＩＩ．溶媒Ｄ）が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６０の方法。
実施形態６２．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６０の方法。
実施形態６３．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６０の方法。
実施形態６４．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態６０の方法。
実施形態６５．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態６０の方法。
実施形態６６．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６０の方法。
実施形態６７．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態６０の方法。
実施形態６８．式ＶＩ
Figure 2022552272000037
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｖ
Figure 2022552272000038
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物
［ここで、式Ｖの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552272000039
 （式中、
Ｒ4～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；ここで、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
ｂ）シアン化物試薬；
ｃ）溶媒；
ｄ）金属を含む化合物；及び
ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］と；
Ｂ）酸と
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
実施形態６９．酸が、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣｌ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６８の方法。
実施形態７０．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約５０℃～約１００℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態６８の方法。
実施形態７１．金属を含む化合物が遷移金属触媒である、実施形態６８の方法。
実施形態７２．遷移金属触媒がヨウ化第一銅である、実施形態７１の方法。
実施形態７３．シアン化物試薬が、シアン化ナトリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６８の方法。
実施形態７４．シアン化物試薬がシアン化ナトリウムである、実施形態７３の方法。
実施形態７５．溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、ジグライム、トリグライム、エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、イソブタノール、及びアルコール類並びにスルホラン、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド、並びにそれらの組合せから選択される、実施形態６８の方法。
実施形態７６．溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド又はジグライムである、実施形態７５の方法。
実施形態７７．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約１２０℃～約１５０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態６８の方法。
実施形態７８．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約１３０℃～約１４０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態７７の方法。
実施形態７９．添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６８の方法。
実施形態８０．添加物がヨウ化カリウムである、実施形態７９の方法。
実施形態８１．式ＩＩＩのＲ4、Ｒ5、及びＲ6が、それぞれ独立して水素である、実施形態６８の方法。
実施形態８２．式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
Figure 2022552272000040
 （式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
Ｂ）式ＩＶ
Figure 2022552272000041
 （式中、
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態６８の方法。
実施形態８３．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８２の方法。
実施形態８４．溶媒が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８２の方法。
実施形態８５．添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８２の方法。
実施形態８６．相間移動触媒が、塩化ブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８５の方法。
実施形態８７．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１４０℃～約２００℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態８２の方法。
実施形態８８．式ＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
Figure 2022552272000042
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、独立してハロゲンである）
の化合物
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態８２の方法。
実施形態８９．溶媒が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８８の方法。
実施形態９０．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８８の方法。
実施形態９１．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８８の方法。
実施形態９２．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態８８の方法。
実施形態９３．式Ｉの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に溶媒；及び
Ｅ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態８８の方法。
実施形態９４．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態９３の方法。
実施形態９５．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９３の方法。
実施形態９５－Ｉ．溶媒が、アルカン、エーテル、ハロゲン化溶媒、エステル、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９３の方法。いくつかの実施形態において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、塩化メチレン、トリクロロエチレン、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、エステル溶媒は、酢酸ブチル、酢酸ｓｅｃ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、及びそれらの組合せから選択されるエーテル溶媒である。
実施形態９６．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態９３の方法。
実施形態９７．式Ｖ
Figure 2022552272000043
 （式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
Figure 2022552272000044
 （式中、
Ｒ4はハロゲンであり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）シアン化物試薬；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
実施形態９８．金属を含む化合物が遷移金属触媒である、実施形態９７の方法。
実施形態９９．遷移金属触媒が、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、酸化第一銅、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９８の方法。
実施形態１００．遷移金属触媒がヨウ化第一銅である、実施形態９９の方法。
実施形態１０１．シアン化物試薬が、シアン化ナトリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９７の方法。
実施形態１０２．シアン化物試薬がシアン化ナトリウムである、実施形態１０１の方法。
実施形態１０３．溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、ジグライム、トリグライム、エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、イソブタノール、及びアルコール類並びにスルホラン、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド、並びにそれらの組合せから選択される、実施形態９７の方法。
実施形態１０４．溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド又はジグライムである、実施形態１０３の方法。
実施形態１０５．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１２０℃～約１５０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態９７の方法。
実施形態１０６．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１３０℃～約１４０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１０５の方法。
実施形態１０７．添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９７の方法。
実施形態１０８．添加物がヨウ化カリウムである、実施形態１０７の方法。
実施形態１０９．式ＩＩＩのＲ4、Ｒ5、及びＲ6が、それぞれ独立して水素である、実施形態９７の方法。
実施形態１１０．式ＩＩ－Ａ
Figure 2022552272000045
 （式中、
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
Figure 2022552272000046
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、独立してハロゲンである）
の化合物
［ここで、式Ｉの化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に溶媒
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
実施形態１１１－Ｉ．ｄ）における溶媒が、アルカン、エーテル、ハロゲン化溶媒、エステル、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６０の方法。いくつかの実施形態において、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタン、塩化メチレン、トリクロロエチレン、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、エステル溶媒は、酢酸ブチル、酢酸ｓｅｃ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、及びそれらの組合せから選択されるエーテル溶媒である。
実施形態１１１－ＩＩ．溶媒Ｄ）が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１０の方法。
実施形態１１２．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１０の方法。
実施形態１１３．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１０の方法。
実施形態１１４．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１１０の方法。
実施形態１１５．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態１１０の方法。
実施形態１１６．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１０の方法。
実施形態１１７．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１１０の方法。
実施形態１１８．Ｍが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択される、実施形態１１０の方法。
実施形態１１９．式ＩＩ－Ａの化合物が、
Figure 2022552272000047
 である、実施形態１１０の方法。
実施形態１２０．式ＩＩ－Ａ
Figure 2022552272000048
 （式中、
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲン独立して選択され；ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物。
実施形態１２１．化合物が
Figure 2022552272000049
 である、実施形態１２０の化合物。
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム１で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
Figure 2022552272000050
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム２で表される方法に従って調製される。
Figure 2022552272000051
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム３で表される方法に従って調製される。
Figure 2022552272000052
一態様において、式Ｉの化合物は、スキーム４で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
Figure 2022552272000053
この態様は、ピラゾールを、水、及び任意選択的に溶媒中で並びに更に任意選択的に無機塩基の存在下でハロゲン化試薬と反応させる工程を含む。一実施形態において、ハロゲン化試薬は、過酸化水素／ＨＢｒ、臭素（Ｂｒ2）、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン，過酸化水素／ＮａＢｒ、過酸化水素／ＫＢｒ、過酸化水素／Ｂｒ2、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、ハロゲン化試薬は過酸化水素／ＨＢｒである。一実施形態において、無機塩基は、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、塩基は存在しない。一実施形態において、反応温度は、約０℃～約７０℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約０℃～約３０℃の範囲にある。その上別の実施形態において、溶媒は、アルカン、エーテル、ハロゲン化溶媒、エステル、水、及びそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、及びそれらの組合せから選択されるエーテル溶媒である。
一態様において、式ＩＩの化合物は、スキーム５で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
Figure 2022552272000054
この態様は、式Ｉの化合物を、還元剤の存在下に溶媒中で脱ハロゲン化試薬と反応させる工程を含む。一実施形態において、溶媒は、芳香族溶媒、ハロゲン化芳香族溶媒、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態において、溶媒は、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）である。その上別の実施形態において、溶媒はスルホランである。一実施形態において、脱ハロゲン化試薬は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、脱ハロゲン化試薬はヨウ化カリウムである。一実施形態において、還元剤は、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、還元剤は亜硫酸ナトリウムである。一実施形態において、反応温度は、約１００℃～約１８０℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約１６０℃～約１８０℃の範囲にある。
一態様において、式ＩＩ－Ａの化合物は、スキーム６で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
Figure 2022552272000055
一実施形態において、式ＩＩ－Ａの化合物は、式ＩＩの金属塩である。一実施形態において、ＭとＮとの間の結合はイオン結合である。一実施形態において、Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択される。一実施形態において、Ｍは、リチウム、ナトリウム、及びカリウムから選択される、別の実施形態において、Ｍはカリウムである。別の実施形態において、Ｍは、カルシウム及びマグネシウムから選択される。
一実施形態において、式ＩＩ－Ａの化合物は、
Figure 2022552272000056
 である。
この態様は、式Ｉの化合物を、還元剤の存在下に溶媒中で脱ハロゲン化試薬と反応させる工程を含む。一実施形態において、溶媒は、芳香族溶媒、ハロゲン化芳香族溶媒、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態において、溶媒は、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）である。その上別の実施形態において、溶媒はスルホランである。一実施形態において、脱ハロゲン化試薬は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、脱ハロゲン化試薬はヨウ化カリウムである。一実施形態において、還元剤は、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、還元剤は亜硫酸ナトリウムである。一実施形態において、反応温度は、約１００℃～約１８０℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約１６０℃～約１８０℃の範囲にある。
一態様において、式ＩＩＩの化合物は、スキーム７で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
Figure 2022552272000057
この態様は、式ＩＩの化合物を、無機塩基及び任意選択的に添加物の存在下に溶媒中で式ＩＶの化合物と混合する工程を含む。一実施形態において、無機塩基は、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム 粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態において、無機塩基は炭酸ナトリウムである。一実施形態において、溶媒は、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、ジグライム、トリグライム及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、溶媒はＮ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド（ＤＭＡｃ）である。その上別の実施形態において、溶媒はスルホランである。一実施形態において、添加物は、塩化ブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される相間移動触媒である。別の実施形態において、相間移動触媒は１８－クラウン－６である。別の実施形態において、添加物はヨウ化カリウムである。一実施形態において、反応温度は、約１４０℃～約２００℃の範囲にある。別の実施形態において、温度は、約１５５℃～約１７５℃の範囲にある。
一態様において、式Ｖの化合物は、スキーム８で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
Figure 2022552272000058
この態様は、式ＩＩＩの化合物を、塩基試薬及び任意選択的に添加物の存在下に溶媒中でジメチルカーボネート（ＤＭＣ）と混合する工程を含む。一実施形態において、塩基試薬は、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ｎＢｕＬｉ、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、塩基試薬ｉＰｒＭｇＢｒである。一実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ－ＴＨＦ）、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、溶媒はＴＨＦである。一実施形態において、反応温度は、約０℃～約６０℃の範囲にある。別の実施形態において、温度は、約０℃～約３０℃の範囲にある。
一態様において、式Ｖの化合物は、スキーム９で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
Figure 2022552272000059
この態様は、式ＩＩＩの化合物を、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、ジグライム、トリグライム、エチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、イソブタノール、及びアルコール類並びにスルホラン、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド、並びにそれらの組合せのような非プロトン性の極性溶媒中でシアン化合物試薬と混合する工程を含む。一態様において、溶媒は、銅塩及び任意選択的に添加物の存在下でジグライムである。一実施形態において、シアン化物試薬は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、シアン化物試薬はシアン化ナトリウムである。一実施形態において、銅塩は、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、酸化第一銅、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、銅塩はヨウ化第一銅である。一実施形態において、添加物はヨウ化カリウムである。一実施形態において、反応温度は、約１２０℃～約１５０℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約１３０℃～約１４０℃の範囲にある。
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム１０で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
Figure 2022552272000060
この態様は、式Ｖの化合物を、水性金属水酸化物溶液と反応させる工程を含む。一実施形態において、金属水酸化物は、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態において、アルカリ水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び組合せから選択される。一実施形態において、アルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、金属水酸化物は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。一実施形態において、反応温度は、約０℃～約９０℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約６０℃～約８０℃の範囲にある。
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム１１で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
Figure 2022552272000061
この態様は、３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルを、水性酸溶液の存在下で反応させる工程を含む。一実施形態において、酸は、濃Ｈ2ＳＯ4、ＨＣｌ、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、酸はＨ2ＳＯ4である。一実施形態において、反応温度は、約５０℃～約１００℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約７５℃～約８５℃の範囲にある。
さらなる詳細なしに、先行記載を用いる当業者は、本発明を最大まで利用することができると考えられる。以下の実施例は、それ故、単に例示的なものとして、及びどんなものであれ少しも本開示を限定するものではないと解釈されるべきである。以下の実施例のための出発原料は、他の実施例においてその手順が記載される特定の調製実験によって必ずしも調製されなくてもよい。本明細書で列挙される任意の数値範囲は、より低い値からより高い値までの全ての値を含むことがまた理解される。例えば、範囲が１０～５０と述べられる場合、１２～３０、２０～４０、又は３０～５０等などの値がこの明細書において明らかに列挙されていることが意図される。これらは、特に意図されるものの例にすぎず、列挙された最低値及び最高値の間の及びそれらを含む数値の全ての可能な組合せが、この明細書において明らかに述べられていると考えられるべきである。
実施例１．ハロゲン化試薬としての過酸化水素／ＨＢｒ
３４グラムのピラゾール及び５０５．８ｇの４８％臭化水素溶液を反応器に装入した。１７０グラムの３０％過酸化水素を、２時間にわたって０℃で滴加した。反応温度を０～３０℃に制御した。反応後に、生成物が固体として沈澱し、次いで反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウムでクエンチした。濾過及び乾燥後に、１４２ｇの高純度（９５％、ＬＣ面積）の３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールが得られた。
実施例２．ハロゲン化試薬としての臭素／水酸化ナトリウム
３４グラムのピラゾールを水に溶解させ、次いで水酸化ナトリウムを０℃で添加して対応するピラゾールナトリウム塩を得た。次に、２３９．７ｇの臭素を２時間にわたって０℃で滴加した。反応温度を２０～４０℃に制御した。反応後に、生成物は固体として沈澱し、次いで反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウムでクエンチした。濾過及び乾燥後に、１４７ｇの高純度（９８％、ＬＣ面積）の３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールが得られた。
実施例３．脱ハロゲン化試薬としてのヨウ化カリウム／亜硫酸ナトリウム
３００ｍＬのＤＭＡｃ中の１００グラムの３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾール、１．１ｇのＫＩ、及び６２ｇのＮａ2ＳＯ3を１６０～１８０℃で反応の完了まで５時間反応させた。反応の完了後に、反応混合物を濾過し、次いで真空下でＤＭＡｃを留去した。次に、水を粗生成物に添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。生成物、３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールが固体として沈澱した。濾過及び乾燥後に、６８ｇの高純度（９８％、ＬＣ面積）の３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールが得られた。
実施例４．カップリング反応
２２．６グラムの３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール及び４．２ｇのＮａＯＨを、１５０～１６０℃の温度でトルエンの存在下で反応させた。還流温度下での共沸蒸留によって水を除去して対応する３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールナトリウム塩をもたらした。次いで、ＤＭＡｃ及び１５．５ｇの２，３－ジクロロピリジンを添加し、混合物をオートクレーブ中で１５０～１７０℃で反応させて３－クロロ－２－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジンを生成した。反応後に、反応混合物を濾過した。３－クロロ－２－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジンを含有するＤＭＡｃ溶液をその後の工程において使用することができた。
実施例５．遷移金属触媒の存在下での反応
０．９５グラムのＣｕＩ、３．３２ｇのＫＩ、及び５．４ｇのＮａＣＮを、１０～２５℃でＤＭＡｃ中の３３．８ｇの３－クロロ－２－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジンの溶液に添加した。次に、反応混合物を１３０～１４０℃で６時間撹拌して反応を完了させた。ＤＭＡｃを真空下で留去した。トルエンを添加し、３０分間撹拌した。次に、溶液を濾過し、トルエンを真空下で除去した。濾過及び乾燥後に、２３．２ｇ（９４％、ＬＣ面積）の３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルが得られた。
実施例６．酸性化
２８．４グラムの高純度（９４％、ＬＣ面積）３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニトリルを５０％Ｈ2ＳＯ4溶液に溶解させ、フラスコに装入した。混合物を８０～８５℃に加熱し、この温度に３～４時間保って反応を完了させた。ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを約９～約１０の範囲の値に調整して対応する５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸ナトリウム塩を沈澱させた。Ｈ2ＳＯ4を次いで使用してｐＨを約１～約２の範囲の値に調整して５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を沈澱させた。濾過及び乾燥後に、２８．６ｇ（９８％、ＬＣ面積）の５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸が得られた。
実施例７．グリニャール試薬の存在下での反応
３３．７グラムの３－クロロ－２－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジンをＴＨＦに溶解させ、次いでｉＰｒＭｇＣｌを０℃で添加して対応する３－クロロ－２－（３，５－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジンマグネシウム塩をもたらした。２．５時間後に、５２．０ｇのＤＭＣを６時間にわたって室温で滴加した。反応温度を２０～４０℃に制御した。反応後に、ＴＨＦ及びＤＭＣを減圧下で留去し、次いで反応混合物を水でクエンチした。次に、トルエンを添加した。分離及び濃縮後に、３３ｇの高純度（９０％、ＬＣ面積）の３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチルが得られた。
実施例８．加水分解
３３グラムの高純度（９０％、ＬＣ面積）の３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル、１２ｇの３３％ＮａＯＨ溶液、及び９０ｇのトルエンをフラスコに装入し、混合物を８０～８５℃に加熱し、この温度に１～２時間保って反応を完了させた。Ｈ2ＳＯ4を使用してｐＨを約１～約２の範囲の値に調整して５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を沈澱させた。
この明細書は、最良の形態を含めて、本開示を例示するために、及びまた、あらゆる当業者が、任意のデバイス又はシステムを作製する及び使用すること並びに任意の組み込まれた方法を行うことを含めて、本開示を実践することを可能にするために、実施例を用いる。本開示の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が思い付く他の例を包含し得る。そのような他の例は、特許請求の範囲の文字言語とは異ならない構造要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文字言語からの相違が実質的ではない同等の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。

Claims (20)

  1. 式ＶＩ
    Figure 2022552272000062
     （式中、
    Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
    Ｒ13は有機酸である）
    の化合物の調製方法であって、前記方法が、
    Ｉ）下記
    Ａ）式Ｖ
    Figure 2022552272000063
     （式中、
    Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
    Ｒ12は、エーテル又はエステルから選択される）
    の化合物
    ［ここで、式Ｖの前記化合物は、
    ｉ）下記
    ａ）式ＩＩＩ
    Figure 2022552272000064
     （式中、
    Ｒ4～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され、ここで、
    Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
    の化合物；
    ｂ）第１溶媒；
    ｃ）第２溶媒；
    ｄ）金属を含む化合物；及び
    ｅ）任意選択的に添加物
    を含む混合物を形成する工程；並びに
    ｉｉ）前記混合物を反応させる工程
    を含む方法に従って調製される］と；
    Ｂ）金属水酸化物と
    を含む混合物を形成する工程と；
    ＩＩ）前記混合物を反応させる工程と；
    を含む方法。
  2. 前記金属水酸化物が、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 金属を含む前記化合物が、グリニャール試薬、及びリチウム含有化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記第１溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記第２溶媒が、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度で起こる、請求項１に記載の方法。
  7. 式ＩＩＩのＲ4、Ｒ5、及びＲ6が、それぞれ独立して水素である、請求項１に記載の方法。
  8. 式ＩＩＩの前記化合物が、
    Ｉ）下記
    Ａ）式ＩＩ
    Figure 2022552272000065
     （式中、
    Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され、
    ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
    の化合物；
    Ｂ）式ＩＶ
    Figure 2022552272000066
     （式中、
    Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
    の化合物；
    Ｃ）溶媒；
    Ｄ）無機塩基；及び
    Ｅ）任意選択的に添加物
    を含む混合物を形成する工程と；
    ＩＩ）前記混合物を反応させる工程と
    を含む方法に従って調製される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、請求項８記載の方法。
  10. 前記溶媒が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、ダイグライム、トリグライム及びそれらの組合せから選択される、請求項８に記載の方法。
  11. 前記添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、請求項８に記載の方法。
  12. 前記相間移動触媒が、塩化ブチルアンモニウム、臭気テトラブチルアンモニウム、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される。請求項１７に記載の方法。
  13. 前記混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１４０℃～約２００℃の範囲の反応温度で起こる、請求項８に記載の方法。
  14. 式ＩＩの前記化合物が、
    Ｉ）下記
    Ａ）式Ｉ
    Figure 2022552272000067
     （式中、
    Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、独立してハロゲンである）
    の化合物；
    Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
    Ｃ）還元剤；及び
    Ｄ）溶媒
    を含む混合物を形成する工程と；
    ＩＩ）前記混合物を反応させる工程と
    を含む方法に従って調製される、請求項８に記載の方法。
  15. 前記溶媒が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 式Ｉの前記化合物が、
    Ｉ）下記
    Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
    Ｂ）ハロゲン化試薬；
    Ｃ）水；
    Ｄ）任意選択的に溶媒；及び
    Ｅ）任意選択的に無機塩基
    を含む混合物を形成する工程と；
    ＩＩ）前記混合物を反応させる工程と
    を含む方法に従って調製される、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記ハロゲン化試薬が、
    Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
    Ｂ）任意選択的に過酸化水素
    を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 式Ｖ
    Figure 2022552272000068
     （式中、
    Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
    Ｒ12は、エーテル又はエステルから選択される）
    の化合物の調製方法であって、前記方法が、
    Ｉ）下記
    Ａ）式ＩＩＩ
    Figure 2022552272000069
     （式中、
    Ｒ4はハロゲンであり；
    Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
    の化合物；
    Ｂ）第１溶媒；
    Ｃ）第２溶媒；
    Ｄ）金属を含む化合物；及び
    Ｅ）任意選択的に添加物
    を含む混合物を形成する工程と；
    ＩＩ）前記混合物を反応させる工程と
    を含む方法。
  19. 金属を含む前記化合物が、グリニャール試薬及びリチウム含有化合物から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、及びそれらの組合せから選択される、請求項１９に記載の方法。
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