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JP2022137031A - 神経ペプチドｙ受容体の調節因子としての環状ペプチドチロシンチロシン化合物 - Google Patents

神経ペプチドｙ受容体の調節因子としての環状ペプチドチロシンチロシン化合物 Download PDF

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JP2022137031A
JP2022137031A JP2022095087A JP2022095087A JP2022137031A JP 2022137031 A JP2022137031 A JP 2022137031A JP 2022095087 A JP2022095087 A JP 2022095087A JP 2022095087 A JP2022095087 A JP 2022095087A JP 2022137031 A JP2022137031 A JP 2022137031A
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JP
Japan
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fmoc
acid
seq
synthesis
peptide
Prior art date
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JP2022095087A
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English (en)
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マシエラグ，マーク
Macielag Mark
パッチ，レイモンド，ジェー．
J Patch Raymond
ツァン，ルイ
Rui Zhang
エー． ケース，マーティン
A Case Martin
ウォール，マーク
Wall Mark
ツァン，ユ－メイ
Yue-Mei Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Abstract

【課題】神経ペプチドＹ２受容体の調節因子である新規環状ペプチド化合物、及び該化合物を含む医薬組成物を提供する。【解決手段】式Ｉの化合物TIFF2022137031000239.tif34141（式中、Ｚ４、Ｚ７、Ｚ９、Ｚ１１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２６、Ｚ３０は特定のアミノ酸、Ｚ３４、Ｚ３５は特定のアミノ酸あるいはその誘導体により構成される化合物、ｐは０又は１であり、ｍは０、１、２、３、４、又は５であり、ｎは１、２、３、又は４であり、ｑは０又は１であるが、但し、ｑはＺ３０が不在の場合にのみ１であることを条件とし、ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ－、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｓ－である。）、及び肥満を予防、治療、又は寛解させるための、該化合物を含む医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、概ね、神経ペプチドＹ２受容体の調節因子である新規環状ペプチドチロシン
チロシン（ＰＹＹ）化合物を目的とする。本発明はまた、医薬組成物及びその使用方法に
関する。新規化合物は、とりわけ、肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、イン
スリン抵抗性、及び脂質異常症などの疾患及び障害を予防、治療、又は寛解させるのに有
用である。
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／４１３，６１
３号、及び２０１６年１０月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／４１３，５８６
号に基づく優先権を主張するものである。各開示はその全体が参照により本明細書に組み
込まれる。
（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ファイル名「ＰＲＤ３４１１配列表」及び２０１７年１０月２３日の作成日
で、ＡＳＣＩＩ形式の配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され、９６ｋｂ
のサイズを有する配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出された配列表は、本明細書
の一部であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される情
報と、ファイル名「ＰＲＤ３４１１配列表」でＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出され
た配列表との間の配列番号１～１１１の構造に関して一貫性がない場合は、本明細書の情
報を優先するものとする。
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体は、各受容体サブタイプに対して異なる親和性を有す
る「ＮＰＹファミリー」と呼ばれる、密接に関連するペプチドアゴニスト群によって活性
化される。ＮＰＹ、ペプチドチロシン－チロシン（ＰＹＹ）、及び膵臓ポリペプチド（Ｐ
Ｐ）の、長さ３６個全てのアミノ酸は、ＮＰＹ受容体ファミリーのアゴニストである。Ｎ
ＰＹは、神経伝達物質であり、合成され、共貯蔵（co-stored）され、ノルエピネフリン
及びエピネフリンと共に放出される。ＮＰＹは、ヒト及びげっ歯類の中枢神経系（ＣＮＳ
）中の最も豊富かつ広範に分布したペプチドのうちの１つであり、摂食及びストレスに関
連する脳の領域で発現される。末梢神経系では、ＮＰＹ含有ニューロンは主に交感神経性
である。ＰＹＹは、腸内分泌細胞によって主に合成され、放出される。内皮セリン－プロ
テアーゼ、ジ－ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）によるＮＰＹ及びＰＹＹの
切断は、ＮＰＹ受容体ファミリーのＹ２及びＹ５サブタイプの選択的リガンドであるＮＰ
Ｙ３～３６及びＰＹＹ３～３６を生成する。ＰＰは、主に、インスリン、グルカゴン、又
はソマトスタチンを貯蔵するものとは異なる膵島細胞に見られる。
５つの異なるＮＰＹ受容体がこれまでに特定されており、そのうちの４つは、ヒトの生
理学に関連するものとして理解されている。受容体Ｙ１、Ｙ２、及びＹ５は、ＮＰＹ及び
ＰＹＹに優先的に結合するが、Ｙ４受容体はＰＰに優先的に結合する。Ｙ２及びＹ５受容
体はまた、ＮＰＹ３～３６及びＰＹＹ３～３６によって強力に活性化される。一般に、Ｎ
ＰＹファミリーのリガンドは、ＮＰＹ受容体イソ型のそれぞれに対して可変選択性を有し
、ＰＹＹ３～３６は、Ｙ２イソ型に対して中程度から安定した選択性を有することが以前
に報告されている。これらの受容体のそれぞれは、百日咳毒素感受性Ｇαｉを介してアデ
ニル酸シクラーゼの阻害に連結している。
ＰＹＹは、食物に応答して内分泌腺Ｌ－細胞から分泌され、特に脂肪摂取後に分泌され
る。ＰＹＹ１～３６は空腹状態で優勢であり、ＰＹＹ３～３６は、ヒトにおいて食後に見
られる主要形態であり、血漿濃度は消費されるカロリー数と負の相関関係にある。ＰＹＹ
３～３６は、ヒト、サル、ラット、ウサギ、及びマウスにおける食物摂取を低減すること
が実証されている（Ｂａｔｔｅｒｈａｍ ＲＬ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００２
Ａｕｇ ８；４１８（６８９８）：６５０～４、Ｂａｔｔｅｒｈａｍ ＲＬ ｅｔ ａｌ
．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００３ Ｓｅｐ ４；３４９（１０）：９４１～８、Ｃ
ｈａｌｌｉｓ ＢＧ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍ
ｍｕｎ ２００３ Ｎｏｖ ２８；３１１（４）：９１５～９）。ＰＹＹ３～３６の食欲
減退効果は、この受容体における優先的結合、及びＹ２欠損マウスにおける供給有効性の
喪失に基づいて、Ｙ２媒介であると考えられる（Ｂａｔｔｅｒｈａｍ ＲＬ，ｅｔ ａｌ
．Ｎａｔｕｒｅ ２００２ Ａｕｇ ８；４１８（６８９８）：６５０～４）。ＰＹＹ３
～３６の弓状核内注射は、ラット及びマウスにおける食物摂取を低減し（Ｂａｔｔｅｒｈ
ａｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００２ Ａｕｇ ８；４１８（６８９８）：６５０
～４）、視床下部Ｙ２受容体の関与がこれらの効果を媒介し得ることを示唆している。供
給に対する急性効果は、ｏｂ／ｏｂマウス、ＤＩＯマウス、及びＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆ
ａマウスの体重に対する用量依存的効果に変換されることも示されている（Ｐｉｔｔｎｅ
ｒ ＲＡ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ ｒｅｌａｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ
２００４ Ａｕｇ；２８（８）：９６３～７１）。加えて、ＰＹＹ３～３６は、ＤＩＯ
げっ歯類におけるインスリン媒介グルコース処理及びインスリン感受性を改善することも
示されている（Ｖｒａｎｇ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ
Ｉｎｔｅｇｒ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ａｕｇ；２９１（２）：Ｒ３６７～７５）
。肥満外科手術は、循環ＰＹＹ免疫反応性の増大をもたらし（ｌｅ Ｒｏｕｘ ＣＷ ｅ
ｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｓｕｒｇ ２００６ Ｊａｎ；２４３（１）；１０８～１４）、術
後の体重減少において役割を果たすように思える。
食欲及び食物摂取の制御におけるその役割、並びに哺乳動物の胃腸管におけるその抗分
泌及び吸収促進効果を考慮すると、ＰＹＹ３～３６は、肥満及び関連状態、並びに多くの
胃腸障害の治療に有効であり得る。しかしながら、治療剤としてのＰＹＹ３～３６自体の
治療的有用性は、その迅速な代謝及び結果として生じる短い循環半減期によって制限され
る（Ｔｏｒａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇ
ｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３１０：Ｒ８６６～Ｒ８７４（２０１６））。
したがって、ＰＹＹ３～３６に対して、改善された代謝安定性及び薬物動態プロファイ
ルを有するＰＹＹ類似体又はその誘導体を得ることが望ましい。インビボでの半減期の遅
延性を有するこのような誘導体は、より長い作用持続時間を有するＹ２受容体の調節を提
供し、そのような調節を必要とする対象の治療薬として好適であろう。
前述の議論は、単に当該技術分野に直面する問題の性質のより良い理解を提供するため
に提示されており、先行技術の容認として決して解釈されるべきではなく、また本明細書
における任意の参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願の「先行技術」を構成す
ることを容認するものとして解釈されるべきではない。
本発明の一般的な一態様は、式Ｉ：
Figure 2022137031000001
 （式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
ｑは、０又は１であるが、但し、ｑは、Ｚ３０が不在の場合にのみ１であることを条件
とし、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ
－、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、－ＮＨ
Ｃ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｓ－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、Ｓ、又はＲであり、
Ｚ７は、Ａ又はＫであり、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、
Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、
Ｚ２２は、Ａ又はＫであり、
Ｚ２３は、Ｓ又はＫであり、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ３０は、ｑが１である場合にのみ不
在である。）、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000002
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000003
 あるいはその誘導体であって、誘導体が、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、硫
酸化、リン酸化、環化、脂質化、又はＰＥＧ化を含む１つ以上のプロセスによって修飾さ
れている。）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明はまた、症候群、障害、若しくは疾患、又は当該症候群、障害、若しくは疾患の
うちのいずれか１つ以上の症状を予防する、治療する、その発症を遅延させる、又は寛解
させる方法であって、当該症候群、障害、又は疾患が、肥満、２型糖尿病、メタボリック
シンドローム（すなわち、シンドロームＸ）、インスリン抵抗性、耐糖能異常（例えば、
耐糖能）、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、アテロー
ム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、並びに管理されていないコレステロール及び／又は脂質
レベルに関連する高血圧及び心血管危険因子などその他の心血管危険因子、骨粗鬆症、炎
症、及び湿疹からなる群から選択される、方法を提供し、それを必要とする対象に、有効
量の式Ｉの化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又はその一形態、組成物
、若しくは薬剤、又は本明細書に記載の組み合わせのいずれかを投与することを含む。
本発明はまた、併用療法を用いて、本明細書に記載の疾患、障害、症候群、又は症状の
いずれかを予防する、治療する、その発症を遅延させる、又は寛解させることを企図し、
併用療法は、それを必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、その誘導体、若しくは薬
学的に許容される塩、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を、以下の追加の化合物の
うちのいずれか１つ以上と組み合わせて投与することを含む：ジペプチジルペプチダーゼ
－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチ
ン、アログリプチンなど）；ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド及びリ
キシセナチドなどの、短時間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニスト；中間作用型ＧＬＰ－１
受容体アゴニスト（例えば、リラグルチド；長期放出型エキセナチド、アルビグルチド、
デュラグルチドなどの長時間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニスト；ナトリウム－グルコー
ス共輸送体－２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤（例えば、カナグリフォジン、ダパグリフォジン
、エンパグリフォジンなど）；胆汁酸封鎖剤（例えば、コレセベラムなど）；及びドーパ
ミン受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン急速放出）。いくつかの実施形態では
、追加の化合物の用量は、式Ｉの化合物、その誘導体、又は薬学的に許容される塩と組み
合わせて与えられるときに低減される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物と組み合
わせて使用される場合、追加の化合物は、それぞれが単独で使用される場合よりも低い用
量で使用され得る。
本発明は、併用療法を用いて、本明細書に記載の疾患、障害、症候群、又は症状のいず
れかを予防する、治療する、その発症を遅延させる、又は寛解させることを企図し、併用
療法は、それを必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、その誘導体、若しくは薬学的
に許容される塩、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を、以下の追加の化合物のうち
のいずれか１つ以上と組み合わせて投与することを含む：ビグアニド（例えば、メトホル
ミンなど）；インスリン；オキシントモジュリン；スルホニル尿素（例えば、クロルプロ
パミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、
グリソキセピド、グリクロピラミド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カ
ルブタミドなど）；及びチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン
、ロベグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、
リボグリタゾン、トログリタゾンなど）。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、その
誘導体、又は薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される場合、追加の化合物は、そ
れぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。
更に他の実施形態では、本発明は、併用療法を用いて、本明細書に記載の疾患、障害、
症候群、又は症状のいずれかを予防する、治療する、その発症を遅延させる、又は寛解さ
せることを企図し、併用療法は、それを必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、その
誘導体、若しくは薬学的に許容される塩、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を、肥
満手術（例えば、Ｒｏｕｘ－ｅｎ－Ｙ胃バイパス手術などの胃バイパス手術；スリーブ胃
切除術；調節可能な胃バンド手術；十二指腸スイッチを伴う胆すい消化回避術；胃内バル
ーン；胃縫縮術、及びこれらの組み合わせ）などの外科療法と組み合わせて投与すること
を含む。
本発明の更なる態様、特徴、及び利点は、以下の「発明を実施するための形態」及び「
特許請求の範囲」を読むことにより、より良く理解されるであろう。
発明の背景において、また明細書全体を通じて、各種刊行物、論文及び特許を引用又は
記載する。これら参照文献のそれぞれをその全容において参照により本明細書に援用する
ものである。本明細書に含まれる文書、操作、材料、装置、物品などの考察は、本発明の
背景を提供するためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、
開示又は特許請求されるいずれかの発明に対する先行技術の一部を構成することを容認す
るものではない。
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が
属する分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明
細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ
」は、特に文脈上明らかに述べられていない限り、複数の指示対象物を含むことに留意し
なければならない。
特に明記しない限り、本明細書に記載される濃度又は濃度範囲などの任意の数値は、全
ての場合において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべき
である。したがって、数値は一般的に、記載される値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ
／ｍＬの濃度は０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％～１０％（ｗ
／ｖ）の濃度範囲は０．９％（ｗ／ｖ）～１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用する
場合、数値範囲の使用は、文脈上そうでない旨が明確に示されていない限り、全ての可能
な部分範囲、その範囲内の整数及び値の分数を含むその範囲内の全ての個々の数値を明示
的に含む。
別途記載のない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、その一連の
全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、単なる通常の実験を利用す
るだけで、本明細書に記載した特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は
確認できるであろう。このような等価物は、本発明によって包含されることが意図される
。
本明細書で使用する場合、用語「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「
含む（includes）」、「含む（including）」、「有する（has）」、「有する（having）
」、「含有する（contains）」、若しくは「含有する（containing）」、又はそれらの任
意の他の変形形態は、明記される整数又は整数群を含むが、任意のその他の整数又は整数
群を除外することは示唆していないと理解され、包括的又は無制限であることが意図され
る。例えば、一連の要素を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品、又は装置は、必
ずしもそれらの要素のみに限定されるものではなく、明示的に列挙されない、又はそのよ
うな組成物、混合物、プロセス、方法、物品、又は装置に本来存在しないその他の要素を
含み得る。更に、明示的にそうではないことが明記されない限り、「又は」は包括的な又
はを指すものであり、排他的な又はを指すものではない。例えば、条件Ａ又はＢは、Ａが
真であり（又は存在し）かつＢが偽である（又は存在しない）場合、Ａが偽であり（又は
存在せず）かつＢが真である（又は存在する）場合、並びにＡ及びＢの両方が真である（
又は存在する）場合、のいずれか一つによって充足される。
好ましい発明の構成要素の寸法又は特徴を指すときに本明細書で使用される用語「約」
、「およそ」、「概ね」、「実質的に」などの用語は、当業者には理解されるように、記
載の寸法／特徴が厳密な境界又はパラメータではなく、また機能的に同じ又は類似する、
それらからのわずかな変動を除外しないことを示すことも理解されたい。最小値では、数
値パラメータを含むこのような参照は、当該技術分野において受け入れられている数学的
及び工業的原理（例えば、四捨五入、測定、又はその他の系統的誤差、製造公差など）を
使用すると、最下位の数字は変化しない変動を含むであろう。
「同一の」又は「同一性」パーセントという用語は、２つ以上の核酸又はポリペプチド
配列（例えば、環状ＰＹＹ３～３６ポリペプチド配列）との関連において、以下の配列比
較アルゴリズムのうちの１つを使用して、又は本開示を考慮して当該技術分野において既
知の方法を使用した目視検査によって測定されるとき、最大一致について比較され、整列
される場合、同一であるか、又は同一であるアミノ酸残基若しくはヌクレオチドの指定さ
れた割合を有する２つ以上の配列又はサブ配列を指す。
配列比較のために、典型的には、１つの配列は、試験配列が比較される参照配列として
機能する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験及び参照配列がコンピュータに入
力され、必要に応じて、サブ配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメー
タが指定される。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに
基づいて、参照配列に対する試験配列（複数可）の配列同一性パーセントを計算する。
比較のための配列の最適な整列は、例えば、Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄ
ｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所相同性アルゴリズム、Ｎｅｅｄ
ｌｅｍａｎ ＆ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相
同性整列アルゴリズム、Ｐｅａｒｓｏｎ ＆ Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似検索方法、これらのアルゴ
リズムのコンピュータ化された実装（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔ
ｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、Ｆ
ＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）、又は目視検査（概して、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃ
ｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ
ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ａ ｊｏｉｎｔ ｖｅｎｔｕ
ｒｅ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，
Ｉｎｃ．ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，（１９９５ Ｓｕｐｐｌ
ｅｍｅｎｔ）（Ａｕｓｕｂｅｌ）を参照されたい）によって行うことができる。
配列同一性パーセント及び配列類似性を決定するのに好適なアルゴリズムの例は、それ
ぞれ、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～４１０
及びＡｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３
８９～３４０２に記載されているＢＬＡＳＴ及びＢＬＡＳＴ ２．０アルゴリズムである
。ＢＬＡＳＴ分析を行うためのソフトウェアは、国立生物工学情報センター（National C
enter for Biotechnology Information）を通じて公的に入手可能である。
２つの核酸配列又はポリペプチドが実質的に同一であることの更なる指標は、以下に記
載されるように、第１の核酸によりコード化されるポリペプチドが、第２の核酸によりコ
ード化されるポリペプチドと免疫学的に交差反応性であることである。したがって、ポリ
ペプチドは、典型的には、例えば２つのペプチドが同類置換によってのみ異なる場合に、
第２のポリペプチドと実質的に同一である。２つの核酸配列が実質的に同一であることの
別の指標は、以下に記載されるように、２つの分子が厳しい条件下で互いにハイブリダイ
ズすることである。
本明細書で使用される場合、「対象」は、任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ま
しくはヒトを意味する。本明細書で使用するところの「哺乳動物」なる用語は、あらゆる
哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ウシ
、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒト
などが挙げられ、より好ましくはヒトである。
本発明の方法に関する用語「投与」は、任意に、半減期延長部分に複合される、本発明
の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を
使用することにより、本明細書に記載の症候群、障害、又は疾患を、治療学的又は予防学
的に予防する、治療する、又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有
効量の上記化合物、化合物形態、組成物又は薬剤を、治療過程中の異なる時点で、又は併
用形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的処置レジメンを全
て包含するものとして理解されるものである。
「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又はその他の臨床医が探求している組
織系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的反応（治療される症候群、障害、若し
くは疾患、又は治療される症候群、障害、若しくは疾患の症状を予防する、治療する、又
は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は医薬用薬剤の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並
びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量での組み合わせから生じる任意の生成物を
包含するものとする。
化合物
一般的な一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022137031000004
 （式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
ｑは、０又は１であるが、但し、ｑは、Ｚ３０が不在の場合にのみ１であることを条件
とし、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ
－、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、－ＮＨＣ
（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｓ－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、Ｓ、又はＲであり、
Ｚ７は、Ａ又はＫであり、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、
Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、
Ｚ２２は、Ａ又はＫであり、
Ｚ２３は、Ｓ又はＫであり、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ３０は、ｑが１である場合にのみ不
在である。）、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000005
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000006
 あるいはその誘導体であって、誘導体は、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、硫
酸化、リン酸化、環化、脂質化、又はＰＥＧ化を含む１つ以上のプロセスによって修飾さ
れている。）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。
一実施形態において、本発明は、請求項１に記載の化合物若しくはその誘導体（この誘
導体は、アミド化、脂質化、又はＰＥＧ化を含む１つ以上のプロセスによって修飾されて
いる式Ｉの化合物である。）、又はその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその誘導体（式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
ｑは、０又は１であるが、但し、ｑは、Ｚ３０が不在の場合にのみ１であることを条件
とし、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ
－、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｓ－
であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、Ｓ、又はＲであり、
Ｚ７は、Ａ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000007
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000008
 （式中、ｔは、０、１、又は２であり、
ｕは、０又は１であり、
ｖは、１４、１６、又は１８である。）、
Figure 2022137031000009
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000010
 （式中、ｗは、０、１、２、又は４であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、１４、１６、又は１８である。）、
Figure 2022137031000011
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである）、
Figure 2022137031000012
 －Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
Ｚ２２は、Ａ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000013
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
Ｚ２３は、Ｓ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000014
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、Ｃ（Ｏ）
ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ３０は、ｑが１である場合にのみ不
在である。）、当該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000015
 （式中、ｒは、０、１、又は２であり、
ｓは、０又は１であり、
ｑは、１４、１６、又は１８である。）、又は
Figure 2022137031000016
 で置換され、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000017
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000018
 である。）、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその誘導体（式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、１、２、３、又は５であり、
ｎは、１、２、又は４であり、
ｑは、０又は１であるが、但し、ｑは、Ｚ３０が不在の場合にのみ１であることを条件
とし、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ
－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｓ
－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、Ｓ、又はＲであり、
Ｚ７は、Ａ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000019
 で置換され、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000020
 （式中、ｔは、０であり、
ｕは１であり、
ｖは１４である。）で置換され、
Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000021
 （式中、ｗは、０又は４であり、
ｘは１であり、
ｙは１４である。）、
Figure 2022137031000022
 で置換され、
Ｚ２２は、Ａ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000023
 で置換され、
Ｚ２３は、Ｓ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000024
 で置換され、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ３０は、ｑが１である場合にのみ不
在である。）、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000025
 （式中、ｒは、０又は２であり、
ｓは１であり、
ｑは、１４、１６、又は１８である。）、又は
Figure 2022137031000026
 で置換され、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000027
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000028
 である。）、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその誘導体（式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、１、２、３、又は５であり、
ｎは、１、２、又は４であり、
ｑは、０又は１であるが、但し、ｑは、Ｚ３０が不在の場合にのみ１であることを条件
とし、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ
－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｓ
－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、Ｓ、又はＲであり、
Ｚ７は、Ａ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000029
 で置換され、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000030
 （式中、ｔは、０であり、
ｕは１であり、
ｖは１４である。）で置換され、
Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000031
 （式中、ｗは、０又は４であり、
ｘは１であり、
ｙは１４である。）、
Figure 2022137031000032
 で置換され、
Ｚ２２は、Ａ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000033
 で置換され、
Ｚ２３は、Ｓ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000034
 で置換され、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ３０は、ｑが１である場合にのみ不
在である。）、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000035
 （式中、ｒは、０又は２であり、
ｓは１であり、
ｑは、１４、１６、又は１８である。）、又は
Figure 2022137031000036
 で置換され、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000037
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000038
 である）、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の別の実施形態は、配列番号１～配列番号１１０、又はそれらの薬学的に許容さ
れる塩からなる群から選択される、式Ｉの化合物又はその誘導体である。
本発明の別の実施形態は、配列番号２～配列番号７２、又はそれらの薬学的に許容され
る塩からなる群から選択される、式Ｉの化合物又はその誘導体である。
本発明の別の一般的な態様は、式Ｉの化合物、その誘導体又はその薬学的に許容される
塩を含む複合体、及びそれに複合された半減期延長部分に関する。本明細書で使用される
場合、「複合された」という用語は、直接又はリンカーを介して半減期延長部分に共有結
合により連結された又は共有結合により接続された、本発明の化合物を指す。本開示にお
いて、式Ｉの化合物、その誘導体、又はその薬学的に許容される塩に関して、「化合物を
含む複合体及びそれに複合された半減期延長部分」という語句は、「半減期延長部分に複
合された化合物」という語句と互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「リンカー」という用語は、本発明の化合物を半減期延長
部分に共有結合により接続する共有結合体又は原子鎖を含む化学モジュールを指す。リン
カーとしては、例えば、ペプチドリンカー、炭化水素リンカー、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）リンカー、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）リンカー、多糖類リンカー、
ポリエステルリンカー、ＰＥＧ及び埋め込まれた複素環からなるハイブリッドリンカー、
並びに炭化水素鎖を挙げることができるが、これらに限定されない。リンカーは、例えば
、本発明の化合物に最初に共有結合により接続され、次いで半減期延長部分に共有結合に
より接続され得る。
本明細書で使用される場合、「半減期延長部分（half-life extension moiety）」は、
「半減期延長部分（half-life extending moiety）」という用語と互換的に使用される。
例示的な半減期延長部分としては、モノクローナル抗体又はその断片、アルブミン、アル
ブミン変異体、アルブミン結合タンパク質及び／又はドメイン、トランスフェリン、並び
にそれらの断片及び類似体が挙げられるが、これらに限定されない。所望の特性のために
、本発明の複合体に組み込むことができる追加の半減期延長部分としては、例えば、ＰＥ
Ｇ５０００又はＰＥＧ２０，０００などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子、α－
トコフェロリル、脂肪酸、及び異なる鎖長の脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸塩、ミ
リスチン酸塩、ステアリン酸塩、アラキジン酸塩、ベヘン酸塩、オレイン酸塩、アラキド
ン酸塩、オクタン二酸、テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸など、ポリ
リジン、オクタン、炭水化物（デキストラン、セルロース、オリゴ糖又は多糖類）が挙げ
られる。
本発明の化合物は、本開示を考慮して当該技術分野において既知の方法を使用して、半
減期延長部分のうちの１つ以上に共有結合により連結され得る。例えば、以下の実施例に
よって示されるように、ＰＥＧ部分又は親油性部分などの半減期延長部分は、例えば、周
知の方法を使用して、システイン又はリジン残基を分子に組み込み、半減期延長部分をシ
ステイン又はリジンに付着させることによって、本発明のペプチド分子に付加することが
できる。半減期延長部分としてモノクローナル抗体に複合された本発明の化合物の例は、
２０１６年１０月２７日に出願された米国特許仮出願第６２／４１３，５８６号、及び代
理人整理番号ＰＲＤ３４３６で本出願と同日に出願された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｃｏｕｐ
ｌｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒｓ」と題した米国特許出願第＿＿＿＿＿＿号にも記載されており、両出願の内
容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態によると、求電子物質は、モノクローナル抗体又はその断片などの半
減期延長部分内に操作されたＣｙｓ残基のスルフヒドリル基と部位特異的に反応し、それ
により、環状ＰＹＹペプチドと半減期延長部分との間に共有結合を作り出す、ブロモアセ
トアミド又はマレイミドなどの本発明の環状ＰＹＹの側鎖上に導入される。本発明の化合
物は、直接又はリンカーを介して、半減期延長部分のうちの１つ以上に共有結合により連
結され得る。本発明に有用なリンカーとしては、ペプチドリンカー、炭化水素リンカー、
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）リンカー、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）リン
カー、多糖類リンカー、ポリエステルリンカー、又はＰＥＧ及び埋め込まれた複素環から
なるハイブリッドリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態
では、リンカーを有する半減期延長部分は、当該技術分野において既知の方法を使用して
、ＰＹＹのアミノ酸残基４、７、９、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８
、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、３０、又は３１などの、環状ＰＹＹの１
つ以上のアミノ酸位置で本発明の化合物に複合され得る。ある特定の実施形態では、リン
カーを有さない半減期延長部分は、当該技術分野において既知の方法を使用して、ＰＹＹ
のアミノ酸残基４、７、９、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、
２０、２１、２２、２３、２４、２６、３０、又は３１などの、環状ＰＹＹの１つ以上の
アミノ酸位置で本発明の化合物に複合され得る。アミノ酸残基の番号付けは、ｈＰＹＹ３
～３６のものに従う。配列番号１～配列番号１１０を含むがこれらに限定されない本発明
の化合物のいずれかを、直接又はリンカーを介して間接的に半減期延長部分に複合させる
ことができる。本発明の実施形態によると、配列番号７４、９５、９８、９９、１００、
１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、及び１１
０からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩は、リンカーを介して
、モノクローナル抗体又はその断片などの半減期延長部分に共有結合により連結され得る
。
本発明のペプチド分子、又は１つ以上の半減期延長部分に共有結合により連結されたペ
プチド分子を含む複合体は、本開示を考慮して既知のアッセイによって機能性についてア
ッセイすることができる。例えば、本発明のペプチド分子の生物学的又は薬物動態学活性
は、単独で又は本発明による複合体において、既知のインビトロ又はインビボアッセイを
使用してアッセイし、比較することができる。
一実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2022137031000039
 （式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
２Ｓ－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、又はＳであり、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000040
 （式中、ｔは、０、１、又は２であり、
ｕは、０又は１であり、
ｖは、１４、１６、又は１８である。）、
Figure 2022137031000041
 で置換され、
Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000042
 （式中、ｗは、０、１、又は２であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、１４、１６、又は１８である。）、
Figure 2022137031000043
 で置換され、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000044
 （式中、ｒは、０、１、又は２であり、
ｓは、０又は１であり、
ｑは、１４、１６、又は１８である。）、又は
Figure 2022137031000045
 で置換され、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000046
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000047
 である。）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、２、３、又は５であり、
ｎは、１、２、又は４であり、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
２Ｓ－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、又はＳであり、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、で置換され、
Figure 2022137031000048
 Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000049
 で置換され、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は
Figure 2022137031000050
 （式中、ｒは、０又は２であり、
ｓは、０又は１であり、
ｑは、１４、１６、又は１８である。）で置換され、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000051
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000052
 である）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、２、３、又は５であり、
ｎは、１、２、又は４であり、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
２Ｓ－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、又はＳであり、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000053
 で置換され、
Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000054
 又は
Figure 2022137031000055
 で置換され、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000056
Figure 2022137031000057
 （式中、ｒは、０又は２であり、
ｓは、０又は１であり、
ｑは、１４、１６、又は１８である。）で置換され、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000058
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000059
 である）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、２、３、又は５であり、
ｎは、１、２、又は４であり、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
２Ｓ－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、又はＳであり、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000060
 で置換され、
Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000061
 又は
Figure 2022137031000062
 で置換され、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000063
 （式中、ｑは、１４、１６、又は１８である。）で置換され、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000064
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000065
 である、）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、２、３、又は５であり、
ｎは、１、２、又は４であり、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
２Ｓ－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、又はＳであり、
Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000066
 で置換され、
Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000067
Figure 2022137031000068
 で置換され、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000069
 （式中、ｑは、１４、１６、又は１８である。）で置換され、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000070
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000071
 である。）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、２、３、又は５であり、
ｎは、１、２、又は４であり、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
２Ｓ－であり、
Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、又はＳであり、
Ｚ９は、Ｇであり、
Ｚ１１は、Ｄであり、
Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
Ｚ３０は、Ｌ又はＫであり、当該Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000072
 （式中、ｑは、１４、１６、又は１８である。）で置換され、
Ｚ３４は、
Figure 2022137031000073
 であり、
Ｚ３５は、
Figure 2022137031000074
 である。）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明は、配列番号２～配列番号４６からなる群から選択される式
ＩＩの化合物を含む。
本発明の別の実施形態は、ｈＰＹＹ（３～３６）に対して少なくとも７０％、７５％、
８０％、８５％、９０％、９５％、又は９９％の配列同一性を示す、Ｎ末端～ＰＹＹの側
鎖環状類似体を含む。２つの類似体間の配列同一性を決定するための方法の一例として、
２つのペプチド
Figure 2022137031000075
 （配列番号１１１）を整列させる。ｈＰＹＹ（３～３６）に対する類似体の配列同一性
は、整列させた残基の総数から異なる残基の数（すなわち、整列させた同一残基の数）を
引いたものを、ｈＰＹＹ３～３６の残基の総数で除算したものである。この例では、異な
る残基は、置換Ｋ１１と交換されたＤ１１であり、その後ｈＣ３１と交換されたＶ３１、
そして最後に脱カルボニル化されたＲ３５が続く。したがって、この例では、配列同一性
は、（３４－３）／３４×１００である。
環状ＰＹＹペプチド
ＰＹＹ３～３６は、食物摂取を阻害するためにＹ２受容体のアゴニストとして作用する
、遠位腸内のＬ細胞によって分泌される内因性ホルモンである。食欲及び食物摂取の制御
におけるその役割、並びに哺乳動物の胃腸管におけるその抗分泌及び吸収促進効果を考慮
すると、ＰＹＹ３～３６は、肥満及び関連状態、並びに多くの胃腸障害の治療に有効であ
り得る。しかしながら、治療剤としてのＰＹＹ３～３６自体の治療的有用性は、その迅速
な代謝及び短い循環半減期によって制限される。したがって、本発明は、広義には、ＰＹ
Ｙ３～３６ペプチドの半減期を延長しインビボでのペプチドの代謝を低減する、修飾され
たＰＹＹ３～３６複合体に関する。
本発明の特定の実施形態では、修飾されたＰＹＹ３～３６ペプチドは、環状ＰＹＹペプ
チドである。「環状ＰＹＹペプチド」、「環状ＰＹＹ３～３６類似体」、及び「環状ＰＹ
Ｙ３～３６ペプチド類似体」という用語は、互換的に使用され得る。
本明細書で使用される場合、「ＮＴＳＣ－ＰＹＹ」という用語は、ＰＹＹのＮ末端～側
鎖環状類似体を説明することを意図している。
本明細書に記載のペプチド配列は、通常の慣習に従って記載され、ペプチドのＮ末端領
域は左側にあり、Ｃ末端領域は右側にある。異性体形態のアミノ酸が知られているが、別
途に明示的に示されない限り、示されるのはＬ型のアミノ酸である。本発明の分子を説明
する際の便宜上、様々なアミノ酸の従来の及び非従来の略語（単一及び３文字コードの両
方）及び機能部分が使用される。これらの略語は当業者にはよく知られているが、明確に
するために、以下に列記する：Ａ＝Ａｌａ＝アラニン；Ｒ＝Ａｒｇ＝アルギニン；Ｎ＝Ａ
ｓｎ＝アスパラギン；Ｄ＝Ａｓｐ＝アスパラギン酸；βＡ＝βＡｌａ＝β－アラニン；Ｃ
＝Ｃｙｓ＝システイン；ｈＣ＝ｈＣｙｓ＝ホモシステイン；Ｅ＝Ｇｌｕ＝グルタミン酸；
Ｑ＝Ｇｌｎ＝グルタミン；Ｇ＝Ｇｌｙ＝グリシン；Ｈ＝Ｈｉｓ＝ヒスチジン；Ｉ＝Ｉｌｅ
＝イソロイシン；Ｌ＝Ｌｅｕ＝ロイシン；Ｋ＝Ｌｙｓ＝リジン；Ｎｌｅ＝ノルロイシン；
Ｆ＝Ｐｈｅ＝フェニルアラニン；Ｐ＝Ｐｒｏ＝プロリン；Ｓ＝Ｓｅｒ＝セリン；Ｔ＝Ｔｈ
ｒ＝スレオニン；Ｗ＝Ｔｒｐ＝トリプトファン；Ｙ＝Ｔｙｒ＝チロシン、及びＶ＝Ｖａｌ
＝バリン。
便宜上、本発明のＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドを命名する際に使用されるアミノ酸残基の
番号付け規則は、ｈＰＹＹ３～３６のものに従う。ｈＰＹＹ３～３６の対応する位置にお
ける天然残基に対する、ＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドに導入された特定のアミノ酸置換は、
適切なアミノ酸コード、続いて置換の位置によって示される。したがって、ＮＴＳＣ－Ｐ
ＹＹペプチド内の「Ｓ４」は、ｈＰＹＹ３～３６の対応する天然のｌｙｓ４残基がセリン
に置換されたペプチドを指す。同様に、ＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチド内の「ｈＣ３１」は、
ｈＰＹＹ３～３６の対応する天然のｖａｌ３１残基がホモシステインに置換されたペプチ
ドを指す。ＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチド内で生じる更なるアミノ酸置換は、この規則に従っ
て記載され、当業者によってこのようなものとして認識されるであろう。
また便宜上、本発明のＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドに使用される命名規則は、サイクルに
関与するＮ末端残基から出発して左から右方向に、それらの間で連結基（複数可）と共に
サイクルに関与するアミノ残基を組み込む。全ての場合において、サイクルのＮ末端アミ
ノ酸残基は、そのα－アミノ官能基を介して連結基に連結し、これは次に、ＮＴＳＣ－Ｐ
ＹＹペプチドの３１位のアミノ酸の側鎖残基に接続する。したがって、「シクロ－（Ｉ３
－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１）」は、Ｉｌｅ３のα－アミノ官能基がメタ－トルイル
酸残基でアシル化されるＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドのサイクルを記載するために使用され
、そのメチル基は、チオエーテル結合によってｈＣｙｓ３１残基の側鎖に更に連結される
。同様に、「シクロ－（Ｋ４－ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２－ｈＣ３１）」は、天然
のＩｌｅ３残基が欠失しており、ｌｙｓ４のその（ここでＮ末端）α－アミノ官能基が３
－アセトアミドプロパノイル基によりアシル化され、そのアセトアミドメチレン炭素は、
チオエーテル結合によってｈＣｙｓ３１残基の側鎖に接続されている、ＮＴＳＣ－ＰＹＹ
ペプチドのサイクルを説明するために使用される。
リジン残基は、更なる誘導体化のために便利な機能性ハンドルを提供するために、ｈＰ
ＹＹ３～３６配列の様々な位置に組み込まれ得る。リジン残基は、直接的又は間接的のい
ずれかでモノクローナル抗体に結合されるように修飾され得る。モノクローナル抗体への
間接的結合において、リジン残基は、環状ＰＹＹペプチドがモノクローナル抗体に結合さ
れることを可能にするリンカーを含むように修飾され得る。当業者であれば、関連するオ
ルソログもそのように効果的に使用することができ、本明細書において企図されることを
認識するであろう。
ペプチド配列に現れる「Ｋ（γ－Ｇｌｕ）」という用語は、その側鎖ε－アミノ基がグ
ルタミン酸のγ－カルボキシル基によってアシル化されているリシニル残基を表す。
「Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ（パルミトイル））」という用語は、その側鎖ε－アミノ基
がＮ－ヘキサデカン－１－オイルグルタミン酸のγ－カルボキシル基によってアシル化さ
れているリシニル残基を表す。
「Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｓｔｅａｒ（ステアロイル））」という用語は、その側鎖ε－アミ
ノ基がＮ－オクタデカン－１－オイルグルタミン酸のγ－カルボキシル基によってアシル
化されているリシニル残基を表す。
「Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ａｒａｃｈ（アラキドイル））」という用語は、その側鎖ε－アミ
ノ基がＮ－ドデカン－１－オイルグルタミン酸のγ－カルボキシル基によってアシル化さ
れているリシニル残基を表す。
「Ｋ（ＯＥＧ）（８－アミノ－３，６－ジオキサオクタノイル）」という用語は、その
側鎖ε－アミノ基が８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸によってアシル化されてい
るリシニル残基を表す。
「（ＯＥＧ）２」という用語は、アミド連結（すなわち、１７－アミノ－１０－オキソ
－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９－アザヘプタデカン酸）を介して連続して一緒
に連結された２つのＯＥＧ単位を表す。
「Ｋ（ＯＥＧ）２」という用語は、その側鎖ε－アミノ基が１７－アミノ－１０－オキ
ソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９－アザヘプタデカン酸によってアシル化され
ているリシニル残基を表す。
「Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ」という用語は、その側鎖ε－アミノ基がその１－カ
ルボン酸官能基を介して（２２Ｓ）－２２－アミノ－１０，１９－ジオキソ－３，６，１
２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザトリコサン二酸によってアシル化されている
リシニル残基を表す。
「Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－Ｓｔｅａｒ）」という用語は、その側鎖ε－アミノ
基がその１－カルボン酸官能基を介して（２２Ｓ）－１０，１９－ジオキソ－２２－ステ
アルアミド－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザトリコサン二酸によ
ってアシル化されているリシニル残基を表す。
「Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－ＣＯＣ１６ＣＯ２Ｈ）」という用語は、その側鎖ε
－アミノ基がその１－カルボン酸官能基を介して（２１Ｓ）－９，１８，２３－トリオキ
ソ－２，５，１１，１４－テトラオキサ－８，１７，２２－トリアザノナトリアコンタン
－１，２１，３９－トリカルボン酸によってアシル化されているリシニル残基を表す。
同様に、「Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－ＣＯＣ１８ＣＯ２Ｈ）」という用語は、そ
の側鎖ε－アミノ基がその１－カルボン酸官能基を介して（２１Ｓ）－９，１８，２３－
トリオキソ－２，５，１１，１４－テトラオキサ－８，１７，２２－トリアザヘンテトラ
コンタン－１，２１，４１－トリカルボン酸によってアシル化されているリシニル残基を
表す。
「Ｋ（（ＯＥＧ）２－ＣＯＣ１６ＣＯ２Ｈ）」という用語は、その側鎖ε－アミノ基が
その１－カルボン酸官能基を介して１０，１９－ジオキソ－３，６，１２，１５－テトラ
オキサ－９，１８－ジアザヘキサトリアコンタン二酸によってアシル化されているリシニ
ル残基を表す。
「Ｋ（ＰＥＧ２４－ＡｃＢｒ）」という用語は、その側鎖ε－アミノ基がその１－カル
ボン酸官能基を介してＮ－ブロモアセチル－７５－アミノ－４，７，１０，１３，１６，
１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５
８，６１，６４，６７，７０，７３－テトラコサオキサペンタヘプタコンタン酸によって
アシル化されているリシニル残基を表す。
「Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）」という用語は、その側鎖ε－アミノ基がその１－カル
ボン酸官能基を介してＮ－ブロモアセチル－３９－アミノ－４，７，１０，１３，１６，
１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７－ドデカオキサノナトリアコンタン酸によっ
てアシル化されているリシニル残基を表す。
「Ｋ（ＰＥＧ６－ＡｃＢｒ）」という用語は、その側鎖ε－アミノ基がその１－カルボ
ン酸官能基を介してＮ－ブロモアセチル－３－［（１７－アミノ－３，６，９，１２，１
５－ペンタオキサヘプタデカ－１－イル）オキシ］－プロパン酸によってアシル化されて
いるリシニル残基を表す。
「Ｋ（ＰＥＧ８－トリアゾリル－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－ＰＥＧ４－ＡｃＢｒ）」という用
語は、その側鎖ε－アミノ基がその１－カルボン酸官能基を介して２７－［４－［２－［
３－［２－［２－［３－（Ｎ－ブロモアセチルアミノ）プロポキシ］エトキシ］エトキシ
］プロピルアミノカルボニル］エチル］テトラゾール－１－イル］－４，７，１０，１３
，１６，１９，２２，２５－オクタオキサヘプタコサン酸によってアシル化されているリ
シニル残基を表す。
「Ｋ（ｍＰＥＧ１６）という用語は、その側鎖ε－アミノ基がその１－カルボン酸官能
基を介して４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４
０，４３，４６，４９－ヘキサデカオキサペンタコンタン酸によってアシル化されている
リシニル残基を表す。
「Ｋ（ｍＰＥＧ１２）」という用語は、その側鎖ε－アミノ基がその１－カルボン酸官
能基を介して４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７－
ドデカオキサオクタトリアコンタン酸によってアシル化されているリシニル残基を表す。
「ＶｉｔＥ」という用語は、分子中のα－トコフェロリル単位を表す。
「ＡｃＶｉｔＥ」という用語は、そのフェノール基がエーテル連結されたメチレニルカ
ルボキシ官能基を有するα－トコフェロリル単位を表す。
「Ｋ－γ－Ｇｌｕ－ＡｃＶｉｔＥ」という用語は、その側鎖ε－アミノ基がそのγ－カ
ルボン酸官能基を介して（２－（（（２Ｒ）－２，５，７，８テトラメチル－２－（（４
Ｒ，８Ｒ）－４，８，１２－トリメチルトリデシル）クロマン－６－イル）オキシ）アセ
チル）－Ｌ－グルタミン酸によってアシル化されているリシニル残基を表す。
本発明の化合物の多くは、配列のＣ末端残基Ｙ３６と、その隣接する残基Ｒ３５との間
に還元アミド結合を組み込む。この還元アミド連結は、「ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）」
という用語により表される。
本発明の特定の配列を含む様々なアミノ酸残基は、メチル化されているα－アミノ基を
含む。したがって、「Ｎ－Ｍｅ－Ｑ３４」又は「Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５」という用語は、それ
ぞれ、配列の３４位においてα－Ｎ－メチル化グルタミン、及び配列の３５位においてα
－Ｎ－メチル化アルギニンを表す。
配列の説明において「Ｎ－Ｍｅ－Ｑ３４、ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）」という用語は
、３４位においてα－メチルグルタミン残基、並びに残基Ｒ３５とＹ３６との間に還元ア
ミド結合の両方を含む配列を指す。
同様に、配列の説明において「Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５、ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）」とい
う用語は、３５位においてα－メチルアルギニン残基、並びにこの残基とＹ３６との間に
還元アミド結合の両方を含む配列を指す。
本明細書で使用される場合、「ＰＥＧ化」という用語は、１つ以上のポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ）分子と１つ以上のＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドとの共有結合複合体を指す
。当該複合体は、これに限定されないが、１～２４個のＰＥＧ分子を１つのＮＴＳＣ－Ｐ
ＹＹペプチド上に含むことができる。当該複合体は、ＰＥＧ分子とＮＴＳＣ－ＰＹＹ分子
との間に、γ－グルタメート、－ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、及びＣ（１～４）アルキルが
挙げられるがこれらに限定されない、好適なリンカーを更に含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「脂質化」という語句は、ＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドと１
つ以上の親油性基との共有結合複合体を指す。好ましい親油性基としては、長鎖炭化水素
基が挙げられる。他の親油性基としては、ステロイド、テルペン、脂溶性ビタミン、フィ
トステロール、テルペノイド、リン脂質、グリセロール、及び天然又は合成脂肪酸が挙げ
られる。親油性基の例としては、α－トコフェロリル、ステアリン酸、パルミチン酸、及
びアラキジン酸が挙げられるが、これらに限定されない。当該複合体は、親油性分子とＮ
ＴＳＣ－ＰＹＹ分子との間に、γ－グルタメート、－ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、及びＣ（
１～４）アルキルが挙げられるがこれらに限定されない、好適なリンカーを更に含んでも
よい。
「ＰＹＹ３～３６」という用語は、以下の化合物（配列番号１１１）を指すものとする
。
Figure 2022137031000076
医薬組成物
別の一般的な態様では、本発明は、本発明の複合体及び化合物、並びに薬学的に許容さ
れる担体を含む医薬組成物に関する。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という
用語は、薬学的に許容される担体と一緒に本発明の複合体を含む生成物を意味する。本発
明の複合体及び化合物、並びにそれらを含む組成物は、本明細書で言及される治療用途の
ための薬剤の製造にも有用である。
本明細書で使用するところの「担体」なる用語は、あらゆる賦形剤、希釈剤、充填剤、
塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、油、脂質、脂質含有小胞、ミクロスフェア、リポソー
ム封入体、又は医薬製剤で使用するための当該技術分野では周知のその他の材料を指す。
担体、賦形剤又は希釈剤の特性は、特定の用途の投与経路によって決まる点が理解されよ
う。本明細書で使用するころの「薬学的に許容される担体」なる用語は、本発明に基づく
組成物の効果又は本発明に基づく組成物の生物活性を妨げない無毒性材料を指す。特定の
実施形態によると、本開示を考慮して、抗体の医薬組成物での使用に好適ないずれの薬学
的に許容される担体も本発明において使用することができる。
本発明において使用するための薬学的に許容される酸性／アニオン性の塩としては、酢
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸
カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジ
シル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプト酸塩、グルコン酸塩、グ
ルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭
化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラ
クトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物
、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテ
ン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩
、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル
酸塩、及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。また、有機酸又は無
機酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、
メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２－ナフタレンスルホン酸
、ｐ－トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフル
オロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容され得る塩基性／カチオン性の塩としては、アルミニウム、２－アミノ－
２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン、トロメタン、又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン
、ｔ－ブチルアミン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、シクロへキシルアミン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、メグル
ミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、ナ
トリウム、トリエタノールアミン、又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のいくつかの実施形態では、約０．００１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、約
０．０１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌの
量で本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。医薬製剤は、約３．０～約１０、例え
ば、約３～約７、又は約５～約９のｐＨを有し得る。製剤は更に、緩衝系、防腐剤（複数
可）、等張化剤（複数可）、キレート剤（複数可）、安定化剤、及び界面活性剤（複数可
）からなる群から選択される、少なくとも１つの成分を含み得る。
薬学的に許容される担体を有する薬学的に活性な成分の処方は、当該技術分野において
既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ ｏｆ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（例えば、２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００
５）、及び任意の後編）である。追加成分の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、溶
媒、張度調節剤、防腐剤、安定化剤、及びキレート剤が挙げられる。１つ以上の薬学的に
許容される担体は、本発明の医薬組成物を処方する際に使用され得る。
本発明の一実施形態では、医薬組成物は液体製剤である。液体製剤の好ましい例は、水
性製剤、すなわち、水を含む製剤である。液体製剤は、溶液、懸濁液、エマルション、マ
イクロエマルション、ゲルなどを含み得る。水性製剤は、典型的には、少なくとも５０％
ｗ／ｗの水、又は少なくとも６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、若しく
は少なくとも９５％ｗ／ｗの水を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、例えば注射デバイス（例えば注射器又は注入ポン
プ）を介して注射することができる注射剤として処方され得る。注射は、例えば、皮下、
筋肉内、腹腔内、又は静脈内に送達され得る。
別の実施形態では、医薬組成物は、固体製剤、例えば、そのまま使用することができる
か、又は医師若しくは患者が使用前に溶媒及び／若しくは希釈剤を添加する、凍結乾燥又
は噴霧乾燥組成物である。固体剤形としては、圧縮錠剤などの錠剤、及び／又はコーティ
ングされた錠剤、及びカプセル（例えば、硬又は軟ゼラチンカプセル）を挙げることがで
きる。医薬組成物はまた、例えば、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、又は再構成
用の粉末の形態であってもよい。
剤形は即時放出であってもよく、その場合、それらは水溶性若しくは分散性担体を含ん
でもよく、又は剤形は遅延放出、持続放出、又は変性放出であってもよく、その場合、そ
れらは、胃腸管における剤形の溶解速度を調節する非水溶性ポリマーを含んでもよい。
他の実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内、口内、又は舌下に送達され得る。
水性製剤のｐＨは、ｐＨ３～ｐＨ１０であり得る。本発明の一実施形態では、製剤のｐ
Ｈは約７．０～約９．５である。本発明の別の実施形態では、製剤のｐＨは約３．０～約
７．０である。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は緩衝剤を含む。緩衝剤の非限定的な例として
は、アルギニン、アスパラギン酸、ビシン、クエン酸塩、リン酸水素二ナトリウム、フマ
ル酸、グリシン、グリシルグリシン、ヒスチジン、リジン、マレイン酸、リンゴ酸、酢酸
ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、コハク酸塩
、酒石酸、トリシン、及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、及びこれらの混
合物が挙げられる。緩衝剤は、個々に又は集合体中に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍ
ｇ／ｍｌ、例えば約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在してよい。これら
の具体的な緩衝剤のそれぞれ１つを含む医薬組成物は、本発明の代替実施形態を構成する
。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は防腐剤を含む。緩衝剤の非限定的な例として
は、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチル４－ヒ
ドロキシベンゾエート、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロヘキシジン、クロ
ルフェネシン、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾール、ｐ－クレゾール、エチル４－ヒドロキ
シベンゾエート、イミド尿素、メチル４－ヒドロキシベンゾエート、フェノール、２－フ
ェノキシエタノール、２－フェニルエタノール、プロピル４－ヒドロキシベンゾエート、
デヒドロ酢酸ナトリウム、チオメロサール、及びこれらの混合物が挙げられる。防腐剤は
、個々に又は集合体中に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１ｍ
ｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在してよい。これらの具体的な防腐剤のそれぞれ
１つを含む医薬組成物は、本発明の代替実施形態を構成する。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、等張剤を含む。本実施形態の非限定的な例
としては、塩（塩化ナトリウムなど）、アミノ酸（グリシン、ヒスチジン、アルギニン、
リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、及びスレオニンなど）、アル
ジトール（グリセロール、１，２－プロパンジオールプロピレングリコールなど）、１，
３－プロパンジオール、及び１，３－ブタンジオールなど）、ポリエチレングリコール（
例えば、ＰＥＧ４００）、並びにこれらの混合物が挙げられる。等張剤の別の例としては
、糖が挙げられる。糖の非限定的な例は、例えば、フルクトース、グルコース、マンノー
ス、ソルボース、キシロース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デ
キストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、α及びβ－ＨＰＣＤ、可溶
性澱粉、ヒドロキシエチル澱粉、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む、単
糖類、二糖類、又は多糖類、あるいは水溶性グルカンであり得る。等張剤の別の例は糖ア
ルコールであり、「糖アルコール」という用語は、少なくとも１つの－ＯＨ基を有するＣ
（４～８）炭化水素として定義される。糖アルコールの非限定的な例としては、マンニト
ール、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール、及
びアラビトールが挙げられる。本段落に列記される各等張剤を含む医薬組成物は、本発明
の代替実施形態を構成する。等張剤は、個々に又は集合体中に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～
約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在してよい
。これらの具体的な等張剤のそれぞれ１つを含む医薬組成物は、本発明の代替実施形態を
構成する。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物はキレート剤を含む。キレート剤の非限定的な
例としては、クエン酸、アスパラギン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩、及
びこれらの混合物が挙げられる。キレート剤は、個々に又は集合体中に、約０．０１ｍｇ
／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在
してよい。これらの具体的なキレート剤のそれぞれ１つを含む医薬組成物は、本発明の代
替実施形態を構成する。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は安定化剤を含む。安定化剤の非限定的な例と
しては、１つ以上の凝集阻害剤、１つ以上の酸化阻害剤、１つ以上の界面活性剤、及び／
又は１つ以上のプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は安定化剤を含み、当該安定化剤は、カルボキ
シ－／ヒドロキシセルロース及びそれらの誘導体（ＨＰＣ、ＨＰＣ－ＳＬ、ＨＰＣ－Ｌ、
及びＨＰＭＣなど）、シクロデキストリン、２－メチルチオエタノール、ポリエチレング
リコール（ＰＥＧ ３３５０など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロ
リドン、塩（塩化ナトリウムなど）、硫黄含有物質、例えばモノチオグリセロール）、又
はチオグリコール酸である。安定化剤は、個々に又は集合体中に、約０．０１ｍｇ／ｍｌ
～約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在してよ
い。これらの具体的な安定化剤のそれぞれ１つを含む医薬組成物は、本発明の代替実施形
態を構成する。
本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の界面活性剤、好ましくは１つ
の界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、又は２つの異なる界面活性剤を含む。「界
面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分及び脂溶性（親油性）部分からなる任意
の分子又はイオンを指す。界面活性剤は、例えば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界
面活性剤、非イオン性界面活性剤、及び／又は双極性界面活性剤からなる群から選択され
得る。界面活性剤は、個々に又は集合体中に、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの
濃度で存在してよい。これらの具体的な界面活性剤のそれぞれ１つを含む医薬組成物は、
本発明の代替実施形態を構成する。
本発明の更なる実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤、例えば
、ＥＤＴＡ、及び／又はベンズアミジン塩酸（ＨＣｌ）を含む。プロテアーゼ阻害剤は、
個々に又は集合体中に、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在してよい。
これらの具体的なプロテアーゼ阻害剤のそれぞれ１つを含む医薬組成物は、本発明の代替
実施形態を構成する。
本発明の医薬組成物は、組成物の保管中にポリペプチド凝集体形成を減少させるのに十
分な量のアミノ酸塩基を含み得る。「アミノ酸塩基」という用語は、１つ以上のアミノ酸
（メチオニン、ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパ
ラギン酸、トリプトファン、スレオニンなど）、又はこれらの類似体を指す。任意のアミ
ノ酸は、その遊離塩基形態又はその塩形態のいずれかで存在し得る。アミノ酸塩基の任意
の立体異性体（すなわち、Ｌ、Ｄ、又はこれらの混合物）が存在し得る。アミノ酸塩基は
、個々に又は他のアミノ酸塩基と組み合わせて、約０．０１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍ
ｌ、例えば約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在してよい。これらの具体
的なアミノ酸塩基のそれぞれ１つを含む医薬組成物は、本発明の代替実施形態を構成する
。
また、本発明の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量が、所望の効果に応じて変動
することも当業者に自明である。したがって、最適投与量は、当業者によって容易に決定
することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の力価、及び病状の進行
度に応じて変動する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療され
る具体的な対象に関連する要因は、投与量を適切な治療的濃度に調節する必要性を生じさ
せるものである。
全ての適応症に関して、本発明の化合物は、好ましくは、単一又は分割用量で（例えば
、単一用量を２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の部分用量（subdose）に分割
することができる）、１日当たり約１μｇ～約５ｍｇの用量で、又は１用量当たり約０．
０１μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０５μｇ／ｋｇ～約２５０
μｇ／ｋｇ、最も好ましくは約５０μｇ／ｋｇ未満で末梢的に投与される。これらの範囲
内の投与量は、当然ながら各アゴニストの効力によって変化し、当業者によって容易に決
定される。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然ながら、これより
も多いか又は少ない投与量範囲が有効である個々の例もあり得、かかる例も本発明の範囲
内である。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、約１μｇ～約５ｍｇの用量で、又は約０
．０１μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇの用量で、より好ましくは約０．０５μｇ／ｋｇ
～約２５０μｇ／ｋｇの用量で、最も好ましくは約５０μｇ／ｋｇ未満の用量で、約１μ
ｇ～約５ｍｇの用量、又は約０．０１μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇの用量で、より好
ましくは約０．０５μｇ／ｋｇ～約２５０μｇ／ｋｇの用量、最も好ましくは約５０μｇ
／ｋｇ未満の用量の第２の治療薬（例えば、リラグルチド）の用量と共に投与される。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機又は有機の酸又は塩基から形成
される、従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例
としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟
脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒
石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩
などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジ
シクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基との塩、並びにアルギニンなどのアミノ酸との塩
が挙げられる。更に、塩基性の窒素含有基は、例えばハロゲン化アルキルによって四級化
してもよい。
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を実現する任意の手段によって投与すること
ができる。例としては、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口内又は眼内
投与が挙げられる。経口経路により投与してもよい。非経口投与に適する製剤としては、
例えば、水溶性の塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張炭水化物
溶液、及びシクロデキストリン包接錯体などの水溶性形態の活性複合体の水溶液が挙げら
れる。
本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを
含む、医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、１つ以上の薬学的に許容さ
れる担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を包
含する。
更に、本発明の化合物は、１種以上の結晶多形又は非晶質結晶形を有してよく、したが
って、これらの形態も本発明の範囲に包含されるものとする。加えて、化合物は、例えば
水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用
される場合、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理
的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合など、様々な度合いのイオン結合及び共
有結合を伴う。特定の場合において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子
に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒
和物」は、溶液相溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方を包含するものとする。適切な
溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本発明は、本発明の複合体の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図す
る。ゆえに、本発明の治療方法における「投与」という用語には、本発明の複合体、ある
いは具体的に開示されていなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体
又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記載の症候群、障害、又は疾患を治療する、寛解
させる、又は予防する手段が含まれる。
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の範囲内には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、かかるプロ
ドラッグは、インビボで目的の化合物に容易に変換可能な、当該化合物の機能的誘導体で
ある。したがって、本発明の治療方法における用語「投与」には、本明細書に記載される
様々な障害の、具体的に開示された化合物による治療か、又は具体的に開示されていなく
とも、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による治療が含まれ
るものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば
、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
更に、本発明の範囲内で、任意の元素が、特に本発明の化合物に関して言及される場合
、自然発生であるか合成的に生成されたものであるか、また自然存在度であるか同位体濃
縮形態であるかを問わず、その元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むものとするこ
とが意図される。例えば、水素に関しては、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（
Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素に関しては、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及
び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性であっ
ても非放射性であってもよい。本発明の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１
２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒ
の群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１
Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。
本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体として存在してもよい。アトロプ異性体
は、一重結合周りの回転が障害されることにより生じる立体異性体であり、回転に対する
立体歪み障害が、配座異性体の単離を可能にする程度に十分高いものである。かかる配座
異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、結果としてそれらはエ
ナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全
て、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの
異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来法により分離することができる。化合物は
ラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しく
は分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（－）－ジ－ｐ－トル
オイル－Ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸のような光学的
に活性な酸で塩を形成させることでジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊
離塩基の再生などの標準的方法により、その成分であるエナンチオマーに分解することが
できる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマト
グラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分解することもできる。あ
るいは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又はＳＦＣを介したキラルカラムを使
用して、化合物を分解してもよい。場合によっては、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、
複雑なマルチプレット及びピークの一体化をもたらす、１Ｈ ＮＭＲにより観察可能な、
化合物の回転異性体が存在し得る。
本発明の化合物を調製するためのプロセスのいずれかにおいて、関連する分子のいずれ
かにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。
これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ
．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，
１９９１（それらのそれぞれは、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる）に記載されるものなど、従来の保護基の手段によって達成され得る。保護基
は、その後の利便な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することがで
きる。
使用方法
本発明は、Ｙ２受容体媒介症候群、障害、又は疾患を予防する、治療する、又は寛解さ
せることを必要とする対象に、それを行うための方法を目的とし、それを必要とする対象
に、任意に半減期延長部分に複合された、有効量の本発明の化合物、その誘導体、又は薬
学的に許容される塩、あるいは医薬組成物を投与することを含む。
本発明は、障害、疾患、若しくは病態、又は当該障害、疾患、若しくは病態の任意の１
つ以上の症状を予防する、治療する、その発症を遅延させる、又は寛解させることを必要
とする対象に、それを行うための方法も提供し、それを必要とする対象に、有効量の、任
意に半減期延長部分に複合された本発明の化合物、その誘導体、若しくは薬学的に許容さ
れる塩、又は医薬組成物を投与することを含む。
特定の実施形態によると、疾患障害、又は病態は、肥満、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、メタ
ボリックシンドローム（すなわち、シンドロームＸ）、インスリン抵抗性、耐糖能異常（
例えば、耐糖能）、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、先天性高イン
スリン症（ＣＨＩ）による低血糖、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症
、並びに管理されていないコレステロール及び／若しくは脂質レベルに関連する高血圧及
び心血管危険因子など、その他の心血管危険因子、骨粗鬆症、炎症、非アルコール性脂肪
肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腎疾患、並びに／又は
湿疹からなる群から選択される。
特定の実施形態によれば、治療有効量は、以下の効果のうちの１つ、２つ、３つ、４つ
、又はそれ以上を実現するのに十分である治療量を指す：（ｉ）治療される疾患、障害、
若しくは病態、又はそれに関連する症状の重症度を低減する、又は寛解させること、（ｉ
ｉ）治療される疾患、障害若しくは病態、又はそれに関連する症状の期間を短縮すること
、（ｉｉｉ）治療される疾患、障害若しくは病態、又はそれに関連する症状の進行を防止
すること、（ｉｖ）治療される疾患、障害若しくは状態、又はそれに関連する症状の退縮
を生じさせること、（ｖ）治療される疾患、障害若しくは病態、又はそれに関連する症状
の進展若しくは発症を予防すること、（ｖｉ）治療される疾患、障害若しくは病態、又は
それに関連する症状の再発を防止すること、（ｖｉｉ）治療される疾患、障害、若しくは
病態、又はそれに関連する症状を有する対象の入院を減少させること、（ｖｉｉｉ）治療
される疾患、障害若しくは病態、又はそれに関連する症状を有する対象の入院期間を短縮
させること、（ｉｘ）治療される疾患、障害若しくは病態、又はそれに関連する症状を有
する対象の生存率を高めること、（ｘｉ）治療される対象の疾患、障害若しくは病態、又
はそれに関連する症状を阻害若しくは軽減すること、及び／又は（ｘｉｉ）別の治療の予
防又は治療効果を強化又は改善すること。
治療有効量又は用量は、治療される疾患、障害又は病態、投与手段、標的部位、対象の
生理学的状態（例えば、年齢、体重、健康状態など）、対象がヒトであるか動物であるか
、投与される他の薬剤、及び治療が予防的なものであるか治療的なものであるか、などの
様々な因子によって異なり得る。治療用量は、安全性及び有効性を最適化するために最適
に滴定される。
本明細書で使用される場合、「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及
び「治療（treatment）」という用語は全て、疾患、障害、又は病態に関連する少なくと
も１つの測定可能な物理的パラメータの改善又は逆転を指すことを意味し、これは対象に
おいて必ずしも認識されるとは限らないが、対象において認識可能な場合もある。「治療
する（treat）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）」なる用語は更
に、疾患、障害、若しくは病態の退縮を生じさせる、その進行を防止する、又は少なくと
もその進行を遅らせることを指す場合もある。特定の実施形態では、「治療する（treat
）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）」は、疾患、障害、若しく
は病態に関連する１つ以上の症状の緩和、進展若しくは発症の予防、又はその期間の短縮
を指す。特定の実施形態では、「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及
び「治療（treatment）」は、疾患、障害、又は病態の再発の防止を指す。特定の実施形
態では、「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）
」は、疾患、障害、又は病態を有する対象の生存率の向上を指す。特定の実施形態では、
「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）」は、対
象における疾患、障害、又は病態の消失を指す。
一実施形態において、本発明は、肥満、又は肥満の任意の１つ以上の症状を予防する、
治療する、その発症を遅延させる、又は寛解させることを必要とする対象に、それを行う
ための方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に、有効量の、任意に半減期延長
部分に複合された本発明の化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬
組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象の体重は、本明細書に記載
の本発明の複合体、化合物、医薬組成物、形態、若しくは薬剤のいずれかの投与前の対象
の体重に対して、又は本明細書に記載の本発明の複合体、組成物、形態、薬剤、若しくは
組み合わせのいずれも受けていない対照対象と比較して、例えば、約０．０１％～約０．
１％、約０．１％～約０．５％、約０．５％～約１％、約１％～約５％、約２％～約３％
、約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、
約２５％～約３０％、約３０％～約３５％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％、
又は約４５％～約５０％低減される。
いくつかの実施形態では、体重の低減は、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約
１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間
、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１年間、約１．５年間、約
２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年間、
約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約１５年間、又は約２０年間維
持される。
本発明は、症候群、障害、若しくは疾患、又は当該症候群、障害、若しくは疾患のうち
のいずれか１つ以上の症状を予防する、治療する、その発症を遅延させる、又は寛解させ
ることを必要とする対象に、それを行う方法であって、当該症候群、障害、又は疾患が、
肥満、Ｉ型若しくはＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム（すなわち、シンドローム
Ｘ）、インスリン抵抗性、耐糖能異常（例えば、耐糖能）、高血糖症、高インスリン血症
、高トリグリセリド血症、先天性高インスリン症（ＣＨＩ）による低血糖、脂質異常症、
アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、並びに管理されていないコレステロール及び／
又は脂質レベルに関連する高血圧及び心血管危険因子などその他の心血管危険因子、骨粗
鬆症、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（Ｎ
ＡＳＨ）、腎疾患、並びに湿疹からなる群から選択される、方法を提供し、それを必要と
する対象に、有効量の、任意に半減期延長部分に複合された本発明の化合物、その誘導体
若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含む。
本明細書で使用される場合、メタボリックシンドロームは、高血糖（例えば、空腹時高
血糖）、高血圧、異常コレステロールレベル（例えば、低ＨＤＬレベル）、異常トリグリ
セリドレベル（例えば、高トリグリセリド）、大腰線（すなわち、腰部周囲）、腹部領域
の脂肪の増加、インスリン抵抗性、耐糖能、高いＣ反応性タンパク質レベル（すなわち、
前炎症状態）、並びに血漿プラスミノゲン活性化因子阻害剤－１及びフィブリノーゲンレ
ベル（すなわち、血栓状態）のいずれか１つ以上を有する対象を指す。
本発明は、食物摂取を低減することを必要とする対象に、それを行う方法を提供し、本
方法は、それを必要とする対象に、有効量の、任意に半減期延長部分に複合された本発明
の化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを
含む。いくつかの実施形態では、対象の食物摂取は、本明細書に記載の本発明の複合体、
化合物、組成物、形態、薬剤、若しくは組み合わせのいずれかの投与前の対象の食物摂取
に対して、又は本明細書に記載の本発明の複合体、化合物、組成物、形態、薬剤、若しく
は組み合わせのいずれも受けていない対照対象と比較して、例えば、約０．０１％～約０
．１％、約０．１％～約０．５％、約０．５％～約１％、約１％～約５％、約２％～約３
％、約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％
、約２５％～約３０％、約３０％～約３５％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％
、又は約４５％～約５０％低減される。
いくつかの実施形態では、食物摂取の低減は、例えば、約１週間、約２週間、約３週間
、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ
月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１年間、約１．５年間
、約２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年
間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約１５年間、又は約２０年
間維持される。
本発明は、糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）を低減することを必要とする対象に、それを行
う方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に、有効量の、任意に半減期延長部分
に複合された本発明の化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成
物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象のＡ１Ｃは、本明細書に記載の
本発明の複合体、化合物、組成物、形態、薬剤、若しくは組み合わせのいずれかの投与前
の対象のＡ１Ｃに対して、又は本明細書に記載の本発明の複合体、化合物、組成物、形態
、薬剤、若しくは組み合わせのいずれも受けていない対照対象と比較して、例えば、約０
．００１％～約０．０１％、約０．０１％～約０．１％、約０．１％～約０．２％、約０
．２％～約０．３％、約０．３％～約０．４％、約０．４％～約０．５％、約０．５％～
約１％、約１％～約１．５％、約１．５％～約２％、約２％～約２．５％、約２．５％～
約３％、約３％～約４％、約４％～約５％、約５％～約６％、約６％～約７％、約７％～
約８％、約８％～約９％、又は約９％～約１０％低減される。
他の実施形態では、本方法は、空腹時血糖レベルを低減することを必要とする対象に、
それを提供し、本方法は、それを必要とする対象に、有効量の、任意に半減期延長部分に
複合された本発明の化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物
を投与することを含む。空腹時血糖レベルは、本明細書に記載の本発明の複合体、化合物
、組成物、形態、薬剤、若しくは組み合わせのいずれかの投与前の対象の空腹時血糖レベ
ルに対して、又は本明細書に記載の本発明の複合体、化合物、組成物、形態、薬剤、若し
くは組み合わせのいずれかを受けていない対照対象と比較して、約１４０～約１５０ｍｇ
／ｄＬ未満、約１４０～約１３０ｍｇ／ｄＬ未満、約１３０～約１２０ｍｇ／ｄＬ未満、
約１２０～約１１０ｍｇ／ｄＬ未満、約１１０～約１００ｍｇ／ｄＬ未満、約１００～約
９０ｍｇ／ｄＬ未満、又は約９０～約８０ｍｇ／ｄＬ未満まで低減され得る。
本発明は、Ｙ２受容体活性を調節することを必要とする対象に、それを行う方法を提供
し、本方法は、それを必要とする対象に、有効量の、任意に半減期延長部分に複合された
本発明の化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与する
ことを含む。本明細書で使用される場合、「調節する」とは、受容体活性を増加又は減少
させることを指す。
いくつかの実施形態では、有効量の、任意に半減期延長部分に複合された本発明の化合
物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物は、それを必要とする対
象に、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回、又は
１日８回投与される。いくつかの実施形態では、有効量の、任意に半減期延長部分に複合
された本発明の化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物は、
それを必要とする対象に、２日に１回、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に
５回、週に６回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、又は１ヶ月に４回投与される。
本発明の別の実施形態は、疾患、障害、若しくは症候群、又は当該疾患、障害、若しく
は症候群のいずれかの１つ以上の症状を予防する、治療する、その発症を遅延させる、又
は寛解させることを必要とする対象に、それを行うための方法を含み、本方法は、それを
必要とする対象に、併用療法で、有効量の、任意に半減期延長部分に複合された本発明の
化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含
む。ある特定の実施形態では、併用療法は、第２の治療薬である。ある特定の実施形態で
は、併用療法は、外科療法である。
本明細書で使用するところの「併用される」なる用語は、対象への２種以上の治療薬の
投与との関連において、複数の治療の使用を指す。
本明細書で使用される場合、併用療法は、それを必要とする対象に、有効量の、任意に
半減期延長部分に複合された化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩、又は医
薬組成物と同時に、１つ以上の追加の治療薬、又は１つ以上の外科療法を施すことを指す
。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療薬又は外科療法は、有効量の、任意に
半減期延長部分に複合された本発明の化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容される塩
、又は医薬組成物と同日に投与され得、他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬又は
外科療法は、有効量の、任意に半減期延長部分に複合された本発明の化合物、その誘導体
若しくは薬学的に許容される塩、又は医薬組成物と同じ週又は同じ月に投与され得る。
ある特定の実施形態では、疾患又は障害は、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンド
ローム、インスリン抵抗性、及び脂質異常症からなる群から選択され、第２の治療薬は抗
糖尿病薬であり得る。ある特定の実施形態では、抗糖尿病薬は、グルカゴン様ペプチド－
１（ＧＬＰ－１）受容体調節因子であり得る。
本発明はまた、併用療法を用いて、本明細書に記載の疾患、障害、症候群、又は症状の
いずれかを予防する、治療する、その発症を遅延させる、又は寛解させることを必要とす
る対象において、それを行うことを企図し、併用療法は、それを必要とする対象に、有効
量の、任意に半減期延長部分に複合された本発明の化合物、その誘導体若しくは薬学的に
許容される塩、又は医薬組成物を、以下の治療薬のうちのいずれか１つ以上と組み合わせ
て投与することを含む：ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、
シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンなど）；ＧＬＰ－
１受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド及びリキシセナチドなどの、短時間作用型Ｇ
ＬＰ－１受容体アゴニスト；中間作用型ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、リラグル
チド）；長期放出型エキセナチド、アルビグルチド、デュラグルチドなどの長時間作用型
ＧＬＰ－１受容体アゴニスト；ナトリウム－グルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ－２）阻
害剤（例えば、カナグリフォジン、ダパグリフォジン、エンパグリフォジンなど）；胆汁
酸封鎖剤（例えば、コレセベラムなど）；ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、ブロモ
クリプチン急速放出）；ビグアニド（例えば、メトホルミンなど）；インスリン；オキシ
ントモジュリン；スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジ
ド、グリブリド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリソキセピド、グリクロピラミ
ド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミドなど）；及びチアゾリ
ジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン、シグリタゾン
、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、トログリタゾン
など）。いくつかの実施形態では、追加の治療薬（複数可）の用量は、任意に半減期延長
部分に複合された本発明の化合物、その誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又は
医薬組成物と組み合わせて与えられる場合に低減される。いくつかの実施形態では、本発
明の複合体又は化合物と組み合わせて使用される場合、追加の治療薬（複数可）は、それ
ぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。
疾患又は障害が、肥満、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム（すなわち
、シンドロームＸ）、インスリン抵抗性、耐糖能異常（例えば、耐糖能）、高血糖症、高
インスリン血症、高トリグリセリド血症、先天性高インスリン症（ＣＨＩ）による低血糖
、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、並びに管理されていないコレス
テロール及び／若しくは脂質レベルに関連する高血圧及び心血管危険因子などその他の心
血管危険因子、骨粗鬆症、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコー
ル性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、腎疾患、並びに湿疹からなる群から選択される、ある特定
の実施形態では、第２の治療薬はリラグルチドであり得る。
本発明は、併用療法を用いて、本明細書に記載の疾患、障害、症候群、又は症状のいず
れかを予防する、治療する、その発症を遅延させる、又は寛解させることを必要とする対
象において、それを行うことを企図し、併用療法は、それを必要とする対象に、有効量の
、任意に半減期延長部分に複合された本発明の化合物、その誘導体若しくは薬学的に許容
される塩、又は医薬組成物を、外科療法と組み合わせて投与することを含む。ある特定の
実施形態では、外科治療は、肥満手術（例えば、Ｒｏｕｘ－ｅｎ－Ｙ胃バイパス手術など
の胃バイパス手術；スリーブ胃切除術；調節可能な胃バンド手術；十二指腸スイッチを伴
う胆すい消化回避術；胃内バルーン；胃縫縮術、及びこれらの組み合わせ）であり得る。
１つ以上の追加の治療薬又は外科療法が、有効量の本発明の複合体又は化合物と同日に
投与される実施形態では、本発明の複合体又は化合物は、追加の治療薬又は外科療法の前
、後、又は同時に投与され得る。「併用される」なる用語の使用は、治療が対象に投与さ
れる順序を限定しない。例えば、第１の治療（例えば、本明細書に記載される組成物）を
、対象への第２の治療の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２
時間、４時間、６時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間
、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、同時
に、又はその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６
時間、１２時間、１６時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間
、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与することができる
。
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用され得る。Ａｂｕ：４－アミノ酪酸；Ａ
ｃ２Ｏ：酢酸無水物；ａｑ：水性；ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル；ａｒａｃｈ：
アラキドイル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＣＭ：：ジクロロメタン；Ｄｄｅ：１
－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル；ＤＩＢ
ＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＣ：ジイソプロピルカルボジイミド；
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭ
Ｆ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：メチルスルホキシド；ＤＯＤＴ：２，２
’－（エチレンジオキシ）ジエタンチオール；ＥＤＣ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピ
ル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド；ＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－
３－エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：
エチルアルコール；ＦＢＳ：ウシ胎児血清；Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル；ｇ：グラム；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：２－（１Ｈ－７－アザベンズトリアゾール
－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩溶液；ＨＢＴＵ ２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル
）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣＴＵ
：２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンズトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラ
メチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ：塩酸；ＨＥＰＥＳ：４－（２－
ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸；ＨＯＢＴ：１－ヒドロキシベン
ズトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｉｖＤｄｅ：１－（４，４－
ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル；ＬＡＨ
：リチウムアルミニウム水素化物；ＬＣＭＳ：質量分析計を有する高圧液体クロマトグラ
フィー；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メチルアルコール；ｍｇ
：ミリグラム；ｍｉｎ：分；Ｍｍｔ：４－メトキシトリチル；ｍｐｍ：ｍＬ／分；Ｍｔｔ
：４－メチルトリチル；ＮＨＳ：Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド；ＮＭＰ：１－メチル－
２－ピロリドン；ＯＥＧ：８－アミノ－３，６－ジオキサオクタノイル；Ｏｘｙｍａ：エ
チルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート；Ｐａｌ：パルミトイル；Ｐｂｆ：２，２，
４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＰｈＳｉＨ３：フェニルシ
ラン；ｐｓｉ：低減したアミド結合（隣接するアミノ酸間）；ＰｙＢｒｏＰ：ブロモ－ト
リス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｏｘｉｍ：１－シア
ノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート；ｒｔ：室温；ＲＴ：保持時間；ｓａｔｄ．：飽和；Ｓ
ＰＰＳ：固相ペプチド合成；Ｓｔｅａｒ：ステアロイル；ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル；
ＴＢＴＵ：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチ
ルアミニウムテトラフルオロボレート；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒド
ロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル；ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシラン；Ｔｒｉ
ｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；Ｔｒｔ：トリフェニルメチル
合成
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に知られる一般的な合成法に従って合成するこ
とができる。以下の合成の説明は、例示目的のためのものであり、決して本発明の限定を
意図するものではない。
本発明のＮＴＳＣ環状ＰＹＹ（ＮＴＳＣ－ＰＹＹ）類似体又は誘導体は、アミノ酸間の
連続するペプチド連結を形成するための様々な既知の従来の処置によって合成することが
でき、自動ペプチド合成装置、従来のベンチ合成、又は両方のアプローチの組み合わせを
使用して、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，８５，２
１４９～２１５４）により概して記載されるように、優先的に固相ペプチド合成（ＳＰＰ
Ｓ）により行われる。ペプチド合成のための従来の処置は、１つのアミノ酸残基の遊離ア
ミノ基（その他の反応性官能基は好適に保護されている）と別のアミノ酸の遊離カルボキ
シル基（その反応性官能基も好適に保護されている）との間の縮合を伴う。ペプチド結合
形成に通常利用される縮合剤の例としては、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢ
Ｔ）又はエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ）を有す
る又は有しないジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾ
ール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（ＨＢＴＵ）、２－（１Ｈ－７－アザベンズトリアゾール－１－イル）－１，１，３，
３－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（６－クロ
ロ－１Ｈ－ベンズトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウム
ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチ
リデンアミノオキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（
ＰｙＯｘｉｍ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テト
ラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）ブロモ－トリス－ピロリジノ－
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）などが挙げられる。
自動ペプチド合成方法論は、Ｙｕ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，４７８
１～４７８４）により説明され、Ｐａｌａｓｅｋ（Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２００７，
１３，１４３～１４８）により近年改良されたように、好ましくはマイクロ波加熱を適用
することにより、室温又は高温で行われ得る。
本発明の化合物（Ｃ末端アミド）は、好適に保護されたＮ－α－Ｆｍｏｃ保護されたア
ミノ酸のカルボキシ末端が、好適な結合剤を使用して従来の固相樹脂上に結合される、Ｎ
－α－Ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸方法論を用いて、便利に調製することができる。好適
な従来の市販の固相樹脂としては、ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂、ＲｉｎｋアミドＡＭ樹
脂、Ｔｅｎｔａｇｅｌ Ｓ ＲＡＭ Ｒｅｓｉｎ、Ｆｍｏｃ－ＰＡＬ－ＰＥＧ ＰＳ樹脂
、ＳｐｈｅｒｉＴｉｄｅ Ｒｉｎｋアミド樹脂、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ Ｒｉｎｋ樹脂、
Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂、ＴＧ Ｓｉｅｂｅｒ樹脂などが挙げられる。次いで、樹脂結合
されたＦｍｏｃ－アミノ酸は、ＤＭＦ又はＮＭＰのいずれか中２０％ピペリジンへの曝露
によって脱保護されてもよく、その処理は、Ｆｍｏｃ保護基を選択的に除去する役割を果
たす。次いで、追加のＦｍｏｃ保護されたアミノ酸は、続いて順次結合及び脱保護され、
それによって所望の樹脂結合された、保護されたペプチドを生成する。ある特定の場合に
おいて、Ｆｍｏｃ脱保護条件に耐えるであろうペプチド配列中の別のアミンに対して直交
反応性保護基を利用することが必要であり得る。４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）又は４－
メトキシトリチル（Ｍｍｔ）などの保護基は、いずれも１％ＴＦＡ／ＤＣＭ処理によって
除去可能であるか、又は好ましくはアリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ；Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４／ＰｈＳｉＨ３処理により除去可能）、１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキ
ソシクロへキス－１－イリデン）エチル（Ｄｄｅ；２～３％ヒドラジン／ＤＭＦで処理す
ることによって除去可能）、及び１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロへキ
ス－１－イリデン）－３－メチルブチル（ｉｖＤｄｅ；２～３％ヒドラジン／ＤＭＦで処
理することによって除去可能）が、そのような場合に効果的に使用され得る。
従来のペプチド合成方法論では、αアミノ酸の反応性側鎖は、一般的に、結合及び脱保
護プロトコルに対してそれらを不活性にするために、好適な保護基で合成を通して保護さ
れる。アミノ酸側鎖のための複数の保護基が当該技術分野において既知であるが、本明細
書では、以下の保護基が最も好ましい：セリン、スレオニン、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、及びチロシンにはｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ）；アスパラギン、グルタミン、シ
ステイン、ホモシステイン、及びヒスチジンにはトリチル（Ｔｒｔ）；トリプトファン及
びリジンのε－アミノ基にはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；並びにアル
ギニンには２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル（
Ｐｂｆ）。これらの保護基は、高濃度のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸処理によ
り除去される。
ＳＰＰＳが完了すると、樹脂結合され側鎖保護されたペプチドは脱保護され、トリイソ
プロピルシラン（ＴＩＰＳ）、水、フェノール、及びアニソールなどのカルボカチオンス
カベンジャーの様々な組み合わせと共に主に（ＴＦＡ）からなる切断カクテルを使用して
、樹脂から同時に切断される。次いで、ペプチド／カクテル濾液を冷エーテルで沈殿させ
ることにより、粗固体ペプチドを単離する。Ｓｉｅｂｅｒ樹脂結合された保護されたペプ
チドの特別な場合では、樹脂からの保護されたペプチドの切断は、側鎖脱保護を引き起こ
すことなく、ＤＣＭ中１～２％ＴＦＡで繰り返し処理すると有利にもたらされ得る。単離
されたら、保護されたペプチドの更なる操作を、溶液相反応において行うことができる。
最後に、保護されたペプチドは、切断カクテルを用いた別個の処理を使用して全体的に脱
保護され、上記のように沈殿され得る。次いで、このようにして得られた粗ペプチドを、
アセトニトリル又はエタノールなどの有機共溶媒を含む主に水性の溶媒系中に低濃度（約
＜４ｍｇ／ｍＬ）で溶解する。溶液のｐＨを＞５に上昇させると、次にペプチドは分子内
環化反応を経て、本発明の対応する粗ＮＴＳＣ ＰＹＹ類似体を形成する。このように形
成されたＮＴＳＣ ＰＹＹ類似体は、当該技術分野において一般的に既知の精製技術を使
用して精製することができる。本明細書で使用されるペプチド精製の好ましい方法は、逆
相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。次いで、精製されたペプチドは、液
体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって特徴付けられる。
一般的スキーム
ＢＲＩＤＧＥが－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－であるＣ末端アミドＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドの
合成のための一般的な合成手順をスキーム１に示す。
Figure 2022137031000077
スキーム１：トルオイルチオエーテル連結ＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドの合成：Ｃ末端ア
ミド。
Ａ）樹脂結合されたＣ末端アミドペプチドの合成
保護されたペプチジル樹脂は、スキーム１に示すように、上述のＦｍｏｃ戦略を使用し
て、低充填Ｒｉｎｋアミド樹脂、好ましくは、Ｆｍｏｃ－ＰＡＬ－ＰＥＧ ＰＳ樹脂（約
０．１６～０．２ｍｅｑ／ｇ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓにより供給）を使
用するＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅペプチド合成装置で、０
．１ｍｍｏｌスケールで合成することができる。標準的なＦｍｏｃ保護されたアミノ酸（
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、Ｂａｃｈｅｍ、Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、又はＣｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘにより供給）は、結合剤
としてＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ、及び４分間約９０℃の反応温度を使用する樹脂充填に対して
５倍過剰で結合され得る。Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを、それぞれ９０℃で４分
間二重結合し、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨを、室温で４分間、続いて５０℃で８
分間の２段階プロトコルを用いて結合することができる。単一のＦｍｏｃ脱保護は、ＤＭ
Ｆ（脱保護溶液）中２０％ピペリジンを使用して、９０℃で１．５分間行うことができる
。
Ｂ）ハロメチル安息香酸の結合手順
Ｆｍｏｃ脱保護されたペプチド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器内で、７
５℃で１５分間、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のクロロ－又はブロモメチル安息香酸（２０当量）
のいずれかの所望の異性体（メタ又はパラ）及びＤＩＣ（１０当量）の溶液で処理するこ
とができる。反応完全性は、Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン試験（Ｋａｉｓｅｒ，ｅｔ ａｌ
．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７０，３４，５９５～５９８）により判定するこ
とができる。結合が不完全であると判定された場合、結合は、新しい試薬で繰り返されて
よい。
Ｃ）樹脂からのペプチド切断手順
ＳＰＰＳが完了したら、樹脂をＤＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄し、乾燥させるこ
とができる。次いで、樹脂を、ＴＦＡ／水／ＴＩＰＳ（９５：２．５：２．５）（Ｃｌｅ
ａｖａｇｅ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ａ）、又はより好ましくはＴＦＡ／水／フェノール／Ｔ
ＩＰＳ（８８：５：５：２）（Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｂ）のいずれかか
らなる切断カクテル（１０ｍＬ／０．１ｍｍｏｌスケール）で処理し、マイクロ波反応器
内で、３８℃で４０分間加熱した後、濾過することができる。樹脂をＴＦＡで洗浄し、合
わせた濾液を窒素流下で約２．５ｍＬの体積に濃縮することができ、次いで、ペプチドを
、冷ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加することによって沈殿させることができる。ペ
プチド／エーテル懸濁液を遠心分離してよく、エーテル層をデカントした。ペプチドペレ
ットをエーテルに再懸濁し、遠心分離し、デカントしてよく、このプロセスは３回繰り返
され得る。次いで、このようにして得られた粗ペプチドを、穏やかな窒素流下で乾燥させ
ることができる。
Ｄ）ペプチド環化（チオエーテル形成）手順
粗システイン－又はホモシステイン含有ペプチドを、＜４ｍｇ／ｍＬ．の濃度で脱酸素
化ＭｅＣＮ／水（５０～６０％ＭｅＣＮ）又はＥｔＯＨ／水（６０％ＥｔＯＨ）に溶解し
てよい。次いで、ペプチド溶液のｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮａＨＣＯ３又は
１Ｍ水性トリス緩衝剤（ｐＨ７．５）のいずれかを添加することにより、約７～９に上昇
させてよく、得られた溶液を室温で３～１６時間撹拌することができる。典型的には、環
化は、分析ＬＣ／ＭＳによって判定されるように、３～４時間以内に完了する。
Ｅ）ペプチド精製手順
環化反応混合物は、ＴＦＡの添加によってｐＨ１．５～３に酸性化されてもよく、溶液
を濃縮して、有機共溶媒（ＭｅＣＮ又はＥｔＯＨ）の大部分をわずかに濁りが生じる点ま
で除去してもよい。混合物を均質にするために必要に応じて最小限の量の共溶媒を添加し
戻してもよく、次いで、得られた溶液を、複数回の注入で分取ＨＰＬＣによって直接精製
してもよい。精製は、以下から選択される逆相Ｃ１８又はＣ８カラムを使用して、Ａｇｉ
ｌｅｎｔ ＰｒｅｐＳｔａｒ ＨＰＬＣシステム又はＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ ２０２０
Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍのいずれかで実行され得
る：Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８（２１×２５０ｍｍ、１００Å、５μ
ｍ）；Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲジフェニル（３０×１００ｍｍ、１００Å、
５μｍ）；Ｚｏｒｂａｘ ３００ ＳＢ－Ｃ８（２１×２５０ｍｍ、３００Å、５μｍ）
；Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｃ１８（１９×２５０ｍｍ、１００Å、５μ
ｍ）；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｌａｒｉｓ ５ Ｃ１８－Ａ（３０×２５０ｍｍ、１８０Å
、５μｍ）。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び初期濃度１０～２０％Ｂ
から最終濃度４０～９０％Ｂの範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出
からなり、実行時間は３６～８０分間の範囲であり得る。ＵＶ検出は、２２０及び２５４
ｎｍで監視することができる。生成物含有画分は、上記からの適切なカラムタイプ（４．
６×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムで
分析ＨＰＬＣによって分析することができる。純粋な画分を合わせ、濃縮して有機相の大
部分を除去した後、凍結乾燥してもよい。ＴＦＡ／ＨＣｌ塩交換は、Ａｎｄｒｕｓｈｃｈ
ｅｎｋｏら（Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．，２００６，１３，３７～４３）により説明される
手順に従い、２ｍＭ ＨＣｌからの３回の凍結乾燥により後に行うことができる。
ＢＲＩＤＧＥが－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ－であるＣ末端アミドＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチ
ドの合成のための一般的な合成手順をスキーム２に示す。
Figure 2022137031000078
スキーム２：アセトアミドイルチオエーテル連結ＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドの合成：Ｃ
末端アミド
工程Ａ、Ｃ、Ｄ、及び精製（Ｅ）は、スキーム１に記載されるものと本質的に同じであ
る。しかしながら、以下に記載されるように、代替的なＢＲＩＤＧＥが工程Ｂで導入され
てもよい。
Ｆｍｏｃ脱保護されたペプチド樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、５０℃で５分間マイクロ波
反応器内で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブロモ酢酸無水物（６～２０当量）の溶液で処理して
もよく、その時点までに、反応は、Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン試験により完了であると概
ね判定され得る。結合が不完全であると判定された場合、結合は、新しい試薬で繰り返さ
れてよい。
Ｚ３５が又はであるＣ末端アミドＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドの合成のための一般的な合
成手順をスキーム３に示す。
Figure 2022137031000079
Figure 2022137031000080
スキーム３：Ｓｉｅｂｅｒ樹脂上へのｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）構成要素の充填
Ａ）ＨＡＴＵ媒介結合：
フリット化されたマイクロ波反応槽（ＣＥＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより供給）中
で、ＮｏｖａＳｙｎ ＴＧ Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍにより供給）（
０．１ｍｍｏｌ）を脱保護溶液（５ｍＬ）で処理し、５０℃で２．５分間加熱してよい。
反応物を排出し、ＤＭＦで洗浄し、５０℃で５分間脱保護溶液で再度処理する。樹脂を排
出し、ＤＭＦで洗浄した後、３回目の脱保護処理を５０℃で５分間行う。樹脂を排出し、
ＤＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄する。次いで、樹脂を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のスキ
ーム１４からのＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ｐｓｉ－（Ｎ－Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）
－ＯＨ（３～５当量）、ＨＡＴＵ（２．７５～４．５当量）、及びＤＩＥＡ（６～１０当
量）の溶液で処理し、室温で２４時間混合する。混合物を排出し、樹脂をＤＭＦで十分に
洗浄した。次いで、マイクロ波条件下で、５０℃で５分間、ＤＭＦ（５ｍＬ）中２０％Ａ
ｃ２Ｏで処理することによって、樹脂を末端保護する。反応物を排出し、樹脂をＤＭＦで
、次いでＤＣＭで十分に洗浄する。
Ａ）（代替的な）ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ媒介結合：
フリット化されたマイクロ波反応槽中で、ＮｏｖａＳｙｎ ＴＧ Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（
０．１ｍｍｏｌ）を上記工程Ａに記載されるように脱保護し、次いで、ＭｅＣＮ（４ｍＬ
）中のｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ｐｓｉ－（Ｎ－Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（２
．７５当量）、ＤＩＣ（２．７５当量）、Ｏｘｙｍａ（２．７５当量）、及びＤＩＥＡ（
０．２７５当量）の溶液で処理し、室温で２４時間混合してよい。反応物を排出し、樹脂
をＤＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄し、末端保護せずに直接使用することができる。
Ｂ）事前充填されたＳｉｅｂｅｒ樹脂上での還元アミド（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）ペ
プチドの精練
事前充填された（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂上への更なるアミノ酸
延長は、ＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅペプチド合成装置で実
行され得る。標準的なＦｍｏｃ保護されたアミノ酸は、結合剤としてＨＢＴＵ／ＤＩＥＡ
、及び１５分間約５０℃の反応温度を使用する初期樹脂充填に対して５倍過剰で結合され
た。Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨは、各結合に対して、室温で２５分間、続いて５
０℃で１５分間の２段階プロトコルを用いて二重結合してもよく、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔ
ｒｔ）－ＯＨは、各結合に対して、室温で４分間、続いて５０℃で８分間の２段階プロト
コルを用いて二重結合してもよい。Ｆｍｏｃ脱保護は、各段階に対して、新しい脱保護溶
液を使用して１）５０℃で２．５分、及び２）５０℃で５分間の２段階で実施することが
できる。場合によっては、単離された粗ペプチドの質を改善するために、二重結合を終始
有利に使用することができる。
チオエーテルＢＲＩＤＧＥ部分の配置は、スキーム１の工程Ｂに示されるブロモメチル
安息香酸結合のいずれかによって、５０℃の反応温度で進行させてよい。あるいは、チオ
エーテルＢＲＩＤＧＥ部分は、スキーム２の工程Ｂに示されるブロモアセチル化結合を使
用して導入されてもよい。
ＳＰＰＳが完了したら、樹脂をＤＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄し、乾燥させる。
次いで、Ｓｉｅｂｅｒ樹脂からの保護されたペプチドの切断は、ＤＣＭ（１０ｍＬ／０．
１ｍｍｏｌスケール）中１～２％ＴＦＡの溶液で達成され、約１０分間混合された後、濾
過され得る。この処理は、各処理で新しいカクテルを使用して、更に９回繰り返すことが
できる。次いで、合わせた濾液を濃縮して、黄色のシロップ／固体としての保護された粗
ペプチドを得、これを後の全体的な脱保護のために直接使用することができる。上記で得
られた保護されたペプチドを、室温で２．５時間、Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｃｏｃｋｔａｉｌ
Ｂ（１０ｍＬ）で処理し、次いで窒素流下で約２．５ｍＬの体積に濃縮する。粗ペプチ
ドは、冷ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加することによって沈殿させることができる
。ペプチド／エーテル懸濁液を遠心分離してよく、エーテル層をデカントする。ペプチド
ペレットをエーテルに再懸濁し、遠心分離し、デカントしてよく、このプロセスは３回繰
り返すことができる。このようにして得られた粗ペプチドを、穏やかな窒素流下で乾燥さ
せてよい。還元アミド（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）ペプチドの環化及び精製は、スキーム
１の工程Ｄ及び工程Ｅに記載の手順に従って達成することができる。
脂質化したｃ末端アミドＮＴＳＣ－ＰＹＹペプチドの合成は、スキーム４に従って達成
することができる。
Figure 2022137031000081
スキーム４：ＰＡＬ－ＰＥＧ ＰＳ Ｒｉｎｋアミド樹脂上で合成されたペプチド配列
に脂質化したリジン残基を導入するための手順
Ａ）標準的なＲｉｎｋアミド樹脂上に構築されたペプチド配列に誘導体化されたリジン
残基を導入するための手順
所望の誘導体化時点に先行する時点まで精練され、スキーム１、工程Ａに記載されるよ
うに調製された樹脂結合されたＣ末端アミドペプチドに、Ｄｄｅ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－
ＯＨ又はｉｖＤｄｅ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨのいずれか、次いでＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－
ＯｔＢｕ（全てＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍにより供給）を、スキーム１、工程Ａに記載され
るようにＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ結合方法を用いて、マイクロ波条件下で（手動で又はＬｉｂ
ｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで）順次結合させ精練る
ことができる。Ｆｍｏｃ脱保護の後、樹脂を、９０℃で１０分間、マイクロ波条件下で、
ＤＭＦ中親油性酸［パルミチン酸又はα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）］（
５～１０当量）、ＤＩＣ（５～１０当量）、及びＨＯＢＴ又はＯｘｙｍａ（５～１０当量
）のいずれかの溶液で処理することができる。次いで、反応物を排出し、樹脂をＤＭＦで
洗浄する。
Ｂ）Ｄｄｅ－又はｉｖＤｄｅ保護されたリシニルペプチドを脱保護するための手順
誘導体化されたリシニルペプチド樹脂は、９０℃で３．５分間、マイクロ波条件下でＤ
ＭＦ（６ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ樹脂）中３％ヒドラジンの溶液で処理することができる。
反応物を排出し、この手順を更に２回繰り返すことができる。反応物を排出し、樹脂をＤ
ＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄する。
Ｃ）Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ）－ＯＨ残基を直接組み込むための
手順
パルミトイル化－γ－Ｇｌｕ－リシニル残基が配列に組み込まれる場合、Ｆｍｏｃ－Ｌ
ｙｓ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ）－ＯＨ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ又はＡｃｔｉｖｅＰｅｐｔｉｄｅから入手可能）は、スキーム１、工程Ａに記載され
る手順で直接使用することができる。
脂質化したリジン残基を有する本発明の化合物は、スキーム１、工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、及び
Ｅの手順に従って完了させることができる。
脂質化した還元アミド（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）、Ｃ末端アミド、ＮＴＳＣ－ＰＹＹ
ペプチドの合成は、スキーム５に従って達成することができる。
Figure 2022137031000082
スキーム５：（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）事前充填されたＳｉｅｂｅｒ樹脂上で合成さ
れたペプチド配列に誘導体化されたリジン残基を導入するための手順
Ａ）（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）事前充填されたＳｉｅｂｅｒ樹脂上で構築されたペプ
チド配列に誘導体化されたリジン残基を導入するための手順
スキーム３、工程Ａに記載されるように調製された、部分的に精練された還元アミド（
ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）ペプチドに、５０℃で１５分間、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ又はＨＢ
ＴＵ／ＤＩＥＡ結合方法のいずれかを使用して、Ａｌｌｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ
（Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ又はＡＡＰＰＴｅｃ，ＬＬＣから入手可能）、続いてＦｍｏｃ－
Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ、及び次いでパルミチン酸（それぞれ５当量）を順次結合させることが
できる。結合される親油性酸がステアリン酸、アラキジン酸、オクタデカン二酸、モノ－
ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．から入手可能）、又は２０－（
ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２０－オキソイコサン酸（Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．
から入手可能）である場合、ＮＭＰは、試薬可溶化の改善の理由で溶媒として使用され得
、結合反応は、５０℃で３０分間、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡによって媒介され得る。あるいは
、アラキジン酸に関しては、結合は、スキーム１、工程Ａに記載されるＤＩＣ／Ｏｘｙｍ
ａ媒介手順を使用するが、５当量の試薬及び反応溶媒としてＴＨＦを用いて行うことがで
きる。
Ｂ）Ａｌｌｏｃ脱保護手順
上記の樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を脱酸素化ＤＣＭで洗浄し、次いで脱酸素化ＤＣＭ（５
ｍＬ）中のＰｈＳｉＨ３（１２．５当量）で処理する。２分後、脱酸素化ＤＣＭ（５ｍＬ
）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５当量）の溶液を添加してよく、反応物を窒素雰囲気
下で０．５時間混合する。反応物を排出し、樹脂を脱酸素化ＤＣＭで１回洗浄する。樹脂
を上記のようにＰｈＳｉＨ３（１２．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５当量）
で再度処理し、更に０．５時間反応させる。反応物を排出し、樹脂をＤＣＭ、ＤＭＦ、及
びＤＣＭで連続的に十分に洗浄する。
ペプチドの更なる精練及び完了は、スキーム３、工程Ｂで始めて、本明細書で上述した
ように実行することができる。
ＢＲＩＤＧＥがトリアゾリルであるＣ末端アミドＮＴＳＣ－ＰＹＹ類似体の合成をスキ
ーム６に示す。
Figure 2022137031000083
スキーム６：トリアゾロ連結ＮＴＳＣ－ＰＹＹ類似体の合成：Ｃ末端アミドペプチド
Ａ）アジド－及びアキニルを含む樹脂結合されたＣ末端アミドペプチドの合成
Ｎ－末端が４－ペンチン酸で末端保護された樹脂結合されたε－アジドノルロイシンを
含む保護されたペプチドを、スキーム１、工程Ａに従って調製することができる。４－ペ
ンチン酸の組み込みのために二重結合プロトコルを用いることができる。
Ｂ）アジド及びアキニルを含む樹脂結合されたＣ末端アミドペプチドに誘導体化された
リジン残基を導入するための手順
スキーム１、工程Ａに記載の手順に従い、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨを、誘導
体化される配列位置でＳＰＰＳに組み込むことができる。直鎖状配列が完了したら（４－
ペンチン酸の組み込み後）、樹脂を、ＤＭＦ（８ｍＬ／０．１ｍｍｏｌスケール）中３％
ヒドラジンで、室温で５分間処理し、次いで混合物を排出する。この手順は、約６回繰り
返すことができる。その後、樹脂をＤＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄する。次いで、
実施例６Ａに記載の手順に従い、Ｄｄｅ脱保護された樹脂上に、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－Ｏｔ
Ｂｕ及び親油性酸を順次結合する。
Ｃ）樹脂からのアジド－及びアルキニル含有ペプチド切断手順
ＳＰＰＳが完了したら、樹脂をＤＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄し、乾燥させるこ
とができる。次いで、樹脂を、ＴＦＡ／水／ＤＯＤＴ／ＴＩＰＳ（９２．５：２．５：２
．５：２．５）（切断カクテルＣ）からなる切断カクテル（１０ｍＬ／０．１ｍｍｏｌス
ケール）で処理し、マイクロ波反応器内で３８℃で４０分間加熱した後、濾過する。樹脂
をＴＦＡで洗浄し、合わせた濾液を窒素流下で約２．５ｍＬの体積に濃縮し、ペプチドを
、冷ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添加することによって沈殿させることができる。ペ
プチド／エーテル懸濁液を遠心分離してよく、エーテル層をデカントする。ペプチドペレ
ットをエーテルに再懸濁し、遠心分離し、デカントしてもよく、このプロセスは３回繰り
返すことができる。このようにして得られた粗ペプチドを、穏やかな窒素流下で乾燥させ
てよい。
Ｄ）ペプチド環化（トリアゾール形成）手順
以下の溶液は、脱酸素化水を使用して調製することができる。
１）ＣｕＳＯ４（２ｍＬの水中７ｍｇ）
２）５．４ｍＬのＥｔＯＨ及び０．６ｍＬのＭｅＣＮ中３０ｍｇのＴＢＴＡ
３）プレミックス溶液１（９４３μＬ）及び溶液２（４．８ｍＬ）
４）アスコルビン酸ナトリウム（３ｍＬの水中３０ｍｇ）
脱酸素化水又はＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）（２０ｍＬ）のいずれかの中の工程Ｃ
からの粗ペプチドの溶液（０．０２１ｍｍｏｌ）に、溶液３、続いて溶液４（２．４ｍＬ
）を添加し、得られた乳白色の溶液を、ＬＣＭＳ分析によって環化が完了したと判定され
るまで（約１～５時間）３５～４０℃に温める。反応溶液を、水（０．１％ＴＦＡ）又は
６０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）のいずれかで４０ｍＬに希釈し、濾過し、スキー
ム１、工程Ｅに記載されるように複数回の注入を用いて分取ＨＰＬＣにより直接精製する
ことができる。
ＢＲＩＤＧＥがラクタムであるＣ末端アミドＮＴＳＣ－ＰＹＹ類似体の合成をスキーム
７に示す。
Figure 2022137031000084
スキーム７：ラクタム架橋された環状ペプチドの合成。
Ａ）樹脂結合されたＣ末端アミドペプチドの合成
保護されたペプチジル樹脂は、Ｐｒｏｔｅｉｎ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＳｙｍｐ
ｈｏｎｙ Ｘペプチド合成装置でＦｍｏｃ戦略を使用して合成することができる。結合は
、室温で１０分間、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＮＭＭを使用して、Ｒｉｎｋアミド樹脂又は
Ｓｉｅｂｅｒ樹脂のいずれかで実行することができる。Ｆｍｏｃアミノ酸は、６倍過剰で
使用され、二重結合され得る。ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）修飾を含むペプチドに関して
、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）Ψ［ＣＨ２Ｎ（Ｂｏｃ）］Ｔｙｒ（ｔ－Ｂｕ）－ＯＨは、
室温で１時間、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＮＭＭを使用して３倍過剰で結合された。直鎖状
配列の末端残基のα－アミノはＢｏｃ保護されてもよく、ラクタム架橋を形成するグルタ
ミン酸残基のγ－カルボキシル基はアリル保護されてもよい。ペプチド中のリジン（複数
可）は、直交Ｄｄｅ保護されてもよい。
Ｂ）γ－グルタメート－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステルの合成
直鎖状配列の完了後、ＤＣＭ中のＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＰｈＳｉＨ３を使用して、グ
ルタメート側鎖アリル保護基を除去することができる。次いで、Ｎ－ヒドロキシスクシン
イミド（ＮＨＳ）エステルを、室温で１０分間、ＨＡＴＵ及びＤＩＥＡを使用してＮＨＳ
を二重結合することにより合成することができる。
Ｃ）ラクタム環化手順
ペプチドを、室温で２時間、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水（９５：２．５：２．５）で処理す
ることにより、樹脂から切断し、全体的に脱保護した後、エーテル中に沈殿させ、遠心分
離により回収し、乾燥させてよい。粗生成物をＤＭＳＯに溶解させてよい。ＴＥＡ（１０
当量）を添加し、環化を室温で１時間進行させる。粗生成物を水で希釈し、分取ＲＰ－Ｈ
ＰＬＣにより精製することができる。２％ヒドラジン／ＤＭＦ（濃度５ｍＭ）にペプチド
を溶解させ、室温で１時間撹拌することによって、直交ｄｄｅ保護されたリジンを脱保護
することができる。反応混合物を水で希釈し、１０％ＴＦＡ／水を添加してｐＨを２に調
整し、溶液を、スキーム１、工程Ｅに記載されるように分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより直接精
製することができる。ＢＲＩＤＧＥがラクタムである、脂質化したＣ末端アミドＮＴＳＣ
－ＰＹＹ類似体の溶液相合成をスキーム８に示す。
ＢＲＩＤＧＥがラクタムである、脂質化したＣ末端アミドＮＴＳＣ－ＰＹＹ類似体の溶
液相合成をスキーム８に示す。
Figure 2022137031000085
スキーム８：Ｚ１１リジンについて示される、ラクタム架橋されたＣ末端アミド環状ペ
プチドの溶液相脂質化。
Ｚ４、Ｚ７、Ｚ９、Ｚ１１、Ｚ２２、Ｚ２３、又はＺ３０のうちの１つのみがリジンで
あり得る、上記のスキーム７で得られたペプチドを、ＤＭＦ（５ｍＭの濃度）に溶解し、
ＴＥＡ（５当量）、続いて、保護された脂質のＮ－ヒドロキシエステル（２当量）を添加
する。反応物を室温で一晩進行させ、次いで分取ＨＰＬＣにより精製することができる。
ｔ－ブチルエステルを、室温で３０分間、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水（９５：２．５：２．５
）において脱保護し、反応物を濃縮し、スキーム１、工程Ｅに記載されるように分取ＲＰ
－ＨＰＬＣにより精製することができる。
ブロモアセチル化環状チオエーテルペプチドを合成するための一般手順
スキーム９、１０、及び１１は全て、本発明のブロモアセチル化環状チオエーテルペプ
チドへの様々な経路を示す。スキーム９では、チオエーテル架橋が、ペプチド配列中のチ
オール含有アミノ酸側鎖と、ペプチドのアミノ末端のブロモアセチル基と、の反応によっ
て形成される。スキーム１０は、スキーム９と同様のアプローチを図示するが、リシン側
鎖とブロモアセチル基との間に別個のＰＥＧスペーサーが挿入される。スキーム１１は、
ペプチドのアミノ末端のチオール求核剤とペプチド配列内のリジン側鎖に共有結合したブ
ロモアセチル基との反応によって架橋が形成される、別のクラスのブロモアセチル化環状
チオエーテルペプチドの合成のための戦略を図示する。
Ａ．樹脂結合されたＣ末端アミドペプチドの合成
樹脂上の保護されたペプチドは、ＦＭＯＣ戦略を使用して、Ｓｉｅｂｅｒアミド又はＲ
ｉｎｋアミド樹脂上で合成され得る。標準的なＦＭＯＣ保護されたアミノ酸（Ｎｏｖａｂ
ｉｏｃｈｅｍ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、Ｂａｃｈｅｍ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｉｎ
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、又はＣｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘにより供給）は、室温又は高温で、
結合剤としてＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ、ＨＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ、又はＨＡＴＵ／ＮＭＭを使用
して、樹脂充填に対して３～６倍過剰で結合することができる。二重結合は、高純度のた
めに、及び特にα－Ｎ－アルキル化アミノ酸上に結合されたアミノ酸に行うことができる
。ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）修飾を含むペプチドに関して、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ
）Ψ［ＣＨ２Ｎ（Ｂｏｃ）］Ｔｙｒ（ｔ－Ｂｕ）－ＯＨは、室温で１時間、ＤＭＦ中のＨ
ＡＴＵ及びＮＭＭを使用して３倍過剰で結合することができる。
Ｂ．樹脂結合されたペプチドのブロモアセチル化手順
ブロモアセチル化されるリジンは、ａｌｌｏｃ、ｉｖＤＤＥ、又はＤＤＥ保護基のいず
れかで直交保護され得る。樹脂上の直鎖状配列の完了後、直交保護されたリジンは脱保護
されてもよく（ａｌｌｏｃに関しては、ＤＣＭ中のＰｄ（Ｐｈ３）４及びフェニルシラン
；ＤＤＥ又はｉｖＤＤＥに関しては、ＤＭＦ中２％ヒドラジン）、アミノ基は、１）５０
℃で５分間、マイクロ波反応器内でＤＭＦ中の大量過剰のブロモ酢酸無水物と反応させる
こと（その時点までに、反応は、Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン試験により完了であると概ね
決定され得る）、２）室温で、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、ＤＭＦ又は
ＤＣＭ中の大量過剰のブロモ酢酸無水物と反応させること、あるいは３）ＤＩＣ又はＤＩ
Ｃ／Ｏｘｙｍａを使用してブロモ酢酸と結合させること、などの様々な条件下でブロモア
セチル化されてもよい。
Ｃ．樹脂からのペプチド切断手順
ＳＰＰＳが完了したら、樹脂を、ＤＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄し、乾燥させる
ことができる。Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂結合されたペプチドを用いて、乾燥樹脂をＤＣＭ
（１０ｍＬ）中１～２％ＴＦＡの溶液で５～１０分間処理した後、濾過してよい。この処
理は、各処理に新しいカクテルを使用して、更に数回繰り返すことができる。次いで、濾
液を合わせ、濃縮して、黄色の発泡体としての保護された粗ペプチドを得る。次いで、こ
の発泡体を、切断カクテルＴＦＡ／フェノール／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ（８８／５／５／２）
、又はＴＦＡ／水／ＴＩＰＳ（９５：２．５：２．５）、又はＴＦＡ／フェノール／Ｈ２
Ｏ／ＴＩＰＳ／ＤＴＴ（８４／１０／２．５／２．５／１）で処理し、マイクロ波反応器
内で３８℃で３０～４５分間、又は室温で２～３．５時間加熱してもよい。粗ペプチドは
、冷ジエチルエーテル中で沈殿させてよい。ペプチド／エーテル懸濁液を遠心分離してよ
く、エーテル層をデカントする。ペプチドペレットをエーテルに再懸濁し、遠心分離し、
デカントしてもよく、このプロセスは３回繰り返すことができる。このようにして得られ
た粗ペプチドを、穏やかな窒素流下で乾燥させてよい。
あるいは、Ｓｉｅｂｅｒアミド又はＲｉｎｋアミド樹脂結合されたペプチドを、ＤＣＭ
中１～２％ＴＦＡで前処理することなく、上記のように切断カクテルで処理して、完全に
脱保護されたペプチドを得ることができる。
Ｄ．ペプチド環化（チオエーテル形成）手順
粗遊離チオール及びブロモアセトアミド含有ペプチドは、任意にＥＤＴＡを添加して、
４～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、脱酸素化ＭｅＣＮ／水又はＥｔＯＨ／水に溶解してもよい
。次いで、ペプチド溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＩＰＥＡ、又はＴＥＡな
どの塩基を添加することにより約７～９に上昇させることができ、得られた溶液を室温で
０．２５～２．５時間撹拌する。
あるいは、粗ペプチドをＨＰＬＣにより精製し、ペプチド分画を合わせ、約ｐＨ ７～
９に塩基性化し、任意にＥＤＴＡの存在下で、室温で０．２５～２．５時間撹拌してもよ
い。酸性化後、反応溶液を室温で濃縮して有機溶媒を除去し、次いで、ＨＰＬＣ精製を行
ってもよい。
Ｅ．ペプチド精製手順
環化反応混合物をＴＦＡで酸性化し、溶液を濃縮して有機共溶媒（ＭｅＣＮ又はＥｔＯ
Ｈ）の大部分を除去し、次いで得られた溶液を逆相カラム上で分取ＨＰＬＣによって直接
精製することができる。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び初期濃度０～
２０％Ｂから最終濃度４０～９０％Ｂの範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の
勾配溶出からなり、実行時間は２０～６０分間の範囲であり得る。ＵＶ検出は、２２０及
び２５４ｎｍで監視することができる。生成物含有画分は、Ｗａｔｅｒｓ Ｔ３ Ａｔｌ
ａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ
１１００ ＨＰＬＣシステムでＨＰＬＣによって分析することができる。純粋な画分を
合わせ、濃縮して有機相の大部分を除去した後、凍結乾燥してもよい。
Figure 2022137031000086
スキーム９．チオエーテル架橋が、ペプチド配列中のチオール含有アミノ酸側鎖と、ペ
プチドのアミノ末端のブロモアセチル基と、の反応によって形成される、ブロモアセチル
化環状チオエーテルＣ末端アミドペプチドの合成。このスキームでは、ｄｄｅ保護基を用
いてリジン側鎖を保護し、ＤＭＦ中２％ヒドラジンでの処理によって除去する。
Figure 2022137031000087
スキーム１０．チオエーテル架橋が、ペプチド配列中のチオール含有アミノ酸側鎖と、
ペプチドのアミノ末端のブロモアセチル基と、の反応によって形成され、別個のＰＥＧス
ペーサーがブロモアセチル基とリジン側鎖との間に導入される、ブロモアセチル化環状チ
オエーテルペプチドの合成。このスキームでは、ａｌｌｏｃ保護基を用いてリジン側鎖を
保護し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びフェニルシランでの処理によって除去する。
Figure 2022137031000088
スキーム１１．チオエーテル架橋が、ペプチドのアミノ末端のチオール基と、ペプチド
配列中のブロモアセチル化リジン側鎖と、の反応によって形成され、別個のＰＥＧスペー
サーがブロモアセチル基と別のリジン側鎖との間に導入される、ブロモアセチル化環状チ
オエーテルペプチドの合成。
ブロモアセチル化環状ラクタムペプチドの合成のための一般手順
環状ラクタムペプチドは、スキーム１２．に示される手順に従って合成することができ
る。環状ラクタムペプチドは、最初に、Ｚ４、Ｚ７、Ｚ９、Ｚ１１、Ｚ２２、Ｚ２３、又
はＺ３０のうちの１つのみがリジンであるスキーム７に従って合成される。次いで、リジ
ンを、ｐＨ１０の１０％ＡＣＮ／水中のブロモ酢酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル（３～７当量）を使用して、室温で２０分間ブロモアセチル化する。最終的なブロモア
セチル化ペプチドは、環状チオエーテルペプチドについて概説したように、ＲＰ－ＨＰＬ
Ｃにより精製することができる。
Figure 2022137031000089
スキーム１２．ブロモアセチル化環状ラクタムＣ末端アミドペプチドの合成
ブロモアセチル化環状トリアゾール連結ペプチドの合成のための一般手順
ブロモアセチル化環状トリアゾール連結ペプチドは、スキーム１３に示す手順に従って
合成することができる。樹脂上の直鎖状保護ペプチドは、Ｌ－アジド－リジンがトリアゾ
ール形成に組み込まれてもよく、Ｎ末端残基が４－ペンチン酸であってもよいことを除い
て、スキーム１０の環状チオエーテルペプチドについて記載したのと同様の方法で合成す
ることができる。ＦｍｏｃをＤＭＦ中２０％ピペリジンで除去し、次いで、ブロモ酢酸無
水物と反応させることができる。直鎖状配列は、全体的に脱保護されてもよく（ＴＦＡ／
ＴＩＰＳ／水：９５％／２．５％／２．５％）、粗ペプチドは、冷エーテル中に沈殿させ
、遠心分離によって回収され、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製されてもよい。精製され
た直鎖状ペプチドを、緩衝溶液（ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳなど）中のＣｕＳＯ４／ＴＢＴＡ
及びＮａＡＳｒｂの存在下で環化して環状トリアゾール連結ペプチドを得ることができ、
これは、スキーム１、工程Ｅに記載されるように、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製する
ことができる。
当業者は、Ｎ－末端残基がアジドカルボン酸（例えば、５－アジドペンタン酸）であり
、３０位又は３１位の残基が、アルキニルアミノ酸（例えば、２－アミノ－７－オクチン
酸）である、直鎖状配列で始まる、代替的なクラスの環状トリアゾール連結ペプチドを上
述したものと同様の様式で合成することができる。
Figure 2022137031000090
スキーム１３．ブロモアセチル化環状トリアゾール連結Ｃ末端アミドペプチドの合成。
ペプチド分析及び特徴付け
精製したペプチドを、ＷＡＴＥＲＳ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｃ１８（４．６×２５
０ｍｍ、３００Å、５μｍ）カラムを使用して、ＨＰ１１００シリーズＨＰＬＣで構成さ
れたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＭＳＤシステムでＬＣ
／ＭＳにより分析した。ペプチドの極性／非極性性質に応じて、１ｍＬ／分の流速及び３
５℃のカラム温度で、方法１）２２分かけて１５～６０％Ｂ、方法２）２２分かけて３０
～６０％Ｂ、方法３）２２分かけて４０～９０％Ｂの３つの勾配のうちの１つを使用した
（上記の緩衝剤Ａ及びＢ）。電子噴霧分析（ＥＳ－ＡＰＩ、陽性イオンスキャン）により
各ペプチドの質量分析が提供された。全ての場合において、複数の荷電種が観察され、１
／３［Ｍ＋３］＋及び１／４［Ｍ＋４］＋イオンが特徴のある、最も顕著に観察されたイ
オンであった。全ての生成物は、許容可能な限度内で、予想される複数の荷電イオンをも
たらした。ペプチドの質量スペクトル分析の結果及び観察されたＬＣ保持時間（ＲＴ）を
表１に示す。
Figure 2022137031000091
Figure 2022137031000092
Figure 2022137031000093
中間体
本明細書に記載の以下の実施例及び実施形態は例示の目的のみであって、それらを考慮
した様々な修正又は変更が当業者に提示され、本出願の趣旨及び範囲、並びに添付の特許
請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書で引用される全ての発行物、特許、
及び特許出願は、全ての目的においてそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる
。
中間体１
α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の合成
Ａ）Ｔｅｒｔ－ブチルα－トコフェリルオキシアセテート（７）：
Figure 2022137031000094
アセトン（１０ｍＬ）中のα－トコフェロール（１．１４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ｔ
ｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（４７０μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（
１．１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２～３日間撹拌した。次いで、混合物を
Ｋ２ＣＯ３の小さなプラグを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～５％）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、ｔｅｒｔ－ブチルα－トコフェリルオキシアセテート（７）を無色の油状物とし
て得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１７（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．
５７Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ
），１．６５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），０．９８～１．４６（ｍ
，２２Ｈ），０．８０～０．９０（ｍ，１４Ｈ）。
Ｂ）α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）
Figure 2022137031000095
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルα－トコフェリルオキシアセテート（７）（
１．４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温
で撹拌した。２時間後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた暗色油状物を、ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ（０～２．５％含有０．５％ＨＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して、α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）を琥珀色のシロップと
して得、これを真空下でゆっくり凝固させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３４（
ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１
２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｑｔ，Ｊ＝６．７６，１３．０１Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．４８～１．５９（ｍ，３Ｈ），１．１８～１．４８（ｍ，１２Ｈ），１
．０１～１．１７（ｍ，７Ｈ），０．７７～０．９３（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３
１Ｈ５２Ｏ４の質量計算値：４８８．７５；実測値：４８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２
１．（Ｓ）－２２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４３，４３－ジメチル－１０
，１９，２４，４１－テトラオキソ－３，６，１２，１５，４２－ペンタオキサ－９，１
８，２３－トリアザテトラテトラコンタン－１－酸（１６）の合成
Ａ）ベンジル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザト
リデカン－１３－オエート（９）
Figure 2022137031000096
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオ
キサ－５－アザトリデカン－１３－酸（１８ｇ、６８．３６６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル
（２３．３８６ｇ、１３６．７３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．３４６ｇ、２０５
．０９９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹
拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（３００ｍＬ）及び食塩水（１
５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を蒸発させ、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／プロピ
ルエーテル、１：５）で精製して、ベンジル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１
１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－オエートを無色の油状物（９）として得た
。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ６の質量計算値：３５３．２、実測値：３５４．０５［
Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ）ベンジル２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アセテート（１０）
Figure 2022137031000097
５００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１
－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－オエート（１２ｇ、３３．９５５ｍｍｏｌ）
、ＴＦＡ（１９．３５８ｇ、１６９．７７４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）を入
れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、乾燥させて、ベンジル２
－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アセテートを淡黄色の油状物（１０）として
得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ４の質量計算値：２５３．１３、実測値：２５４．
０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ）．ベンジル２，２－ジメチル－４，１３－ジオキソ－３，８，１１，１７，２０－
ペンタオキサ－５，１４－ジアザドコサン－２２－オエート（１１）
Figure 2022137031000098
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオ
キサ－５－アザトリデカン－１３－酸（８．８３５ｇ、３３．５５８ｍｍｏｌ）、ベンジ
ル２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）アセテート（８．５ｇ、３３．５５８ｍ
ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．３１２ｇ、４０．２７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８．６７４
ｇ、６７．１１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温
で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２００ｍＬ）及び
食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を蒸発させ、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ、１０：１）で精製して、ベンジル２，２－ジメチル－４，１３－ジオキソ－３
，８，１１，１７，２０－ペンタオキサ－５，１４－ジアザドコサン－２２－オエートを
淡黄色の油状物（１１）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ９の質量計算値：
４９８．２６、実測値：４９９．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ）ベンジル１７－アミノ－１０－オキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９－
アザヘプタデカン－１－オエート（１２）
Figure 2022137031000099
５００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル２，２－ジメチル－４，１３－ジオキソ－３，
８，１１，１７，２０－ペンタオキサ－５，１４－ジアザドコサン－２２－オエート（１
５ｇ、３０．０８６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１７．１５３ｇ、１５０．４３１ｍｍｏｌ）、
及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発
させ、乾燥させて、ベンジル１７－アミノ－１０－オキソ－３，６，１２，１５－テトラ
オキサ－９－アザヘプタデカン－１－オエートを淡黄色の油状物（１２）として得た。Ｌ
Ｃ／ＭＳ：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ７の質量計算値：３９８．２１、実測値：３９９．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。
Ｅ）（Ｓ）－１－ベンジル２３－ｔｅｒｔ－ブチル２２－（（（９Ｈ－フルオレン－９
－イル）メトキシ）カルボニルアミノ）－１０，１９－ジオキソ－３，６，１２，１５－
テトラオキサ－９，１８－ジアザトリコサン－１，２３－ジオエート（１３）
Figure 2022137031000100
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル１７－アミノ－１０－オキソ－３，６，１２，
１５－テトラオキサ－９－アザヘプタデカン－１－オエート（１１ｇ、２７．６０７ｍｍ
ｏｌ）、（Ｓ）－４－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニルアミノ
）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソペンタン酸（１１．７４６ｇ、２７．６０７ｍ
ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．５９６ｇ、３３．１２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７．１３６
ｇ、５５．２１４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温
で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（２００ｍＬ×２）
及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）により精製して、（Ｓ）－１－ベンジル２３－ｔｅｒ
ｔ－ブチル２２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニルアミノ）－
１０，１９－ジオキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザトリコサ
ン－１，２３ジオエートを淡黄色の油状物（１３）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４３Ｈ５
５Ｎ３Ｏ１２の質量計算値：８０５．３８、実測値：８０６．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｆ）（Ｓ）－１－ベンジル２３－ｔｅｒｔ－ブチル２２－アミノ－１０，１９－ジオキ
ソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザトリコサン－１，２３－ジオ
エート（１４）
Figure 2022137031000101
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（３％、１００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジル
２３－ｔｅｒｔ－ブチル２２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニ
ルアミノ）－１０，１９－ジオキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジ
アザトリコサン－１，２３－ジオエート（１０ｇ、１２．４０８ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ
を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有
機相を濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で溶解し、エーテル（２００ｍＬ×２）で抽出
した。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、乾燥させて、（Ｓ）
－１－ベンジル２３－ｔｅｒｔ－ブチル２２－アミノ－１０，１９－ジオキソ－３，６，
１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザトリコサン－１，２３－ジオエートを淡黄
色の油状物（１４）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ４５Ｎ３Ｏ１０の質量計算値：５
８３．３１、実測値：５８４．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｇ）（Ｓ）－１－ベンジル２１，３９－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル９，１８，２３－トリオ
キソ－２，５，１１，１４－テトラオキサ－８，１７，２２－トリアザノナトリアコンタ
ン－１，２１，３９－トリカルボキシレート（１５）
Figure 2022137031000102
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－ベンジル２３－ｔｅｒｔ－ブチル２２－アミ
ノ－１０，１９－ジオキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザトリ
コサン－１，２３－ジオエート（１．５７５ｇ、２．６９９ｍｍｏｌ）、１８－ｔｅｒｔ
－ブトキシ－１８－オキソオクタデカン酸（１ｇ、２．６９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１
．２３１ｇ、３．２３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６９７．６５４ｍｇ、５．３９８ｍｍｏ
ｌ、２当量）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１００ｍＬ×２）及び食塩水（１０
０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ、１０：１）により精製して、（Ｓ）－１－ベンジル２１，３９－ジ－ｔｅｒｔ－ブチ
ル９，１８，２３－トリオキソ－２，５，１１，１４－テトラオキサ－８，１７，２２－
トリアザノナトリアコンタン－１，２１，３９－トリカルボキシレートを淡黄色の油状物
（１５）として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５０Ｈ８５Ｎ３Ｏ１３の質量計算値：９３５．６１
、実測値：９３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ）（Ｓ）－２２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４３，４３－ジメチル－１０
，１９，２４，４１－テトラオキソ－３，６，１２，１５，４２－ペンタオキサ－９，１
８，２３－トリアザテトラテトラコンタン－１－酸（１６）
Figure 2022137031000103
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－ベンジル２１，３９－ジ－ｔｅｒｔ－ブチ
ル９，１８，２３－トリオキソ－２，５，１１，１４－テトラオキサ－８，１７，２２－
トリアザノナトリアコンタン－１，２１，３９－トリカルボキシレート（２．５ｇ、３．
０４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５００ｍｇ）、及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を室温で一晩、Ｈ２（３．５気圧）下で撹拌した。残渣を濾過し、
濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、０．０５％）に
より精製して、（Ｓ）－２２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４３，４３－ジメチ
ル－１０，１９，２４，４１－テトラオキソ－３，６，１２，１５，４２－ペンタオキサ
－９，１８，２３－トリアザテトラテトラコンタン－１－酸を淡黄色の半固体（１６）と
して得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４３Ｈ７９Ｎ３Ｏ１３の質量計算値：８４５．５６、実測値：
８４６．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．２４～
４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６９～３．
７２（ｍ，８Ｈ），３．５７～３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４５～３．４９（ｍ，２Ｈ）
，３．３４～３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２３～２．３５（ｍ，６Ｈ），２．１２～２．
２１（ｍ，１Ｈ），１．９３～１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５２～１．７０（ｍ，４Ｈ）
，１．４５～１．５１（ｍ，１８Ｈ），１．３３（ｓ，２４Ｈ）。
本発明の化合物は、当業者に既知の手法により調製することができる。以下の実施例は
、本発明の代表例に過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。
実施例１：環状ＰＹＹ類似体配列番号１の合成
Figure 2022137031000104
スキーム１４．Ｆｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－（Ｎ－Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢ
ｕ）］－ＯＨの合成
１．Ｆｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－（Ｎ－Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－Ｏ
Ｈの合成
Ａ．Ｈ２Ｎ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＡｌｌの合成
氷冷したＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｏ（６９ｇ、１５０
．１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｇ、４４５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アリ
ル（７２ｇ、５９５．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。次い
で、氷／水（１Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の油状物としてＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔ
Ｂｕ）－ＯＡｌｌを得た。氷冷したＤＭＦ（６００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ
）－ＯＡｌｌ（７０ｇ、１４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１５０ｍＬ）を２
０分かけて滴下して添加した。３時間後、反応溶液を水／氷（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ
（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃
縮した。このようにして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテル（１０：１）で溶出して、黄色の油状物として３４ｇのＨ２Ｎ－
Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＡｌｌを得た。
Ｂ．Ｆｍｏｃ Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（２）の合成
氷冷したＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＦｍｏｃ Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ（１）（６４．
８ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｇ、２
０６．２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５７ｇ、１４９．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩ
ＥＡ（５２ｇ、４０２．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して添加し、得られた混合物を
室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水／氷（１Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１Ｌ）で抽出し
た。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の固体として７０
ｇの粗Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（２）を得て、これを更に精製す
ることなく使用した。
Ｃ．Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＣＨＯ（３）の合成
窒素の不活性雰囲気下で、冷却した（－７８℃）ＴＨＦ（１Ｍ、１０７ｍＬ、０．１０
７ｍｍｏｌ）中のＬＡＨの溶液に、カニューレを通して、冷却した（－５０℃）ＴＨＦ（
１００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ（２）（５０ｇ、７２
．３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下して添加した。－７８℃で５時間撹拌した後、
混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、必要に応じて追加の１Ｎ ＨＣｌを添
加してｐＨを４に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の固体として４５ｇの粗Ｆｍｏ
ｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＣＨＯ（３）を得て、これを更に精製することなく使用した。
Ｄ．Ｆｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－ＯＡｌｌ（４）の
合成
氷冷したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の工程ＣのＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＣＨＯ（３
）（４５ｇ、７１．１２ｍｍｏｌ）及び工程ＡのＨ２Ｎ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＡｌｌ（
３２ｇ、１１５．３７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、並びにＨＯＡｃ（１５ｍＬ
）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．０ｇ、２８６．４ｍｍｏｌ）を３０
分かけて少しずつ添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（
５００ｍＬ）溶液を添加して反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅ
ｔＯＡｃ／石油エーテル（１０：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、黄色の固体として４０ｇのＦｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｔｙｒ（
ｔＢｕ）］－ＯＡｌｌ（４）を得た。
Ｅ．Ｆｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎ（Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－ＯＡ
ｌｌ（５）の合成
ＭｅＣＮ（２４０ｍＬ）中のＦｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｔｙｒ（ｔＢｕ
）－ＯＡｌｌ］（４）（５３ｇ、５９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ジカーボネート（２０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃で一晩撹
拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１
）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として３２ｇ
のＦｍｏｃ ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎ（Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－ＯＡｌｌ
（５）を得た。
Ｆ．Ｆｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎ（Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－ＯＨ
（６）の合成
窒素の不活性雰囲気下で、冷却した（－３０℃）ＤＣＭ（６００ｍＬ）中のＦｍｏｃ－
ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎ（Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－ＯＡｌｌ（５）（３２
ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添
加し、続いてＮ－メチルアニリン（１０ｇ、９３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して添加
した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡ
ｃ／石油エーテル（１：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
、黄色がかった固体として２６．８ｇのＦｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎ（Ｂ
ｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－ＯＨ（６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ７．７５～７．７７（２Ｈ，ｍ），７．５９～７．６０（２Ｈ，ｍ），７．３２～
７．３３（４Ｈ，ｍ），７．０９～７．１１（２Ｈ，ｍ），６．８７～７．００（２Ｈ，
ｍ），４．２７～４．５０（３Ｈ，ｍ），３．３０～３．５０（４Ｈ，ｍ），３．０２～
３．２３（３Ｈ，ｍ），２．７５－２．９８（３Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．
４８（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），１．３１～１．４１（２８Ｈ，ｍ）。ＬＣ／
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ５２Ｈ６７Ｎ５Ｏ１０Ｓの質量計算値：９５３．４６、実測値
：９５４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２．ジペプチドＦｍｏｃ－ｐｓｉ－（Ｒ３５－Ｎ（Ｂｏｃ）－Ｙ３６）のＳｉｅｂｅｒ
樹脂上への充填
フリット化されたマイクロ波反応槽（ＣＥＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより供給）中
で、ＮｏｖａＳｙｎ ＴＧ Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍにより供給）（
０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２０％ピペリジンで処理し、ＣＥＭマイクロ
波反応器内で５０℃で２．５分間加熱した。反応物を排出し、樹脂をＤＭＦで洗浄し、Ｃ
ＥＭマイクロ波反応器内で、５０℃で５分間、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで再度処理した
。排出し、ＤＭＦで洗浄した後、脱保護処理をもう１回繰り返した。次いで、樹脂を、Ｄ
ＭＦ（４ｍＬ）中の上記から得たＦｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－（Ｎ－Ｂｏｃ
）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－ＯＨ（３～５当量）、ＨＡＴＵ（２．７５～４．８当量）、及び
ＤＩＥＡ（６～１０当量）の溶液で処理し、室温で６～２４時間混合した。混合物を排出
し、樹脂をＤＭＦで十分に洗浄した後、５０℃で５分間、マイクロ波条件下で、ＤＭＦ（
５ｍＬ）中２０％Ａｃ２Ｏで処理することにより末端保護した。反応物を排出し、樹脂を
ＤＭＦ及びＤＣＭで十分に洗浄した。
３．Ｆｍｏｃ－βＡ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（Ａｌｌｏｃ）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬ
ＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
事前充填された（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂（０．２ｍｍｏｌ）上
へのアミノ酸延長をＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅペプチド合
成装置で実行した。標準的なα－Ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸は、結合剤としてＨＢＴＵ
／ＤＩＥＡを使用して、５０℃で１５分間、初期樹脂充填に対して３．８倍過剰で二重結
合された。Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを、室温で２５分、続いて５０℃で１５分
の２段階プロトコルを用いて二重結合し、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨを、室温で
４分、続いて５０℃で８分間の２段階プロトコルを用いて二重結合した。
４．Ｆｍｏｃ－βＡ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（ＮＨ２）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨ
ＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成：Ａｌｌｏ
ｃ脱保護
上記から得られた樹脂を、脱酸素化ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のフェニルシラン（２５当量
）の溶液で処理した。約２分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４
（０．５当量）の溶液を添加し、樹脂混合物をアルゴン下で３０分間撹拌した。反応物を
排出し、樹脂を脱酸素化ＤＣＭで洗浄した。脱保護を新しい試薬で繰り返し、その後、反
応物を排出し、樹脂をＤＣＭ及びＤＭＦで十分に洗浄した。
５．Ｆｍｏｃ－βＡ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（ＮＨ－ｄＰＥＧ１２－ＮＨＦｍｏｃ）ＡＳ
ＰＥＥＬＮＲＹＹ ＡＳＬＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉ
ｅｂｅｒ樹脂の合成：Ｎ－Ｆｍｏｃ ｄＰＥＧ１２カルボン酸の１１Ｋへの結合
上記のＡｌｌｏｃ脱保護されたペプチド－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂を、ＣＥＭマイクロ波反応
器内で、５０℃で１５分間、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ－Ｆｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２－カルボ
ン酸（５当量）、ＨＢＴＵ（４．８当量）、及びＤＩＥＡ（１０当量）の溶液で処理し、
その時点までに、反応は負のＫａｉｓｅｒ試験を示した。反応物を排出し、樹脂をＤＭＦ
及びＤＣＭで十分に洗浄した。
６．ＢｒＣＨ２ＣＯＨＮ－βＡ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（ＮＨ－ｄＰＥＧ１２－ＮＨＣＯ
ＣＨ２Ｂｒ）ＡＳＰＥＥＬ ＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３
５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成：βＡ及びｄＰＥＧ１２におけるビス－ブロモアセ
チル化
上記の樹脂を、ＣＥＭマイクロ波反応器内で、５０℃で５分間、新しいＤＭＦ中の２０
％ピペリジンを使用して、Ｆｍｏｃ脱保護を行った。脱保護を２回繰り返した。このよう
にして得られたＦｍｏｃ脱保護されたペプチド樹脂を、ＣＥＭマイクロ波反応器内で、５
０℃で１０分間、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブロモ酢酸無水物（２０当量）の溶液で処理し、
その時点までに、反応は負のＫａｉｓｅｒ試験を示した。反応物を排出し、樹脂をＤＭＦ
及びＤＣＭで十分に洗浄した後、乾燥させた。
７．ＢｒＣＨ２ＣＯＨＮ－βＡ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（ＮＨ－ｄＰＥＧ１２－ＮＨＣＯ
ＣＨ２Ｂｒ）ＡＳＰＥＥＬ ＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３
５Ｙ３６）－ＣＯＮＨ２の合成：樹脂からの切断及び全体的な脱保護
乾燥させた樹脂を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中１．５％ＴＦＡの溶液で処理し、５～１０分
間混合した後、濾過した。各処理に新しいカクテルを使用して、この処理を更に９回繰り
返した。次いで、合わせた濾液を合わせ、濃縮して、黄色の発泡体としての保護された粗
ペプチドを得た。この発泡体を、室温で２．５時間、２０ｍＬの切断カクテル（ＴＦＡ／
フェノール／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ＝８８／５／５／２）で処理し、次いで窒素流下で約２．
５ｍＬの体積に濃縮し、次いで、冷エーテル（４０ｍＬ）を添加してペプチドを沈殿させ
た。混合物を遠心分離し（５分間、５０００ｒｐｍ）、デカントした。このプロセスを更
に２回繰り返して、オフホワイト色の粉末としての粗ペプチドを得た。
あるいは、樹脂を、ＤＣＭ中１～２％ＴＦＡで前処理することなく、切断カクテルで処
理して、完全に脱保護されたペプチドを得た。
８．環状ＰＹＹ類似体配列番号１：環化手順Ａ及び精製
上記の粗ペプチドを脱酸素化５０％ＭｅＣＮ／水（５～１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、Ｅ
ＤＴＡ（１ｍＭ）を任意に添加した。次いで、７．５ｗ／ｖ％ ＮａＨＣＯ３溶液を添加
して、反応溶液のｐＨを約８に上昇させた。得られた溶液を室温で０．５～２．５時間撹
拌した後、ＴＦＡを添加することによってｐＨ＜１に酸性化した。次いで、室温の減圧下
で、溶液を元の体積の約半分（約２４ｍＬ）に濃縮した。得られた溶液を逆相分取ＨＰＬ
Ｃにより精製した。Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０
ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ ２０２０ Ｐｅｒｓｏ
ｎａｌ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで精製した。移動相は、緩衝剤Ａ（水
中０．１％ＴＦＡ）、及び３６分かけて初期濃度２０％Ｂから最終濃度５０％Ｂの範囲の
緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。ＵＶ検出は、２２０及び
２５４ｎｍで監視された。生成物含有画分は、上記と同じカラムタイプ（４．６×２５０
ｍｍ、５μｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムで分析ＨＰＬ
Ｃによって分析された。純粋な画分を合わせ、次いで凍結乾燥させて、綿様の固体として
生成物を得た。１２．２７分（ＬＣ：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｃ１８カラム、５ｕｍ、
４．６×２５０ｍｍ、１．０ｍＬ／分、１５～６０％勾配）での生成物のピークに関して
ＬＣＭＳ：１２２５．５（Ｍ＋４Ｈ）／４，１６３３．４（Ｍ＋３Ｈ）／３及び２４５０
．０（Ｍ＋２Ｈ）／２。
実施例２：環状ＰＹＹ類似体配列番号２の合成
１．Ｈ２Ｎ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）Ｔ
ＲＱＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
保護されたペプチジル樹脂は、スキーム１に示されるように、上述のＦｍｏｃ戦略を使
用して、０．１ｍｍｏｌスケールで、低充填Ｒｉｎｋアミド樹脂、好ましくはＦｍｏｃ－
ＰＡＬ－ＰＥＧ ＰＳ樹脂（約０．１６～０．２ｍｅｑ／ｇ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓ
ｙｓｔｅｍｓにより供給）を使用して、ＣＥＭ Ｌｉｂｅｒｔｙ Ｂｌｕｅ Ｍｉｃｒｏ
ｗａｖｅペプチド合成装置で合成された。標準的なＦｍｏｃ保護されたアミノ酸は、結合
剤としてＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ及び４分間約９０℃の反応温度を使用して、樹脂充填に対し
て５倍過剰で結合された。Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨは、それぞれ９０℃で４分
間二重結合し、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨは、室温で４分間、続いて５０℃で８
分間の２段階プロトコルを用いて結合した。１回のＦｍｏｃ脱保護は、ＤＭＦ中の２０％
ピペリジン（脱保護溶液）を使用して、９０℃で１．５分間行った。
２．ｍ－ＢｒＣＨ２ＰｈＣＯＨＮ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲ
ＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
上記のＦｍｏｃ脱保護されたペプチド－樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器
内で、７５℃で１５分間、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｍ－ブロモメチル安息香酸（２０当量）
及びＤＩＣ（１０当量）の溶液で処理し、その時点までに、反応はＫａｉｓｅｒニンヒド
リン試験により完了であると概ね決定された（Ｋａｉｓｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｃｈｅｍ．，１９７０，３４，５９５～５９８）。結合が不完全であると決
定された場合、結合は新しい試薬で繰り返された。反応物を排出し、樹脂をＤＭＦ及びＤ
ＣＭで十分に洗浄した。
３．ｍ－ＢｒＣＨ２ＰｈＣＯＨＮ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲ
ＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱＲＹ－ＣＯＮＨ２の合成：脱保護及び樹脂からの切断
次いで、上記の樹脂を、ＴＦＡ／水／フェノール／ＴＩＰＳ（８８：５：５：２）から
なる切断カクテル（１０ｍＬ／０．１ｍｍｏｌスケール）で処理し、マイクロ波反応器内
で３８℃で４０分間加熱した後、濾過した。樹脂をＴＦＡで洗浄し、合わせた濾液を窒素
流下で約２．５ｍＬの体積に濃縮し、ペプチドを、冷ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を添
加することにより沈殿させた。ペプチド／エーテル懸濁液を遠心分離し、エーテル層をデ
カントした。ペプチドペレットをエーテルに再懸濁し、遠心分離し、デカントし、このプ
ロセスを３回繰り返した。このようにして得られた粗ペプチドを穏やかな窒素流下で乾燥
させた。
４．環状ＰＹＹ類似体配列番号２：環化手順Ａ及び精製
上記の粗ペプチドを、≦４ｍｇ／ｍＬ．の濃度で脱酸素化ＭｅＣＮ／水（６０％ＭｅＣ
Ｎ）に溶解した。次いで、ペプチド溶液のｐＨを、水性ＮＨ４ＯＡｃ（２００ｍＭ、ｐＨ
８．４）を添加することにより約７～９に上昇させ、得られた溶液を、ＬＣＭＳにより環
化が完了するまで（典型的には３～４時間）、室温で撹拌した。環化反応混合物を、ＴＦ
Ａを添加することによりｐＨ１．５～３に酸性化し、溶液を濃縮して、有機共溶媒の大部
分をわずかな濁りが生じる点まで除去した。混合物を均質にするために必要に応じて最小
限の量のＭｅＣＮを添加し戻し、次いで、得られた溶液を、Ｃ１８ Ｖａｒｉａｎ Ｐｕ
ｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８（２１×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）カラムを使用して、
複数回の注入で分取ＨＰＬＣによって直接精製した。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％
ＴＦＡ）、及び４５分かけて初期濃度２０％Ｂから最終濃度４０％Ｂの範囲の緩衝剤Ｂ（
ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。ＵＶ検出は、２２０及び２５４ｎｍ
で監視された。生成物含有画分は、表１に列記される適切なカラムを使用して、Ａｇｉｌ
ｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムで分析ＨＰＬＣによって分析された。純粋な画分を
合わせ、濃縮して有機相の大部分を除去した後、凍結乾燥させた。
実施例３：環状ＰＹＹ類似体配列番号３の合成
１．（Ｈ２Ｎ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ－（ア
ジド－ｎｏｒＬｅｕ）－ＴＲＱＲＹＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－アジドｎｏｒＬｅ
ｕ－ＯＨを使用して、実施例２、工程１に記載の方法に従って、樹脂結合されたペプチド
を０．１ｍｍｏｌスケールで調製した。
２．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＬ－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－ＴＲＱＲＹＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
ＤＩＣ／ＨＯＢＴプロトコル（７５℃、１０分間）を用いて、マイクロ波条件下で、４
－ペンチン酸を上記の樹脂上に結合した。反応物を排出し、樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで十
分に洗浄した。
３．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＬ－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－ＴＲＱＲＹＰＡＬ－ＣＯＮＨ２の合成
上記の樹脂を、マイクロ波条件下（３８℃、４０分間）下で、ＴＦＡ／ＤＯＤＴ／Ｈ２
Ｏ／ＴＩＳ（９２．５：２．５：２．５：２．５）からなる１０ｍＬの切断カクテルで処
理した。反応物を排出し、樹脂をＴＦＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液
を窒素流下で約２．５ｍＬの体積に濃縮した。次いで、冷エーテル（４０ｍＬ）を添加し
てペプチドを沈殿させ、混合物を遠心分離し（５分間、５０００ｒｐｍ）、デカントした
。このプロセスを更に２回繰り返して、オフホワイト色の粉末としての粗ペプチドを得た
。
４．環状ＰＹＹ類似体配列番号３
２ｍＬの脱酸素化Ｈ２Ｏ中に７ｍｇのＣｕＳＯ４を調製する。５．４ｍＬのＥｔＯＨ及
び０．６ｍＬのＭｅＣＮ中に３０ｍｇのＴＢＴＡを調製する。０．９４ｍＬのＣｕＳＯ４
溶液及び４．８ｍＬのＴＢＴＡ溶液を予備混合する。３ｍＬの脱酸素化Ｈ２Ｏ中に３０ｍ
ｇのアスコルビン酸Ｎａを調製する。
２０ｍＬの脱酸素化水中の工程３の粗アジド含有ペプチド（１００ｍｇ）の溶液に、予
備混合したＣｕＳＯ４／ＴＢＴＡ溶液を添加し、続いて２．４ｍＬのアスコルビン酸Ｎａ
溶液を添加した（溶液は直ちに乳白色になった）。混合物を４０℃に加温し、１．５時間
撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳ分析は完全な反応を示した。混合物を水で約４０ｍＬに希
釈し（０．１％ＴＦＡ）、混合物を遠心分離し、上清を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した
。精製は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（２１×２５０ｍｍ、１
００Å、５μｍ）を使用して、３５℃で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦ
Ａ）、及び初期濃度１０％Ｂから中間濃度１８％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして３５分かけて
最終濃度３３％Ｂ（１０．５ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の
勾配溶出からなった。ＵＶ検出は、２２０及び２５４ｎｍで監視された。生成物含有画分
は、上記と同じカラムタイプ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎ
ｔ １１００ ＨＰＬＣシステムで分析ＨＰＬＣによって分析された。純粋な画分を合わ
せ、次いで凍結乾燥させて、綿様の固体として生成物を得た。
実施例４：環状ＰＹＹ類似体配列番号４の合成
１．（Ｄｄｅ）Ｋ（ＮＨ２）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱ
ＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
実施例２、工程１に記載の方法を用い、樹脂結合されたペプチドを調製した。
２．（Ｄｄｅ）Ｋ（ＮＨ－Ｇｌｕ－（ＯｔＢｕ）ＮＨ２）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬ
ＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（５当量）を、マイクロ波条件下で、ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ
結合方法（９０℃、６分間、ｄｃ）を用いて上記の樹脂上に結合させた。樹脂を排出し、
ＤＭＦで洗浄した。次いで、Ｆｍｏｃ脱保護を、３段階プロトコル（７５℃で０．５分間
、７５℃で３分間、７５℃で３分間）を用いて（各段階でＤＭＦ洗浄を行う）、ＤＭＦ中
２０％ピペリジンを使用して行った。
３．（Ｄｄｅ）Ｋ（ＮＨ－Ｇｌｕ－（ＯｔＢｕ）ＮＨ－Ｐａｌ）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹ
ＡＳＬＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
パルミチン酸（５当量）を、マイクロ波条件下で、ＤＩＣ／Ｏｘｙｍａ結合方法（９０
℃、５分）を用いて上記の樹脂上に結合させた。樹脂を排出し、ＤＭＦ及びＤＣＭで十分
に洗浄した。
４．（Ｈ２Ｎ）Ｋ（ＮＨ－Ｇｌｕ－（ＯｔＢｕ）ＮＨ－Ｐａｌ）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹ
ＡＳＬＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
上記の樹脂をＤＭＦで洗浄した後、室温で５分間、ＤＭＦ中２％ヒドラジンの溶液（６
ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ樹脂）で処理し、次いで排出し、ＤＭＦで洗浄した。処理を更に５
回繰り返した。
５．（Ｈ２Ｎ）ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（ＮＨ－Ｇｌｕ－（ＯｔＢｕ）ＮＨ－Ｐａｌ）ＡＳ
ＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
残りのアミノ酸結合は、実施例２、工程１に記載の方法を用いて行われた。
６．環状ＰＹＹ類似体配列番号４
実施例２、工程２～４に記載の方法を用いて、残りの合成を行った。生成物の精製は、
Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲＳ Ｃ１８カラム（２１×２５０ｍｍ、１００Å、
５μｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び
５分かけて２３％Ｂから中間濃度３３％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして５５分かけて最終濃度
４８％Ｂ（１０．５ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出
からなった。
実施例５：環状ＰＹＹ類似体配列番号５の合成
工程３においてパルミチン酸の代わりにα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）
（８）を使用して、実施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。生成物の精
製は、Ａｇｉｌｅｎｔ ３００ＳＢ Ｃ８カラム（２１×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ
）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び５分か
けて初期濃度３５％Ｂから中間濃度４５％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして６０分かけて最終濃
度６０％Ｂ（１０．５ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶
出からなった。
実施例６：環状ＰＹＹ類似体配列番号６の合成
１．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＫ（Ｄｄｅ）－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－ＴＲＱＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ
樹脂の合成
樹脂結合されたペプチドは、実施例３、工程１に記載されるように、３０位のＦｍｏｃ
－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨを使用し、この工程におい
て、３位のＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨの後に、２位に４－ペンチン酸（二重結合）を組み込
み、調製された。
２．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＫ（ＮＨ２）－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－ＴＲＱＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ
樹脂の合成
上記の樹脂を、室温で５分間、ＤＭＦ中３％ヒドラジン（８ｍＬ／０．１ｍｍｏｌスケ
ール）で処理し、次いで混合物を排出し、ＤＭＦで洗浄した。この手順を約５回繰り返し
、その後、樹脂をＤＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄した。
３．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＫ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－ＡｃＶｉｔＥ）－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－Ｔ
ＲＱＲＹ－ＰＡＬ－ＰＥＧ樹脂の合成
実施例２、工程１に記載の結合手順を用いて、５分間の結合時間で、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ
－ＯｔＢｕを上記の樹脂上に結合した。樹脂を、３段階マイクロ波プロトコル（７５℃で
０．５分間、７５℃で３分間、７５℃で３分間）を用いて、ＤＭＦ中２０％ピペリジンで
処理することにより脱保護し、その後、樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで十分に洗浄した。次い
で、α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）を、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢ
ｕの結合に使用した同じ手順を用いて、樹脂上に結合した。
４．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＫ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－ＡｃＶｉｔＥ）－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－Ｔ
ＲＱＲＹ－ＣＯＮＨ２の合成
上記の樹脂からのペプチドの切断及び沈殿は、実施例３、工程３に記載の手順を用いて
行った。
５．環状ＰＹＹ類似体配列番号６
実施例３、工程４に記載の手順を用いて、表題化合物を調製した。生成物の精製は、Ｖ
ａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ８カラム（２１×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ
）で、３５℃で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び５分かけて初
期濃度３５％Ｂから中間濃度４８％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして４０分かけて最終濃度６３
％Ｂ（１０．５ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出から
なった。
実施例７：環状ＰＹＹ類似体配列番号７の合成
１１位の代わりに９位に配置されたＫ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基を用いて、実
施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。生成物の精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ
３００ＳＢ Ｃ８カラム（２１×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温で
行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び初期濃度２３％Ｂから中間濃
度４３％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして４０分かけて最終濃度４３％Ｂ（１０．５ｍｐｍ）の
範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。不純な生成物含有
画分を、初期濃度２５％Ｂから中間濃度３５％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして８０分かけて最
終濃度４５％Ｂ（１０．５ｍｐｍ）の勾配を使用して、室温で、Ｗａｔｅｒｓ Ｔ３ Ｃ
１８カラム（２５０×１９ｍｍ、１００Å、５μｍ）上で再精製した。
実施例８：環状ＰＹＹ類似体配列番号８の合成
１１位の代わりに３０位に配置されたＫ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基を用いて、
実施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。生成物の精製は、Ａｇｉｌｅｎ
ｔ ３００ＳＢ Ｃ８カラム（２１×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、３５
℃で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び初期濃度２１％Ｂから中
間濃度３１％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして４０分かけて最終濃度４１％Ｂ（１０．５ｍｐｍ
）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。不純な生成物
含有画分を、初期濃度２１％Ｂから中間濃度３１％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして８０分かけ
て最終濃度４０％Ｂ（１０．５ｍｐｍ）の勾配を使用して、室温で、Ｗａｔｅｒｓ Ｔ３
Ｃ１８カラム（２５０×１９ｍｍ、１００Å、５μｍ）上で再精製した。
実施例９：環状ＰＹＹ類似体配列番号９の合成
１．Ｈ２Ｎ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ（ｈＣ）Ｔ
ＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
実施例１、工程２からの事前充填された（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹
脂（０．１ｍｍｏｌ）上へのアミノ酸延長は、保護されたアミノ酸の５倍過剰を使用する
修正を加えて、実施例１、工程３に記載されるように行われた。
２．ｍ－ＢｒＣＨ２ＰｈＣＯＨＮ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲ
ＨＹＬＮＬ（ｈＣ）ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
結合を７５℃の代わりに５０℃で行う修正を加えて、実施例１、工程に記載の手順に従
って、ｍ－ブロモメチル安息香酸を上記の樹脂上に結合した。
３．環状ＰＹＹ類似体配列番号９
実施例１、工程７及び８に記載の手順に従って、上記の樹脂から表題化合物を調製した
。生成物の精製は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（２１×２５０
ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、３５℃で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．
１％ＴＦＡ）、及び１０分かけて初期濃度１０％Ｂから中間濃度１８％Ｂ（２１ｍｐｍ）
、そして３５分かけて最終濃度３３％Ｂ（１０．５ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ
中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。
実施例１０：環状ＰＹＹ類似体配列番号１０の合成
３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＤｄｅ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨを使用
し、工程３においてパルミチン酸の代わりにα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ
）（８）を使用して、実施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。生成物の
精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ ３００ＳＢ Ｃ８カラム（２１×２５０ｍｍ、１００Å、５μ
ｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び１０
分かけて初期濃度３０％Ｂから中間濃度４０％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして３５分かけて最
終濃度５５％Ｂ（２１ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶
出からなった。不純な生成物含有画分を、５分かけて初期濃度３５％Ｂから中間濃度４３
％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして４０分かけて最終濃度５８％Ｂ（１０．５ｍｐｍ）の修正し
た勾配を使用して再精製した。
実施例１１：環状ＰＹＹ類似体配列番号１１の合成
１．（Ａｌｌｏｃ）Ｋ（ＮＨ２）－（ｈＣ）－ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉ
ｅｂｅｒ樹脂の合成
３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＡｌｌｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨを
使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って、上記の樹脂を調製した。
２．（Ａｌｌｏｃ）Ｋ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－ＡｃＶｉｔＥ）－（ｈＣ）－ＴＲＱ（ｐｓ
ｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ及びα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）
（それぞれ５当量）を、５０℃で１５～２０分間、マイクロ波条件下で、ＨＢＴＵ／ＤＩ
ＥＡ媒介結合を使用して上記の樹脂上に順次結合した。
３．Ｈ２Ｎ－Ｋ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－ＡｃＶｉｔＥ）－（ｈＣ）－ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ
３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
実施例１、工程４に記載の手順に従って、ａｌｌｏｃ保護基を除去した。
４．環状ＰＹＹ類似体配列番号１１
ＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに１Ｍ ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．５）を使用し
て環化を引き起こす修正を加えて、実施例９、工程１～３に記載の手順に従って、上記の
樹脂から表題化合物を調製した。生成物の精製は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ
Ｃ１８カラム（２１×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、３５℃で行った。
移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び１０分かけて初期濃度１０％Ｂから中
間濃度１８％Ｂ（２１ｍｐｍ）、そして３５分かけて最終濃度３３％Ｂ（１０．５ｍｐｍ
）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。
実施例１２：環状ＰＹＹ類似体配列番号１２の合成
工程１において３５位のＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｎ－
Ｍｅ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨを使用し、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに１Ｍ ＮａＨＣ
Ｏ３緩衝剤を使用して環化を引き起こす修正を加えて、実施例２に記載の手順に従って、
表題化合物を調製した。生成物の精製は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８
カラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、
緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び３６分かけて１０～６０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の範
囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。
実施例１３：環状ＰＹＹ類似体配列番号１３の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにパルミ
チン酸を使用し、６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わりに溶媒として使用
し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して環化を引き起こす
修正を加えて、実施例１１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。生成物の精製
は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ
）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約
９）、及び５分かけて初期濃度１５％Ｂから中間濃度２０％Ｂ（１００ｍｐｍ）、そして
４０分かけて最終濃度３５％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶
出からなった。
実施例１４：環状ＰＹＹ類似体配列番号１４の合成
工程１において、１１位の代わりに３０位に配置されたＬｙｓ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐ
ａｌ）残基を用い、工程１において３５位のＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨの代わり
にＦｍｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨを用い、工程６においてＮＨ４ＯＡｃ緩
衝剤の代わりに１Ｍ ＮａＨＣＯ３緩衝剤を使用して環化を引き起こす修正を加えて、実
施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。生成物の精製は、Ｖａｒｉａｎ
Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用し
て、室温を行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び３６分かけて２０
～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出か
らなった。不純な画分を、２５分かけて３０～５０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して
、室温で、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲジフェニルカラム（３０×１００ｍｍ、
１００Å、５μｍ）上で再精製した。
実施例１５：環状ＰＹＹ類似体配列番号１５の合成
１１位の代わりに３０位に配置されたＬｙｓ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基を用い
、３位のＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ結合の代わりにＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨを使用し、ま
た、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに１Ｍ ＮａＨＣＯ３緩衝剤を使用して環化を引き起こ
し、ブロモ酢酸無水物との結合が、以下の手順を用いて、工程６（実施例２の工程２）に
おいて、ｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりに使用される修正を加えて、実施例４に記載
の手順に従って、表題化合物を調製した：Ｆｍｏｃ脱保護されたペプチド樹脂（０．１ｍ
ｍｏｌ）を、５０℃で５～１０分間、マイクロ波反応器内で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブロ
モ酢酸無水物（１０当量）の溶液で処理する（この時点までに、反応は概して、Ｋａｉｓ
ｅｒニンヒドリン試験により完了したと判定された）。結合が不完全であると判定された
場合、結合は新しい試薬で繰り返された。生成物の精製は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉ
ｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温で行
った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び３６分かけて２０～６０％Ｂ（
３０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。不
純な画分を、２５分かけて３０～５０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して、室温で、Ｖ
ａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲジフェニルカラム（３０×１００ｍｍ、１００Å、５
μｍ）上で再精製した。
実施例１６：環状ＰＹＹ類似体配列番号１６の合成
１１位の代わりに３０位に配置されたＬｙｓ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基を用い
、３位のＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ結合を省略し、工程６において（実施例２の工程２）、
ｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｐ－ブロモメチル安息香酸を使用して、実施例４に
記載の手順に従って、表題化合物を調製した。加えて、１Ｍ ＮａＨＣＯ３緩衝剤をＮＨ
４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｖａｒｉａ
ｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使
用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び３６分かけて
２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶
出からなった。不純な画分を、２５分かけて３０～５０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用
して、室温で、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲジフェニルカラム（３０×１００ｍ
ｍ、１００Å、５μｍ）上で再精製した。
実施例１７：環状ＰＹＹ類似体配列番号１７の合成
１１位の代わりに３０位に配置されたＬｙｓ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基を用い
、工程１において４位のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｌａ
－ＯＨを使用して、実施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。工程６にお
いて、ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ７．５）をＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使
用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１
８－Ａカラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温で行った。移動
相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び５分かけて初期濃度２０％Ｂから中間濃度
３５％Ｂ（４０ｍｐｍ）、そして４０分かけて最終濃度４５％Ｂ（４０ｍｐｍ）の範囲の
緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。
実施例１８：環状ＰＹＹ類似体配列番号１８の合成
１１位の代わりに３０位に配置されたＬｙｓ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基を用い
、工程１において４位のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｇｌｕ
（ＯｔＢｕ）－ＯＨを使用して、実施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製した
。工程６において、ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ７．５）をＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤
の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｌａ
ｒｉｓ Ｃ１８－Ａカラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温で
行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び５分かけて初期濃度２０％Ｂ
から中間濃度３５％Ｂ（４０ｍｐｍ）、そして４０分かけて最終濃度４５％Ｂ（４０ｍｐ
ｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。
実施例１９：環状ＰＹＹ類似体配列番号１９の合成
１１位の代わりに３０位に配置されたＬｙｓ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基、工程
１において、３５位のＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｎ－Ｍｅ
－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－
Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを用い、工程６において（実施例２の工程２）、ｍ－ブロモメチ
ル安息香酸の代わりにｐ－ブロモメチル安息香酸を使用して、実施例４に記載の手順に従
って、表題化合物を調製した。
以下の修正は、工程６（実施例２、工程３及び４）に対して行われた：環化前に得た粗
ペプチドを、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、
１００Å、５μｍ）を使用して、室温で精製した。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％Ｔ
ＦＡ）、及び３６分かけて２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中
０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。生成物含有画分を合わせ、固体ＮａＨＣＯ３で
処理して、ｐＨを約７～８に上昇させた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した後、ＴＦ
ＡでｐＨ４に酸性化した。溶液を５～１０ｍＬの体積に濃縮し、ＭｅＣＮを添加して、あ
らゆる沈殿物を溶解させた。生成物の精製は、３６分かけて２０～６０％Ｂ（３０ｍｐｍ
）の勾配で、上記のように行った。
実施例２０：環状ＰＹＹ類似体配列番号２０の合成
１１位の代わりに３０位に配置されたＬｙｓ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基、工程
１において３５位のＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－
Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ、及びＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ
－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを用いて、実施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製
した。粗直鎖状ペプチドを、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生
成物の精製は、３６分かけて２０～６０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例２１：環状ＰＹＹ類似体配列番号２１の合成
１１位の代わりに３０位に配置されたＬｙｓ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基を用い
、２６位のＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨを使用
し、工程１において４位のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｌ
ａ－ＯＨを使用して、実施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。工程６に
おいて、ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ７．５）をＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに
使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ
１８－Ａカラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温で行った。移
動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び５分かけて初期濃度２０％Ｂから中間濃
度３５％Ｂ（４０ｍｐｍ）、そして４０分かけて最終濃度４５％Ｂ（４０ｍｐｍ）の範囲
の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。
実施例２２：環状ＰＹＹ類似体配列番号２２の合成
１１位の代わりに３０位に配置されたＬｙｓ（ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）残基を用い
、２６位のＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨを使用
し、工程１において４位のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｇｌ
ｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを使用して、実施例４に記載の手順に従って、表題化合物を調製し
た。工程６において、ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ７．５）をＮＨ４ＯＡｃ緩衝
剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｌ
ａｒｉｓ Ｃ１８－Ａカラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温
で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び５分かけて初期濃度２０％
Ｂから中間濃度３３％Ｂ（４０ｍｐｍ）、そして４０分かけて最終濃度４３％Ｂ（４０ｍ
ｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。
実施例２３：環状ＰＹＹ類似体配列番号２３の合成
α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにオクタデカン二酸モノ
－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．から入手可能）を使用し、工
程２において５０℃で３０分間のＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ及びＤＭＦの代わりにＮＭＰを溶媒
として用いた結合プロトコルを使用し、工程２において、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕを
結合する前に直列にＦｍｏｃ－ＯＥＧ－ＯＨの２つの単位を結合して、実施例１１に記載
の手順に従って、表題化合物を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～６０％Ｂの勾配を
使用して、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３
６分かけて２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例２４：環状ＰＹＹ類似体配列番号２４の合成
オクタデカン二酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりに２０－（ｔｅｒｔ－ブト
キシ）－２０オキソイコサン酸（Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）を
使用して、実施例２３に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗直鎖状ペプチド
を、２０～６０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化し
た。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～６０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して
行った。
実施例２５：環状ＰＹＹ類似体配列番号２５の合成
α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにステアリン酸を使用し
、工程２において５０℃で３０分間のＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ及びＤＭＦの代わりにＮＭＰを
溶媒として用いた結合プロトコルを用いて、実施例１１に記載の手順に従って、表題化合
物を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～８０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記
載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～８０％Ｂ
（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例２６：環状ＰＹＹ類似体配列番号２６の合成
α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにアラキジン酸を使用し
、工程２において５０℃で３０分間のＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ及びＤＭＦの代わりにＮＭＰを
溶媒として用いた結合プロトコルを用いて、実施例１１に記載の手順に従って、表題化合
物を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～９０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記
載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～９０％Ｂ
（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例２７：環状ＰＹＹ類似体配列番号２７の合成
実施例２３に記載の手順に従うが、直列Ｆｍｏｃ－ＯＥＧ－ＯＨ結合後のＦｍｏｃ－Ｇ
ｌｕ－ＯｔＢｕの結合を省略して、表題化合物を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～
６０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生
成物の精製は、３６分かけて２０～６０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例２８：環状ＰＹＹ類似体配列番号２８の合成
α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにパルミチン酸を使用し
、３位におけるＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨの結合を省略し、工程４（実施例９、工程２）に
おいてｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｐ－ブロモメチル安息香酸を使用して、実施
例１１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～６０
％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物
の精製は、３６分かけて２０～６０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例２９：環状ＰＹＹ類似体配列番号２９の合成
α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにパルミチン酸を使用し
、３位のＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨを使用し、実施例
１５に記載の修正を使用して、工程４（実施例９、工程２）においてｍ－ブロモメチル安
息香酸の代わりにブロモ酢酸無水物を結合して、実施例１１に記載の手順に従って、表題
化合物を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～６０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９
に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～６０
％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例３０：環状ＰＹＹ類似体配列番号３０の合成
α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにパルミチン酸を使用し
、３位のＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－β－ＯＨを使用し、実施例１５に
記載の修正を使用して、工程４（実施例９、工程２）においてｍ－ブロモメチル安息香酸
の代わりにブロモ酢酸無水物を結合して、実施例１１に記載の手順に従って、表題化合物
を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～６０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載
の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～６０％Ｂ（
３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例３１：環状ＰＹＹ類似体配列番号３１の合成
オクタデカン二酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルの代わりにステアリン酸を使用して
、実施例２３に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０
～６０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終
生成物の精製は、３６分かけて２０～６０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例３２：環状ＰＹＹ類似体配列番号３２の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにパルミ
チン酸を使用し、２６位のＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｌ
ａ－ＯＨを使用し、工程４（実施例９、工程１）において、４位のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨを使用して、実施例１１に記載の手順に
従って、表題化合物を調製した。工程６において、ＴＲＩＳ／ＨＣｌ緩衝剤（１Ｍ、ｐＨ
７．５）をＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製
は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８－Ａカラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å
、５μｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及
び５分かけて初期濃度２０％Ｂから中間濃度３５％Ｂ（４０ｍｐｍ）、そして４０分かけ
て最終濃度４５％Ｂ（４０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾
配溶出からなった。
実施例３３：環状ＰＹＹ類似体配列番号３３の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにパルミ
チン酸を使用し、工程４（実施例９、工程１）において、３４位のＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔ
ｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｎ（Ｍｅ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用して、実
施例１１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。この場合、結合は、ＮＭＰを溶
媒として、及びＨＡＴＵ／ＤＩＥＡプロトコル（１時間、単一結合）を使用して、室温で
行った。Ｆｍｏｃ－Ｎ（Ｍｅ）－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ
）－ＯＨを二重結合した。２段階Ｆｍｏｃ脱保護プロトコルを全体にわたって使用した（
ＤＭＦ中２０％ピペリジン；室温；１０分、１５分）。粗直鎖状ペプチドを、２０～７０
％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物
の精製は、３６分かけて２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例３４：環状ＰＹＹ類似体配列番号３４の合成
α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにパルミチン酸を使用し
、３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）
－ＯＨを使用し、３位のＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨの代わりに６－Ｆｍｏｃ－アミノヘキサ
ン酸を使用し、実施例１５に記載の修正を使用し、工程４（実施例９、工程２）において
ｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにブロモ酢酸無水物を結合して、実施例１１に記載の
手順に従って、表題化合物を調製した。水性ＮａＨＣＯ３（２Ｎ）をＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤
の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕ
ｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温で
行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び３６分かけて２０～７０％Ｂ
（３０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。
実施例３５：環状ＰＹＹ類似体配列番号３５の合成
以下の修正を加えて、実施例９に記載の手順に従って、表題化合物を調製した：本明細
書で使用される充填されたＳｉｅｂｅｒ樹脂を調製するために、実施例１、工程１に記載
の手順に従って、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ａ
ｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨから調製したＦｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ｎ－Ｍｅ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－
Ｎ（Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－ＯＨが、Ｆｍｏｃ－ｐｓｉ－［Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｎ
（Ｂｏｃ）Ｔｙｒ（ｔＢｕ）］－ＯＨ（６）の代わりに使用され、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｐ
ａｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ）－ＯＨ（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｅｐｔｉｄｅから）が、３０位のＬ
ｅｕの代わりに使用され、ｍ－クロロメチル安息香酸が、工程２において、ｍ－ブロモメ
チル安息香酸の代わりに使用され、ＮＭＰを溶媒として使用して結合が室温で行われ、Ｈ
ＡＴＵ／ＤＩＥＡプロトコル（１時間、単一結合）が使用され、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂ
ｆ）－ＯＨが二重結合された。２段階Ｆｍｏｃ脱保護プロトコルを全体にわたって使用し
た（ＤＭＦ中２０％ピペリジン；室温；１０分、１５分）。粗直鎖状ペプチドを、２０～
７０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生
成物の精製は、３６分かけて２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例３６：環状ＰＹＹ類似体配列番号３６の合成
３位のＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨを使用し、実施例
１５に記載の修正を使用して、工程４（実施例９、工程２）においてｍ－ブロモメチル安
息香酸の代わりにブロモ酢酸無水物を結合して、実施例３５に記載の手順に従って、表題
化合物を調製した。実施例１９の修正されたワークアップは省略した。Ｆｍｏｃ－βＡｌ
ａ－ＯＨをマイクロ波条件下で５０℃で２０分間結合した。飽和水性ＮａＨＣＯ３をＮＨ
４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｖａｒｉａ
ｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使
用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び３６分かけて
２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶
出からなった。
実施例３７：環状ＰＹＹ類似体配列番号３７の合成
３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）
－ＯＨを使用し、３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｐａｌ
－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ）－ＯＨ（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｅｐｔｉｄｅから）を使用して、実施例
９に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。加えて、Ｆｍｏｃ－Ａｂｕ－ＯＨが、
工程１において２位の配列上に付加され、ブロモ酢酸無水物との結合が、実施例１５に記
載の修正を使用して、工程２においてｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりに使用された。
飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程３においてＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を
引き起こした。生成物の精製は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（
３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ
（水中０．１％ＴＦＡ）、及び３６分かけて２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の範囲の緩衝
剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。
実施例３８：環状ＰＹＹ類似体配列番号３８の合成
以下の修正を加えて、実施例３５に記載の手順に従って、表題化合物を調製した：Ｆｍ
ｏｃ－βＡｌａ－ＯＨが、５０℃で２０分間、マイクロ波条件を使用して工程１に従い２
位の配列上に付加され、実施例１５に記載の修正を使用して、工程２においてブロモ酢酸
無水物との結合がｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりに使用された。飽和水性ＮａＨＣＯ
３をＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｖ
ａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μ
ｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び３６
分かけて２０～８０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）
の勾配溶出からなった。
実施例３９：環状ＰＹＹ類似体配列番号３９の合成
工程２において、α－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりにアラ
キジン酸を使用して、実施例１１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。Ｆｍｏ
ｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨが、工程４（実施例９、工程１）において、４位のＦｍｏｃ
－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりに使用され、ｍ－クロロメチル安息香酸が、工程４（
実施例９、工程２）において、ｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりに使用された。６０％
ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ
３を工程４においてＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成
物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ
、５μｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
、ｐＨ約９）、及び５分かけて初期濃度２０％Ｂから中間濃度２５％Ｂ（１００ｍｐｍ）
、そして４０分かけて最終濃度４０％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）
の勾配溶出からなった。
実施例４０：環状ＰＹＹ類似体配列番号４０の合成
１．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＫ（Ｄｄｅ）－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３
６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
実施例１、工程２からの事前充填された（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹
脂（０．１ｍｍｏｌ）上へのアミノ酸延長は、溶媒としてＮＭＰ、５倍過剰の保護された
アミノ酸、及びＨＡＴＵ／ＤＩＥＡプロトコル（１時間、単一結合）を使用して、室温で
行われた。Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｈｉｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを
二重結合した。２段階Ｆｍｏｃ脱保護プロトコルを全体にわたって使用した（ＤＭＦ中２
０％ピペリジン；室温；１０分、１５分）。
２．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＫ（ＮＨ２）－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３
６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
上記の樹脂を、室温で２分間、ＤＭＦ中２％ヒドラジン（１２ｍＬ／０．２ｍｍｏｌス
ケール）で処理し、次いで混合物を排出した。この手順を約４回繰り返し、その後、樹脂
をＤＭＦで、次いでＤＣＭで十分に洗浄した。
３．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＫ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－
ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
室温で１．５時間、ＨＢＴＵ／ＤＩＥＡプロトコルを使用して、上記樹脂を、（Ｓ）－
１０，１９－ジオキソ－２２－パルミトアミド－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９
，１８－ジアザトリコサン二酸（５当量）と結合させた［工程Ｇにおいて１８－ｔｅｒｔ
－ブトキシ－１８－オキソオクタデカン酸の代わりにパルミチン酸を使用することにより
、中間体３の合成について記載した手順に従って調製された］。樹脂を排出し、ＤＭＦ及
びＤＣＭで十分に洗浄した。
４．（ＨＣＣＨ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ）－ＩＫＰＥＡＰＧＥＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＫ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－（アジド－ｎｏｒＬｅｕ）－
ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－ＣＯＮＨ２の合成
乾燥させた樹脂を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中２％ＴＦＡの溶液で処理し、２０分間混合し
た後、濾過した。各処理に新しいカクテルを使用して、この処理を更に２回繰り返した。
次いで、合わせた濾液を合わせ、濃縮して、黄色の発泡体としての保護された粗ペプチド
を得た。この発泡体を、室温で２．５時間、２０ｍＬの切断カクテル（ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／
ＴＩＰＳ＝９５／２．５／２．５）で処理し、次いで窒素流下で約２．５ｍＬの体積に濃
縮した。次いで、冷エーテル（４０ｍＬ）を添加してペプチドを沈殿させ、混合物を遠心
分離し（５分間、５０００ｒｐｍ）、デカントした。このプロセスを更に２回繰り返して
、オフホワイト色の粉末としての粗ペプチドを得た。
あるいは、樹脂を、ＤＣＭ中１～２％ＴＦＡで前処理することなく、切断カクテルで処
理して、完全に脱保護されたペプチドを直接得た。
粗ペプチドを、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍ
ｍ、１００Å、５μｍ）を使用して逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相は、緩衝剤
Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び３６分かけて２０～７０％Ｂの範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣ
Ｎ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。ＵＶ検出は、２２０及び２５４ｎｍで監視
された。生成物含有画分は、上記と同じカラムタイプ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）を
使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムで分析ＨＰＬＣによって分析さ
れた。純粋な画分を合わせ、次いで凍結乾燥させて、綿様の固体として生成物を得た。１
６．８７分（ＬＣ：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｃ１８カラム、５μｍ、４．６×２５０ｍ
ｍ、１．０ｍＬ／分、３０～６０％勾配）での生成物のピークに関してＬＣＭＳ：１２１
１．８（Ｍ＋４Ｈ）／４，１６１５．４（Ｍ＋３Ｈ）／３及び２４２２．９（Ｍ＋２Ｈ）
／２。
５．環状ＰＹＹ類似体配列番号４０
１ｍＬのＨ２Ｏ中５．１ｍｇのＣｕＳＯ４を調製する。３ｍＬのＥｔＯＨ中１０．４ｍ
ｇのＴＢＴＡを調製する。４００μＬのＣｕＳＯ４溶液及び３ｍＬのＴＢＴＡ溶液を予備
混合する。２ｍＬのＨ２Ｏ中１３ｍｇのアスコルビン酸Ｎａを調製する。
４ｍＬのＨＥＰＥＳ（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中の工程４で精製されたアジド含有ペプ
チド（３７ｍｇ）の溶液に、１．７ｍＬの予備混合したＣｕＳＯ４／ＴＢＴＡ溶液を添加
し、続いて１ｍＬのアスコルビン酸Ｎａ溶液を添加した。反応溶液が透明になるまでＥｔ
ＯＨ／Ｈ２Ｏ比を調整する。混合物を室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣによって監視した。
３０分後、反応は完了した。混合物をｐＨ４に調整し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した
。精製は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、１
００Å、５μｍ）を使用して行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び
３６分かけて２０～６０％Ｂの範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出
からなった。ＵＶ検出は、２２０及び２５４ｎｍで監視された。生成物含有画分は、上記
と同じカラムタイプ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １１
００ ＨＰＬＣシステムで分析ＨＰＬＣによって分析された。純粋な画分を合わせ、次い
で凍結乾燥させて、綿様の固体として生成物を得た。
実施例４１：環状ＰＹＹ類似体配列番号４１の合成
工程３において、（Ｓ）－１０，１９－ジオキソ－２２－パルミトアミド－３，６，１
２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザトリコサン二酸の代わりに、Ｌ－グルタミン
酸，Ｎ－（１－オキソヘキサデシル）－，１－（１，１－ジメチルエチル）エステルを使
用して、実施例４０に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例４２：環状ＰＹＹ類似体配列番号４２の合成
工程３において、（Ｓ）－１０，１９－ジオキソ－２２－パルミトアミド－３，６，１
２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザトリコサン二酸の代わりに、（Ｓ）－２２－
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４３，４３－ジメチル－１０，１９，２４，４１－
テトラオキソ－３，６，１２，１５，４２－ペンタオキサ－９，１８，２３－トリアザテ
トラテトラコンタン－１－酸（１６）（中間体２）を使用して、実施例４０に記載の手順
に従って、表題化合物を調製した。
実施例４３環状ＰＹＹ類似体配列番号４３の合成
１．（Ａｌｌｏｃ）Ｌｙｓ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－ＮＨ２）－（ｈＣ）－ＴＲＱ
（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
実施例１、工程２からの事前充填された（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹
脂（０．１ｍｍｏｌ）上へのアミノ酸延長は、溶媒としてＮＭＰ、５倍過剰の保護された
アミノ酸、及びＨＡＴＵ／ＤＩＥＡプロトコル（１時間、単一結合）を使用して、室温で
行われた。Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨが二重結合された。２段階Ｆｍｏｃ脱保護
プロトコルを全体にわたって使用した（ＤＭＦ中２０％ピペリジン；室温；１０分、１５
分）。
２．（Ａｌｌｏｃ）Ｌｙｓ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－（ｈＣ）－ＴＲＱ
（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
５０℃で２０～３０分間、ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ及びＮＭＰを溶媒として用いるマイクロ
波条件を使用して、工程１からの樹脂上にパルミチン酸を結合させた。
３．（Ｈ２Ｎ）Ｌｙｓ（（ＯＥＧ）２－－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－（ｈＣ）－ＴＲＱ（
ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
実施例１、工程４に記載の手順に従って、上記樹脂のａｌｌｏｃ保護基を除去した。
４．環状ＰＹＹ類似体配列番号４３
工程２においてｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香酸を使用
して、実施例９、工程１～３に記載の手順に従って、上記の樹脂から表題化合物を調製し
た。粗直鎖状ペプチドを、２０～６０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載の修正に
従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～６０％Ｂ（３０ｍｐ
ｍ）の勾配を使用して行った。
実施例４４環状ＰＹＹ類似体配列番号４４の合成
直列Ｆｍｏｃ－ＯＥＧ－ＯＨ単位及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ単位が工程１の代わ
りに工程２において組み込まれるように修正された、実施例４３に記載の手順に従って、
表題化合物を調製した。オクタデカン二酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＡｓｔａＴ
ｅｃｈ，Ｉｎｃ．）を、工程２においてパルミチン酸の代わりに使用し、リンカー脂質配
列を３０位の代わりに１１位に配置した。粗直鎖状ペプチドを、２０～７０％Ｂの勾配を
使用して、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３
６分かけて２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例４５環状ＰＹＹ類似体配列番号４５の合成
Ｆｍｏｃ－ｄＰＥＧ２４－カルボン酸を、直列Ｆｍｏｃ－ＯＥＧ－ＯＨ単位の代わりに
使用し、パルミチン酸と共に工程２に組み込まれるように修正された、実施例４３に記載
の手順に従って、表題化合物を調製した。リンカー－脂質配列を３０位の代わりに１１位
に配置した。粗直鎖状ペプチドを、２０～９０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載
の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～９０％Ｂ（
３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例４６環状ＰＹＹ類似体配列番号４６の合成
３０位のＬｅｕの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ）－ＯＨ（Ａ
ｃｔｉｖｅ Ｐｅｐｔｉｄｅから）を使用して、実施例９に記載の手順に従って、表題化
合物を調製した。加えて、Ｆｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨが、５０℃で２０分間、マイクロ波
条件を使用して工程１に従い、２位の配列上に付加され、ブロモ酢酸無水物との結合が、
実施例１５に記載の修正を使用して、工程２においてｍ－ブロモメチル安息香酸の代わり
に使用された。固体粗直鎖状ペプチドを、２０～７０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９
に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～７０
％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例４７環状ＰＹＹ類似体配列番号４７の合成
１１位の代わりに７位にリンカー－脂質配列を配置して、実施例４４に記載の手順に従
って、表題化合物を調製した。生成物の精製は、Ｖａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲ
Ｃ１８カラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用して、室温で行った。粗直
鎖状ペプチドを、２０～６０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載の修正に従って精
製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～６０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾
配を使用して行った。
実施例４８環状ＰＹＹ類似体配列番号４８の合成
工程２においてパルミチン酸の代わりにオクタデカン二酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエス
テル（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．）を使用し、３０分の結合時間で、３０位の代わりに
２２位にリンカー－脂質配列を配置して、実施例４３に記載の手順に従って、表題化合物
を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～７０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載
の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～７０％Ｂ（
３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例４９環状ＰＹＹ類似体配列番号４９の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに１６－
テトラヒドロピラン－２－イルオキシパルミチン酸を使用し、工程４（実施例９、工程２
）においてｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香酸を使用して、
実施例１１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯをＭ
ｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程４においてＮ
Ｈ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｗａｔｅ
ｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して
、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約９）、及び５
分かけて初期濃度２０％Ｂから中間濃度１０％Ｂ（１００ｍｐｍ）、そして４０分かけて
最終濃度３０％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶出からなった
。
実施例５０環状ＰＹＹ類似体配列番号５０の合成
実施例４８に記載の手順に従い、３０位の代わりに２３位にリンカー－脂質配列を配置
して、表題化合物を調製した。
実施例５１環状ＰＹＹ類似体配列番号５１の合成
３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ－Ｏｔ
Ｂｕ）－ＯＨ（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｅｐｔｉｄｅから）を使用し、工程１において４位のＦ
ｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを使用し
て、実施例９に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏを
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程４において
ＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｗａｔ
ｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用し
て、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約９）、及び
５分かけて初期濃度１０％Ｂから中間濃度２０％Ｂ（１００ｍｐｍ）、そして４０分かけ
て最終濃度３０％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶出からなっ
た。不純な画分を、５分かけて初期濃度１０％Ｂから中間濃度２０％Ｂ（１００ｍｐｍ）
、そして６０分かけて最終濃度３０％Ｂ（１００ｍｐｍ）で構成される勾配を使用して再
クロマトグラフした。
実施例５２環状ＰＹＹ類似体配列番号５２の合成
Ｆｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２－カルボン酸を、直列Ｆｍｏｃ－ＯＥＧ－ＯＨ単位の代わりに
使用し、それを、工程２においてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ及びパルミチン酸と共に組
み込んで、実施例４３に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。リンカー－脂質配
列を３０位の代わりに１１位に配置した。粗直鎖状ペプチドを、２０～７０％Ｂの勾配を
使用して、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３
６分かけて２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例５３環状ＰＹＹ類似体配列番号５３の合成
Ｆｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２－カルボン酸の代わりに直列の４単位のＦｍｏｃ－ＯＥＧ－Ｏ
Ｈを使用して、実施例５２に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例５４環状ＰＹＹ類似体配列番号５４の合成
２つの代わりに直列の２単位のＦｍｏｃ－ＯＥＧ－ＯＨを配置して、実施例５３に記載
の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例５５環状ＰＹＹ類似体配列番号５５の合成
３０位の代わりに２３位にリンカー－脂質配列を配置して、実施例４３に記載の手順に
従って、表題化合物を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～７０％Ｂの勾配を使用して
、実施例１９に記載の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけ
て２０～７０％Ｂ（３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例５６：環状ＰＹＹ類似体配列番号５６の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに（４’
－クロロビフェニル－４－イル）酢酸を使用し、工程４（実施例９、工程２）においてｍ
－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香酸を使用して、実施例１１に
記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ２
Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程４においてＮＨ４ＯＡｃ緩
衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒ
ｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、室温で行っ
た。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約９）、及び４０分かけて１
０～２８％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶出からなった。
実施例５７：環状ＰＹＹ類似体配列番号５７の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに３－［
（２，４－ジクロロフェノキシ）フェン－４－イル］プロピオン酸を使用し、工程４（実
施例９、工程２）においてｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香
酸を使用して、実施例１１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯ
Ｈ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工
程４においてＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精
製は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μ
ｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ
約９）、及び４０分かけて１０～３０％Ｂ（８０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）
の勾配溶出からなった。生成物含有画分を合わせ、ＴＦＡで酸性化し、濃縮し、Ａｇｉｌ
ｅｎｔ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８－Ａカラム（３０×２５０ｍｍ、１００Å、５μｍ）上
で、室温で再クロマトグラフした。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び４
５分かけて初期濃度２０％Ｂから中間濃度１５％Ｂ（４０ｍｐｍ）、そして最終濃度４５
％Ｂ（４０ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなっ
た。
実施例５８：環状ＰＹＹ類似体配列番号５８の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに１１－
（４－フルオロフェニル｝ウンデカン酸を使用し、工程４（実施例９、工程２）において
ｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香酸を使用して、実施例１１
に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程４においてＮＨ４ＯＡｃ
緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢ
ｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、室温で行
った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約９）、及び４０分かけて
１５～３５％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶出からなった。
実施例５９：環状ＰＹＹ類似体配列番号５９の合成
工程２を省略し、工程１にパルミチン酸結合を組み込んで、実施例４３に記載の手順に
従って、表題化合物を調製した。リンカー－脂質配列を１１位の代わりに２２位に配置し
た。粗直鎖状ペプチドを、２０～７０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載の修正に
従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～７０％Ｂ（３０ｍｐ
ｍ）の勾配を使用して行った。
実施例６０：環状ＰＹＹ類似体配列番号６０の合成
４つの代わりに直列の２つのＦＭＯＣ－ＯＥＧ－ＯＨ単位を組み込み、１１位の代わり
に７位にリンカー－脂質配列を配置して、実施例５３に記載の手順に従って、表題化合物
を調製した。粗直鎖状ペプチドを、２０～８０％Ｂの勾配を使用して、実施例１９に記載
の修正に従って精製及び環化した。最終生成物の精製は、３６分かけて２０～８０％Ｂ（
３０ｍｐｍ）の勾配を使用して行った。
実施例６１：環状ＰＹＹ類似体配列番号６１の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに１１－
［（４－トリフルオロメチル）フェニル｝ウンデカン酸を使用し、工程４（実施例９、工
程２）においてｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香酸を使用し
て、実施例１１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ
をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程４におい
てＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｗａ
ｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用
して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約９）、及
び４０分かけて１５～３５％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶
出からなった。
実施例６２：環状ＰＹＹ類似体配列番号６２の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに１１，
１１，１１－トリフルオロウンデカン酸を使用し、工程４（実施例９、工程２）において
ｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香酸を使用して、実施例１１
に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ
２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程４においてＮＨ４ＯＡｃ
緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢ
ｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、室温で行
った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約９）、及び４０分かけて
１０～２８％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶出からなった。
実施例６３：環状ＰＹＹ類似体配列番号６３の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに１５，
１５，１５－トリフルオロペンタデカン酸を使用し、工程４（実施例９、工程２）におい
てｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香酸を使用して、実施例１
１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／
Ｈ２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程４においてＮＨ４ＯＡ
ｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ
Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、室温で
行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約９）、及び４０分かけ
て１５～３０％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶出からなった
。
実施例６４：環状ＰＹＹ類似体配列番号６４の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに１６－
エトキシパルミチン酸を使用し、工程４（実施例９、工程２）においてｍ－ブロモメチル
安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香酸を使用して、実施例１１に記載の手順に従
って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わりに溶
媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程４においてＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに
使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１
８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、
緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約９）、及び４０分かけて１５～３０％Ｂ（
１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶出からなった。
実施例６５：環状ＰＹＹ類似体配列番号６５の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに１３，
１３，１４，１４，１５，１５，１６，１６，１６－Ｄ９－パルミチン酸（Ｃａｍｂｒｉ
ｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）を使用し、工程４（実施例９、工程２）においてｍ－ブロモ
メチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香酸を使用して、実施例１１に記載の手
順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯＨ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わ
りに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工程４においてＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代
わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ
Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、室温で行った。移動
相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ約９）、及び５分かけて１５～２０％
Ｂ（１００ｍｐｍ）から、そして４０分かけて３５％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤
Ｂ（ＭｅＣＮ）の勾配溶出からなった。
実施例６６：環状ＰＹＹ類似体配列番号６６の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに１１－
［（２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウンデカン酸を使用し、工程４（実
施例９、工程２）においてｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香
酸を使用して、実施例１１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯ
Ｈ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工
程４においてＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精
製は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μ
ｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ
約９）、及び４０分かけて１５～３５％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ
）の勾配溶出からなった。
実施例６７：環状ＰＹＹ類似体配列番号６７の合成
工程２においてα－トコフェリルオキシ酢酸（ＡｃＶｉｔＥ）（８）の代わりに１１－
［（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ウンデカン酸を使用し、工程４（実
施例９、工程２）においてｍ－ブロモメチル安息香酸の代わりにｍ－クロロメチル安息香
酸を使用して、実施例１１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。６０％ＥｔＯ
Ｈ／Ｈ２ＯをＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの代わりに溶媒として使用し、飽和水性ＮａＨＣＯ３を工
程４においてＮＨ４ＯＡｃ緩衝剤の代わりに使用して、環化を引き起こした。生成物の精
製は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５０×２５０ｍｍ、５μ
ｍ）を使用して、室温で行った。移動相は、緩衝剤Ａ（水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ
約９）、及び４０分かけて１５～３５％Ｂ（１００ｍｐｍ）の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ
）の勾配溶出からなった。
実施例６８：環状ＰＹＹ類似体配列番号６８の合成
１．（Ｆｍｏｃ）－βＡ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（Ａｌｌｏｃ）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡ
ＳＬＲＨＹＬＮＣＶＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
実施例１、工程２からの事前充填された（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹
脂（０．１ｍｍｏｌ）上へのアミノ酸延長は、溶媒としてＤＭＦ、６倍過剰の保護された
アミノ酸、及びＨＡＴＵ／ＤＩＥＡプロトコル（１０分間、二重結合）を使用して、室温
で行われた。２段階Ｆｍｏｃ脱保護プロトコルを全体にわたって使用した（ＤＭＦ中２０
％ピペリジン；室温；１０分、１５分）。
２．（Ｆｍｏｃ）－βＡ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－ＮＨＣＯ
（ＣＨ２）１６ＣＯ２ｔＢｕ）－ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＣＶＴＲＱ（ｐ
ｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
各処理について１０分間の修正した反応時間を使用して、実施例１、工程４に記載の方
法に従って、上記の樹脂の脱保護を行った。次いで、ＤＭＦ中でＨＡＴＵ／ＤＩＥＡプロ
トコル（１時間、室温）を使用して、樹脂を中間体２（１５）（５当量）と結合させた。
３．（ＢｒＡｃ）－βＡ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－ＮＨＣＯ
（ＣＨ２）１６ＣＯ２ｔＢｕ）－ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＣＶＴＲＱ（ｐ
ｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
Ｆｍｏｃ脱保護（２０％ピペリジン／ＤＭＦ）後、上記の樹脂をブロモ酢酸無水物（１
０当量、室温、３０分間）で処理してブロモアセチル化樹脂を得た。
４．（ＢｒＡｃ）－βＡ－ＩＫＰＥＡＰＧＥＫ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－ＮＨＣＯ
（ＣＨ２）１６ＣＯ２ｔＢｕ）－ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨＹＬＮＣＶＴＲＱ（ｐ
ｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－ＣＯＮＨ２の合成
上記の樹脂を、室温で１．５時間、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ（９５：２．５：２．５
）からなる切断カクテルで処理した。実施例１、工程７に記載の手順に従って、粗ペプチ
ドをエーテルで沈殿させた。
５．環状ＰＹＹ類似体配列番号６８
上記で得られた粗ペプチドを、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解
し、ＴＥＡを添加して溶液ｐＨを８～９に上昇させた。室温で約２０分間撹拌した後、Ｔ
ＦＡを添加してｐＨを２に下げ、溶液を、Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｃ１８ Ｅｖｏカラム（３
０×１００ｍｍ、１００Å、５μｍ）上で分取ＨＰＬＣにより直接精製した。移動相は、
緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び２２分かけて２０～６０％Ｂの範囲の緩衝剤Ｂ（
ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。ＵＶ検出は、２２０及び２５４ｎｍ
で監視された。純粋な画分を合わせ、次いで凍結乾燥させて、綿様の固体として生成物を
得た。
実施例６９：環状ＰＹＹ類似体配列番号６９の合成
１．（Ｂｏｃ）－Ｇ－ＩＳＰＥＡＰＧＥＫ（ｄｄｅ）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨ
ＹＬＮＬＥ（ＯＡｌｌｙｌ）ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
実施例１、工程２からの事前充填された（ｐｓｉ－Ｒ３５，Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹
脂（０．１ｍｍｏｌ）上へのアミノ酸延長は、溶媒としてＤＭＦ、６倍過剰の保護された
アミノ酸、及びＨＡＴＵ／ＮＭＭプロトコル（１０分間、二重結合）を使用して、室温で
行われた。２段階Ｆｍｏｃ脱保護プロトコルを全体にわたって使用した（ＤＭＦ中２０％
ピペリジン；室温；１０分、１５分）。
２．（Ｂｏｃ）－Ｇ－ＩＳＰＥＡＰＧＥＫ（ｄｄｅ）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨ
ＹＬＮＬＥ（ＮＨＳ）ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）－Ｓｉｅｂｅｒ樹脂の合成
各処理について１０分間の修正した反応時間を使用して、実施例１、工程４に記載の方
法に従って、上記の樹脂のＡｌｌｏｃ脱保護を行った。次いで、ＤＭＦ中でＨＡＴＵ／Ｄ
ＩＥＡプロトコル（１時間、室温、二重結合）を使用して、樹脂をＮＨＳ（１０当量）と
結合させた。
３．（ＮＨ２）－Ｇ－ＩＳＰＥＡＰＧＥＫ（ｄｄｅ）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨ
ＹＬＮＬＥ（ＮＨＳ）ＴＲＱ（ｐｓｉ－Ｒ３５Ｙ３６）の合成
上記の樹脂を、室温で１．５時間、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ（９５：２．５：２．５
）からなる切断カクテルで処理した。実施例１、工程７に記載の手順に従って、粗ペプチ
ドをエーテルで沈殿させた。
４．環状ＰＹＹ類似体配列番号６９
上記で得られた粗ペプチドを、ＤＭＳＯ中８０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、ＴＥＡ（２
５当量）を添加して、ラクタム化を引き起こした。室温で約３０分間撹拌した後、反応物
を１０％ＭｅＣＮ／水で１０倍希釈し、ｐＨを２に調整し、粗ペプチドを、Ｋｉｎｅｔｉ
ｃｓ Ｃ１８ Ｅｖｏカラム（３０×１００ｍｍ、１００Å、５μｍ）上で分取ＨＰＬＣ
により直接精製した。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び２２分かけて１
０～６０％Ｂの範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配からなった。ＵＶ検
出は、２２０及び２５４ｎｍで監視された。純粋な画分を合わせ、次いで凍結乾燥させて
、Ｋ（Ｄｄｅ）保護されたペプチドを得た。室温で３０分間、２％ヒドラジン／ＤＭＦ（
１０ｍｇペプチド／ｍｌ）を使用して、Ｄｄｅ保護基を除去した。反応物を１０％ＭｅＣ
Ｎ／水で１０倍希釈し、ｐＨをＴＦＡで２に調整し、粗ペプチド溶液を上記のように精製
して、綿様固体として生成物を得た。
実施例７０：環状ＰＹＹ類似体配列番号７０の合成
３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｅ（ＯＡｌｌ）－ＯＨを使用し
、３１位のＦｍｏｃ－Ｅ（ＯＡｌｌ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨを使用し
て、実施例６９の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例７１：環状ＰＹＹ類似体配列番号７１の合成
１．（Ｂｏｃ）－Ｇ－ＩＳＰＥＡＰＧＥＫ（ｄｄｅ）ＡＳＰＥＥＬＮＲＹＹＡＳＬＲＨ
ＹＬＮ Ｅ（ＯＡｌｌｙｌ）ＶＴＲＱ（Ｎ－Ｍｅ－Ｒ）Ｙ－ＮｏｖａＳｙｎ ＴＧＲ樹脂
の合成
実施例６９、工程１に記載の手順を使用して、ＮｏｖａＳｙｎ ＴＧＲ樹脂（０．１ｍ
ｍｏｌ）上へのアミノ酸延長を行った。
２．環状ＰＹＹ類似体配列番号７１
実施例６９、工程２～４に記載の手順に従って、上記の樹脂から表題化合物を調製した
。
実施例７２：環状ＰＹＹ類似体配列番号７２の合成
１．（Ｓ）－２２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４３，４３－ジメチル－１０
，１９，２４，４１－テトラオキソ－３，６，１２，１５，４２－ペンタオキサ－９，１
８，２３－トリアザテトラテトラコンタン－１－ｏｉｃＮ－ヒドロキシスクシンイミドエ
ステルの合成
１．０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）－２２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４３，４
３－ジメチル－１０，１９，２４，４１－テトラオキソ－３，６，１２，１５，４２－ペ
ンタオキサ－９，１８，２３－トリアザテトラテトラコンタン－１－酸（中間体２（１６
））（５４．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１４．６
ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２４．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＤＩＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０
分間撹拌し、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
２．環状ＰＹＹ類似体配列番号７２の合成
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の［シクロ－（Ｇ２－Ｅ３０），Ｓ４，Ｋ１１，ｐｓｉ－（Ｒ
３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２～３６（実施例７０で調製）（４ｍｇ、０．９６μｍｏｌ）
の溶液に、２４μＬのＮ－ヒドロキシエステル溶液（工程１で調製）及びＴＥＡ（０．６
６μＬ；５当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１０％ＭｅＣＮ／水
で１０倍希釈し、ｐＨをＴＦＡで２に調整し、粗ペプチドを、Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｃ１８
Ｅｖｏカラム（３０×１００ｍｍ、１００Å、５μｍ）上で分取ＨＰＬＣにより直接精
製した。移動相は、緩衝剤Ａ（水中０．１％ＴＦＡ）、及び２２分かけて１０～６０％Ｂ
の範囲の緩衝剤Ｂ（ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の勾配溶出からなった。ＵＶ検出は、２
２０及び２５４ｎｍで監視された。純粋な画分を合わせ、次いで凍結乾燥させて、ｔ－ブ
チルエステル保護されたペプチドを得た。ｔ－ブチルエステル保護基を、室温で１．５時
間、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ（９５：２．５：２．５）の混合物を使用して除去した。
混合物を濃縮し、ペプチドを上記のとおり精製して、綿様固体として生成物を得た。
実施例７３：環状ＰＹＹ類似体配列番号７３の合成
工程５においてＮ－Ｆｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２－カルボン酸の代わりにＮ－Ｆｍｏｃ－ｄ
ＰＥＧ６－カルボン酸を使用して、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製し
た。
実施例７４：環状ＰＹＹ類似体配列番号７４の合成
実施例１に記載の手順に従うが、ＰＥＧリンカー結合工程５を省略して、表題化合物を
調製した。
実施例７５：環状ＰＹＹ類似体配列番号７５の合成
３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨに代わりＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－
ＯＨを使用し、工程３においてＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨ結合工程を省略して、実施例１
に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例７６：環状ＰＹＹ類似体配列番号７６の合成
工程３及び工程４に修正を加えて、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製
した。工程３において、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（
ｄｄｅ）－ＯＨを、それぞれ３０位及び１１位に使用した。３０位のＡｌｌｏｃをＰｄ（
ＰＰｈ３）４－フェニルシランで脱保護した後、ｍＰＥＧ１６－カルボン酸をＨＡＴＵ
ＤＩＰＥＡと結合させた。工程４において、ＤＭＦ中２％ヒドラジンを用いて、１１位の
ｄｄｅを除去した。
実施例７７：環状ＰＹＹ類似体配列番号７７の合成
工程３においてｍＰＥＧ１６－カルボン酸の代わりにｍＰＥＧ１２－カルボン酸を使用
し、工程５においてＦｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２－カルボン酸結合工程を省略して、実施例７
６に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例７８：環状ＰＹＹ類似体配列番号７８の合成
工程３においてＦｍｏｃ－Ｇｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｇ
ｌｎ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用して、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製し
た。
実施例７９：環状ＰＹＹ類似体配列番号７９の合成
工程１ＢにおいてＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－
Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＨを使用して、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製
した。
実施例８０：環状ＰＹＹ類似体配列番号８０の合成
４位のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－Ｏ
Ｈを使用し、工程３において３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｔｒ
ｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨを使用して、実施例７９に記載の手順に従って、表題化合物を調製し
た。
実施例８１：環状ＰＹＹ類似体配列番号８１の合成
３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）
－ＯＨを使用し、工程３においてＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－γ－ア
ミノブタン酸を使用して、実施例８０に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例８２：環状ＰＹＹ類似体配列番号８２の合成
Ｆｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－カルボン酸を使用し、３１
位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨ
を使用し、工程３においてＦｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨの結合を省略して、実施例１に記載の
手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例８３：環状ＰＹＹ類似体配列番号８３の合成
３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｎ３）－
ＯＨを使用し、工程３においてＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨの代わりにペンタ－４－イン酸
を使用し、以下の環化手順Ｂに従い、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製
した。
環化手順Ｂ：２ｍＬのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の１１位に配置されたＰＥＧ１２－
ＡｃＢｒ（３８ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）で完全に脱保護されたペプチドの溶液に、
１．７ｍＬの予備混合されたＣｕＳＯ４／ＴＢＴＡ溶液を添加し（溶液は、水（０．４ｍ
Ｌ）中２．２ｍｇのＣｕＳＯ４の溶液とＥｔＯＨ中１１ｍｇのＴＢＴＡの溶液とを混合す
ることによって調製された）、続いて水（１ｍＬ）中７ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム
を添加した。透明な反応溶液を室温で混合したままにし、ＨＰＬＣにより監視した。３０
分後、反応は完了し、ＴＦＡを用いて反応混合物をｐＨ４に調整し、ＨＰＬＣ精製（Ｐｕ
ｒｓｕｉｔ ＸＲＳ ５ ２５０×３０ｍｍ Ｃ１８カラム、３０ｍｐｍ流量で実行し、
２１４ ｎＭ波長を監視し、３６分かけて２０～６０％ＭｅＣＮ－水／水（両方とも０．
１％ＴＦＡを有する）の範囲の勾配を用いた）を行った。所望の画分を回収し、凍結乾燥
した。
実施例８４：環状ＰＹＹ類似体配列番号８４の合成
Ｆｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨ結合工程を省略し、工程５においてＦｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２
－カルボン酸の代わりにＮ３－ＰＥＧ８カルボン酸を使用し、工程３においてブロモ酢酸
無水物アシル化の代わりにＤＩＣとの３－（ブロモメチル）安息香酸結合を使用し、以下
の環化手順Ｃに従い、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
環化手順Ｃ：５ｍＬの脱気水中の完全に脱保護されたペプチド（２０ｍｇ、０．００３
５ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、反応混合物をｐＨ６．４以上
に調整した。２０分後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、ＴＦＡを用いて反応混合
物をｐＨ４に調整し、ＨＰＬＣ精製（Ｐｕｒｓｕｉｔ ＸＲＳ ５ ２５０×３０ｍｍ
Ｃ１８カラム、３０ｍｐｍ流量で実行し、２１４ ｎＭ波長を監視し、３６分かけて１０
～６０％ＭｅＣＮ－水／水（両方とも０．１％ＴＦＡを有する）の範囲の勾配を用いた）
を行った。所望の画分を回収し、凍結乾燥した。
環化後、環化中間体は、Ｎ－（１－ブロモ－２－オキソ－７，１０，１３－トリオキサ
－３－アザヘキサデカン－１６－イル）ペンタ－４－インアミドを用いた環化手順Ｂに従
って、クリックケミストリーによってリンカー延長を受け、これは、ＨＡＴＵ－ＤＩＰＥ
Ａを使用して、Ｎ－Ｂｏｃ－ＰＥＧ４－ＮＨ２をペンタ－４－イン酸と結合させ、続いて
ＴＦＡでＢｏｃを脱保護し、ＴＥＡの存在下でブロモ酢酸無水物でアシル化することによ
って調製した。
実施例８５：環状ＰＹＹ類似体配列番号８５の合成
１１位の代わりに２３位に配置されたＰＥＧ１２－ＡｃＢｒリンカーを用いて、実施例
１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例８６：環状ＰＹＹ類似体配列番号８６の合成
１１位の代わりに２２位に配置されたＰＥＧ１２－ＡｃＢｒリンカーを用いて、実施例
１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例８７：環状ＰＹＹ類似体配列番号８７の合成
１１位の代わりに７位に配置されたＰＥＧ１２－ＡｃＢｒリンカーを用いて、実施例１
に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例８８：環状ＰＹＹ類似体配列番号８８の合成
３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｖ－ＯＨを使用し
、３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用
し、工程３においてＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨを使用
して、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例８９：環状ＰＹＹ類似体配列番号８９の合成
工程１を省略して還元ジペプチドを作製し、工程２においてＦｍｏｃ－ｐｓｉ－（Ｒ３
５－Ｎ（Ｂｏｃ）－Ｙ３６）－ＯＨ充填の代わりにＦｍｏｃ－（Ｎ－Ｍｅ）Ａｒｇ－ＯＨ
との結合が続くＦｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ充填を使用して、実施例８８に記載の
手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例９０：環状ＰＹＹ類似体配列番号９０の合成
工程３においてＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨを使用し
て、実施例８９に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例９１：環状ＰＹＹ類似体配列番号９１の合成
工程３において３０位のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｈＣ
ｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを使用して、実施例８９に記載の手順に従って、表題化合物を調製
した。
実施例９２：環状ＰＹＹ類似体配列番号９２の合成
３１位のＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを使
用し、工程３において３０位のＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－
Ｌｅｕ－ＯＨを使用して、実施例９０に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例９３：環状ＰＹＹ類似体配列番号９３の合成
３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨを使
用し、３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨを
使用し、工程３においてＮ末端のＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｇｌｙ
－ＯＨを使用して、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例９４：環状ＰＹＹ類似体配列番号９４の合成
３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨを使
用し、工程３において３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔ
ｒｔ）－ＯＨを使用して、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例９５：環状ＰＹＹ類似体配列番号９５の合成
３１位のＦｍｏｃ－ｈＣｙｓ（ｔｒｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨを使
用し、３０位のＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＡｌｌｏｃ）－
ＯＨを使用し、１１位のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｌｌｏｃ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｌ
ｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨを使用し、４位のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨの代わりにＦ
ｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを使用し、工程３においてＮ末端のＦｍｏｃ－βＡｌａ
－ＯＨの代わりにＢｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨを使用して、実施例１に記載の手順に従って、表
題化合物を調製した（０．０５ｍｍｏｌスケール）。
上記から得られた樹脂に、脱酸素化ＤＣＭ（１０ｍＬ）、フェニルシラン（１０当量）
、及びＤＣＭ（１ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）の溶液を添加し、混合物
を１０分間撹拌した。反応物を排出し、樹脂を脱酸素化ＤＣＭで洗浄し、脱保護を１回繰
り返した。
上記から得られた樹脂に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５当量）、及びＤＩＥＡ（
１０当量）を添加し、混合物を５分間撹拌した後、ＤＭＦ中のＮ－ヒドロキシスクシンイ
ミド（１０当量）の溶液を添加し、更に２０分間撹拌した。樹脂を濾過し、手順を１回繰
り返した。
上記の樹脂を、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水（９５／２．５／２．５）（１０ｍＬ）中、室温
で２時間脱保護した。切断カクテルを約１ｍＬに濃縮した後、４０ｍＬのエーテルに添加
した。得られた沈殿物を遠心分離により回収し、Ｎ２下で乾燥させた。
上記から得られた材料を、１０当量のＴＥＡを添加した９ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、反
応を室温で３時間進行させた。得られた溶液を水で３０ｍＬに希釈し、ｐＨを２に調整し
、３０分で水（０．１％ＴＦＡ）中２０～４０％ＭｅＣＮの直線勾配で溶出させる、３０
ｍｍ×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム上でＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する
画分を凍結乾燥させた。
次いで、上記から得られた材料を１～２％ヒドラジン／ＤＭＦ（１ｍＬ）で処理して、
リジンからＤｄｅを除去した。得られた混合物を水で１０ｍＬに希釈し、ｐＨを２に調整
した後、上記のようにＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。
次いで、得られた生成物を１０％ＭｅＣＮ／水に溶解し、ｐＨを１０に調整し、ブロモ
酢酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（３当量の０．１Ｍ／ＤＭＦ溶液）の溶液を
添加し、反応を室温で１０分間進行させた。得られた混合物を水で１０ｍＬに希釈し、ｐ
Ｈを２に調整した後、上記のようにＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して表題生成物を得た。
実施例９６：環状ＰＹＹ類似体配列番号９６の合成
工程５においてＮ－Ｆｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２－カルボン酸の代わりにＮ－Ｆｍｏｃ－ｄ
ＰＥＧ２４－カルボン酸を使用して、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製
した。
実施例９７：環状ＰＹＹ類似体配列番号９７の合成
工程３においてＦｍｏｃ－βＡｌａ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨを使用し
て、実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した。
実施例９８：環状ＰＹＹ類似体配列番号９８の合成
実施例８９に記載の手順に従うが、工程５においてＦｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２－カルボン
酸結合工程を省略して、表題化合物を調製した。
実施例９９：環状ＰＹＹ類似体配列番号９９の合成
実施例９０に記載の手順に従うが、工程５においてＦｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２－カルボン
酸結合工程を省略して、表題化合物を調製した。
実施例１００：環状ＰＹＹ類似体配列番号１００の合成
実施例９４に記載の手順に従うが、工程５においてＦｍｏｃ－ｄＰＥＧ１２－カルボン
酸結合工程を省略して、表題化合物を調製した。
以下の配列の全ては、本発明の実施例と考えられる。
配列表
配列番号１
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１
１，ｐｓｉ－（３５Ｒ，３６Ｙ）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000105
配列番号２
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000106
配列番号３
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯ（ＣＨ２）２トリアゾリル－Ｎｌｅ３１）］－ＰＹＹ３
－３６
構造：
Figure 2022137031000107
配列番号４
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ
）１１］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000108
配列番号５
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＡｃＶ
ｉｔＥ）１１］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000109
配列番号６
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯ（ＣＨ２）２トリアゾリル－Ｎｌｅ３１），Ｋ（γ－Ｇ
ｌｕ－ＡｃＶｉｔＥ）１１］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000110
配列番号７
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ
）９］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000111
配列番号８
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ
）３０］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000112
配列番号９
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），ｐｓｉ－（Ｒ３５Ｙ３６
）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000113
配列番号１０
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＡｃＶ
ｉｔＥ）３０］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000114
配列番号１１
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＡｃＶ
ｉｔＥ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000115
配列番号１２
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），（Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５）］
－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000116
配列番号１３
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ
）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000117
配列番号１４
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ
）３０，（Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000118
配列番号１５
名称：［シクロ－（Ｋ４－ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇ
ｌｕ－Ｐａｌ）３０］－ＰＹＹ４－３６
構造：
Figure 2022137031000119
配列番号１６
名称：［シクロ－（Ｋ４－ｐ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ
）３０］－ＰＹＹ４－３６
構造：
Figure 2022137031000120
配列番号１７
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ａ４，Ｋ（γ－Ｇｌｕ－
Ｐａｌ）３０］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000121
配列番号１８
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｅ４，Ｋ（γ－Ｇｌｕ－
Ｐａｌ）３０］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000122
配列番号１９
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｐ－ＣＯＰｈＣＨ２－Ｃ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）
３０，（Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000123
配列番号２０
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－Ｃ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）
３０，（Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000124
配列番号２１
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ａ４，Ａ２６，Ｋ（γ－
Ｇｌｕ－Ｐａｌ）３０］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000125
配列番号２２
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｅ４，Ａ２６，Ｋ（γ－
Ｇｌｕ－Ｐａｌ）３０］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000126
配列番号２３
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－ＣＯＣ１６ＣＯ２Ｈ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000127
配列番号２４
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－ＣＯＣ１８ＣＯ２Ｈ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000128
配列番号２５
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｓｔｅ
ａｒ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000129
配列番号２６
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ａｒａ
ｃｈ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000130
配列番号２７
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－ＣＯ
Ｃ１６ＣＯ２Ｈ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000131
配列番号２８
名称：［シクロ－（Ｋ４－ｐ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ
）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ４－３６
構造：
Figure 2022137031000132
配列番号２９
名称：［シクロ－（Ｋ４－ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇ
ｌｕ－Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ４－３６
構造：
Figure 2022137031000133
配列番号３０
名称：［シクロ－（Ｋ４－ＣＯ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ２－Ｃ３１），Ｋ（γ－Ｇｌ
ｕ－Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ４－３６
構造：
Figure 2022137031000134
配列番号３１
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－Ｓｔｅａｒ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000135
配列番号３２
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ａ４，Ａ２６，Ｋ（γ－
Ｇｌｕ－Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000136
配列番号３３
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ
）３０，（Ｎ－Ｍｅ－Ｑ３４），ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000137
配列番号３４
名称：［シクロ－（Ｋ４－ＣＯ（ＣＨ２）５ＮＨＣＯＣＨ２－Ｃ３１），Ｋ（γ－Ｇｌ
ｕ－Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ４－３６
構造：
Figure 2022137031000138
配列番号３５
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ
）３０，（Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５），ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000139
配列番号３６
名称：［シクロ－（Ｋ４－ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇ
ｌｕ－Ｐａｌ）３０，（Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５），ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ４
－３６
構造：
Figure 2022137031000140
配列番号３７
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＣＨ２－Ｃ３１），Ｋ（γ－Ｇｌ
ｕ－Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000141
配列番号３８
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇ
ｌｕ－Ｐａｌ）３０，（Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５），ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３
～３６
構造：
Figure 2022137031000142
配列番号３９
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｓ４，Ｋ（γ－Ｇｌｕ－
Ａｒａｃｈ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000143
配列番号４０
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯ（ＣＨ２）２トリアゾリル－Ｎｌｅ３１），Ｋ（（ＯＥ
Ｇ）２－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000144
配列番号４１
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯ（ＣＨ２）２トリアゾリル－Ｎｌｅ３１），Ｋ（γ－Ｇ
ｌｕ－Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000145
配列番号４２
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯ（ＣＨ２）２トリアゾリル－Ｎｌｅ３１），Ｋ（（ＯＥ
Ｇ）２－γ－Ｇｌｕ－ＣＯＣ１６ＣＯ２Ｈ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹ
Ｙ３－３６
構造：
Figure 2022137031000146
配列番号４３
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000147
配列番号４４
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－ＣＯＣ１６ＣＯ２Ｈ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000148
配列番号４５
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２（
ＯＣＨ２ＣＨ２）２４ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］
－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000149
配列番号４６
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇ
ｌｕ－Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000150
配列番号４７
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－ＣＯＣ１６ＣＯ２Ｈ）７，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000151
配列番号４８
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－ＣＯＣ１６ＣＯ２Ｈ）２２，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000152
配列番号４９
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－（Ｐａ
ｌ－１６－ＯＨ））３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000153
配列番号５０
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－ＣＯＣ１６ＣＯ２Ｈ）２３，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000154
配列番号５１
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｓ４，Ｋ（γ－Ｇｌｕ－
Ｐａｌ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000155
配列番号５２
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＣＯＣＨ２ＣＨ２（
ＯＣＨ２ＣＨ２）１２ＮＨ－γ－Ｇｌｕ－Ｐａｌ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］
－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000156
配列番号５３
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）４－γ－
Ｇｌｕ－Ｐａｌ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000157
配列番号５４
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－Ｐａｌ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000158
配列番号５５
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－Ｐａｌ）２３，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000159
配列番号５６
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＣＯＣ
Ｈ２Ｐｈ－（４－ＣｌＰｈ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000160
配列番号５７
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＣＯ（
ＣＨ２）２ＰｈＯ－（２，４－Ｃｌ２Ｐｈ）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹ
Ｙ３－３６
構造：
Figure 2022137031000161
配列番号５８
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＣＯ（
ＣＨ２）１０－（４－Ｆ－Ｐｈ））３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３
６
構造：
Figure 2022137031000162
配列番号５９
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－Ｐａｌ）２２，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000163
配列番号６０
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－
Ｇｌｕ－Ｐａｌ）７，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000164
配列番号６１
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＣＯ（
ＣＨ２）１０－（４－Ｆ３Ｃ－Ｐｈ））３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３
－３６
構造：
Figure 2022137031000165
配列番号６２
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＣＯ（
ＣＨ２）１０－ＣＦ３）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000166
配列番号６３
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＣＯ（
ＣＨ２）１３－ＣＦ３）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000167
配列番号６４
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－（Ｐａ
ｌ－１６－ＯＥｔ））３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000168
配列番号６５
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＣＯ（
ＣＨ２）１１（ＣＤ２）３ＣＤ３）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３
６
構造：
Figure 2022137031000169
配列番号６６
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＣＯ（
ＣＨ２）１０－（２，４－（ＣＦ３）２－Ｐｈ））３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］
－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000170
配列番号６７
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯＰｈＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（γ－Ｇｌｕ－ＣＯ（
ＣＨ２）１０－（３，５－（ＣＦ３）２－Ｐｈ））３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］
－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000171
配列番号６８
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ（（ＯＥＧ
）２－γ－Ｇｌｕ－ＣＯＣ１６ＣＯ２Ｈ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ
３－３６
構造：
Figure 2022137031000172
配列番号６９
名称：［シクロ－（Ｇ２－Ｅ３１），Ｓ４，Ｋ１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－
ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000173
配列番号７０
名称：［シクロ－（Ｇ２－Ｅ３０），Ｓ４，Ｋ１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－
ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000174
配列番号７１
名称：［シクロ－（Ｇ２－Ｅ３０），Ｓ４，Ｋ１１，（Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５）］－ＰＹＹ
３～３６
構造：
Figure 2022137031000175
配列番号７２
名称：［シクロ－（Ｇ２－Ｅ３０），Ｓ４，Ｋ（（ＯＥＧ）２－γ－Ｇｌｕ－ＣＯＣ１
６ＣＯ２Ｈ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000176
配列番号７３
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ６－ＡｃＢｒ）１１
，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000177
配列番号７４
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＡｃＢｒ）１１，ｐｓｉ－
（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000178
配列番号７５
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯＣＨ２－Ｃ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１，
ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000179
配列番号７６
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１
１，Ｋ（ｍＰＥＧ１６）３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000180
配列番号７７
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＡｃＢｒ）１１，Ｋ（ｍＰ
ＥＧ１２）２０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000181
配列番号７８
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１
１，（Ｎ－Ｍｅ）Ｑ３４，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000182
配列番号７９
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１
１，Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５，ｐｓｉ－（Ｒ３５，３６Ｙ）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000183
配列番号８０
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｒ４，Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢ
ｒ）１１，Ｗ３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000184
配列番号８１
名称：［シクロ－（３Ｉ－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２－Ｃ３１），Ｒ４，
Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１，Ｗ３０，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－
３６
構造：
Figure 2022137031000185
配列番号８２
名称：［シクロ－（Ｋ４－ＯＥＧ－ＣＯＣＨ２－Ｃ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ
）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ４－３６
構造：
Figure 2022137031000186
配列番号８３
名称：［シクロ－（Ｉ３－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ｔｒｉａｚｏｌｙｌＮｌｅ３１），Ｋ（Ｐ
ＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000187
配列番号８４
名称：［シクロ－（Ｉ３－ｍ－ＣＯ－ｂｅｎｚｙｌ－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ８－ｔｒ
ｉａｚｏｌｙｌ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－ＰＥＧ４－ＡｃＢｒ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ
３６）］－ＰＹＹ３－３６
構造：
Figure 2022137031000188
配列番号８５
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）２
３，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000189
配列番号８６
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）２
２，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000190
配列番号８７
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）７
，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000191
配列番号８８
名称：［シクロ－（Ｇ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１，
ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000192
配列番号８９
名称：［シクロ－（Ｇ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１，
Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000193
配列番号９０
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１
，Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000194
配列番号９１
名称：［シクロ－（Ｇ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３０），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１
，Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000195
配列番号９２
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１
１，Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000196
配列番号９３
名称：［シクロ－（Ｇ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３０），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１
，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000197
配列番号９４
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１
，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000198
配列番号９５
名称：［シクロ－（Ｇ２－Ｅ３０），Ｓ４，Ｋ（ＡｃＢｒ）１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，
Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000199
配列番号９６
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ２４－ＡｃＢｒ）１
１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000200
配列番号９７
名称：［シクロ－（Ｇ２－Ａｃ－ｈＣ３１），Ｋ（ＰＥＧ１２－ＡｃＢｒ）１１，ｐｓ
ｉ－（Ｒ３５－Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000201
配列番号９８
名称：［シクロ－（Ｇ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ（ＡｃＢｒ）１１，Ｎ－Ｍｅ－Ｒ
３５］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000202
配列番号９９
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ（ＡｃＢｒ）１１，Ｎ－Ｍｅ－
Ｒ３５］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000203
配列番号１００
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ（ＡｃＢｒ）１１，ｐｓｉ－（
Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000204
配列番号１０１
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］
－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000205
配列番号１０２
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－ｈＣ３１），Ｋ１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ
３６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000206
配列番号１０３
名称：［シクロ－（Ｇ２－Ｅ３０），Ｓ４，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－ＰＹＹ２
－３６
構造：
Figure 2022137031000207
配列番号１０４
名称：［シクロ－（Ｇ２－Ｅ３０），Ｓ４，Ｋ１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－
ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000208
配列番号１０５
名称：［シクロ－（Ｇ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５］－ＰＹＹ２－３
６
構造：
Figure 2022137031000209
配列番号１０６
名称：［シクロ－（Ｇ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ１１，Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５］－ＰＹ
Ｙ２－３６
構造：
Figure 2022137031000210
配列番号１０７
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５］－ＰＹＹ２－
３６
構造：
Figure 2022137031000211
配列番号１０８
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ１１，Ｎ－Ｍｅ－Ｒ３５］－Ｐ
ＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000212
配列番号１０９
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３６）］－
ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000213
配列番号１１０
名称：［シクロ－（βＡ２－ＣＯＣＨ２－Ｃ３０），Ｋ１１，ｐｓｉ－（Ｒ３５，Ｙ３
６）］－ＰＹＹ２－３６
構造：
Figure 2022137031000214
実施例１１１：ヒトＮＰＹ２Ｒ ｃＡＭＰインビトロ効力アッセイ（ｈＹ２アッセイ）
インビトロでＰＹＹ類似体の効力を試験するために使用される方法は、ヒトＮＰＹ２Ｒ
Ｇｉ－タンパク質結合受容体の調節を通してアデニル酸シクラーゼによって産生された
フォルスコリン誘導ｃＡＭＰの阻害を測定するように設計された細胞系アッセイであった
。ヒトＮＰＹ２ＲトランスフェクトされたＨＥＫ細胞におけるフォルスコリン誘導ｃＡＭ
Ｐ産生は、用量依存的な方法でＰＹＹ類似体及び対照によるＮＰＹ２Ｒの活性化によって
低減され、ＬＡＮＣＥ ＦＲＥＴ系競合ｃＡＭＰイムノアッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅ
ｒ）において測定された。
細胞を冷凍保存から解凍し、１５ｍＬの細胞培地（ＤＭＥＭ／高グルコース（Ｃｅｌｌ
ｇｒｏ）、１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１％Ｌ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
、１％ピルビン酸Ｎａ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））に添加した。細胞を４
５０×ｇで５分間遠心分離し、上清を吸引し、細胞を０．２×１０６細胞／ｍｌの密度で
細胞培地に再懸濁した。細胞を、Ｂｉｏｃｏａｔコラーゲンコーティングした白色３８４
ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、５０００細胞／ウェルの最終
密度に分注し（２５μＬ／ウェル）、３７℃、５％ＣＯ２で１６～２４時間インキュベー
トした。アッセイプレート中の上清をデカントした。ＰＹＹ類似体及び対照の希釈物を、
１×ＨＢＳＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、０．１％Ｂ
ＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、及び０．５ｍＭ ３－イソブチル－１－メチルキサン
チン（Ｓｉｇｍａ）において調製し、６μＬ／ウェルの各試料を指定ウェルに添加した。
Ｌａｎｃｅ ｃＡＭＰ抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、１ｘＨＢＳＳ（Ｃｅｌｌｇｒ
ｏ）、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、０．００５ｍＭフォルスコリン（Ｓｉｇ
ｍａ）、０．１％ＢＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、及び０．５ｍＭ ３－イソブチル
－１－メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）に１：１００希釈し、６μＬの抗体混合物をプレ
ートに添加し、次いで、これを室温で２５分間インキュベートした。次いで、ビオチン－
ｃＡＭＰ（１：７５０）及びユウロピウム－Ｗ８０４４（１：２２５０）（Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ）を含有する１２μＬ／ウェルのＬＡＮＣＥ ｃＡＭＰ検出試薬ミックスを各
アッセイプレートに添加し、次いで、これを室温で２時間インキュベートした。プレート
をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、発光
－６１５ｎｍ及び６６５ｎｍ）で読み取り、相対蛍光単位（ＲＦＵ）を（６１５ｎｍ／６
６５ｎｍ）×１０，０００．として計算した。全ての試料は３つ組で測定された。Ｅｕｄ
ｅａｎ Ｓｈａｗによって設計されたＣｒｕｃｉｂｌｅ社内データ分析ソフトウェアを使
用して、データを分析した。各ウェル内の未知のｃＡＭＰ濃度は、各プレート内に含まれ
る既知のｃＡＭＰ濃度の参照標準から補間された。ＥＣ５０、Ｌｏｇ（ＥＣ５０）、Ｈｉ
ｌｌＳｌｏｐｅ（ｎＨ）、頂部、及び底部などのパラメータは、Ｎｏｎ－Ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ＆ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ａｔ Ｊ
ａｎｓｓｅｎ Ｒ＆Ｄにより実施された、Ｒ環境内の非線形加重最小二乗法アプリケーシ
ョンを使用して、４－Ｐモデルを適合させたｌｏｇ化合物濃度に対してｃＡＭＰ濃度値を
プロットすることによって得られた（オープンソースｈｔｔｐ：／／ｃｒａｎ．ｕｓ．ｒ
－ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）。
同じアッセイにおいて対照として使用された、ＰＹＹ３～３６に対する本発明のＮＴＳ
Ｃ－ＰＹＹ類似体の効力を以下の表２に示す。
Figure 2022137031000215
Figure 2022137031000216
実施例１１２：インビボでの有効性試験
Ａ）痩せたＣ５７ＢＬ６Ｎマウスにおける食物摂取：急性投与
雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（１０～１２週齢）をＴａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙから得た。１２時間の光／暗サイクルの温度制御された部屋の、ＡｌｐｈａＤｒｉ床敷
を有する各ケージに１匹のマウスを収容した。マウスには水を自由に摂取させ、通常の食
餌（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ Ｃａｔ：５００１）で維持した。実験開始７２時間以上前に、動
物をＢｉｏＤＡＱケージ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎ
ｓｗｉｃｋ，ＮＪ））に馴化させた。
ＢｉｏＤＡＱケージに馴化させたら、前２４時間にわたる個々の食物摂取に基づいて、
マウスを８匹の動物のコホートに分けた。４：００～５：００ｐｍに、動物の体重を量り
、皮下投与を介して１μｍｏｌ／ｋｇ（５００ｎｍｏｌ／ｍＬ）の用量で、ビヒクル（２
．７ｍＭリン酸二ナトリウム、６１．３３ｍＭプロピレングリコール、１９．５ｍＭフェ
ノール、ｐＨ８．２）又は試験化合物のいずれかで処置した。化合物投与後、各ケージの
食物重量の変化を、ＢｉｏＤＡＱ自動監視システムによって２４時間連続的に記録した。
ホッパー及びケージの周囲の領域からバキュームで屑を毎日除去した。必要に応じて飼料
を補充した。化合物投与後２４時間にわたるビヒクルに対する平均累積食物摂取量の割合
を計算し、表３に報告する。ＰｒｉｓｍにおけるＴｕｋｅｙの事後検定を用いて、一方向
ＡＮＯＶＡを使用して統計分析を実行した。全てのデータは平均として提示される。
Ｂ）食餌誘導型肥満（ＤＩＯ）マウスにおける体重減少：急性投与
雄のＤＩＯ Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０週齢、高脂肪食餌で１４週間）をＴａｃｏｎ
ｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得た。１２時間の光／暗サイクルの温度制御された部屋
の、ＡｌｐｈａＤｒｉ床敷を有する各ケージに１匹のマウスを収容した。マウスには水を
自由に摂取させ、高脂肪食餌（Ｄ１２４９２，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ）で維持した
。実験開始の少なくとも１週間前に、動物を施設に馴化させた。
投与前日、マウスを、個々の体重に基づいて８匹の動物のコホートに分けた。翌日の３
：００～４：００ｐｍに、動物の体重を量り、皮下投与を介して１００ｎｍｏｌ／ｋｇ（
５０ｎｍｏｌ／ｍＬ）の用量で、ビヒクル（２．７ｍＭリン酸二ナトリウム、６１．３３
ｍＭプロピレングリコール、１９．５ｍＭフェノール、ｐＨ８．２）又は試験化合物のい
ずれかで処置した。体重を投与２４時間後に測定し、体重減少の割合を計算し、表３に報
告する。ＰｒｉｓｍにおけるＴｕｋｅｙの事後検定を用いて、一方向ＡＮＯＶＡを使用し
て統計分析を実行した。全てのデータは平均として提示される。
Ｃ）食餌誘導型肥満マウスにおける体重減少：慢性投与
雄のＤＩＯ Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０週齢、高脂肪食餌で１４週間）をＴａｃｏｎ
ｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得た。１２時間の光／暗サイクルの温度制御された部屋
の、ＡｌｐｈａＤｒｉ床敷を有する各ケージに１匹のマウスを収容した。マウスには水を
自由に摂取させ、高脂肪食餌（Ｄ１２４９２，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔ）で維持した
。実験開始の少なくとも１週間前に、動物を施設に馴化させた。
投与前日、マウスを、個々の体重に基づいて分けた。その後７日間の各日の３：００～
４：００ｐｍに、動物の体重を量り、皮下投与を介して１００ｎｍｏｌ／ｋｇ（５０ｎｍ
ｏｌ／ｍＬ）の用量で、ビヒクル（２．７ｍＭリン酸二ナトリウム、６１．３３ｍＭプロ
ピレングリコール、１９．５ｍＭフェノール、ｐＨ８．２）又は試験化合物のいずれかで
処置した。７日後、体重を測定し、体重減少の割合を計算し、表３に報告する。Ｐｒｉｓ
ｍにおけるＴｕｋｅｙの事後検定を用いて、一方向ＡＮＯＶＡを使用して統計分析を実行
した。全てのデータは平均として提示される。
Figure 2022137031000217
 ＮＤ＝決定されず
＃％ ビヒクル対照動物に対する体重変化
＊ｐ ＜ ０．０５；＊＊ｐ ＜ ０．０１；＊＊＊ｐ ＜ ０．００１
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するも
のであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれ
る全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
引用した全ての文献は、参照により本明細書に援用される。
引用した全ての文献は、参照により本明細書に援用される。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
式Ｉ：
Figure 2022137031000243
 （式中、
ｐは、０又は１であり、
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｎは、１、２、３、又は４であり、
ｑは、０又は１であるが、但し、ｑは、Ｚ ３０ が不在の場合にのみ１であることを条件とし、
ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ ２ －Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｓ－、－ＳＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｓ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ ２ Ｓ－であり、
Ｚ ４ は、Ｋ、Ａ、Ｅ、Ｓ、又はＲであり、
Ｚ ７ は、Ａ又はＫであり、
Ｚ ９ は、Ｇ又はＫであり、
Ｚ １１ は、Ｄ又はＫであり、
Ｚ ２２ は、Ａ又はＫであり、
Ｚ ２３ は、Ｓ又はＫであり、
Ｚ ２６ は、Ａ又はＨであり、
Ｚ ３０ は、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ ３０ は、ｑが１である場合にのみ不在である。）、
Ｚ ３４ は、
Figure 2022137031000244
 であり、
Ｚ ３５ は、
Figure 2022137031000245
 あるいはその誘導体であって、前記誘導体は、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、硫酸化、リン酸化、環化、脂質化、又はＰＥＧ化を含む１つ以上のプロセスによって修飾されている。）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［発明２］
前記化合物が、式Ｉの化合物、又はアミド化、脂質化、若しくはＰＥＧ化を含む１つ以上のプロセスによって修飾された式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩である、発明１に記載の化合物。
［発明３］
ＢＲＩＤＧＥが、－Ｐｈ－ＣＨ ２ －Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｓ－、－ＳＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－（ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ） ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｓ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ ２ Ｓ－であり、
Ｚ ７ が、Ａ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000246
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌで置換され、
Ｚ ９ は、Ｇ又はＫであり、該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000247
 （式中、ｔは、０、１、又は２であり、
ｕは、０又は１であり、
ｖは、１４、１６、又は１８である。）、
Figure 2022137031000248
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌで置換され、
Ｚ １１ が、Ｄ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000249
 （式中、ｗは、０、１、２、又は４であり、
ｘは、０又は１であり、
ｙは、１４、１６、又は１８である。）、
Figure 2022137031000250
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
Figure 2022137031000251
 －Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌで置換され、
Ｚ ２２ が、Ａ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000252
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌで置換され、
Ｚ ２３ が、Ｓ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000253
 （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ２ Ｃｌで置換され、
Ｚ ３０ が、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ ３０ は、ｑが１である場合にのみ不在である。）、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000254
 （式中、ｒは、０、１、又は２であり、
ｓは、０又は１であり、
ｑは、１４、１６、又は１８である。）、又は
Figure 2022137031000255
 で置換されている、
発明２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［発明４］
ｍが、０、１、２、３、又は５であり、
ｎが、１、２、又は４であり、
Ｚ ７ が、Ａ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖が、
Figure 2022137031000256
 で置換され、
Ｚ ９ が、Ｇ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖が、
Figure 2022137031000257
 （式中、ｔは、０であり、
ｕは１であり、
ｖは１４である。）
で置換され、
Ｚ １１ は、Ｄ又はＫであり、該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
Figure 2022137031000258
 （式中、ｗは、０又は４であり、
ｘは１であり、
ｙは１４である。）、
Figure 2022137031000259
 で置換され、
Ｚ ２２ が、Ａ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000260
 で置換され、
Ｚ ２３ が、Ｓ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000261
 で置換され、
Ｚ ３０ が、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ ３０ は、ｑが１である場合にのみ不在である。）、前記Ｋのアミノ側鎖は、
Figure 2022137031000262
 （式中、ｒは、０又は２であり、
ｓは、１であり、
ｑは、１４、１６、又は１８である。）、あるいは
Figure 2022137031000263
 で置換されている、
発明３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［発明５］
配列番号１～配列番号１１０、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、発明１に記載の化合物。
［発明６］
発明１～５のいずれか一つに記載の化合物と、それに複合体化された半減期延長部分とを含む、複合体。
［発明７］
発明１～５のいずれか一つに記載の化合物又は発明６に記載の複合体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［発明８］
肥満を予防、治療、又は寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、発明１～５のいずれか一つに記載の化合物、発明６に記載の複合体、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を投与することを含む、前記方法。
［発明９］
症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解させる方法であって、前記症候群、障害、又は疾患が、肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、及び脂質異常症からなる群から選択され、予防、治療、又は寛解を必要とする対象に、有効量の、発明１～５のいずれか一つに記載の化合物、発明６に記載の複合体、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を投与することを含む、前記方法。
［発明１０］
前記症候群、障害、又は疾患が、２型糖尿病である、発明９に記載の方法。
［発明１１］
食物摂取を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、発明１～５のいずれか一つに記載の化合物、発明６に記載の複合体、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を投与することを含む、前記方法。
［発明１２］
Ｙ２受容体活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、発明１～５のいずれか一つに記載の化合物、発明６に記載の複合体、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を投与することを含む、前記方法。
［発明１３］
肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、及び脂質異常症からなる群から選択される、疾患、障害、又は症候群を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、発明１～５のいずれか一つに記載の化合物、発明６に記載の複合体、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を、少なくとも１つの抗糖尿病薬と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
［発明１４］
前記抗糖尿病薬が、グルカゴン様ペプチド－１受容体調節因子である、発明１３に記載の方法。
［発明１５］
医薬組成物を調製する方法であって、発明１～５のいずれか一つに記載の化合物又は発明６に記載の複合体を、薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む、前記方法。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022137031000218
     （式中、
    ｐは、０又は１であり、
    ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、
    ｎは、１、２、３、又は４であり、
    ｑは、０又は１であるが、但し、ｑは、Ｚ３０が不在の場合にのみ１であることを条件
    とし、
    ＢＲＩＤＧＥは、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ
    －、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、
    －（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｓ－
    であり、
    Ｚ４は、Ｋ、Ａ、Ｅ、Ｓ、又はＲであり、
    Ｚ７は、Ａ又はＫであり、
    Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、
    Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、
    Ｚ２２は、Ａ又はＫであり、
    Ｚ２３は、Ｓ又はＫであり、
    Ｚ２６は、Ａ又はＨであり、
    Ｚ３０は、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ３０は、ｑが１である場合にのみ不
    在である。）、
    Ｚ３４は、
    Figure 2022137031000219
     であり、
    Ｚ３５は、
    Figure 2022137031000220
     あるいはその誘導体であって、前記誘導体は、アミド化、グリコシル化、カルバミル化、
    硫酸化、リン酸化、環化、脂質化、又はＰＥＧ化を含む１つ以上のプロセスによって修飾
    されている。）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式Ｉの化合物、又はアミド化、脂質化、若しくはＰＥＧ化を含む１つ以
    上のプロセスによって修飾された式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  3. ＢＲＩＤＧＥが、－Ｐｈ－ＣＨ２－Ｓ－、－トリアゾリル－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ
    －、－ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ、－ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２Ｓ－であり、
    Ｚ７が、Ａ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
    Figure 2022137031000221
     （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
    －Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
    Ｚ９は、Ｇ又はＫであり、該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
    Figure 2022137031000222
     （式中、ｔは、０、１、又は２であり、
    ｕは、０又は１であり、
    ｖは、１４、１６、又は１８である。）、
    Figure 2022137031000223
     （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
    －Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
    Ｚ１１が、Ｄ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
    Figure 2022137031000224
     （式中、ｗは、０、１、２、又は４であり、
    ｘは、０又は１であり、
    ｙは、１４、１６、又は１８である。）、
    Figure 2022137031000225
     （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
    Figure 2022137031000226
     －Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
    Ｚ２２が、Ａ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
    Figure 2022137031000227
     （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
    －Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
    Ｚ２３が、Ｓ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
    Figure 2022137031000228
     （式中、ｉは、０～２４の整数であり、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、又はＣｌである。）、
    －Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｉ、又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌで置換され、
    Ｚ３０が、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ３０は、ｑが１である場合にのみ不
    在である。）、前記Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
    Figure 2022137031000229
     （式中、ｒは、０、１、又は２であり、
    ｓは、０又は１であり、
    ｑは、１４、１６、又は１８である。）、又は
    Figure 2022137031000230
     で置換されている、
    請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. ｍが、０、１、２、３、又は５であり、
    ｎが、１、２、又は４であり、
    Ｚ７が、Ａ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖が、
    Figure 2022137031000231
     で置換され、
    Ｚ９が、Ｇ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖が、
    Figure 2022137031000232
     （式中、ｔは、０であり、
    ｕは１であり、
    ｖは１４である。）
    で置換され、
    Ｚ１１は、Ｄ又はＫであり、該Ｋのアミノ側鎖は、任意に、
    Figure 2022137031000233
     （式中、ｗは、０又は４であり、
    ｘは１であり、
    ｙは１４である。）、
    Figure 2022137031000234
     で置換され、
    Ｚ２２が、Ａ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、
    Figure 2022137031000235
     で置換され、
    Ｚ２３が、Ｓ又はＫであり、前記Ｋのアミノ側鎖は、
    Figure 2022137031000236
     で置換され、
    Ｚ３０が、Ｌ、Ｗ、不在、又はＫであり（但し、Ｚ３０は、ｑが１である場合にのみ不
    在である。）、前記Ｋのアミノ側鎖は、
    Figure 2022137031000237
     （式中、ｒは、０又は２であり、
    ｓは、１であり、
    ｑは、１４、１６、又は１８である。）、あるいは
    Figure 2022137031000238
     で置換されている、
    請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 配列番号１～配列番号１１０、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択
    される、請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物と、それに複合体化された半減期延長部分
    とを含む、複合体。
  7. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の複合体と、薬学的に
    許容される担体とを含む、医薬組成物。
  8. 肥満を予防、治療、又は寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に、有
    効量の、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、請求項６に記載の複合体、又はそ
    の一形態、組成物、若しくは薬剤を投与することを含む、前記方法。
  9. 症候群、障害、又は疾患を予防、治療、又は寛解させる方法であって、前記症候群、障
    害、又は疾患が、肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、及
    び脂質異常症からなる群から選択され、予防、治療、又は寛解を必要とする対象に、有効
    量の、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、請求項６に記載の複合体、又はその
    一形態、組成物、若しくは薬剤を投与することを含む、前記方法。
  10. 前記症候群、障害、又は疾患が、２型糖尿病である、請求項９に記載の方法。
  11. 食物摂取を低減する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項１～５
    のいずれか一項に記載の化合物、請求項６に記載の複合体、又はその一形態、組成物、若
    しくは薬剤を投与することを含む、前記方法。
  12. Ｙ２受容体活性を調節する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項
    １～５のいずれか一項に記載の化合物、請求項６に記載の複合体、又はその一形態、組成
    物、若しくは薬剤を投与することを含む、前記方法。
  13. 肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、及び脂質異常症か
    らなる群から選択される、疾患、障害、又は症候群を治療する方法であって、それを必要
    とする対象に、有効量の、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、請求項６に記載
    の複合体、又はその一形態、組成物、若しくは薬剤を、少なくとも１つの抗糖尿病薬と組
    み合わせて投与することを含む、前記方法。
  14. 前記抗糖尿病薬が、グルカゴン様ペプチド－１受容体調節因子である、請求項１３に記
    載の方法。
  15. 医薬組成物を調製する方法であって、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は
    請求項６に記載の複合体を、薬学的に許容される担体と組み合わせることを含む、前記方
    法。
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