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8.7.さらなる実施形態
さらなる実施形態は、いかの番号付けされた実施形態において与えられる。
1.治療有効量のIL-6アンタゴニストを心不全を有する患者に投与するステップを含む心不全を治療する方法であって、
患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有すると決定されている、方法。
2.患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有すると以前に決定されている、実施形態1の方法。
3.患者がTMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することを決定する初期ステップをさらに含む、実施形態1の方法。
4.患者がIL-6の上昇した治療前尿レベルを有する、実施形態1〜3のいずれか1つの方法。
5.患者がIL-6の上昇した治療前血漿レベルを有する、実施形態1〜4のいずれか1つの方法。
6.患者が急性心不全を有する、実施形態1〜5のいずれか1つの方法。
7.患者が慢性心不全を有する、実施形態1〜5のいずれか1つの方法。
8.患者が心腎症候群を有する、実施形態1〜7のいずれか1つの方法。
9.患者が心腎症候群タイプ4を有する、実施形態8の方法。
10.患者が利尿薬耐性心不全を有する、実施形態1〜9のいずれか1つの方法。
11.患者の利尿効率が95未満である、実施形態10の方法。
12.患者の利尿効率が90未満である、実施形態11の方法。
13.患者の利尿効率が85未満である、実施形態12の方法。
14.患者の利尿効率が80未満である、実施形態13の方法。
15.患者の利尿効率が75未満である、実施形態14の方法。
16.患者の利尿効率が70未満である、実施形態15の方法。
17.患者の利尿効率が65未満である、実施形態16の方法。
18.IL-6アンタゴニストが抗IL-6抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜17のいずれか1つの方法。
19.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について100nM未満のKDを有する、実施形態18の方法。
20.抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について50nM未満のKDを有する、実施形態19の方法。
21.抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について10nM未満のKDを有する、実施形態20の方法。
22.抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について1nM未満のKDを有する、実施形態21の方法。
23.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも7日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態18〜22のいずれか1つの方法。
24.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも14日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態23の方法。
25.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも21日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態24の方法。
26.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも30日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態25の方法。
27.IL-6アンタゴニストが全長モノクローナル抗IL-6抗体である、実施形態18〜26のいずれか1つの方法。
28.抗体がIgG1又はIgG4抗体である、実施形態27の方法。
29.抗体がIgG1抗体である、実施形態28の方法。
30.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が完全にヒトのものである、実施形態18〜29のいずれか1つの方法。
31.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体がヒト化されている、実施形態18〜29のいずれか1つの方法。
32.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体がMED5117の6つの可変領域CDRすべてを含む、実施形態18〜31のいずれか1つの方法。
33.抗体がMED5117のVH及びVLを含む、実施形態32の方法。
34.抗体がMED5117である、実施形態33の方法。
35.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体の6つの可変領域CDRすべてを含む、実施形態18〜31のいずれか1つの方法。
36.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体由来の重鎖V領域及び軽鎖V領域を含む、実施形態35の方法。
37.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体である、実施形態36の方法。
38.IL-6アンタゴニストが、単一ドメイン抗体、VHHナノボディ、Fab、又はscFvである、実施形態18〜26のいずれか1つの方法。
39.IL-6アンタゴニストが、抗IL-6R抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜17のいずれか1つの方法。
40.抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体が、トシリズマブの6つのCDRを含む、実施形態39の方法。
41.抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体が、ボバリリズマブの6つのCDRを含む、実施形態39の方法。
42.IL-6アンタゴニストがJAK阻害剤である、実施形態1〜17のいずれか1つの方法。
43.JAK阻害剤が、トファシチニブ（Xeljanz）、デセルノチニブ、ルキソリチニブ、ウパダシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及びAC-410からなる群から選択される、実施形態42の方法。
44.IL-6アンタゴニストがSTAT3阻害剤である、実施形態1〜17のいずれか1つの方法。
45.IL-6アンタゴニストが非経口投与される、実施形態18〜41のいずれか1つの方法。
46.IL-6アンタゴニストが皮下投与される、実施形態45の方法。
47.IL-6アンタゴニストが経口投与される、実施形態42又は43のいずれか1つの方法。
48.IL-6アンタゴニストが、利尿効率を増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態1〜47のいずれか1つの方法。
49.IL-6アンタゴニストが、利尿効率を正常レベルに増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態48の方法。
50.IL-6アンタゴニストが、eGFRを増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態1〜49のいずれか1つの方法。
51.IL-6アンタゴニストが、eGFRを正常レベルに増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態50の方法。
52.尿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜51のいずれか1つの方法。
53.血漿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜51のいずれか1つの方法。
54.尿及び血漿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜51のいずれか1つの方法。
55.直前のステップで決定されたIL-6レベルに基づいて、その後の投与のためにIL-6アンタゴニストの用量を調整する最終ステップをさらに含む、実施形態52〜54のいずれか1つの方法。
56.対象が心腎症候群の治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）対象由来の尿又は血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は心腎症候群を有し、治療が推奨される、方法。
57.対象が糸球体濾過障害の治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）対象由来の尿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は糸球体濾過障害を有し、治療が推奨される、方法。
58.対象が低利尿効率の治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）対象由来の尿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は低利尿効率を有し、治療が推奨される、方法。
59.対象が高尿アンジオテンシンの治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、 （a）対象由来の尿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は高尿アンジオテンシンを有し、治療が推奨される、方法。
60.対象が高血漿レニンの治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）患者由来の血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は高血漿レニンを有し、治療が推奨される、方法。
61.対象が心腎症候群による死亡のリスクがあり、治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）患者由来の血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は心腎症候群による死亡のリスクがあり、治療が推奨される、方法。
62.患者が心不全患者である、実施形態56〜61のいずれか1つの方法。
63.IL-6のレベルが酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を使用して測定される、実施形態56〜62のいずれかの方法。
64.患者において心腎症候群を治療する方法であって、
（a）患者由来の尿サンプル又は血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、 （b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルより大きいか否かを決定するステップ
を含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、心腎症候群の治療が行われる、方法。
65.患者が心不全患者である、実施形態64の方法。
66.IL-6のレベルが酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を使用して測定される、実施形態64又は実施形態65の方法。
67.心腎症候群に対して行われる治療が、少なくとも1つの利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ナトリウム利尿ペプチド、アデノシンアンタゴニスト、IL-6アンタゴニスト、又はその任意の組み合わせのうちの1つ以上を投与するステップを含む、実施形態64〜66のいずれか1つの方法。
68.心腎症候群の治療が、少なくとも1つの抗IL-6抗体又は抗IL-6R抗体を投与するステップを含む、実施形態67の方法。
69.IL-6のレベルを測定するためのアッセイ用の試薬及び書面による指示書を含むキットであって、書面による指示書が、
（a）対象由来の尿又は血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は心腎症候群を有し、治療が推奨される、キット。
70.指示書が、キットを心不全患者に使用するように指令する、実施形態69のキット。
71.キットが、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を使用してIL-6のレベルを測定するための試薬を含む、実施形態69又は70のキット。
本発明はまた、以下の実施形態を包含する：
［実施形態１］利尿薬を必要とするが、利尿薬に耐性である患者を治療する方法であって、利尿薬と組み合わせて、治療有効量のIL-6アンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
［実施形態２］患者が上昇した治療前血漿IL-6レベルを有する、実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］患者が2pg/mLを超える治療前血漿IL-6レベルを有する、実施形態2に記載の方法。
［実施形態４］患者が3pg/mLを超える治療前IL-6レベルを有する、実施形態3に記載の方法。
［実施形態５］患者が5pg/mLを超える治療前IL-6レベルを有する、実施形態4に記載の方法。
［実施形態６］患者が10pg/mLを超える治療前IL-6レベルを有する、実施形態5に記載の方法。
［実施形態７］患者が500未満の利尿効率を有する、実施形態1〜6のいずれかに記載の方法。
［実施形態８］患者が200未満の利尿効率を有する、実施形態7に記載の方法。
［実施形態９］患者が150未満の利尿効率を有する、実施形態8に記載の方法。
［実施形態１０］患者が100未満の利尿効率を有する、実施形態9に記載の方法。
［実施形態１１］患者が利尿薬耐性心不全を有する、実施形態1〜10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２］患者が急性心不全を有する、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１３］患者が慢性心不全を有する、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１４］患者が心腎症候群を有する、実施形態1〜13のいずれかに記載の方法。
［実施形態１５］患者が心腎症候群タイプ4を有する、実施形態14に記載の方法。
［実施形態１６］患者が腎疾患を有する、実施形態1〜10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１７］患者が肝腎症候群を有する、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１８］患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する、実施形態1〜17のいずれかに記載の方法。
［実施形態１９］IL-6アンタゴニストが、抗IL-6抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜18のいずれかに記載の方法。
［実施形態２０］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について100nM未満のK D を有する、実施形態19に記載の方法。
［実施形態２１］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について50nM未満のK D を有する、実施形態20に記載の方法。
［実施形態２２］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について10nM未満のK D を有する、実施形態21に記載の方法。
［実施形態２３］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について1nM未満のK D を有する、実施形態22に記載の方法。
［実施形態２４］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも7日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態19〜23のいずれかに記載の方法。
［実施形態２５］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも14日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２６］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも21日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態25に記載の方法。
［実施形態２７］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも30日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態26に記載の方法。
［実施形態２８］IL-6アンタゴニストが全長モノクローナル抗IL-6抗体である、実施形態19〜27のいずれかに記載の方法。
［実施形態２９］抗体がIgG1又はIgG4抗体である、実施形態28に記載の方法。
［実施形態３０］抗体がIgG1抗体である、実施形態29に記載の方法。
［実施形態３１］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が完全にヒトのものである、実施形態19〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体がヒト化されている、実施形態19〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体がMED5117の6つの可変領域CDRすべてを含む、実施形態19〜32のいずれかに記載の方法。
［実施形態３４］抗体がMED5117のVH及びVLを含む、実施形態33に記載の方法。
［実施形態３５］抗体がMED5117である、実施形態34に記載の方法。
［実施形態３６］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体の6つの可変領域CDRすべてを含む、実施形態19〜32のいずれかに記載の方法。
［実施形態３７］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体由来の重鎖V領域及び軽鎖V領域を含む、実施形態36に記載の方法。
［実施形態３８］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体である、実施形態37に記載の方法。
［実施形態３９］IL-6アンタゴニストが、単一ドメイン抗体、V HH ナノボディ、Fab、又はscFvである、実施形態19〜27のいずれかに記載の方法。
［実施形態４０］IL-6アンタゴニストが、抗IL-6R抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜18のいずれかに記載の方法。
［実施形態４１］抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体が、トシリズマブの6つのCDRを含む、実施形態40に記載の方法。
［実施形態４２］抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体が、ボバリリズマブの6つのCDRを含む、実施形態40に記載の方法。
［実施形態４３］IL-6アンタゴニストがJAK阻害剤である、実施形態1〜18のいずれかに記載の方法。
［実施形態４４］JAK阻害剤が、トファシチニブ（Xeljanz）、デセルノチニブ、ルキソリチニブ、ウパダシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及びAC-410からなる群から選択される、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４５］IL-6アンタゴニストがSTAT3阻害剤である、実施形態1〜18のいずれかに記載の方法。
［実施形態４６］IL-6アンタゴニストが非経口投与される、実施形態19〜42のいずれかに記載の方法。
［実施形態４７］IL-6アンタゴニストが皮下投与される、実施形態46に記載の方法。
［実施形態４８］IL-6アンタゴニストが経口投与される、実施形態43又は44に記載の方法。
［実施形態４９］IL-6アンタゴニストが、利尿効率を増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態1〜48のいずれかに記載の方法。
［実施形態５０］IL-6アンタゴニストが、利尿効率を正常レベルに増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態49に記載の方法。
［実施形態５１］IL-6アンタゴニストが、eGFRを増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態1〜50のいずれかに記載の方法。
［実施形態５２］IL-6アンタゴニストが、eGFRを正常レベルに増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５３］尿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜52のいずれかに記載の方法。
［実施形態５４］血漿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜52のいずれかに記載の方法。
［実施形態５５］尿及び血漿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜52のいずれかに記載の方法。
［実施形態５６］直前のステップで決定されたIL-6レベルに基づいて、その後の投与のためにIL-6アンタゴニストの用量を調整する最終ステップをさらに含む、実施形態53〜55のいずれかに記載の方法。
さらなる実施形態は、いかの番号付けされた実施形態において与えられる。
1.治療有効量のIL-6アンタゴニストを心不全を有する患者に投与するステップを含む心不全を治療する方法であって、
患者は、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有すると決定されている、方法。
2.患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有すると以前に決定されている、実施形態1の方法。
3.患者がTMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有することを決定する初期ステップをさらに含む、実施形態1の方法。
4.患者がIL-6の上昇した治療前尿レベルを有する、実施形態1〜3のいずれか1つの方法。
5.患者がIL-6の上昇した治療前血漿レベルを有する、実施形態1〜4のいずれか1つの方法。
6.患者が急性心不全を有する、実施形態1〜5のいずれか1つの方法。
7.患者が慢性心不全を有する、実施形態1〜5のいずれか1つの方法。
8.患者が心腎症候群を有する、実施形態1〜7のいずれか1つの方法。
9.患者が心腎症候群タイプ4を有する、実施形態8の方法。
10.患者が利尿薬耐性心不全を有する、実施形態1〜9のいずれか1つの方法。
11.患者の利尿効率が95未満である、実施形態10の方法。
12.患者の利尿効率が90未満である、実施形態11の方法。
13.患者の利尿効率が85未満である、実施形態12の方法。
14.患者の利尿効率が80未満である、実施形態13の方法。
15.患者の利尿効率が75未満である、実施形態14の方法。
16.患者の利尿効率が70未満である、実施形態15の方法。
17.患者の利尿効率が65未満である、実施形態16の方法。
18.IL-6アンタゴニストが抗IL-6抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜17のいずれか1つの方法。
19.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について100nM未満のKDを有する、実施形態18の方法。
20.抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について50nM未満のKDを有する、実施形態19の方法。
21.抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について10nM未満のKDを有する、実施形態20の方法。
22.抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について1nM未満のKDを有する、実施形態21の方法。
23.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも7日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態18〜22のいずれか1つの方法。
24.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも14日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態23の方法。
25.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも21日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態24の方法。
26.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも30日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態25の方法。
27.IL-6アンタゴニストが全長モノクローナル抗IL-6抗体である、実施形態18〜26のいずれか1つの方法。
28.抗体がIgG1又はIgG4抗体である、実施形態27の方法。
29.抗体がIgG1抗体である、実施形態28の方法。
30.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が完全にヒトのものである、実施形態18〜29のいずれか1つの方法。
31.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体がヒト化されている、実施形態18〜29のいずれか1つの方法。
32.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体がMED5117の6つの可変領域CDRすべてを含む、実施形態18〜31のいずれか1つの方法。
33.抗体がMED5117のVH及びVLを含む、実施形態32の方法。
34.抗体がMED5117である、実施形態33の方法。
35.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体の6つの可変領域CDRすべてを含む、実施形態18〜31のいずれか1つの方法。
36.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体由来の重鎖V領域及び軽鎖V領域を含む、実施形態35の方法。
37.抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体である、実施形態36の方法。
38.IL-6アンタゴニストが、単一ドメイン抗体、VHHナノボディ、Fab、又はscFvである、実施形態18〜26のいずれか1つの方法。
39.IL-6アンタゴニストが、抗IL-6R抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜17のいずれか1つの方法。
40.抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体が、トシリズマブの6つのCDRを含む、実施形態39の方法。
41.抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体が、ボバリリズマブの6つのCDRを含む、実施形態39の方法。
42.IL-6アンタゴニストがJAK阻害剤である、実施形態1〜17のいずれか1つの方法。
43.JAK阻害剤が、トファシチニブ（Xeljanz）、デセルノチニブ、ルキソリチニブ、ウパダシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及びAC-410からなる群から選択される、実施形態42の方法。
44.IL-6アンタゴニストがSTAT3阻害剤である、実施形態1〜17のいずれか1つの方法。
45.IL-6アンタゴニストが非経口投与される、実施形態18〜41のいずれか1つの方法。
46.IL-6アンタゴニストが皮下投与される、実施形態45の方法。
47.IL-6アンタゴニストが経口投与される、実施形態42又は43のいずれか1つの方法。
48.IL-6アンタゴニストが、利尿効率を増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態1〜47のいずれか1つの方法。
49.IL-6アンタゴニストが、利尿効率を正常レベルに増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態48の方法。
50.IL-6アンタゴニストが、eGFRを増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態1〜49のいずれか1つの方法。
51.IL-6アンタゴニストが、eGFRを正常レベルに増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態50の方法。
52.尿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜51のいずれか1つの方法。
53.血漿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜51のいずれか1つの方法。
54.尿及び血漿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜51のいずれか1つの方法。
55.直前のステップで決定されたIL-6レベルに基づいて、その後の投与のためにIL-6アンタゴニストの用量を調整する最終ステップをさらに含む、実施形態52〜54のいずれか1つの方法。
56.対象が心腎症候群の治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）対象由来の尿又は血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は心腎症候群を有し、治療が推奨される、方法。
57.対象が糸球体濾過障害の治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）対象由来の尿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は糸球体濾過障害を有し、治療が推奨される、方法。
58.対象が低利尿効率の治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）対象由来の尿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は低利尿効率を有し、治療が推奨される、方法。
59.対象が高尿アンジオテンシンの治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、 （a）対象由来の尿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は高尿アンジオテンシンを有し、治療が推奨される、方法。
60.対象が高血漿レニンの治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）患者由来の血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は高血漿レニンを有し、治療が推奨される、方法。
61.対象が心腎症候群による死亡のリスクがあり、治療を必要とするかどうかを決定する方法であって、
（a）患者由来の血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は心腎症候群による死亡のリスクがあり、治療が推奨される、方法。
62.患者が心不全患者である、実施形態56〜61のいずれか1つの方法。
63.IL-6のレベルが酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を使用して測定される、実施形態56〜62のいずれかの方法。
64.患者において心腎症候群を治療する方法であって、
（a）患者由来の尿サンプル又は血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、 （b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルより大きいか否かを決定するステップ
を含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、心腎症候群の治療が行われる、方法。
65.患者が心不全患者である、実施形態64の方法。
66.IL-6のレベルが酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を使用して測定される、実施形態64又は実施形態65の方法。
67.心腎症候群に対して行われる治療が、少なくとも1つの利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ナトリウム利尿ペプチド、アデノシンアンタゴニスト、IL-6アンタゴニスト、又はその任意の組み合わせのうちの1つ以上を投与するステップを含む、実施形態64〜66のいずれか1つの方法。
68.心腎症候群の治療が、少なくとも1つの抗IL-6抗体又は抗IL-6R抗体を投与するステップを含む、実施形態67の方法。
69.IL-6のレベルを測定するためのアッセイ用の試薬及び書面による指示書を含むキットであって、書面による指示書が、
（a）対象由来の尿又は血漿サンプル中のIL-6のレベルを測定するステップ、
（b）IL-6の測定レベルを所定の参照レベルと比較するステップ、
（c）IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きいか否かを決定するステップを含み、IL-6の測定レベルが対応する参照レベルよりも大きい場合、対象は心腎症候群を有し、治療が推奨される、キット。
70.指示書が、キットを心不全患者に使用するように指令する、実施形態69のキット。
71.キットが、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）を使用してIL-6のレベルを測定するための試薬を含む、実施形態69又は70のキット。
本発明はまた、以下の実施形態を包含する：
［実施形態１］利尿薬を必要とするが、利尿薬に耐性である患者を治療する方法であって、利尿薬と組み合わせて、治療有効量のIL-6アンタゴニストを患者に投与するステップを含む方法。
［実施形態２］患者が上昇した治療前血漿IL-6レベルを有する、実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］患者が2pg/mLを超える治療前血漿IL-6レベルを有する、実施形態2に記載の方法。
［実施形態４］患者が3pg/mLを超える治療前IL-6レベルを有する、実施形態3に記載の方法。
［実施形態５］患者が5pg/mLを超える治療前IL-6レベルを有する、実施形態4に記載の方法。
［実施形態６］患者が10pg/mLを超える治療前IL-6レベルを有する、実施形態5に記載の方法。
［実施形態７］患者が500未満の利尿効率を有する、実施形態1〜6のいずれかに記載の方法。
［実施形態８］患者が200未満の利尿効率を有する、実施形態7に記載の方法。
［実施形態９］患者が150未満の利尿効率を有する、実施形態8に記載の方法。
［実施形態１０］患者が100未満の利尿効率を有する、実施形態9に記載の方法。
［実施形態１１］患者が利尿薬耐性心不全を有する、実施形態1〜10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２］患者が急性心不全を有する、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１３］患者が慢性心不全を有する、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１４］患者が心腎症候群を有する、実施形態1〜13のいずれかに記載の方法。
［実施形態１５］患者が心腎症候群タイプ4を有する、実施形態14に記載の方法。
［実施形態１６］患者が腎疾患を有する、実施形態1〜10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１７］患者が肝腎症候群を有する、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１８］患者が、TMPRSS6 rs855791メジャー対立遺伝子の少なくとも1つのコピーを有する、実施形態1〜17のいずれかに記載の方法。
［実施形態１９］IL-6アンタゴニストが、抗IL-6抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜18のいずれかに記載の方法。
［実施形態２０］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について100nM未満のK D を有する、実施形態19に記載の方法。
［実施形態２１］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について50nM未満のK D を有する、実施形態20に記載の方法。
［実施形態２２］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について10nM未満のK D を有する、実施形態21に記載の方法。
［実施形態２３］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、ヒトIL-6との結合について1nM未満のK D を有する、実施形態22に記載の方法。
［実施形態２４］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも7日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態19〜23のいずれかに記載の方法。
［実施形態２５］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも14日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２６］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも21日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態25に記載の方法。
［実施形態２７］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、少なくとも30日の静脈内投与後の排泄半減期を有する、実施形態26に記載の方法。
［実施形態２８］IL-6アンタゴニストが全長モノクローナル抗IL-6抗体である、実施形態19〜27のいずれかに記載の方法。
［実施形態２９］抗体がIgG1又はIgG4抗体である、実施形態28に記載の方法。
［実施形態３０］抗体がIgG1抗体である、実施形態29に記載の方法。
［実施形態３１］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が完全にヒトのものである、実施形態19〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体がヒト化されている、実施形態19〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体がMED5117の6つの可変領域CDRすべてを含む、実施形態19〜32のいずれかに記載の方法。
［実施形態３４］抗体がMED5117のVH及びVLを含む、実施形態33に記載の方法。
［実施形態３５］抗体がMED5117である、実施形態34に記載の方法。
［実施形態３６］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体の6つの可変領域CDRすべてを含む、実施形態19〜32のいずれかに記載の方法。
［実施形態３７］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体由来の重鎖V領域及び軽鎖V領域を含む、実施形態36に記載の方法。
［実施形態３８］抗IL-6抗体又は抗原結合断片若しくは誘導体が、シルツキシマブ、ゲリリムズマブ、シルクマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、VX30（VOP-R003、Vaccinex）、EB-007（EBI-029、Eleven Bio）、ARGX-109（ArGEN-X）、FM101（Femta Pharmaceuticals、Lonza）及びALD518/BMS-945429（Alder Biopharmaceuticals、Bristol-Myers Squibb）からなる群から選択される抗体である、実施形態37に記載の方法。
［実施形態３９］IL-6アンタゴニストが、単一ドメイン抗体、V HH ナノボディ、Fab、又はscFvである、実施形態19〜27のいずれかに記載の方法。
［実施形態４０］IL-6アンタゴニストが、抗IL-6R抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体である、実施形態1〜18のいずれかに記載の方法。
［実施形態４１］抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体が、トシリズマブの6つのCDRを含む、実施形態40に記載の方法。
［実施形態４２］抗IL-6R抗体、抗原結合断片又は誘導体が、ボバリリズマブの6つのCDRを含む、実施形態40に記載の方法。
［実施形態４３］IL-6アンタゴニストがJAK阻害剤である、実施形態1〜18のいずれかに記載の方法。
［実施形態４４］JAK阻害剤が、トファシチニブ（Xeljanz）、デセルノチニブ、ルキソリチニブ、ウパダシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、ペフィシチニブ、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及びAC-410からなる群から選択される、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４５］IL-6アンタゴニストがSTAT3阻害剤である、実施形態1〜18のいずれかに記載の方法。
［実施形態４６］IL-6アンタゴニストが非経口投与される、実施形態19〜42のいずれかに記載の方法。
［実施形態４７］IL-6アンタゴニストが皮下投与される、実施形態46に記載の方法。
［実施形態４８］IL-6アンタゴニストが経口投与される、実施形態43又は44に記載の方法。
［実施形態４９］IL-6アンタゴニストが、利尿効率を増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態1〜48のいずれかに記載の方法。
［実施形態５０］IL-6アンタゴニストが、利尿効率を正常レベルに増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態49に記載の方法。
［実施形態５１］IL-6アンタゴニストが、eGFRを増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態1〜50のいずれかに記載の方法。
［実施形態５２］IL-6アンタゴニストが、eGFRを正常レベルに増加させるのに十分な用量、スケジュール、及び期間で投与される、実施形態51に記載の方法。
［実施形態５３］尿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜52のいずれかに記載の方法。
［実施形態５４］血漿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜52のいずれかに記載の方法。
［実施形態５５］尿及び血漿中のIL-6のレベルを決定する後続のステップをさらに含む、実施形態1〜52のいずれかに記載の方法。
［実施形態５６］直前のステップで決定されたIL-6レベルに基づいて、その後の投与のためにIL-6アンタゴニストの用量を調整する最終ステップをさらに含む、実施形態53〜55のいずれかに記載の方法。
Claims (13)
- 左心室心不全を有する患者を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の抗IL-6抗体を含む、医薬組成物。
- 患者が上昇した治療前血漿IL-6レベルを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 患者が2pg/mLを超える治療前血漿IL-6レベルを有する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 患者がループ利尿薬用量の2倍当たり500mmol Na未満の利尿効率を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 患者がループ利尿薬用量の2倍当たり200mmol Na未満の利尿効率を有する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 患者が利尿薬耐性心不全を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 患者が急性心不全を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 患者が慢性心不全を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗IL-6抗体がMEDI5117の6つの可変領域CDRすべてを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗体がMEDI5117のVH及びVLを含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 抗体がMEDI5117である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 利尿薬と組み合わせて投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗IL-6抗体がMEDI5117であり、MEDI5117が10〜20mgの平坦用量で皮下投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
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