TW202444416A

TW202444416A - 心臟衰竭及心腎症候群之精準治療

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Publication number: TW202444416A
Application number: TW113124930A
Authority: TW
Inventors: 杰弗里莫爾泰斯塔尼; 維納拉奧; 拉胡爾卡卡爾; 馬達夫 A 德瓦拉杰; 志鴻羅
Original assignee: 耶魯大學; 丹麥商諾佛．儂迪克股份有限公司
Priority date: 2017-02-01
Filing date: 2018-02-01
Publication date: 2024-11-16
Also published as: IL268294B2; SG10201912128SA; JP2024164113A; TWI716668B; KR20200012823A; TW202130366A; CA3051865C; JP2020506190A; JP2023002563A; SG11201906852XA; CN110913900A; AU2018214554C1; CA3051865A1; EP3576790A1; TWI850514B; US20200079846A1; WO2018144773A1; IL268294A; AU2018214554A1; AU2022221557A1

Abstract

本發明提供藉由向需要多尿(diuresis)之患者投與IL-6拮抗劑來治療利尿劑抗性之方法。本發明亦提供藉由向具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本之心臟衰竭患者投與IL-6拮抗劑來治療心臟衰竭及尤其是心臟衰竭之腎症狀之方法。視情況，該患者具有較高尿液IL-6水準、較高血漿IL-6水準，或較高尿液IL-6水準及較高血漿IL-6水準。本發明亦提供偵測患者之心腎症候群之方法，該方法包含量測該患者尿液或血漿中的IL-6水準。

Description

心臟衰竭及心腎症候群之精準治療

腎傷害係常出現在心臟衰竭中，且心臟衰竭常出現在腎病中。術語心腎症候群(「CRS」)涵蓋各種心臟、腎臟或兩者之功能障礙引起兩個器官加速衰竭的臨床病況。此不利器官串擾之跡象預示高發病率及死亡率。儘管其可怕的臨床影響，CRS之機制基礎現在才開始被闡明。需要治療心臟衰竭患者之腎傷害及腎損傷之新方法。亦需要偵測心腎症候群之新方法，用於確定哪些心腎患者將對治療起反應且監測療法之功效。

如下文在實例1中進一步描述，將在門診患者治療中心接受高劑量利尿劑療法之連續心臟衰竭(「HF」)患者征選入一項前瞻性觀測性研究。量測血漿IL-6水準以探詢此促炎性細胞介素與各種疾病參數之系統性關聯，量測尿液IL-6水準以探詢IL-6與局部發炎及腎組織水準上之神經激素活化之關聯。發現尿液IL-6水準與血漿IL-6水準彼此關聯不大。在此等心臟衰竭患者中，尿液IL-6水準之升高與腎臟損傷之量度，諸如利尿劑抗性、低估計腎小球濾過率(「eGFR」)及增加的組織水準腎素-血管收縮素-醛固酮系統(「RAAS」)活化顯著相關。儘管亦觀察到利尿效率與血漿IL-6之間之反比關聯，在針對eGFR調整之後，僅尿液IL-6保有與此等患者之低利尿效率之風險之顯著關聯。另外，當將尿液IL-6及血漿IL-6皆輸入邏輯回歸模型時，僅尿液IL-6保有與低利尿效率之風險之關聯而血漿IL-6顯示出無此關聯。此等資料表明，尿液IL-6水準係腎發炎之有用生物標記，且可用於衡量心臟衰竭情況下之腎功能障礙(心腎症候群)。資料另外表明，尿液IL-6之連續量測可用於量測向患有心臟衰竭之患者，尤其患有心腎症候群之心臟衰竭患者投與之治療之腎效益。尿液IL-6資料，且在某種程度上，血漿IL-6資料，亦預測用IL 6拮抗劑之治療應有效降低心臟衰竭患者之腎發炎，亦即，治療心腎症候群之腎症狀。然而，因為感染通常係心臟衰竭患者之急性代償能減退之誘因，所以限制對此等可能反應有改善的腎和/或心臟功能之心臟衰竭患者之抗細胞介素及其他免疫抑制性療法很重要。長期IL-6拮抗劑療法之成本亦起限制對此等可能反應有改善的腎和/或心臟功能之心臟衰竭患者之治療的作用。分析擴展到129名患者，且進一步評估各患者在跨膜蛋白酶絲胺酸6(「TMPRSS6」)中之rs855791單核苷酸多型性(「SNP」)之基因型。僅在具有TMPRSS6 rs855791 SNP之主要對偶基因(AG及GG)之至少一個複本的患者中尿液IL-6水準與利尿效率成反比相關；在次要對偶基因(AA)同型接合的患者中尿液IL-6水準不與利尿效率顯著相關。僅在具有TMPRSS6 rs855791 SNP之主要對偶基因之至少一個複本的患者中血漿IL-6水準與利尿效率成反比相關；在次要對偶基因同型接合的患者中血漿IL-6水準不與利尿效率相關。在鼠M1 CCD細胞中，其在基因型上類似於 TMPRSS6rs855791主要對偶基因同型接合之人類細胞，IL-6之添加與離子運輸蛋白NKCC2、ENaC-β及NCC之表現相關。此等資料表明僅在具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本的心臟衰竭患者中用IL-6拮抗劑治療心臟衰竭將改善此等患者之腎症狀。實例中所描述之資料亦表明IL-6與利尿劑反應之關聯。相應地，在第一態樣中，提供治療需要多尿但對利尿劑具有抗性之患者之方法。方法包含將治療有效量之IL-6拮抗劑與利尿劑組合投與患者。在一些實施例中，患者具有較高治療前血漿IL-6水準。在某些實施例中，患者之治療前血漿IL-6水準大於2 pg/mL。在某些實施例中，患者之治療前IL-6水準大於3 pg/mL。在某些實施例中，患者之治療前IL-6水準大於5 pg/mL。在某些實施例中，患者之治療前IL-6水準大於10 pg/mL。在一些實施例中，患者之利尿效率小於500。在一些實施例中，患者之利尿效率小於200。在一些實施例中，患者之利尿效率小於150。在一些實施例中，患者之利尿效率小於100。在一些實施例中，患者患有抗利尿劑性心臟衰竭。在某些實施例中，患者患有急性心臟衰竭。在某些實施例中，患者患有慢性心臟衰竭。在一些實施例中，患者患有心腎症候群。在此等實施例中之一些中，患者患有4型心腎症候群。在一些實施例中，患者患有腎病。在某些實施例中，患者患有肝腎症候群。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係抗IL-6抗體或其抗原結合片段或衍生物。在特定實施例中，抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物結合人類IL-6之K _D小於100 nM、小於50 nM、小於10 nM甚至小於1 nM。在某些實施例中，抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物在靜脈內投與之後之消除半衰期為至少7天、至少14天、至少21天或至少30天。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係全長單株抗IL-6抗體。在特定實施例中，抗體係IgG1或IgG4抗體。在某些實施例中，抗體係IgG1抗體。在某些實施例中，抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物為完全人類的。在某些實施例中，抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物為人類化的。在某些實施例中，抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物包含MED5117之全部六個可變區CDR。在具體實施例中，抗體包含MED5117之VH及VL。在特定實施例中，抗體係MED5117。在某些實施例中，抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物包含選自由以下組成之群的抗體之全部六個可變區CDR：思圖昔單抗(siltuximab)、格里林祖單抗(gerilimzumab)、思魯庫單抗(sirukumab)、克拉雜奇單抗(clazakizumab)、奧諾奇單抗(olokizumab)、艾思莫單抗(elsilimomab)、VX30 (VOP-R003；Vaccinex)、EB-007 (EBI-029；Eleven Bio)、ARGX-109 (ArGEN-X)、FM101 (Femta Pharmaceuticals，Lonza)及ALD518/BMS-945429 (Alder Biopharmaceuticals，Bristol-Myers Squibb)。在某些實施例中，抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物包含來自選自由以下組成之群之抗體之重鏈V區及輕鏈V區：思圖昔單抗、格里林祖單抗、思魯庫單抗、克拉雜奇單抗、奧諾奇單抗、VX30 (VOP-R003；Vaccinex)、EB-007 (EBI-029；Eleven Bio)、ARGX-109 (ArGEN-X)、FM101 (Femta Pharmaceuticals，Lonza)及ALD518/BMS-945429 (Alder Biopharmaceuticals，Bristol-Myers Squibb)。在特定實施例中，抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物為選自由以下組成之群的抗體：思圖昔單抗、格里林祖單抗、思魯庫單抗、克拉雜奇單抗、奧諾奇單抗、VX30 (VOP-R003；Vaccinex)、EB-007 (EBI-029；Eleven Bio)、ARGX-109 (ArGEN-X)、FM101 (Femta Pharmaceuticals，Lonza)及ALD518/BMS-945429 (Alder Biopharmaceuticals，Bristol-Myers Squibb)。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係單域抗體、V _HH奈米抗體、Fab或scFv。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係抗IL-6R抗體或其抗原結合片段或衍生物。在某些實施例中，抗IL-6R抗體、抗原結合片段或衍生物包含托西利單抗(tocilizumab)或沃巴瑞單抗(vobarilizumab)之6個CDR。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係JAK抑制劑。在某些實施例中，JAK抑制劑選自由以下組成之群：托法替尼(tofacitinib)(Xeljanz)、得森替尼(decernotinib)、盧佐替尼(ruxolitinib)、尤帕達替尼(upadacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、斐哥替尼(filgotinib)、來妥替尼(lestaurtinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、皮非替尼(peficitinib)、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及AC-410。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係STAT3抑制劑。在某些實施例中，IL-6拮抗劑非經腸投與。在特定實施例中，IL-6拮抗劑經皮下投與。在某些實施例中，IL-6拮抗劑經口投與。在某些實施例中，IL-6拮抗劑以足以提高利尿效率之劑量、時程及持續時間投與。在某些實施例中，IL-6拮抗劑以足以提高利尿效率至正常水準之劑量、時程及持續時間投與。在某些實施例中，IL-6拮抗劑以足以提高eGFR之劑量、時程及持續時間投與。在特定實施例中，IL-6拮抗劑以足以提高eGFR至正常水準之劑量、時程及持續時間投與。在某些實施例中，方法另外包含以下後續步驟：測定尿液中之IL-6水準，測定血漿中之IL-6水準，或測定尿液中及血漿中之IL-6水準。在特定實施例中，方法另外包含根據在緊接前一步驟中所測定之IL-6水準調整用於進行後續投與之IL-6拮抗劑之劑量的最終步驟。

相關申請案之交叉參考本申請案主張2017年2月1日申請之美國臨時申請案第62/453,257號的權益，其全部內容在此以引用之方式併入。 關於聯邦資助研究與開發之聲明本發明係在政府支持下在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予的授權5R01HL128973及4K23HL114868下進行。政府享有本發明之某些權利。 關於共同研究協議之聲明本發明係在與耶魯大學(Yale University)、MedImmune有限公司、AstraZeneca Pharmaceuticals LP及Corvidia Therapeutics有限公司之共同研究協議下進行。 序列表本申請案含有序列表，其已經由EFS-Web提交且以全文引用的方式併入本文中。在2018年XX月創建之該ASCII複本命名為XXXXXUS_sequencelisting.txt，且大小為X,XXX,XXX位元組。 1. 定義除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解的相同的含義。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不欲作為限制。「 跨膜蛋白酶絲胺酸 6 ( TMPRSS6 ) 多肽」意謂與以NCBI寄存編號NP_001275929提供之胺基酸序列具有至少約85%或大於85%之胺基酸一致性且具有絲胺酸蛋白酶活性的多肽或其片段。 TMPRSS6多肽，亦稱為間質蛋白酶-2 (MT2)、分解鐵調素調節蛋白且抑制骨形態生成蛋白傳信。下文提供在位置736處具有丙胺酸(736A)之例示性 TMPRSS6胺基酸序列：下文提供在位置736處具有纈胺酸(736V)之例示性 TMPRSS6胺基酸序列：「 TMPRSS6 核酸分子 」意謂編碼 TMPRSS6多肽(間質蛋白酶-2；MT2)之多核苷酸。例示性 TMPRSS6核酸分子序列以NCBI寄存編號NM_001289000提供。下文提供在核苷酸位置2321處具有G (「G對偶基因」；「主要對偶基因」)之 TMPRSS6核酸序列：下文提供在核苷酸位置2321處具有A之 TMPRSS6核酸序列：「 變異體」意謂因一或多個核苷酸或一或多個胺基酸而不同於參考序列之多核苷酸或多肽序列。例示性 TMPRSS6變異體為 TMPRSS6(A736V)，由SNP rs855791 (G→A)引起。「 單核苷酸多型性」或「 SNP」意謂基因組中之單核苷酸在生物物種之成員之間或在個體中之配對染色體之間不同的天然存在之DNA序列變異體。SNP可用作變異體對偶基因之遺傳標記。在一個實施例中， TMPRSS6SNP係rs855791。「 rs855791」意謂人類 TMPRSS6基因中之單核苷酸多型性(SNP)，2321G→A，在由 TMPRSS6基因編碼之間質蛋白酶-2 (MT2)之催化區中引起丙胺酸至纈胺酸之取代(A736V)。人類群體中頻率最高之對偶基因(主要對偶基因)係2321G，編碼736A。人類群體中頻率最低之對偶基因(次要對偶基因)係2321A，編碼736V。「 異型接合」意謂染色體基因座具有兩個不同對偶基因。在本文中所描述之方法之一個實施例中，異型接合係指以下基因型：在其中一個對偶基因具有編碼在胺基酸位置736處具有丙胺酸之 TMPRSS6多肽之 TMPRSS6核酸序列(例如，在 TMPRSS6核酸分子之核苷酸位置2321處具有G或C)(rs855791主要對偶基因)，且另一對偶基因具有編碼在胺基酸位置736處包含纈胺酸之 TMPRSS6多肽之變異 TMPRSS6核酸序列(例如，在 TMPRSS6核酸分子之核苷酸位置2321處具有A或T) (rs855791次要對偶基因)。「 同型接合」意謂染色體基因座具有兩個相同對偶基因。在本文中所描述之方法之某些實施例中，同型接合係指以下基因型：在其中兩個對偶基因具有編碼在胺基酸位置736處包含丙胺酸之 TMPRSS6多肽之 TMPRSS6核酸序列(例如，在 TMPRSS6核酸分子之核苷酸位置2321處具有G或C)(rs855791同型接合之主要對偶基因)。在某些實施例中，同型接合係指以下基因型：在其中兩個對偶基因具有編碼在胺基酸位置736處包含纈胺酸之 TMPRSS6多肽之 TMPRSS6核酸序列(例如，在 TMPRSS6核酸分子之核苷酸位置2321處具有A或T) (rs855791同型接合之次要對偶基因)。「 確定患者具有 TMPRSS6 rs855791 主要對偶基因之至少一個複本」包括但不限於進行分析以確定患者具有 TMPRSS6rs855791主要對偶基因之至少一個複本；對分析排序以確定患者具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本；規定分析以確定患者具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本；以其他方式引導或控制分析經進行以確定患者具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本；及查閱 TMRSS6基因型分析資料或蛋白質或核酸序列資料以確定患者具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本。「 介白素 6」或「 IL - 6」或「 IL - 6 多肽」意謂與以NCBI寄存編號NP_000591提供之胺基酸序列具有至少約85%或大於85%之胺基酸一致性且具有IL-6生物活性之多肽或其片段。IL-6係具有多個生物功能之多效性細胞介素。例示性IL-6生物活性包括免疫刺激及促炎性活性。下文提供例示性IL-6胺基酸序列：「 介白素 6 ( IL - 6 ) 核酸」意謂編碼介白素6 (IL-6)多肽之多核苷酸。例示性介白素6 (IL-6)核酸序列以NCBI寄存編號NM_000600提供。下文提供以NCBI寄存編號NM_000600之例示性序列。「 介白素 6 受體 ( IL - 6R ) 複合物」意謂包含IL-6受體子單元α (IL-6Rα)及介白素6信號轉導子糖蛋白130，亦稱為介白素6受體子單元β (IL-6Rβ)，之蛋白質複合物。「 介白素 6 受體子單元 α ( IL - 6Rα ) 多肽」意謂與以NCBI寄存編號NP_000556或NP_852004提供之胺基酸序列具有至少約85%或大於85%之胺基酸一致性且具有IL-6受體生物活性之多肽或其片段。例示性IL-6Rα生物活性包括結合至IL-6、結合至糖蛋白130 (gp130)及調節細胞生長及分化。下文提供例示性IL-6R序列：「 介白素 6 受體子單元 β ( IL - 6Rβ ) 多肽」意謂與以NCBI寄存編號NP_002175、NP_786943或NP_001177910提供之胺基酸序列具有至少約85%或大於85%之胺基酸一致性且具有IL-6受體生物活性之多肽或其片段。例示性IL-6Rβ生物活性包括結合至IL-6Rα、IL-6受體傳信活性及調節細胞生長、分化、海帕西啶(hepcidin)表現等。下文提供例示性IL-6Rβ序列：「 IL - 6 拮抗劑」意謂能夠降低IL-6之生物活性之藥劑。IL-6拮抗劑包括降低血清中IL-6多肽之水準之藥劑，包括降低IL-6多肽或核酸之表現之藥劑；降低IL-6結合至IL-6R之能力之藥劑；降低IL-6R之表現之藥劑；及當經IL-6結合時藉由IL-6R受體降低信號轉導之藥劑。在較佳實施例中，IL-6拮抗劑使IL-6生物活性降低至少約10%、20%、30%、50%、70%、80%、90%、95%或甚至100%。如下文部分6.3.4中進一步描述，IL-6拮抗劑包括IL-6結合多肽，諸如抗IL-6抗體及其抗原結合片段或衍生物；IL-6R結合多肽，諸如抗IL-6R抗體及其抗原結合片段或衍生物；及合成化學分子，諸如JAK1及JAK3抑制劑。「 IL - 6 抗體」或「抗 IL - 6 抗體」意謂特異性結合IL-6之抗體。抗IL-6抗體包括對IL-6具有特異性之單株及多株抗體及其抗原結合片段或衍生物。IL-6抗體在下文部分3.6.1中更詳細地描述。如本文中所使用，「 利尿效率」計算為每加倍亨氏環利尿劑劑量對應之mmol尿鈉(mmol Na/亨氏環利尿劑劑量之加倍)，根據Hanberg等人, Circ . Heart Fail. 2016;9:e003180中所描述之方法，其公開內容以全文引用之方式併入本文中。「 抗利尿劑性心臟衰竭」意謂患者之利尿效率小於100之心臟衰竭。如本文中所使用之術語「 生物標記」或「標記」係指可被偵測之分子。因此，根據本發明之生物標記包括但不限於核酸、多肽、碳水化合物、脂質、無機分子、有機分子，其各者之尺寸及特性可廣泛不同。「生物標記」可以為與身體病況或疾病相關之身體物質。「生物標記」可使用此項技術中已知的任何手段或藉由先前未知的僅在熟習此項技術者考慮標記時變得明顯的手段來偵測。如本文中所使用，在本發明之上下文中「 生物標記」涵蓋且不限於蛋白質、核酸及代謝物以及其多型性、突變、變異體、修飾、子單元、片段、蛋白-配體複合物及降解產物、元素、相關代謝物及其他分析物或樣品衍生的量度。生物標記亦可包括突變蛋白或突變核酸。生物標記亦涵蓋健康狀況之非血源性因子或非分析物生理標記，諸如臨床參數，以及傳統實驗室風險因子。如由食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)所定義，生物標記係經「客觀地量測且評估為正常生物過程、致病過程或對治療性干預或其他干預之藥理學反應之指示物」的特徵(例如可量測的DNA及/或RNA或蛋白)。生物標記亦包括由數學方法產生之任何計算指數或前述量測中之任何一或多個之組合，包括時間趨勢及差異。生物標記可在任何水準空間或時間位置量測，包括但不限於在腫瘤內、在細胞內或在細胞之膜上。「藥劑」意謂任何適合投與在療法中之化合物或組合物，且明確地包括化學化合物；蛋白質，包括抗體或其抗原結合片段；肽；及核酸分子。「個體( subject/ individual)」意謂人類或非人類哺乳動物，包括但不限於牛類、馬類、犬科、綿羊類、貓科及嚙齒類(包括鼠及家鼠)個體。「患者」為人類個體。如本文中所使用，術語「治療( treat / treating / treatment)」及其類似者係指降低或改善病症及/或與其相關之跡象或症狀，或減慢或停止其進程。應瞭解，雖然不排除，但治療病症或病況並不需要完全消除該病症、病況或與其相關之症狀。「 治療前」意謂根據本文中所描述之方法在第一次投與IL-6拮抗劑之前。治療前未排除且常包括投與除IL-6拮抗劑以外之治療，諸如用利尿劑(諸如亨氏環利尿劑)治療之前。「 生物樣品」意謂來源於生物(例如，人類個體)之任何組織、細胞、體液或其他物質。在某些實施例中，生物樣品係血清、血漿、尿液或全血。如本文中所使用，「 指導材料」包括可用於傳達本發明之組分在用於偵測本文所揭示之生物標記之套組中的有效性之公開案、記錄、圖式或任何其他表現媒介。本發明之套組之指導材料可以例如貼附於含有本發明之組分之容器或與含有組分之容器一起運送。或者，指導材料可與容器分開運送，意圖由接受體將指導材料與組分協作使用。一或多種生物標記之「水準」意謂在樣品中如藉由量測mRNA、cDNA、少量有機分子、核苷酸、離子或蛋白質或其任何部分(諸如寡核苷酸或肽)所確定之生物標記之絕對或相對量或濃度。基於上下文，生物標記之水準可能係指全局水準或生物體之某子部分內或特定樣品內之水準，藉助於非限制性實例，水準可指尿液樣品中之生物標記之量或濃度，或水準可指血漿樣品中之相同生物標記之量或濃度。「量測( measuring/ measurement)」或替代地「偵測( detecting/ detection)」意謂測定在臨床或個體源性樣品內給定物質之存在、不存在、數量或量(其可為有效量)，包括此物質之定性或定量濃度水準之衍生，或以其他方式測定個體之臨床參數之值或分類。生物標記之「 參考水準」意謂指示是否存在特定表型或特徵之生物標記之水準當個體內生物標記之水準高於生物標記之參考水準時，指示存在特定表型或特徵或其水準相對升高。當個體內生物標記之水準低於生物標記之參考水準時，指示不存在特定表型或特徵或其相對缺乏。 1. 其他定則解釋除非另外規定，否則抗體恆定區殘基編號係根據如Kabat中之EU索引。範圍：在本發明通篇中，本發明之各種態樣可以範圍格式呈現。範圍包括所列舉的端點。應理解，按範圍格式之描述僅為了方便及簡潔起見且不應解釋為對本發明之範疇的固定限制。因此，範圍之描述應視為已特定揭示所有可能的子範圍以及彼範圍內之個別數值。舉例而言，對諸如1至6之範圍之描述應視為已具體揭示諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等子範圍以及該範圍內之個別數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。不管範圍之寬度如何，此均適用。除非上下文有特別規定或顯而易見，否則如本文中所使用，術語「或」應理解為包括性的。除非上下文有特別規定或顯而易見，否則如本文中所使用，術語「一( a/ an)」及「該」應理解為單數或複數。即，本文中使用冠詞「一( a及 an)」來指該冠詞之一個或多於一個(亦即指至少一個)文法賓語。藉助於實例，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。在本發明中，「包含( comprises/ containing)」、「含有」、「具有」、「包括( includes/ including)」及其語言變化形式具有美國專利法律中賦予其之含義，除明確敍述之彼等者，允許額外組分之存在。除非上下文有特別規定或以其他方式顯而易見，否則如本文所用之術語「約」應理解為在此項技術中之正常容許範圍內，例如在平均值之2個標準差內，且意指涵蓋所述值之±20%或±10%、更佳±5%、甚至更佳±1%且再更佳±0.1%的變化。其中報告抗體平衡解離常數(K _D)，K _D藉由表面電漿子共振測定，其中抗體(或其抗原結合片段)固定於具有配體在其上流動之晶片表面。 2. 實驗觀測結果之概述如下文在實例1中進一步描述，將在門診患者治療中心接受高劑量利尿劑療法之連續心臟衰竭(「HF」)患者征選入一項前瞻性觀測性研究。量測血漿IL-6水準以探詢此促炎性細胞介素與各種疾病參數之系統性關聯，量測尿液IL-6水準以探詢IL-6與局部發炎及腎組織水準上之神經激素活化之關聯。血漿IL-6水準與尿液IL-6水準彼此關聯不大。在此等心臟衰竭患者中，尿液IL-6水準之升高與腎臟損傷之量度，諸如利尿劑抗性、低估計腎小球濾過率(「eGFR」)及增加的組織水準腎素-血管收縮素-醛固酮系統(「RAAS」)活化顯著相關。儘管亦觀察到利尿劑效率與血漿IL-6之間之反比關聯，在針對eGFR調整之後，僅尿液IL-6保有與此等患者之低利尿效率之風險之顯著關聯。另外，當將尿液IL-6及血漿IL-6皆輸入邏輯回歸模型時，僅尿液IL-6保有與低利尿效率之風險之關聯而血漿IL-6顯示出無此關聯。此等資料表明，尿液IL-6水準係腎發炎之有用生物標記，且可用於衡量心臟衰竭情況下之腎功能障礙(心腎症候群)。資料另外表明，尿液IL-6之連續量測可用於量測向患有心臟衰竭之患者，尤其患有心腎症候群之心臟衰竭患者投與之治療之腎效益。尿液IL-6資料，且在某種程度上，血漿IL-6資料，預測用IL-6拮抗劑之治療應有效降低心臟衰竭患者之腎發炎，亦即，治療心腎症候群之症狀。然而，因為感染通常係心臟衰竭患者之急性代償能減退之誘因，所以限制對此等可能反應有改善的腎和/或心臟功能之心臟衰竭患者之抗細胞介素及其他免疫抑制性療法很重要。長期IL-6拮抗劑療法之成本亦起限制對此等可能反應有改善的腎和/或心臟功能之心臟衰竭患者之治療的作用。如下文在實例2中詳述，將實例1中進行之分析擴展至129名患者。圖1A係展示尿液IL-6組之利尿效率(「DE」)的條形圖，證實在98名患者子組中觀察到之泌尿IL-6水準與利尿效率之反比相關。圖1B係展示此等129名患者之血漿IL-6組之利尿效率(「DE」)的條形圖，證實血漿IL-6水準與利尿效率之反比相關。評估129患者中之每一人在跨膜蛋白酶絲胺酸6(「TMPRSS6」)中之rs855791單核苷酸多型性(「SNP」)之基因型。TMPRSS6多肽，亦稱為間質蛋白酶-2 (MT2)、分解鐵調素調節蛋白且抑制骨形態生成蛋白傳信。rs855791 (G2321A) SNP改變TMPRSS6蛋白序列：類群體中頻率最高之對偶基因(主要對偶基因)係2321G，編碼736A；人類群體中頻率最低之對偶基因(次要對偶基因)係2321A，編碼736V。如圖2A中所示，僅在具有TMPRSS6 rs855791 SNP之主要對偶基因之至少一個複本的患者中尿液IL-6水準與利尿效率成反比相關(圖2A，右側圖，「AG+GG」；在次要對偶基因同型接合的患者中尿液IL-6水準不與利尿效率顯著相關(圖2A，左側圖，「AA」。如圖2B中所示，僅在具有TMPRSS6 rs855791 SNP之主要對偶基因之至少一個複本的患者中血漿IL-6水準與利尿效率成反比相關(圖2B，右側圖，「AG+GG」)；在次要對偶基因同型接合的患者中血漿IL-6水準不與利尿效率顯著相關(圖2B，左側圖，「AA」)。此等資料表明用IL-6拮抗劑治療心臟衰竭僅將在具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本的心臟衰竭患者中改善腎症狀。在鼠M1 CCD細胞中，其在基因型上類似於TMPRSS6 rs855791主要對偶基因同型接合之人類細胞，IL-6之添加與離子運輸蛋白NKCC2、ENaC-β及NCC之表現相關。實例中所描述之資料亦表明IL-6與利尿劑反應之關聯。 3. 治療利尿劑抗性 / 心臟衰竭之方法相應地，在第一態樣中，提供治療需要多尿但對利尿劑具有抗性之患者之方法。方法包含將治療有效量之IL-6拮抗劑與利尿劑組合投與患者。在一些實施例中，患者具有較高治療前血漿IL-6水準。在一些實施例中，患者具有低利尿效率。在一些實施例中，提供治療心臟衰竭之方法。方法包含向患有心臟衰竭之患者投與治療有效量之IL-6拮抗劑，其中已確定患者具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本。在某些實施例中，患者具有較高治療前尿液IL-6水準。在某些實施例中，患者具有較高治療前血漿IL-6水準。在某些實施例中，患者具有較高治療前尿液IL-6水準及血漿IL-6水準。在典型實施例中，患者患有心腎症候群。在某些實施例中，患者患有抗利尿劑性心臟衰竭。 3.1. TMPRSS6 rs855791 基因型在某些實施例中，先前已確定患者具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本。在其他實施例中，方法另外包含確定患者具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本之更早期步驟。較佳地，確定兩種對偶基因處之基因型，由此允許鑑別且區分 TMPRSS6rs855791主要對偶基因同型接合的患者、主要及次要 TMPRSS6rs855791對偶基因異型接合的患者及 TMPRSS6rs855791次要對偶基因同型接合的患者。使用標準技術確定在TMPRSS6基因中SNP rs855791 (2321G→A)缺乏(主要對偶基因)或存在(次要對偶基因)。通常，使用PCR擴增獲自患者之生物樣品。在某些實施例中，同時使用即時PCR (RT-PCR)在擴增下偵測多型性之缺乏或存在。在某些實施例中，RT-PCR分析採用5'核酸酶(TaqMan ^®探針)、分子信標及/或FRET雜交探針。在Espy等人, Clin . Microbiol . Rev. 2006 January; 19(1): 165-256中綜述，其以全文引用之方式併入本文中。在典型實施例中，使用可商購的分析。在所選實施例中，可商購的分析選自由以下組成之群：TaqMan™ SNP基因分型分析(ThermoFisher)；PCR SNP基因分型分析(Qiagen)；Novallele基因分型分析(Canon)；及SNP Type™分析(原SNPtype)(Fluidigm)。在某些實施例中，在擴增後使用用對SNP rs855791具有特異性之探針之雜交、限制性核酸內切酶消化、核酸定序、引子延伸、微陣列或基因晶片分析、質譜分析及/或DNA酶保護分析，來偵測多型性之缺乏或存在。在某些實施例中，對偶基因變異體藉由定序判讀。在某些實施例中，使用桑格定序(Sanger sequencing)。在某些實施例中，使用各種下一代定序技術中之一者，包括例如選自由以下組成之群的定序技術：微陣列定序、Solexa定序(Illumina)、離子急流(Life Technologies)、SOliD (Applied Biosystems)、焦磷酸定序、單分子即時定序(Pacific Bio)、奈米孔定序及隧道電流定序。在某些實施例中，使用下文實例2中所闡述之程序偵測多型性之缺乏或存在。 3.2. 治療前 IL - 6 水準 3.2.1. 治療前尿液 IL - 6 水準在某些實施例中，患者之治療前尿液IL-6水準大於每克肌酐5.0 pg IL-6、每克肌酐6.0 pg IL-6、每克肌酐7.0 pg IL-6、每克肌酐8.0 pg IL-6、每克肌酐9.0 pg IL-6或每克肌酐10.0 pg IL-6。在某些實施例中，患者之治療前IL-6尿液水準大於每克肌酐11.0 pg IL-6、每克肌酐12.0 pg IL-6、每克肌酐13.0 pg IL-6、每克肌酐14.0 pg IL-6或每克肌酐15.0 pg IL-6。在其他實施例中，患者之治療前尿液IL-6水準大於每克肌酐16.0 IL-6、每克肌酐17.0 pg IL-6、每克肌酐18.0 pg IL-6、每克肌酐19.0 pg IL-6或每克肌酐20.0 pg IL-6。在特定實施例中，患者之治療前尿液IL-6水準大於每克肌酐21.0 pg IL-6、每克肌酐22.0 pg IL-6、每克肌酐23.0 pg IL-6、每克肌酐24.0 pg IL-6、每克肌酐25.0 pg IL-6、每克肌酐26.0 pg IL-6、每克肌酐27.0 pg IL-6、每克肌酐28.0 pg IL-6、每克肌酐29.0 pg IL-6，或甚至大於每克肌酐30.0 pg IL-6。在某些實施例中，患者之治療前尿液IL-6水準大於每克肌酐35.0 pg。在某些實施例中，患者之治療前尿液水準大於每克肌酐14.2 pg IL-6 (「較高尿液IL-6水準」)。在其他實施例中，患者之治療前尿液水準小於每克肌酐14.2 pg IL-6。在某些實施例中，在用IL-6拮抗劑治療之前及在用亨氏環利尿劑治療之前，患者之尿液IL-6水準大於每克肌酐5.0 pg IL-6、每克肌酐6.0 pg IL-6、每克肌酐7.0 pg IL-6、每克肌酐8.0 pg IL-6、每克肌酐9.0 pg IL-6或每克肌酐10.0 pg IL-6。在此等實施例中之一些中，患者之IL-6尿液水準大於每克肌酐11.0 pg IL-6、每克肌酐12.0 pg IL-6、每克肌酐13.0 pg IL-6、每克肌酐14.0 pg IL-6或每克肌酐15.0 pg IL-6。在其他實施例中，在用IL拮抗劑治療之前及在用亨氏環利尿劑治療之前，患者之尿液IL-6水準大於每克肌酐16.0 pg IL-6、每克肌酐17.0 pg IL-6、每克肌酐18.0 pg IL-6、每克肌酐19.0 pg IL-6或每克肌酐20.0 pg IL-6。在特定實施例中，患者之尿液IL-6水準大於每克肌酐21.0 pg IL-6、每克肌酐22.0 pg IL-6、每克肌酐23.0 pg IL-6、每克肌酐24.0 pg IL-6、每克肌酐25.0 pg IL-6、每克肌酐26.0 pg IL-6、每克肌酐27.0 pg IL-6、每克肌酐28.0 pg IL-6、每克肌酐29.0 pg IL-6，或甚至大於每克肌酐30.0 pg IL-6。在某些實施例中，在用IL拮抗劑治療之前及在用亨氏環利尿劑治療之前，患者之尿液IL-6水準大於每克肌酐35.0 pg。在某些實施例中，在用IL-6拮抗劑治療之前及在用亨氏環利尿劑治療之前，患者之尿液IL-6水準大於每克肌酐14.2 pg IL-6。在其他實施例中，在用IL拮抗劑治療之前及在用亨氏環利尿劑治療之前，患者之尿液IL-6水準小於每克肌酐14.2 pg IL-6。 3.2.2. 治療前血漿 IL - 6 水準在各種實施例中，患者具有較高治療前血漿IL-6水準。在某些實施例中，患者之治療前血漿IL-6水準大於2.0 pg/mL。在其他實施例中，患者之治療前血漿IL-6水準小於2.0 pg/mL。在某些實施例中，患者之治療前血漿IL-6水準大於1.0 pg/ml、1.1 pg/ml、1.2 pg/ml、1.3 pg/ml、1.4 pg/ml、1.5 pg/ml、1.6 pg/ml、1.7 pg/ml、1.8 pg/ml、1.9 pg/ml或2.0 pg/ml。在某些實施例中，患者之治療前血漿IL-6水準大於2.1 pg/ml、2.2 pg/ml、2.3 pg/ml、2.4 pg/ml、2.5 pg/ml、2.6 pg/ml、2.7 pg/ml、2.8 pg/ml、2.9 pg/ml或3.0 pg/ml。在某些實施例中，患者之治療前血漿IL-6水準大於3.1 pg/ml、3.2 pg/ml、3.3 pg/ml、3.4 pg/ml、3.5 pg/ml、3.6 pg/ml、3.7 pg/ml、3.8 pg/ml或3.9 pg/ml。在一些實施例中，患者之治療前IL-6水準大於2 pg/mL，諸如大於3 pg/mL、4 pg/mL、5 pg/mL、6 pg/mL、8 pg/mL、10 pg/mL、15 pg/mL或20 pg/mL。在某些實施例中，患者之治療前IL-6水準大於3 pg/mL。在某些實施例中，患者之治療前IL-6水準大於5 pg/mL。在某些實施例中，患者之治療前IL-6水準大於10 pg/mL。 3.2.3. 治療前 IL - 6 水準 之量測尿液、血漿及血清中之IL-6濃度可使用此項技術中已知之任何標準分析測定。當量測尿液中之IL-6時，IL-6水準可以另一生物標記作指標或正規化至另一生物標記，在某些實施例中係用泌尿肌酐。在特定實施例中，使用MesoScale Discovery (MSD)平台(Meso Scale diagnostics, Gaithersburg, MD, USA)來量測濃度。 3.3. 利尿效率在一些實施例中，需要IL-6拮抗劑治療之患者患有需要多尿之疾病或病況。在一些實施例中，患者已經利尿劑治療。在某些實施例中，患者已經噻嗪利尿劑，諸如氯噻嗪(Diuril ^®)、氯噻酮、氫氯噻嗪(Microzide ^®)、吲達帕胺或美托拉宗(metolazone)治療。在某些實施例中，患者已經亨氏環利尿劑，諸如布美他尼(bumetanide)(Bumex ^®)、依他尼酸(ethacrynic acid)(Edecrin ^®)、呋喃苯胺酸(Lasix ^®)或托西邁(torsemide)(Demadex ^®)治療。在某些實施例中，患者已經留鉀利尿劑，諸如胺氯吡脒、依普利酮(eplerenone)(Inspra ^®)、螺內酯(Aldactone ^®)或胺苯喋啶(Dyrenium ^®)治療。在一些實施例中，患者已經多於一種利尿劑治療。在一些實施例中，患者已經不同類型之利尿劑治療。在各種實施例中，需要IL-6拮抗劑治療之患者對利尿劑具有抗性。在一些實施例中，對利尿劑具有抗性之患者需要每日不低於40 mg呋喃苯胺酸(或等效物)之利尿劑治療。在此等實施例中之一些中，患者需要每日不低於80 mg呋喃苯胺酸(或等效物)之利尿治療。在此等實施例中之一些中，患者需要每日不低於120 mg呋喃苯胺酸(或等效物)利尿治療。在各種實施例中，對利尿劑具有抗性之患者具有低利尿效率。利尿效率計算為以靜脈內40 mg呋喃苯胺酸等效物劑量為中心每加倍亨氏環利尿劑劑量對應之鈉輸出之增量：利尿效率=(Na輸出mmol)/(log ₂(投與的亨氏環利尿劑劑量)-4.32)。參見Hanberg等人, Circ . Heart Fail .2016;9:e003180，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，患者之利尿效率小於500，諸如小於450、400、350、300、250或200。在一些實施例中，患者之利尿效率小於200，諸如小於195、190、185、180、175、170、165、160、155或150。在一些實施例中，患者之利尿效率小於150，諸如小於145、140、135、130、125、120、110、105或100。在一些實施例中，患者之利尿效率小於100，諸如小於95、90、85、80、75、70、65、60、55或50。在特定實施例中，患者之利尿效率小於50，諸如小於45、40、35、30或甚至小於25、20、15或10。 3.4. 心臟衰竭在本文中所描述之方法之一些實施例中，患者患有心臟衰竭。在某些實施例中，患者患有NYHA功能性I級心臟衰竭。在某些實施例中，患者患有NYHA功能性II級心臟衰竭。在某些實施例中，患者患有NYHA功能性III級心臟衰竭。在某些實施例中，患者NYHA功能性IV級心臟衰竭。在某些實施例中，患者患有急性心臟衰竭。在某些實施例中，患者患有慢性心臟衰竭。在某些實施例中，患者患有選自下表 1中之類型之心臟衰竭。

表1
ICD-10-CM	描述
I50	心臟衰竭
	流產或異位妊娠或葡萄胎妊娠併發之心臟衰竭，手術後心臟衰竭，由於高血壓導致之心臟衰竭，由於伴隨慢性腎病之高血壓、產科手術及程序導致之心臟衰竭，風濕性心臟衰竭
I50.9	心臟衰竭，非特定
	雙心室(心臟)衰竭NOS
	心臟的、心臟或心肌衰竭NOS
	充血性心臟病
	充血性心臟衰竭
	右心室衰竭(繼發於左心臟衰竭)
I50.1	左心室衰竭
	心因性氣喘
	伴有心臟病之肺水腫NOS
	伴有心臟衰竭之肺水腫
	左心臟衰竭
	伴有心臟病之肺水腫NOS
	伴有心臟衰竭之肺水腫
I50.20	非特定的收縮性(充血性)心臟衰竭
I50.21	急性收縮性(充血性)心臟衰竭
I50.22	慢性收縮性(充血性)心臟衰竭
I50.23	急性慢性收縮性(充血的)心臟衰竭
I50.30	非特定的舒張性(充血性)心臟衰竭
I50.31	急性舒張性(充血性)心臟衰竭
I50.32	慢性舒張性(充血性)心臟衰竭
I50.33	急性慢性舒張性(充血性)心臟衰竭
I50.40	非特定的收縮性(充血性)及舒張性(充血性)組合性心臟衰竭
I50.41	急性收縮性(充血性)及舒張性(充血性)組合性心臟衰竭
I50.42	慢性收縮性(充血性)及舒張性(充血性)組合性心臟衰竭
I50.43	急性慢性收縮性(充血性)及舒張性(充血性)組合性心臟衰竭
I50.1	左心室衰竭
	心臟衰竭，非特定
	雙心室(心臟)衰竭NOS
	心臟的、心臟或心肌衰竭NOS
	充血性心臟病
	充血性心臟衰竭
	右心室衰竭(繼發於左心臟衰竭)

在某些實施例中，患者患有心腎症候群。在特定實施例中，患者患有1型心腎症候群。在特定實施例中，患者患有2型心腎症候群。在特定實施例中，患者患有3型心腎症候群。在特定實施例中，患者患有4型心腎症候群。在某些實施例中，患者患有抗利尿劑性心臟衰竭。在某些此等實施例中，心臟衰竭患者之利尿效率小於100、95、90、85、80、75、70、65、60、55或50。在特定實施例中，患者之利尿效率小於45、40、35、30，或甚至小於25、20、15或10。 3.5. 腎病在本文中所描述之方法之一些實施例中，患者患有腎病。在某些實施例中，患者患有抗利尿劑性腎病。在某些此等實施例中，腎病患者之利尿效率小於100、95、90、85、80、75、70、65、60、55或50。在特定實施例中，患者之利尿效率小於45、40、35、30，或甚至小於25、20、15或10。在特定實施例中，患者患有肝腎症候群。 3.6. IL-6 拮抗劑用於本文中所描述之方法之IL-6拮抗劑能夠降低IL-6之生物活性。 3.6.1. 抗 IL-6 抗體在某些實施例中，IL-6拮抗劑係抗IL-6抗體或其抗原結合片段或衍生物。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係全長單株抗IL-6抗體。在特定實施例中，全長單株抗體係IgG抗體。在某些實施例中，全長單株抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。在某些實施例中，IL-6拮抗劑為多株組合物，其包含全長抗IL-6抗體之複數個物種，該複數種物中之每一者具有獨特CDR。在某些實施例中，IL-6拮抗劑為選自Fab、Fab'及F(ab')2片段之抗體片段。在某些實施例中，IL-6拮抗劑為scFv、經二硫鍵連接之Fv (dsFv)或單域抗體，諸如源於駱駝之VHH單域奈米抗體。在某些實施例中，IL-6拮抗劑為包含IL-6抗原結合片段之免疫結合物或融合物。在某些實施例中，抗體為雙特異性或多特異性的，其中抗原結合部分中之至少一者具有針對IL-6之特異性。在某些實施例中，抗體係完全人類的。在某些實施例中，抗體係人類化的。在某些實施例中，抗體係嵌合的且具有非人類V區及人類C區域。在某些實施例中，抗體係鼠類的。在典型實施例中，抗IL-6抗體結合人類IL-6之K _D小於100 nM。在某些實施例中，抗IL-6抗體結合人類IL-6之K _D小於75 nM、50 nM、25 nM、20 nM、15 nM或10 nM。在特定實施例中，抗IL-6抗體結合人類IL-6之K _D小於5 nM、4 nM、3 nM或2 nM。在所選實施例中，抗IL-6抗體結合人類IL-6之K _D小於1 nM、750 pM或500 pM。在具體實施例中，抗IL-6抗體結合人類IL-6之K _D不大於500 pM、400 pM、300 pM、200 pM或100 pM。在典型實施例中，抗IL-6抗體中和IL-6之生物活性。在某些實施例中，中和抗體防止IL-6結合於IL-6受體。在典型實施例中，抗IL-6抗體在靜脈內投與後之消除半衰期為至少7天。在某些實施例中，抗IL-6抗體之消除半衰期為至少14天、至少21天或至少30天。在某些實施例中，抗IL-6抗體具有具有至少一個胺基酸取代之人類IgG恆定區，其相比於未經取代之人類IgG恆定域延長血清半衰期。在某些實施例中，IgG恆定域包含在殘基252、254及256處之取代，其中胺基酸殘基252處之胺基酸取代係使用酪胺酸之取代，胺基酸殘基254處之胺基酸取代係使用蘇胺酸之取代，且胺基酸殘基256處之胺基酸取代係使用麩胺酸之取代(「YTE」)。參見美國專利第7,083,784號，其以全文引用之方式併入本文中。在某些延長的半衰期實施例中，IgG恆定域包含選自以下之取代：T250Q/M428L (Hinton等人, J . Immunology176:346-356 (2006))；N434A (Yeung等人, J . Immunology182:7663-7671 (2009))；或T307A/E380A/N434A (Petkova 等人, International Immunology, 18: 1759-1769 (2006))。在某些實施例中，抗IL-6抗體之消除半衰期藉由利用人類血清白蛋白之FcRN結合特性來提高。在某些實施例中，抗體結合於白蛋白(Smith等人, Bioconjug . Chem., 12: 750-756 (2001)。在某些實施例中，抗IL-6抗體融合於細菌白蛋白結合域(Stork等人, Prot . Eng . Design Science20: 569-76 (2007))。在某些實施例中，抗IL-6抗體融合於白蛋白結合肽(Nguygen等人, Prot Eng Design Sel19: 291-297 (2006))。在某些實施例中，抗IL抗體為雙特異性的，其中一種特異性針對IL-6，且一種特異性針對人類血清白蛋白(Ablynx，WO 2006/122825(雙特異性奈米抗體))。在某些實施例中，抗IL-6抗體之消除半衰期藉由PEG化(Melmed等人, Nature Reviews Drug Discovery7: 641-642 (2008))；藉由HPMA共聚物結合(Lu等人, Nature Biotechnology17: 1101-1104 (1999))；藉由聚葡萄糖結合( Nuclear Medicine Communications, 16: 362-369 (1995))；藉由與均胺基酸聚合物結合(HAP；HAP化)(Schlapschy等人, Prot Eng Design Sel20: 273-284 (2007))；或藉由聚唾液酸化(Constantinou等人, Bioconjug . Chem. 20: 924-931 (2009))提高。 3.6.1.1. MEDI5117 及衍生物在某些實施例中，抗IL-6抗體或其抗原結合部分包含MEDI5117之全部六個CDR。在特定實施例中，抗體或其抗原結合部分包含MEDI5117重鏈V區及輕鏈V區。在具體實施例中，抗體為全長MEDI5117抗體。MEDI5117抗體描述於WO 2010/088444及US 2012/0034212中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。MEDI5117抗體具有以下CDR及重鏈及輕鏈序列： MEDI5117 重鏈 MEDI5117 輕鏈在某些實施例中，抗IL-6抗體為MED5117之衍生物。在某些實施例中，MED5117衍生物在MED5117重鏈及/或輕鏈V區中包括一或多個胺基酸取代。在某些實施例中，相對於MEDI5117抗IL-6抗體之原V _H及/或V _L，衍生物包含少於25個胺基酸取代、少於20個胺基酸取代、少於15個胺基酸取代、少於10個胺基酸取代、少於5個胺基酸取代、少於4個胺基酸取代、少於3個胺基酸取代、少於2個胺基酸取代或1個胺基酸取代，同時保留針對人類IL-6之特異性。在某些實施例中，MED5117衍生物包含與MEDI5117之VH及VL域之胺基酸序列至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%一致之胺基酸序列。使用BLAST算法使用預設參數確定序列一致性百分比。在某些實施例中，MED5117衍生物包含如下胺基酸序列：其中CDR包含與MEDI5117之各別CDR之胺基酸序列至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%一致之胺基酸序列。使用BLAST算法使用預設參數確定序列一致性百分比。在某些實施例中，V _H及/或V _LCDR衍生物包含一或多個預測非必需胺基酸殘基(亦即，對於抗體特異性結合於人類IL-6而言不為至關重要之胺基酸殘基)上之保守胺基酸取代。 3.6.1.2. 其他抗 IL - 6 抗體在某些實施例中，抗IL-6抗體包含來自選自由以下組成之群之抗體的六個CDR：思圖昔單抗、格里林祖單抗、思魯庫單抗、克拉雜奇單抗、奧諾奇單抗、VX30 (VOP-R003；Vaccinex)、EB-007 (EBI-029；Eleven Bio)、ARGX-109 (ArGEN-X)、FM101 (Femta Pharmaceuticals，Lonza)及ALD518/BMS-945429 (Alder Biopharmaceuticals，Bristol-Myers Squibb)。在某些實施例中，抗IL-6抗體包含來自選自由以下組成之群之抗體的重鏈V區及輕鏈V區：思圖昔單抗、格里林祖單抗、思魯庫單抗、克拉雜奇單抗、奧諾奇單抗、VX30 (VOP-R003；Vaccinex)、EB-007 (EBI-029；Eleven Bio)、ARGX-109 (ArGEN-X)、FM101 (Femta Pharmaceuticals，Lonza)及ALD518/BMS-945429 (Alder Biopharmaceuticals，Bristol-Myers Squibb)。在特定實施例中，抗IL-6抗體為選自由以下組成之群的抗體：思圖昔單抗、格里林祖單抗、思魯庫單抗、克拉雜奇單抗、奧諾奇單抗、VX30 (VOP-R003；Vaccinex)、EB-007 (EBI-029；Eleven Bio)、ARGX-109 (ArGEN-X)、FM101 (Femta Pharmaceuticals，Lonza)及ALD518/BMS-945429 (Alder Biopharmaceuticals，Bristol-Myers Squibb)。在某些實施例中，抗IL-6抗體包含來自選自在以下中所描述之抗體的抗體的六個CDR：US 2016/0168243、US 2016/0130340、US 2015/0337036、US 2015/0203574、US 2015/0140011、US 2015/0125468、US 2014/0302058、US 2014/0141013、US 2013/0280266、US 2013/0017575、US 2010/0215654、US 2008/0075726、美國專利第5,856,135號、US 2006/0240012、US 2006/0257407或美國專利第7291721號，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 3.6.2. 抗 IL - 6 受體抗體在某些實施例中，IL-6拮抗劑為抗IL-6受體抗體或其抗原結合片段或衍生物。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係全長抗IL-6受體單株抗體。在特定實施例中，全長單株抗體係IgG抗體。在某些實施例中，全長單株抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。在某些實施例中，IL-6拮抗劑為多株組合物，其包含全長抗IL-6受體抗體之複數個物種，該複數種物中之每一者具有獨特CDR。在某些實施例中，IL-6拮抗劑為選自Fab及Fab'片段之抗體片段。在某些實施例中，IL-6拮抗劑為scFv、單域抗體，包括源於駱駝之VHH單域奈米抗體。在某些實施例中，抗體為雙特異性或多特異性的，其中抗原結合部分中之至少一者具有針對IL-6R之特異性。在某些實施例中，抗體係完全人類的。在某些實施例中，抗體係人類化的。在某些實施例中，抗體係嵌合的且具有非人類V區及人類C區域。在某些實施例中，抗體係鼠類的。在典型實施例中，抗IL-6受體抗體結合人類IL-6R之K _D小於100 nM。在某些實施例中，抗IL-6R抗體結合人類IL-6R之K _D小於75 nM、50 nM、25 nM、20 nM、15 nM或10 nM。在特定實施例中，抗IL-6受體抗體結合人類IL-6R之K _D小於5 nM、4 nM、3 nM或2 nM。在所選實施例中，抗IL-6受體抗體結合人類IL-6R之K _D小於1 nM、750 pM或500 pM。在具體實施例中，抗IL-6受體抗體結合人類IL-6R之K _D不大於500 pM、400 pM、300 pM、200 pM或100 pM。. 在典型實施例中，抗IL-6R降低IL-6之生物活性。在典型實施例中，抗IL-6R抗體在靜脈內投與後之消除半衰期為至少7天。在某些實施例中，抗IL-6R抗體之消除半衰期為至少14天、至少21天或至少30天。在某些實施例中，抗IL-6R抗體具有具有至少一種胺基酸取代之人類IgG恆定區，其相比於未經取代之人類IgG恆定域延長血清半衰期。在某些實施例中，IgG恆定域包含在殘基252、254及256處之取代，其中胺基酸殘基252處之胺基酸取代係使用酪胺酸之取代，胺基酸殘基254處之胺基酸取代係使用蘇胺酸之取代，且胺基酸殘基256處之胺基酸取代係使用麩胺酸之取代(「YTE」)。參見美國專利第7,083,784號，其以全文引用之方式併入本文中。在某些延長的半衰期實施例中，IgG恆定域包含選自以下之取代：T250Q/M428L (Hinton等人, J. Immunology 176:346-356 (2006))；N434A (Yeung等人, J. Immunology 182:7663-7671 (2009))；或T307A/E380A/N434A (Petkova 等人, International Immunology, 18: 1759-1769 (2006))。在某些實施例中，抗IL-6R抗體之消除半衰期藉由利用人類血清白蛋白之FcRN結合特性來提高。在某些實施例中，抗體結合於白蛋白(Smith等人, Bioconjug. Chem., 12: 750-756 (2001)。在某些實施例中，抗IL-6R抗體融合於細菌白蛋白結合域(Stork等人, Prot. Eng. Design Science 20: 569-76 (2007))。在某些實施例中，抗IL-6抗體融合於白蛋白結合肽(Nguygen等人, Prot Eng Design Sel 19: 291-297 (2006))。在某些實施例中，抗IL抗體為雙特異性的，其中一種特異性針對IL-6R，且一種特異性針對人類血清白蛋白(Ablynx，WO 2006/122825(雙特異性奈米抗體))。在某些實施例中，抗IL-6R抗體之消除半衰期藉由PEG化(Melmed等人, Nature Reviews Drug Discovery 7: 641-642 (2008))；藉由HPMA共聚物結合(Lu等人, Nature Biotechnology 17: 1101-1104 (1999))；藉由聚葡萄糖結合(Nuclear Medicine Communications, 16: 362-369 (1995))；藉由與均胺基酸聚合物結合(HAP；HAP化)(Schlapschy等人, Prot Eng Design Sel 20: 273-284 (2007))；或藉由聚唾液酸化(Constantinou等人, Bioconjug. Chem. 20: 924-931 (2009))提高。在某些實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合部分包含托西利單抗之全部六個CDR。在特定實施例中，抗體或其抗原結合部分包含托西利單抗重鏈V區及輕鏈V區。在具體實施例中，抗體為全長托西利單抗抗體。在某些實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合部分包含沙瑞盧單抗(sarilumab)之全部六個CDR。在特定實施例中，抗體或其抗原結合部分包含沙瑞盧單抗重鏈V區及輕鏈V區。在具體實施例中，抗體為全長沙瑞盧單抗抗體。在某些實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合部分包含以下之全部六個CDR：VX30 (Vaccinex)、ARGX-109 (arGEN-X)、FM101 (Formatech)、SA237 (Roche)、NI-1201 (NovImmune)或US 2012/0225060中所描述之抗體。在某些實施例中，抗IL-6R抗體或其抗原結合部分為單域抗體。在特定實施例中，單域抗體為駱駝VHH單域抗體。在具體實施例中，抗體為沃巴瑞單抗(ALX-0061)(Ablynx NV)。 3.6.3. 抗 IL - 6 : IL - 6R 複合抗體在某些實施例中，IL-6拮抗劑為對IL-6與IL-6R之複合物具有特異性之抗體。在某些實施例中，抗體具有選自US 2011/0002936中所描述之抗體的抗體的六個CDR，該US 2011/0002936以全文引用之方式併入本文中。 3.6.4. JAK 及 STAT 抑制劑已知IL-6經由JAK-STAT路徑傳信。在某些實施例中，IL-6拮抗劑為JAK傳信路徑之抑制劑。在某些實施例中，JAK拮抗劑係JAK1特異性抑制劑。在某些實施例中，JAK拮抗劑係JAK3特異性抑制劑。在某些實施例中，JAK抑制劑係泛JAK抑制劑。在某些實施例中，JAK抑制劑選自由以下組成之群：托法替尼(Xeljanz)、得森替尼、盧佐替尼、尤帕達替尼、巴瑞替尼、斐哥替尼、來妥替尼、帕瑞替尼、皮非替尼、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及AC-410。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係STAT3抑制劑。在一具體實施例中，抑制劑為AZD9150 (AstraZeneca，Isis Pharmaceuticals)，一種STAT3反義分子。 3.6.5. 額外 IL - 6 拮抗劑在某些實施例中，IL-6拮抗劑為拮抗劑肽。在某些實施例中，IL-6拮抗劑為C326 (Avidia之IL-6拮抗劑，亦稱為AMG220)或FE301，一種IL-6之重組蛋白抑制劑(Ferring International Center S.A., Conaris Research Institute AG)。在某些實施例中，抗IL-6拮抗劑包含可溶性gp130、FE301 (Conaris/Ferring)。 3.7. 給藥方案 3.7.1. 抗體、抗原結合片段、肽在典型實施例中，抗體、抗原結合片段及肽IL-6拮抗劑非經腸投與。在一些非經腸實施例中，IL-6拮抗劑經靜脈內投與。在某些靜脈內實施例中，IL-6拮抗劑以藥團形式投與。在某些靜脈內實施例中，IL-6拮抗劑以輸注形式投與。在某些靜脈內實施例中，IL-6拮抗劑以藥團形式、隨後以輸液形式投與。在一些非經腸實施例中，IL-6拮抗劑經皮下投與。在某些實施例中，抗體、抗原結合片段或肽IL-6拮抗劑以獨立於患者體重或表面積之劑量(均一劑量)投與。在某些實施例中，靜脈內均一劑量為1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg。在某些實施例中，靜脈內均一劑量為11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19 mg或20 mg。在某些實施例中，靜脈內均一劑量為25 mg、30 mg、40 mg或50 mg。在某些實施例中，靜脈內均一劑量為60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg。在某些實施例中，靜脈內均一劑量為1至10 mg、10至15 mg、15至20 mg、20至30 mg、30至40 mg或40至50 mg。在某些實施例中，靜脈內均一劑量為1至40 mg或50至100 mg。在某些實施例中，皮下均一劑量為10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg。在某些實施例中，皮下均一劑量為110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg或200 mg。在某些實施例中，皮下均一劑量為210 mg、220 mg、230 mg、240 mg或250 mg。在某些實施例中，皮下均一劑量為10至100 mg、100至200 mg或200至250 mg。在某些實施例中，皮下均一劑量為10至20 mg、20至30 mg、30至40 mg、40至50 mg、50至60 mg、60至70 mg、70至80 mg、80至90 mg或90至100 mg。在某些實施例中，皮下均一劑量為100至125 mg、125至150 mg、150至175 mg、175至200 mg或200至250 mg。在某些實施例中，抗體、抗原結合片段或肽IL-6拮抗劑以基於患者體重之劑量投與。在某些實施例中，拮抗劑以0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg或1.0 mg/kg之靜脈內劑量投與。在某些實施例中，拮抗劑以1.5 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg或5 mg/kg之劑量投與。在某些實施例中，基於體重之皮下劑量為0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg或1.0 mg/kg。在某些實施例中，拮抗劑以1.5 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg或5 mg/kg之劑量投與。在各種靜脈內實施例中，IL-6拮抗劑每7天投與一次、每14天投與一次、每21天投與一次、每28天投與一次或一月投與一次。在各種皮下實施例中，IL-6拮抗劑每14天投與一次、每28天投與一次、一月投與一次、每兩個月(每隔一個月)投與一次或每三個月投與一次。在某些較佳實施例中，IL-6拮抗劑為MEDI5117抗體。在某些實施例中，MEDI5117以1至30 mg之均一劑量每週一次靜脈內投與。在某些實施例中，MEDI5117抗體以1、2、3、4、5、7.5、10、15、20、25或30 mg之均一劑量每週一次靜脈內投與。在某些實施例中，MEDI5117抗體以25至250 mg之均一劑量每月一次至每三個月一次皮下投與。在特定實施例中，MEDI5117以30 mg、45 mg、60 mg、75 mg、100 mg、120 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、240 mg或250 mg之劑量每月一次、每兩個月一次或每3個月一次皮下投與。在某些實施例中，IL-6拮抗劑係托西利單抗。在某些實施例中，針對≥100 kg之患者，托西利單抗以162 mg之起始劑量每週一次皮下投與。在某些實施例中，托西利單抗以4 mg/kg之劑量每4週一次靜脈內投與，隨後基於臨床反應升高至8 mg/kg每4週一次。 3.7.2. JAK 及 STAT 抑制劑在典型實施例中，小分子JAK抑制劑及STAT抑制劑經口投與。在某些實施例中，抑制劑以1至10 mg、10至20 mg、20至30 mg、30至40 mg或40至50 mg之口服劑量一天一次或兩次投與。在某些實施例中，抑制劑以50至60 mg、60至70 mg、70至80 mg、80至90 mg或90至100 mg之劑量一天一次或兩次投與。在某些實施例中，抑制劑以5、10、15、20、25、30、35、40、45或50 mg之劑量一天一次或兩次PO投與。在某些實施例中，抑制劑以75 mg之劑量PO QD或BID投與，以100 mg之劑量PO QD或BID投與。在某些實施例中，JAK抑制劑為托法替尼，且以5 mg之劑量PO BID投與或以11 mg之劑量每天一次PO投與。在某些實施例中，JAK抑制劑為得森替尼，且以25 mg、50 mg、100 mg或150 mg之劑量PO BID投與。在某些實施例中，抑制劑為盧佐替尼，且以25 mg之劑量PO BID投與，以20 mg之劑量PO BID投與，以15 mg之劑量PO BID投與，以10 mg之劑量PO BID投與或以5 mg之劑量PO BID投與。 3.7.3. 治療目標在某些實施例中，IL-6拮抗劑以足以提高利尿效率之劑量、時程及持續時間投與。在某些此等實施例中，IL-6拮抗劑以足以提高利尿效率至正常水準之劑量、時程及持續時間投與。在某些實施例中，IL-6拮抗劑以足以提高eGFR之劑量、時程及持續時間投與，且在某些此等實施例中，IL-6拮抗劑以足以提高eGFR至正常水準之劑量、時程及持續時間投與。 3.7.4. IL - 6 水準監測在某些實施例中，用IL-6拮抗劑治療對心腎參數之影響可藉由量測患者之尿液或血漿樣品中之IL-6水準來監測。特別考慮到本發明之方法可用於監測對於心腎症候群之治療功效且可推動例如劑量或治療學之變化。相應地，在某些實施例中，方法另外包含測定尿液中、血漿中或尿液及血漿兩者中之IL-6水準的後續步驟。在某些此等實施例中，方法另外包含根據在緊接前一步驟中所測定之IL-6水準調整IL-6拮抗劑之至少一個後續投與之劑量的最終步驟。 3.8. 額外治療劑在本文中所描述之方法之某些實施例中，方法另外包含投與除IL-6拮抗劑以外之至少一種治療劑，其中額外治療劑治療心臟衰竭之一或多個心血管或腎症狀。具體治療將由主治醫師根據具體情況決定。 3.8.1. 標準心臟衰竭藥劑在某些實施例中，額外治療劑係利尿劑。在特定實施例中，利尿劑係亨氏環利尿劑。在所選實施例中，亨氏環利尿劑係選自由以下組成之群：呋喃苯胺酸、托西邁、布美他尼及依他尼酸。在特定實施例中，亨氏環利尿劑係呋喃苯胺酸。在某些實施例中，呋喃苯胺酸經口投與。在某些實施例中，呋喃苯胺酸經靜脈內投與。在某些實施例中，利尿劑係噻嗪利尿劑。在特定實施例中，噻嗪利尿劑係氯噻嗪、氫氯噻嗪、氯噻酮、吲達帕胺或美托拉宗。在某些實施例中，利尿劑係留鉀利尿劑。在某些實施例中，額外治療劑係ACE抑制劑。在某些實施例中，ACE抑制劑係選自由以下組成之群：貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)及群多普利(trandolapril)。在某些實施例中，額外治療劑係血管收縮素受體阻斷劑(「ARB」)。在某些實施例中，ARB係依普羅沙坦(eprosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、洛沙坦(losartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil)、坎地沙坦(candesartan)或依貝沙坦(irbesartan)。在某些實施例中，額外治療劑係β-阻斷劑、鈣拮抗劑或鹽皮質激素受體拮抗劑。在某些實施例中，額外治療劑係利尿鈉肽，諸如B型利尿鈉肽或N端促B-型利尿鈉肽。在某些實施例中，額外治療劑係腺苷拮抗劑，諸如羅咯茶鹼(rolofylline)。具體治療將由主治醫師根據具體情況決定。 3.8.2. 硝醯基供體在某些實施例中，額外治療劑係硝醯基供體，且方法另外包含投與治療有效量之硝醯基供體。在特定實施例中，硝醯基供體選自以下專利中之一或多個中所描述之化合物：美國專利第9,499,511號；第9,487,498號；第9,464,061號；第9,458,127號；第9,221,780號；第9,181,213號；第9,156,804號；第9,115,064號；第9,018,411號；第8,987,326號；第RE45,314號；第8,674,132號；第8,227,639號；及第8,030,356號，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。在所選實施例中，硝醯基供體選自美國專利第RE45,314號中所描述之化合物。在具體實施例中，硝醯基供體選自美國專利第9,156,804號中所描述之化合物。 3.8.3. 不含鈉的氯化物補充物在某些實施例中，額外治療劑係不含鈉的氯鹽。在某些實施例中，藥劑係氯化離胺酸。 4. 改善心臟衰竭之治療之方法在另一態樣中，提供藉由中斷低效的療法而改善心臟衰竭之治療的方法，從而在不喪失治療功效之情況下降低副作用且降低成本。方法包含中斷向患有心臟衰竭之患者投與IL-6拮抗劑，其中已確定患者為 TMPRSS6rs855791次要對偶基因同型接合的。在一系列實施例中，先前已確定患者為 TMPRSS6rs855791次要對偶基因同型接合的。在另一系列實施例中，方法另外包含確定患者為 TMPRSS6rs855791次要對偶基因同型接合的更早期步驟。在某些實施例中，患者具有較高治療前尿液IL-6水準。在某些實施例中，患者具有較高治療前血漿IL-6水準。在某些實施例中，患者具有較高治療前尿液IL-6水準及較高治療前血漿IL-6水準。在特定實施例中，患者患有心腎症候群。 5. 診斷、預測及治療指導方法在另一態樣中，提供用於確定個體是否將受益於用於心臟衰竭之IL-6拮抗劑治療的方法。方法包含：量測來自個體之尿液樣品或血漿樣品中之IL-6水準，將所量測的IL-6水準與預定參考水準比較，及確定所量測的IL-6水準是否大於對應的參考水準，其中當所量測的IL-6水準大於對應的參考水準時，建議IL-6拮抗劑治療。 IL-6可根據上文部分3.2.3中所闡述之方法在血漿或尿液中量測。尿液及血漿中IL-6之參考水準可藉由量測參考群體中之IL-6水準確定。熟習此項技術者能夠基於臨床經驗及來自一個種群之樣品中之生物標記之一般水準來確定該種群中生物標記之水準之參考水準。在其他態樣中，提供用於確定個體是否需要用於受損的腎小球濾過、低利尿效率、高尿液血管收縮素、高血漿腎素之IL-6拮抗劑治療或使用上述方法是否處於由於心腎症候群導致之死亡風險下的方法。如圖3中所示及下文實例1中所論述，尿液或血漿中之高IL-6水準與此等參數相關。 6. 套組在另一態樣中，提供套組。一般而言，套組將包含適用於偵測所關注生物標記之存在之偵測試劑及用於根據本發明之方法使用之說明。套組可包含能夠結合於IL-6之抗體或其他免疫組織化學試劑。套組可含有適用於進行ELISA之採集及偵測抗體用於量測尿液或血漿中之IL-6。在某些實施例中，套組可含有用於製備尿液及血漿樣本之工具及試劑，用於ELISA或用於將尿液中之IL-6以另一生物標記之濃度作指標，在某些實施例中IL-6以肌酐作指標。 7. 其他實施例其他實施例提供在以下經編號的實施例中。 1. 一種治療心臟衰竭之方法，其包含：向患有心臟衰竭之患者投與治療有效量之IL-6拮抗劑，其中已確定患者具有 TMPRSS6rs855791主要對偶基因之至少一個複本。 2.如實施例1之方法，其中先前已確定患者具有 TMPRSS6rs855791主要對偶基因之至少一個複本。 3.如實施例1之方法，其另外包含以下之更早期步驟：確定患者具有 TMPRSS6rs855791主要對偶基因之至少一個複本。 4.如實施例1至3中任一項之方法，其中患者具有較高治療前尿液IL-6水準。 5.如實施例1至4中任一項之方法，其中患者具有較高治療前血漿IL-6水準。 6.如實施例1至5中任一項之方法，其中患者患有急性心臟衰竭。 7.如實施例1至5中任一項之方法，其中患者患有慢性心臟衰竭。 8.如實施例1至7中任一項之方法，其中患者患有心腎症候群。 9.如實施例8之方法，其中患者患有4型心腎症候群。 10.如實施例1至9中任一項之方法，其中患者患有抗利尿劑性心臟衰竭。 11.如實施例10之方法，其中患者之利尿效率小於95。 12.如實施例11之方法，其中患者之利尿效率小於90。 13.如實施例12之方法，其中患者之利尿效率小於85。 14.如實施例13之方法，其中患者之利尿效率小於80。 15.如實施例14之方法，其中患者之利尿效率小於75。 16.如實施例15之方法，其中患者之利尿效率小於70。 17.如實施例16之方法，其中患者之利尿效率小於65。 18.如實施例1至17中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑係抗IL-6抗體或其抗原結合片段或衍生物。 19.如實施例18之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物結合人類IL-6之K _D小於100 nM。 20.如實施例19之方法，其中抗體或抗原結合片段或衍生物結合人類IL-6之K _D小於50 nM。 21.如實施例20之方法，其中抗體或抗原結合片段或衍生物結合人類IL-6之K _D小於10 nM。 22.如實施例21之方法，其中抗體或抗原結合片段或衍生物結合人類IL-6之K _D小於1 nM。 23.如實施例18至22中任一項之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物在靜脈內投與後之消除半衰期為至少7天。 24.如實施例23之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物在靜脈內投與後之消除半衰期為至少14天。 25.如實施例24之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物在靜脈內投與後之消除半衰期為至少21天。 26.如實施例25之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物在靜脈內投與後之消除半衰期為至少30天。 27.如實施例18至26中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑係全長單株抗IL-6抗體。 28.如實施例27之方法，其中抗體係IgG1或IgG4抗體。 29.如實施例28之方法，其中抗體係IgG1抗體。 30.如實施例18至29中任一項之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物係完全人類的。 31.如實施例18至29中任一項之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物係人類化的。 32.如實施例18至31中任一項之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物包含MED5117之全部六個可變區CDR。 33.如實施例32之方法，其中抗體包含MED5117之VH及VL。 34.如實施例33之方法，其中抗體係MED5117。 35.如實施例18至31中任一項之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物包含選自由以下組成之群的抗體之全部六個可變區CDR：思圖昔單抗、格里林祖單抗、思魯庫單抗、克拉雜奇單抗、奧諾奇單抗、艾思莫單抗、VX30 (VOP-R003；Vaccinex)、EB-007 (EBI-029；Eleven Bio)、ARGX-109 (ArGEN-X)、FM101 (Femta Pharmaceuticals，Lonza)及ALD518/BMS-945429 (Alder Biopharmaceuticals，Bristol-Myers Squibb)。 36.如實施例35之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物包含來自選自由以下組成之群之抗體之重鏈V區及輕鏈V區：思圖昔單抗、格里林祖單抗、思魯庫單抗、克拉雜奇單抗、奧諾奇單抗、VX30 (VOP-R003；Vaccinex)、EB-007 (EBI-029；Eleven Bio)、ARGX-109 (ArGEN-X)、FM101 (Femta Pharmaceuticals，Lonza)及ALD518/BMS-945429 (Alder Biopharmaceuticals，Bristol-Myers Squibb)。 37.如實施例36之方法，其中抗IL-6抗體或抗原結合片段或衍生物為選自由以下組成之群的抗體：思圖昔單抗、格里林祖單抗、思魯庫單抗、克拉雜奇單抗、奧諾奇單抗、VX30 (VOP-R003；Vaccinex)、EB-007 (EBI-029；Eleven Bio)、ARGX-109 (ArGEN-X)、FM101 (Femta Pharmaceuticals，Lonza)及ALD518/BMS-945429 (Alder Biopharmaceuticals，Bristol-Myers Squibb)。 38.如實施例18至26中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑係單域抗體、V _HH奈米抗體、Fab或scFv。 39.如實施例1至17中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑係抗IL-6R抗體或其抗原結合片段或衍生物。 40.如實施例39之方法，其中抗IL-6R抗體、抗原結合片段或衍生物包含托西利單抗之6個CDR。 41.如實施例39之方法，其中抗IL-6R抗體、抗原結合片段或衍生物包含沃巴瑞單抗之6個CDR。 42.如實施例1至17中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑係JAK抑制劑。 43.如實施例42之方法，其中JAK抑制劑選自由以下組成之群：托法替尼(Xeljanz)、得森替尼、盧佐替尼、尤帕達替尼、巴瑞替尼、斐哥替尼、來妥替尼、帕瑞替尼、皮非替尼、INCB-039110、ABT-494、INCB-047986及AC-410。 44.如實施例1至17中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑係STAT3抑制劑。 45.如實施例18至41中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑非經腸投與。 46.如實施例45之方法，其中IL-6拮抗劑經皮下投與。 47.如實施例42或43中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑經口投與。 48.如實施例1至47中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑以足以提高利尿效率之劑量、時程及持續時間投與。 49.如實施例48之方法，其中IL-6拮抗劑以足以提高利尿效率至正常水準之劑量、時程及持續時間投與。 50.如實施例1至49中任一項之方法，其中IL-6拮抗劑以足以提高eGFR之劑量、時程及持續時間投與。 51.如實施例50之方法，其中IL-6拮抗劑以足以提高eGFR至正常水準之劑量、時程及持續時間投與。 52.如實施例1至51中任一項之方法，其另外包含測定尿液中之IL-6水準的後續步驟。 53.如實施例1至51中任一項之方法，其另外包含測定血漿中之IL-6水準的後續步驟。 54.如實施例1至51中任一項之方法，其另外包含測定尿液中及血漿中之IL-6水準的後續步驟。 55.如實施例52至54中任一項之方法，其另外包含根據在緊接前一步驟中所測定之IL-6水準調整用於後續投與之IL-6拮抗劑之劑量的最終步驟。 56.一種確定個體是否需要治療心腎症候群之之方法，該方法包含： a)量測來自個體之尿液或血漿樣品中之IL-6水準， b)將所量測的IL-6水準與預定參考水準相比較， c)確定所量測的IL-6水準是否大於對應的參考水準，其中當所量測的IL-6水準大於對應的參考水準時，個體患有心腎症候群，且建議治療。 57.一種確定個體是否需要治療受損腎小球濾過之方法，其包含： a)量測來自個體之尿液樣品中之IL-6水準， b)將所量測的IL-6水準與預定參考水準相比較， c)確定所量測的IL-6水準是否大於對應的參考水準，其中當所量測的IL-6水準大於對應的參考水準時，個體患有受損腎小球濾過，且建議治療。 58.一種確定個體是否需要治療低利尿效率之方法，其包含： a) 量測來自個體之尿液樣品中之IL-6水準， b) 將所量測的IL-6水準與預定參考水準相比較， c) 確定所量測的IL-6水準是否大於對應的參考水準，其中當所量測的IL-6水準大於對應的參考水準時，個體具有低利尿效率，且建議治療。 59.一種確定個體是否需要治療高尿液血管收縮素之方法，其包含： a)量測來自個體之尿液樣品中之IL-6水準， b)將所量測的IL-6水準與預定參考水準相比較， c)確定所量測的IL-6水準是否大於對應的參考水準，其中當所量測的IL-6水準大於對應的參考水準時，個體具有高尿液血管收縮素，且建議治療。 60.一種確定個體是否需要治療高血漿腎素之方法，其包含： a)量測來自患者之血漿樣品中之IL-6水準， b)將所量測的IL-6水準與預定參考水準相比較， c)確定所量測的IL-6水準是否大於對應的參考水準，其中當所量測的IL-6水準大於對應的參考水準時，個體具有高血漿腎素，且建議治療。 61.一種確定個體是否處於由於心腎症候群導致之死亡風險下且需要治療之方法，其包含： a)量測來自患者之血漿樣品中之IL-6水準， b)將所量測的IL-6水準與預定參考水準相比較， c)確定所量測的IL-6水準是否大於對應的參考水準，其中當所量測的IL-6水準大於對應的參考水準時，個體處於由於心腎症候群導致之死亡風險下，且建議治療。 62.如實施例56至61中任一項之方法，其中患者係心臟衰竭患者。 63.如實施例56至62中任一項之方法，其中使用酶聯免疫吸附分析(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)來量測IL-6水準。 64.一種治療患者之心腎症候群之方法，其包含： a)量測來自患者之尿液樣品或血漿樣品中之IL-6水準， b)將所量測的IL-6水準與預定參考水準相比較， c)確定所量測的IL-6水準是否大於對應的參考水準，其中當所量測的IL-6水準大於對應的參考水準時，投與用於心腎症候群之治療。 65.如實施例64之方法，其中患者係心臟衰竭患者。 66.如實施例64或實施例65之方法，其中使用酶聯免疫吸附分析(ELISA)來量測IL-6水準。 67.如實施例64至66中任一項之方法，其中針對心腎症候群投與之治療包含投與以下中之一或多個：至少一種利尿劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑、利尿鈉肽、腺苷拮抗劑、IL-6拮抗劑或其任何組合。 68.如實施例67之方法，其中治療心腎症候群包含投與至少一種抗IL-6抗體或抗IL-6R抗體。 69.一種包含用於量測IL-6水準之分析之試劑及書面說明之套組，該等書面說明包含： a)量測來自個體之尿液或血漿樣品中之IL-6水準， b)將所量測的IL-6水準與預定參考水準相比較， c)確定所量測的IL-6水準是否大於對應的參考水準，其中當所量測的IL-6水準大於對應的參考水準時，個體患有心腎症候群，且建議治療。 70.如實施例69之套組，其中該等說明指導套組用於心臟衰竭患者。 71.如實施例69或70之套組，其中套組含有用於使用酶聯免疫吸附分析(ELISA)量測IL 6水準之試劑。 8. 實驗性實例參考以下實驗性實例來進一步詳細描述本發明。除非另外規定，否則提供此等實例僅出於說明的目的，且不意欲限制。因此，本發明決不應理解為限於以下實例，而是應理解為涵蓋由於本文所提供之教示而變得明顯之任何及所有變化形式。無需進一步描述，咸信一般熟習此項技術者能夠使用以上描述及以下說明性實例來實踐本發明所主張之方法。因此，以下工作實例具體指出本發明之較佳實施例，且不應理解為以任何方式限制本發明之其餘部分。現在描述本文所揭示之實驗中所採用之材料及方法。 8.1. 實例 1 ： 在心臟衰竭患者中尿液 IL - 6 及血漿 IL - 6 之關聯 方法 .將在耶魯過渡護理診所(Yale Transitional Care Clinic，YTCC)接受高劑量利尿劑療法之連續心臟衰竭(「HF」)患者征選入前瞻性觀測性研究中。 YTCC係致力於利尿及體液狀況管理之門診患者診所。患者參與4至8小時之治療，在此期間其接受1至3次劑量之亨氏環利尿劑。根據患者體液狀況確定給藥方案；在治療醫師謹慎考慮下選擇口服(PO)托西邁或靜脈內(IV)布美他尼。在治療期期間將生產的所有尿液均保存在累積收集容器中且在問診結束時輸送至臨床實驗室用於電解質量測。累積尿液收集在治療期期間進行。在投與利尿劑之前及之後一小時保存額外單點尿液樣品。分析 .使用Randox RxDaytona™自動臨床化學物質分析儀用離子選擇性電極量測尿液及血清電解質。使用Randox試劑(Randox Laboratories™，UK)根據製造商之說明來量測尿素、肌酐、碳酸氫鹽及胱抑素C。使用MesoScale Discovery (MSD)平台(Meso Scale diagnostics™，Gaithersburg，MD，USA)來量測介白素10及IL-6之濃度。在耶魯臨床實驗室在Roche Elecsys 120分析儀(Roche Diagnostics，Indianapolis，USA)上量測胺基末端促B型利尿鈉肽(NT-促BNP)之水準。使用可自ALPCO™商購的競爭的ELISA套組(ALPCO™，Salem，NH，USA)根據製造商之說明量測血漿腎素活性(Plasma renin activity，PRA)、血管收縮素原及活性腎素。亦使用可商購的ELISA套組(R&D Systems™，Minneapolis，USA)分析總腎素。購自R&D systems™之總腎素免疫分析套組識別活性腎素及前腎素。分析方法對於總腎素之可偵測極限為4.43 pg/ml，對於活性腎素之可偵測極限為0.81 pg/ml。使用液相層析質譜分析量測尿液中之布美他尼水準及托西邁水準。在Agilent Infinity 1290 UPLC system™上進行超高效液相層析。在Zorbax Bonus RP™ 2.1×50 mm 1.8 µ管柱上以0.6毫升/分鐘之流速達成層析分離。移動相含有0.1%甲酸(緩衝液A)及於0.1%甲酸中之80%乙腈(緩衝液B)。在Agilent Q-TOF system™ (Agilent™，Santa Clara，CA，USA)上以陽離子模式進行質譜分析。 計算及定義 .使用慢性腎臟病流行病學協作(CKD-EPI)公式計算eGFR。藉由1 mg布美他尼=20 mg托西邁=40 mg靜脈內呋喃苯胺酸=80 mg口服呋喃苯胺酸將亨氏環利尿劑之劑量轉化為呋喃苯胺酸等效物。如先前所發表，利尿效率定義為在治療期內以靜脈內40 mg呋喃苯胺酸等效物為中心每加倍亨氏環利尿劑劑量對應之尿鈉輸出之增量；選擇此比例來解釋此等藥物之S形劑量-反應曲線。藉由用投與利尿劑之後前3小時內產生之尿液之體積乘以尿液中之利尿劑之濃度來計算泌尿利尿劑排泄；隨後將此估計利尿劑之量正規化至以呋喃苯胺酸等效物形式之所投與的利尿劑劑量，考慮到已發表的患者所接受之特定利尿劑(布美他尼或托西邁)之泌尿清除。使用下式計算鈉及鉀之分級排泄：X之分級排泄(FEX)=[X]尿液*[肌酐]血清/([X]血清或血漿*[肌酐]尿液)。包括腎素、血管收縮素原及IL-6之尿液蛋白以泌尿肌酐為指標。低尿液IL-6定義為小於中值每克泌尿肌酐14.2 pg之值。低血漿IL-6定義為小於中值2.0 pg/mL之值。尿液及血漿腎素及血管收縮素原之高水準定義為大於或等於此等變量之群組中值之值。 統計分析 .所報告之值係平均值+/-SD，中值(第1四分位數-第3四分位數)及百分比。連續變量之間之相關性係斯皮爾曼ρ (Spearman's rho)，經調整之相關性除外。使用皮爾森卡方(Pearson's chi-squared)檢定來比較各組之間之分類變量。為比較各組之間之連續變量，使用斯圖登氏t-檢定或魏克生等級和檢定(Wilcoxon Rank Sum test)。在將其輸入多變量模型部分相關分析之前，對包括血漿IL-6、尿液IL-6及NT-促-BNP之偏斜變量應用log轉化。使用邏輯回歸來評估低利尿效率、eGFR＜60毫升/分鐘/1.73平方米或尿液或血漿神經激素參數之高水準之機率與血漿及尿液IL-6水準之間之關聯，兩者皆在單變量水準且具有針對血漿或尿液IL-6及/或eGFR之調整。使用Cox比例風險模擬來評估具有所有原因死亡率之時間-事件關聯。使用IBM SPSS統計23版(IBM公司，Armonk，NY)及Stata 13版(StataCorp™，College Station，TX)實施統計分析。對於所有分析，統計顯著性定義為雙尾檢定(2-tailed) p＜0.05。吾人之群體之基線特徵在下表 2中描述。在此子組中，98名患者經歷血液及尿液中之IL-6水準之測定。利尿劑前尿液IL-6中值(IQR)水準為每克肌酐14.2 pg (5.6至36.2 pg/g)，而血漿IL-6中值水準為2.0 pg/mL (1.2至3.9 pg/mL)。血漿IL-6水準與尿液IL-6水準關聯不大(r=0.40， p＜0.001)。值得注意的是，具有比中值低的尿液IL-6水準的人傾向於係年輕白種人，更常見在血管收縮素受體阻斷劑(ARB)或血管收縮素轉化酶(ACE-I)療法中，更可能患有心臟衰竭，具有降低的射血分數(HFrEF)、較高GFR及基本上較低的血漿NT-促BNP水準。由比中值低的血漿IL-6定義之患者分佈稍微不同，但基本上反映相同趨勢。

表2：基線特徵
				整體群組	低尿液 IL-6	高尿液 IL-6	p - 值	低血漿 IL-6	高血漿 IL-6	p - 值
				(n=98)	(n=49)	(n=49)		(n=49)	(n=49)
人口統計
		年齡	67.9 ± 13.5	62.1 ± 13.2	73.8 ± 11.2	＜0.001*	65.8 ± 15.1	70.1 ± 11.5	0.12
		非裔人種，%	36	57	15	＜0.001*	47	26	0.04*
		男性，%	44	49	39	0.31	49	39	0.31
既往病史， %
		高血壓	91	94	88	0.29	96	86	0.08
		糖尿病	47	55	39	0.11	37	57	0.04*
		痛風	13	10	16	0.37	10	16	0.37
		缺血性病源學	30	33	27	0.46	33	27	0.46
		出院後後續問診	63	71	55	0.09	61	65	0.68
基線藥物， %
		ACEI或ARB	55	65	45	0.04*	67	43	0.02*
		β-阻斷劑	77	82	71	0.23	82	71	0.23
		噻嗪類利尿劑	14	12	16	0.56	6	22	0.02*
		MRA	33	37	29	0.39	31	35	0.67
		地高辛(Digoxin)	10	12	8	0.50	8	12	0.50
		家亨氏環利尿劑劑量(呋喃苯胺酸等效物mg)	80 (60-160)	80 (60-160)	100 (80-160)	0.60	80 (40-120)	160 (80-200)	0.002*
身體檢查
體重(kg)	98.2 ± 33.4	106.0 ± 37.9	90.4 ± 26.4	0.02*	98.4 ± 31.5	98.0 ± 35.5	0.95
BMI	34.8 ± 10.8	36.7 ± 11.3	32.5 ± 9.9	0.09	33.5 ± 8.4	36.2 ± 13.0	0.28
收縮血壓(mmHg)	122.6 ± 18.9	120.6 ± 19.1	124.5 ± 18.7	0.32	123.4 ± 18.9	121.7 ± 19.1	0.65
心率(每分鐘跳動次數):	75.9 ± 13.2	75.6 ± 13.2	76.2 ±13.4	0.82	74.9 ± 13.3	76.8 ±13.2	0.48
心動回聲圖
左心室射血分數(%)	45 (27-56)	35 (25-50)	51 (31-59)	0.03*	39 (29-54)	45 (26-57)	0.56
射血分數≥40%	53%	43%	63%	0.04*	49%	57%	0.42
實驗室值
			鈉(mmol/L)	136 (134-140)	137 (134-138)	139 (134-141)	0.06	138 (135-140)	136 (132-140.0)	0.12
			氯化物(mmol/L)	96 (95-102)	100 (96-102)	98 (95-102)	0.50	101 (98-103)	96 (91-101)	＜0.001*
			血氯過少，%	34	27	42	0.13	14	55	＜0.001*
			鉀(mmol/L)	4.1 (3.7-4.5)	4.2 (3.8-4.6)	4.1 (3.6-4.3)	0.053	4.1 (3.7-4.5)	4.1 (3.7-4.4)	0.64
			碳酸氫鹽(mmol/L)	23.9 (21.7-26.4)	23.1 (21.6-25.3)	24.9 (22.2-27.9)	0.03*	23.1 (21.5-25.2)	25.0 (22.6-28.0)	0.03*
			血液尿素氮(mg/dL)	29.0 (20.0-47.0)	27.0 (17.5-44.0)	32.0 (24.0-48.0)	0.10	27.0 (19.0-39.0)	36.0 (23.0-65.0)	0.04*
			血清肌酐(mg/dL)	1.5 ± 0.8	1.4 ± 0.6	1.7 ± 0.9	0.046*	1.3 ± 0.5	1.8 ± 1.0	0.007*
			BUN/肌酐比率	24.0 ± 8.3	24.1 ± 8.1	23.9 ± 8.5	0.92	23.6 ± 8.0	24.5 ± 8.5	0.58
			估計腎小球濾過率(eGFR)(mL/分鐘/1.73m ²)	54.9 ± 28.2	64.3 ± 30.1	45.7 ± 22.8	＜0.001*	61.4 ± 27.2	48.3 ± 27.8	0.02*
			eGFR＜ 60 mL/分鐘/1.73m ²	61%	48%	73%	0.01*	55%	67%	0.24
			白蛋白(g/dL)	3.8 ± 0.4	3.9 ± 0.4	3.8 ± 0.4	0.045*	4.0 ± 0.4	3.7 ± 0.4	＜0.001*
			血紅蛋白(g/dL)	12.2 ± 2.3	12.7 ± 2.2	11.7 ± 2.3	0.04*	12.8 ± 2.0	11.5 ± 2.4	0.004*
利尿劑參數
		投與的利尿劑劑量 (呋喃苯胺酸等效物mg)	140 (40-240)	80 (40-160)	160 (80-280)	0.001*	80 (40-160)	160 (80-320)	＜0.001*
		投與的利尿劑，%
		靜脈內布美他尼：	45	27	63	＜0.001*	33	57	0.02*
		托西邁：	55	73	37		67	43

ACE-I=血管收縮素轉化酶抑制劑。ARB=血管收縮素受體阻斷劑。MRA=鹽皮質激素受體拮抗劑。IL=介白素。BUN=血液尿素氮。BNP=腦利尿鈉肽。BMI=身體質量指數。 * p＜ 0.05。

表3：處於基線之血漿及尿液生物標記
			整體群組	低尿液 IL-6	高尿液 IL-6	p - 值	低血漿 IL-6	高血漿 IL-6	p - 值
			(n=98)	(n=49)	(n=49)		(n=49)	(n=49)
血漿生物標記
	IL-6 (pg/mL)	2.0 (1.2-3.9)	1.4 (0.9-2.9)	2.8 (1.5-6.1)	＜0.001*	1.2 (0.9-1.4)	3.9 (2.9-6.8)	＜0.001*
	IL-10 (pg/mL)	0.3 (0.2-0.7)	0.3 (0.2-0.4)	0.5 (0.3-0.8)	0.001*	0.3 (0.2-0.5)	0.5 (0.3-0.8)	0.01*
	IL-10/IL-6比率	0.2 (0.1-0.4)	0.2 (0.1-0.3)	0.2 (0.1-0.4)	0.73	0.3 (0.2-0.6)	0.1 (0.1-0.2)	＜0.001*
	總腎素(pg/mL)	1167.7 (734.7-2759.7)	1169.2 (734.7-3013.5)	1166.3 (816.0-2390.9)	0.97	909.6 (595.2-1517.9)	1784.4 (921.6-3868.7)	＜0.001*
	活性腎素(pg/mL)	36.8 (8.4-162.8)	79.0 (7.7-184.2)	28.1 (12.0-139.4)	0.38	13.0 (4.4-160.7)	49.1 (15.7-169.2)	0.07
	血管收縮素原(ng/mL)	167.9 (54.1, 445.3)	193.9 (48.2, 518.1)	160.3 (58.3, 430.2)	0.81	178.8 (31.6, 481.2)	167.2 (75.5, 445.3)	0.50
	NT促-BNP (pg/mL)	1825.0 (681.0-5030.0)	840.0 (256.0-3115.0)	3115.0 (1440.0-6070.0)	＜0.001*	1440.0 (412.0-3010.0)	3390.0 (792.0-6410.0)	0.01*
尿液生物標記
	IL-6 (皮克/克肌酐)	14.2 (5.6-36.2)	5.6 (2.5-7.7)	36.2 (20.7-68.9)	＜0.001*	7.0 (3.2-19.1)	21.2 (9.2-45.3)	＜0.001*
	IL-6 (pg/mL)	1.2 (0.5-2.6)	0.5 (0.2-0.7)	2.5 (1.6-4.0)	＜0.001*	0.8 (0.4-1.9)	1.7 (0.6-3.2)	0.03*
	腎素(皮克/毫克肌酐)	0.3 (0.1-0.8)	0.2 (0.1-0.5)	0.6 (0.3-1.2)	＜0.001*	0.2 (0.1-0.6)	0.5 (0.2-1.5)	＜0.001*
	腎素(pg/mL)	28.2 (10.2-88.3)	19.9 (7.5-53.1)	37.0 (13.4-109.6)	0.01*	23.7 (7.5-53.1)	35.9 (12.3-109.6)	0.06
	血管收縮素原(皮克/毫克肌酐)	18.7 (5.4-126.3)	6.2 (3.3-19.0)	123.5 (17.3-549.7)	＜0.001*	7.3 (3.7-39.7)	33.7 (12.3-318.9)	0.002*
	血管收縮素原(pg/mL)	1530 (624-10941)	966 (231-1567)	5850 (1518-53865)	＜0.001*	1105 (463-5801)	2153 (966-23952)	0.02*
	FE _Na(%)	0.5 (0.2-1.3)	0.4 (0.2-1.2)	0.5 (0.2-1.4)	0.22	0.4 (0.1-1.0)	0.7 (0.3-1.8)	0.02*
	FE _K(%)	18.4 (11.7-39.3)	15.5 (9.9-32.5)	21.6 (15.2-44.6)	0.02*	15.8 (9.6-24.5)	24.5 (13.9-50.3)	0.001*
	FE _尿素(%)	63.6 (44.8-81.3)	59.5 (44.4-80.5)	65.5 (44.9-81.6)	0.62	66.7 (47.5-82.8)	58.2 (44.6-76.0)	0.20

IL=介白素。NT促-BNP=N端促b型利尿鈉肽。FENa=鈉之分級排泄。FEK=鉀之分級排泄。FE尿素=尿素之分級排泄。 8.1.1. 腎功能與 IL - 6如表2中所示，在具有高尿液或血漿IL-6之患者中eGFR較低，但此關聯僅在eGFR與尿液IL-6之間顯著(p=0.01)。觀測到血漿IL-6與eGFR之間之相關性(r=-0.26，p=0.01)以及尿液IL-6與eGFR之間之相關性(r= -0.38，p＜0.001)。然而，在針對尿液IL-6調整時，血漿IL-6與eGFR之間不再有顯著關聯(p=0.20)，而在針對血漿IL-6調整之後尿液IL-6與eGFR之間保有顯著關聯(部分r=-0.32，p=0.002)。類似地，如由eGFR＜60毫升/分鐘/1.73平方米所定義之降低的eGFR之風險隨著較高尿液IL-6水準而升高(對於每SD增量OR=1.9，95% CI=1.2、3.1，p=0.006)，且不隨著較高血漿IL-6水準升高(對於每SD增量OR=1.3，95% CI=0.8-2.0，p=0.25)。 8.1.2. 利尿劑反應與 IL - 6利尿效率與尿液IL-6之間(r=-0.43，p＜0.001)及與血漿IL-6之間(r= -0.31，p=0.002；圖3)存在反比關聯。低利尿效率之機率隨著較高尿液IL-6水準(對於每SD增量OR=2.3，95% CI 1.4-3.8，p=0.001)或血漿IL-6水準(對於每SD增量OR=1.7，95% CI=1.1-2.7，p=0.02)升高。在針對eGFR調整之後，僅尿液IL-6與低利尿效率之風險保有顯著關聯(對於每SD增量經調整的OR=1.8，95% CI 1.1-3.1，p=0.02；圖3)。另外，當尿液IL-6及血漿IL-6皆輸入邏輯回歸模型中時，僅尿液IL-6與低利尿效率之風險保有關聯(對於每SD增量經調整的OR=2.1，95% CI 1.3-3.5，p=0.004)，而血漿IL-6顯示無此關聯(OR=1.4，95% CI 0.9-2.2，p=0.17)。 8.1.3. 神經激素活化血漿IL-6與較高血漿腎素水準關聯(表3及圖3)。值得注意的是，較高血漿IL-6水準帶來額外的高血漿總腎素之風險(對於每SD增量OR=1.9，95% CI 1.2-3.0，p=0.008)，且此即使在針對ACE-I或ARB及尿液IL-6水準使用進行調整後仍保持(對於每SD增量經調整的OR=2.3，95% CI 1.3-3.9，p=0.003)。尿液IL-6與升高的高血漿腎素之風險無關聯(OR=1.0，95% CI 0.7-1.5，p=0.98)。尿液IL-6很大程度上與高水準組織水準RAAS活化關聯，如藉由尿液血管收縮素原(對於每SD增量OR=4.2，95% CI 2.2-7.9，p＜0.001)及尿液腎素(對於每SD增量OR=2.1，95% CI 1.3-3.4，p=0.002；圖3)所量測。此等關聯在針對血漿IL-6水準及ACE-I或ARB使用進行調整之後仍保持(對於每SD增量高尿液血管收縮素原之經調整的OR=4.2，95% CI 2.2-8.3，p＜0.001；對於每SD增量高尿液腎素之經調整的OR=2.0，95% CI 1.2-3.3，p=0.005)。血漿IL-6與高尿液腎素之風險不展現單變量關聯(對於每SD增量OR=1.3，95% CI 0.9-2.0，p=0.16)。雖然觀測到與尿液血管收縮素原關聯(對於每SD增量OR=1.5，95% CI 0.98-2.3，p=0.06)之傾向，但其隨著針對尿液IL-6之調整而消除(經調整的OR=1.1，95% CI 0.7-1.7，p=0.76)。 8.1.4. 與存活率之關聯在713天之中值追蹤時間後，出現32例死亡。與先前報導一致，血漿IL-6之升高與較高死亡風險關聯(對於每SD增量單變量HR=2.8，95% CI 2.0-4.0， p＜0.001)。在針對包括年齡、人種、基線NT-促BNP水準、ACE-I或ARB使用、家亨氏環利尿劑劑量及eGFR之基線特徵之多變量調整之後，血漿IL-6保有與死亡率之關聯(對於每SD增量經調整的HR=2.3，95% CI=1.5-3.7， p＜0.001)。相比之下，尿液IL-6不與死亡風險關聯(對於每SD增量單變量HR=1.3，95% CI 0.9-1.8， p=0.15；經調整的HR=1.02，95% CI=0.6-1.6， p=0.93)。 8.1.5. 概述血漿及尿液IL-6水準體現在心腎疾病病理生理學中IL-6之作用之獨特方面。血漿IL-6水準與疾病嚴重程度之全局量度關聯，諸如死亡風險。相比之下，在此等心臟衰竭患者中，可能地係腎臟發炎之量度之尿液IL-6很大程度上與心腎症候群(「CRS」)之多個量度相關，包括利尿劑抗性、腎素血管收縮素醛固酮及系統(RAAS)活化及較低估計腎小球濾過率(eGFR)。此等資料表明，尿液IL-6水準係腎發炎之有用生物標記，且尤其適用於評估心臟衰竭患者之腎症狀。此外，應證明連續尿液IL-6水準適用於監測及評估心臟衰竭之治療性干預之腎效益。 8.2. 實例 2 ： TMPRSS6 基因型分組其腎症狀被預測為將對 IL - 6 拮抗劑起反應之心臟衰竭患者在實例1中獲得之資料亦預測，用IL-6拮抗劑治療應在減弱心臟衰竭患者之腎發炎方面有效。然而，因為感染通常係心臟衰竭患者之急性代償能減退之誘因，所以限制對此等可能反應有改善的腎和/或心臟功能之心臟衰竭患者之抗細胞介素及其他免疫抑制性療法很重要。長期IL-6拮抗劑療法之成本亦起限制對此等可能反應有改善的腎和/或心臟功能之心臟衰竭患者之治療的作用。將實例1中進行之分析擴展至129名患者。圖1A係展示尿液IL-6組之利尿效率(「DE」)，證實在98名患者子組中觀測到之泌尿IL-6與利尿效率之反比相關。圖1B係係展示此等129名患者之血漿IL-6組之利尿效率(「DE」)，證實血漿IL-6與利尿效率之反比相關(未經泌尿IL-6水準校正)。另外評估各患者在跨膜蛋白酶絲胺酸6(「TMPRSS6」)中之rs855791單核苷酸多型性(「SNP」)之基因型。TMPRSS6多肽，亦稱為間質蛋白酶-2 (MT2)、分解鐵調素調節蛋白且抑制骨形態生成蛋白傳信。rs855791 (G2321A) SNP改變TMPRSS6蛋白序列：類群體中頻率最高之對偶基因(主要對偶基因)係2321G，編碼736A；人類群體中頻率最低之對偶基因(次要對偶基因)係2321A，編碼736V。在HSM儀器上使用ReliaPrep大體積HT gDNA分離系統(Promega，Madison，USA)自白血球層分離基因組DNA。藉由Nanodrop評估經分離的DNA之純度。在耶魯中心實施基因分型用於基因組分析。使用來自Illumina之Infinium ^®外顯子組-24 v1.0 BeadChip套組使用由製造商(Illumina有限公司，San Diego，CA)提出之標準方案進行完整基因組基因分型。手動進行擴增、片段化、沈澱、再懸浮及雜交步驟。在Illumina Hiscan儀器上掃描陣列。Illumina HiScan或iScan系統掃描BeadChip，使用雷射激發珠粒上之單鹼基延伸產物之螢光團。掃描儀記錄螢光團發出之光之高解析度影像。使用包括在Illumina Infinium分析系統中之Illumina GenomeStudio基因分型模組自Illumina HiScan系統所收集之強度資料檔案(*.idat檔案)中提取基因分型資料。Infinium外顯子組-24 v1.0 BeadChip含有選自超過12,000個體人類外顯子組之超過240,000個推定功能性外顯子的變異體及完整基因組序列。＞240,000標記代表多樣化群體，包括歐洲、非洲、中國及西班牙的個體，及一系列常見病況，諸如2型糖尿病、癌症、代謝及精神失調。詳細Illumina基因分型方案可獲自http://support.illumina.com(infinium_hts_assay_protocol_user_guide_15045738_a.pdf)。此外顯子組晶片中之SNP之細節可獲自http://support.illumina.com/downloads/infinium-exome-24-v1-0-product-files.html。如圖2A中所示，僅在具有TMPRSS6 rs855791 SNP之主要對偶基因之至少一個複本的患者中尿液IL-6水準與利尿效率成反比相關(圖2A，右側圖，「AG+GG」；在次要對偶基因同型接合的患者中尿液IL-6水準不與利尿效率顯著相關(圖2A，左側圖，「AA」。如圖2B中所示，僅在具有TMPRSS6 rs855791 SNP之主要對偶基因之至少一個複本的患者中血漿IL-6水準與利尿效率成反比相關(圖2B，右側圖，「AG+GG」)；在次要對偶基因同型接合的患者中血漿IL-6水準不與利尿效率顯著相關(圖2B，左側圖，「AA」)。此等資料表明用IL-6拮抗劑治療心臟衰竭僅將在具有TMPRSS6 rs855791主要對偶基因之至少一個複本的心臟衰竭患者中改善腎症狀。 8.3. 實例 3 ： 在缺乏或存在盧佐替尼之情況下 IL - 6 與 NKCC2 、 ENaC - β 及 NCC 之表現之相關性 方法將鼠M1 CCD細胞株(美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，目錄號CRL-2038)保持在含有等量DMEM (Sigma-Aldrich，目錄號D6046)及Han F12 (Sigma-Aldrich，目錄號11765-047)之細胞培養基中，該培養基補充5%胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS)、1%青黴素-鏈黴素(Thermo Fisher Scientific，目錄號15140-122)、1%胰島素-運鐵蛋白-硒(Thermo Fisher Scientific，目錄號51500-056)及100 nM地塞米松(Dexamethasone)(Sigma-Aldrich，目錄號D4902-100MG)。在6孔盤中以1百萬/孔在細胞培養基中接種M1 CCD細胞，且在第0天在37℃下5% CO ₂培育箱中培育隔夜。在第1天將細胞培養基改變為DMEM/F12無血清培養基且在37℃下5% CO ₂培育箱中培育細胞隔夜。在第2天，移除無血清培養基且向各孔添加細胞培養基。在以10 ng/mL、100 ng/mL或500 ng/mL之最終濃度添加IL-6 (Sigma-Aldrich，目錄號SRP3096-20UG)之前10分鐘以1 µM或100 µM之最終濃度添加盧佐替尼(Selleckchem，目錄號S1378)。包括不含盧佐替尼或IL-6的對照孔。將細胞用IL-6及/或盧佐替尼處理24小時。將各孔之細胞用1×PBS洗滌一次且收集在補充有1%蛋白酶抑制劑混合物(100×，Thermo Fisher Scientific，目錄號78430)之250 µL 1×PIPA緩衝液(10×，Millipore，目錄號20-188)中。藉由免疫墨點法使用抗NKCC2抗體(Millipore，目錄號AB3562P)、抗ENaC-β抗體(Millipore，目錄號AB3532P)或抗NCC抗體(Millipore，目錄號AB3553)分析樣品且定量蛋白表現。各實驗一式三份地進行。結果在缺乏或存在JAK抑制劑盧佐替尼之情況下之IL-6處理之後，吾人檢測了在鼠M1 CCD細胞株中NKCC2 (Na-K-Cl共運輸蛋白2)、ENaC-β (上皮鈉通道，β子單元)及NCC (鈉-氯同向運輸蛋白)蛋白之表現。鼠M1 CCD細胞在基因型上類似於 TMPRSS6rs855791主要對偶基因同型接合之人類細胞。如圖4A、圖4B及圖4C中所示，IL-6處理提高NKCC2、ENaC-β及NCC之表現。盧佐替尼阻斷IL-6對離子運輸蛋白蛋白質之影響。 8.4. 實例 4 ： 在缺乏或存在螺內酯之情況下 IL - 6 與 NKCC2 、 ENaC - β 及 NCC 之表現之相關性 方法將鼠M1 CCD細胞株(美國菌種保藏中心(ATCC)，目錄號CRL-2038)保持在含有等量DMEM (Sigma-Aldrich，目錄號D6046)及Han F12 (Sigma-Aldrich，目錄號11765-047)之細胞培養基中，該培養基補充5%胎牛血清(FBS)、1%青黴素-鏈黴素(Thermo Fisher Scientific，目錄號15140-122)、1%胰島素-運鐵蛋白-硒(Thermo Fisher Scientific，目錄號51500-056)及100 nM地塞米松(Sigma-Aldrich，目錄號D4902-100MG)。在6孔盤中以1百萬/孔在細胞培養基中接種M1 CCD細胞，且在第0天在37℃下5% CO ₂培育箱中培育隔夜。在第1天將細胞培養基改變為DMEM/F12無血清培養基且在37℃下5% CO ₂培育箱中培育細胞隔夜。在第2天，移除無血清培養基且向各孔添加細胞培養基。在以10 ng/mL、100 ng/mL或500 ng/mL之最終濃度添加IL-6 (Sigma-Aldrich，目錄號SRP3096-20UG)之前10分鐘以1 µM或100 µM之最終濃度添加螺內酯(Selleckchem，目錄號S4054)。包括不含螺內酯或IL-6的對照孔。將細胞用IL-6及/或螺內酯處理24小時。將各孔之細胞用1×PBS洗滌一次且收集在補充有1%蛋白酶抑制劑混合物(100×，Thermo Fisher Scientific，目錄號78430)之250 µL 1×PIPA緩衝液(10×，Millipore，目錄號20-188)中。藉由免疫墨點法使用抗NKCC2抗體(Millipore，目錄號AB3562P)、抗ENaC-β抗體(Millipore，目錄號AB3532P)或抗NCC抗體(Millipore，目錄號AB3553)分析樣品且定量蛋白表現。各實驗一式三份地進行。結果在缺乏或存在留鉀利尿劑螺內酯之情況下之IL-6治療之後，吾人檢測了在鼠M1 CCD細胞株中NKCC2 (Na-K-Cl共運輸蛋白2)、ENaC-β (上皮鈉通道，β子單元)及NCC (鈉-氯同向運輸蛋白)蛋白之表現。鼠M1 CCD細胞在基因型上類似於 TMPRSS6rs855791主要對偶基因同型接合之人類細胞。如圖5A、圖5B及圖5C中所示，IL-6之治療提高NKCC2、ENaC-β及NCC之表現。螺內酯阻斷IL-6對離子運輸蛋白之影響。 8.5. 實例 5 ： 在因急性心臟衰竭 ( HF ) 而 住院之患者中 IL - 6 與 利尿劑反應之關聯 方法 .根據IL-6組分析來自PROTECT試驗(Weatherley等人, 2010, J . Card . Fail .16:25-35；Massie等人, 2010, N . Engl . J . Med .363:1419-1428)之資料。PROTECT試驗係測試腺苷A1-受體拮抗劑羅咯茶鹼對呼吸困難緩解、腎功能惡化之風險及臨床結果之影響的隨機化安慰劑對照試驗。試驗之關鍵納入及排除標準展示如下。

納入	排除
＞18歲	急性對比劑腎病
在利尿劑療法下之HF病史＞14天	溫度＞38或敗血症，需要靜脈內抗微生物治療
因ADHF*住院，需要靜脈內利尿劑療法	血清鉀＜3.5 mEq/L
入院24小時內	正在進行或計劃使用正性心肌收縮劑、血管加壓劑、血管擴張劑之ADHF之靜脈內療法
預期需要靜脈內呋喃苯胺酸＞40毫克/天至少24小時	BNP ＜500 pg/mL或NT-促-BNP ＜2000 pg/mL
受損腎功能定義為剛入院時肌酐清除率在20毫升/分鐘與80毫升/分鐘之間(Cockcroft-Gault)	正在進行或計劃使用超過濾之治療
收縮血壓＞95 mm Hg	重度肺疾病
	在篩檢之前2周內之急性冠狀動脈症候群之臨床跡象
	Hgb ＜8 g/dL，或Hct ＜25%，或需要輸血
	隨機化收縮血壓$160 mm Hg

*ADHF：靜止或具有最小運動時呼吸困難及在隨機化時藉由以下中之至少一者表明之體液超負荷之跡象：JVP ＞8 cm，或肺羅音≥肺區域上之1/3，咳嗽時不消失，或≥2þ周邊水腫或薦前椎水腫總計，PROTECT研究包括2033名患有ADHF之患者。此等患者中，藉由Singulex在1445名剛入院患者(基線)、1462名第2天患者(基線之後24小時)及1445名第7天患者中量測IL6。利尿劑反應定義為在第4天所投與之每40 mg呋喃苯胺酸(或等效物劑量)自基線至第3天之重量變化。此研究之第一終點係在180天時之所有原因死亡率。 統計分析 .根據IL6組展示基線特徵。使用單因素方差分析(ANOVA)、適當時Kruskal Wallis或卡方(chi2)檢定來測試各組基線特徵之間之差異。使用利尿劑反應作為因變量及基線處之(經log轉化的) IL6作為自變量來實施單變量線性回歸，校正與利尿劑反應相關之臨床相關變量。使用校正臨床相關變量之Cox回歸分析及PROTECT風險模型來實施存活率分析(O'Connor等人, 2012, Eur . J . Heart Fail .14:605-612)。PROTECT風險模型包括：先前因HF住院、入院時之水腫、收縮血壓、鈉水準、BUN、肌酐及白蛋白。結果 .群體之基線特徵在下表4中描述。基線處之較高IL6水準與較高BNP水準、貧血、eGFR＜60及年齡較大關聯(圖6)。

表 4 ：基線特徵
因素	第 1 組	第 2 組	第 3 組	p- 值
N	531	530	530
人口統計	0.66-7.8 pg/mL	7.9-16.1 pg/mL	16.2-274.2 pg/mL
年齡	69.2 (11.5)	70.8 (11.0)	72.5 (10.8)	＜0.001
性別	347 (65.3%)	349 (65.8%)	354 (66.8%)	0.88
BMI	28.3 (5.8)	28.8 (6.0)	29.1 (6.2)	0.093
eGFR	52.5 (20.2)	47.2 (19.3)	44.9 (17.4)	＜0.001
NYHA分級
I/II	107 (21.0%)	71 (14.1%)	96 (19.2%)	0.008
III	267 (52.4%)	263 (52.2%)	237 (47.4%)
IV	136 (26.7%)	170 (33.7%)	167 (33.4%)
LVEF	30 (25, 40)	30 (20, 40)	30 (22, 40)	0.35
HFpEF	42 (15.6%)	39 (16.3%)	38 (14.9%)	0.92
收縮性BP	126.2 (17.4)	124.5 (17.5)	123.6 (17.4)	0.043
舒張性BP	75.3 (11.2)	73.5 (12.1)	72.3 (11.9)	＜0.001
心率	79.2 (14.6)	79.4 (15.8)	81.3 (16.0)	0.052
呼吸率	20.6 (4.3)	21.2 (4.1)	21.7 (4.9)	＜0.001
病史
心房顫動	95 (45.5%)	92 (43.6%)	78 (39.4%)	0.45
瓣膜疾病	196 (37.0%)	195 (36.8%)	208 (39.5%)	0.61
二尖瓣閉鎖不全	174 (32.8%)	178 (33.6%)	184 (34.8%)	0.78
主動脈瓣狹窄	18 (3.4%)	16 (3.0%)	32 (6.0%)	0.027
主動脈瓣閉鎖不全	43 (8.1%)	18 (3.4%)	38 (7.2%)	0.004
心臟衰竭(HF)	510 (96.0%)	505 (95.3%)	501 (94.5%)	0.51
先前一年因HF住院率	258 (48.6%)	266 (50.2%)	259 (48.9%)	0.86
HF住院次數，中值(IQR)	1.0 (1.0, 2.0)	1.0 (1.0, 2.0)	1.0 (1.0, 2.0)	0.62
缺血性心臟病	362 (68.4%)	396 (74.9%)	365 (68.9%)	0.037
心肌梗塞	255 (48.3%)	296 (56.0%)	242 (45.7%)	0.003
高血壓	424 (79.8%)	422 (79.6%)	428 (80.8%)	0.89
中風或PVD	78 (14.7%)	102 (19.3%)	117 (22.2%)	0.007
貧血	174 (36.3%)	216 (47.2%)	238 (50.6%)	＜0.001
甲狀腺疾病	60 (11.3%)	61 (11.5%)	57 (10.8%)	0.92
抑鬱	28 (5.3%)	41 (7.7%)	35 (6.6%)	0.27
高脂質血症	298 (56.1%)	267 (50.5%)	244 (46.0%)	0.004
現時吸煙者	92 (17.4%)	114 (21.6%)	105 (19.8%)	0.23
COPD或氣喘	106 (20.0%)	102 (19.2%)	112 (21.2%)	0.73
糖尿病	247 (46.5%)	229 (43.2%)	258 (48.7%)	0.2
心房顫動/心房撲動之病史	260 (49.2%)	291 (55.0%)	310 (58.8%)	0.007
AICD	73 (13.7%)	106 (20.0%)	68 (12.8%)	0.002
雙心室起搏器	54 (10.2%)	60 (11.3%)	47 (8.9%)	0.41
起搏器	50 (9.5%)	66 (12.5%)	65 (12.3%)	0.22
藥物
β-阻斷劑	417 (78.7%)	396 (74.7%)	385 (72.6%)	0.068
ACEI	353 (66.6%)	312 (58.9%)	330 (62.3%)	0.033
ARB	85 (16.0%)	85 (16.0%)	71 (13.4%)	0.38
ACE-I/ARB	424 (80.0%)	390 (73.6%)	393 (74.2%)	0.026
MRA	264 (49.8%)	226 (42.6%)	229 (43.2%)	0.033
地高辛	159 (30.0%)	153 (28.9%)	146 (27.5%)	0.68
硝酸鹽	136 (25.7%)	146 (27.6%)	135 (25.5%)	0.68
聯胺肼	17 (3.2%)	15 (2.8%)	13 (2.5%)	0.76
CCB	74 (14.0%)	71 (13.4%)	81 (15.3%)	0.67
跡象及症狀
端坐呼吸	445 (84.3%)	440 (84.5%)	435 (82.5%)	0.65
靜止呼吸困難(NYHA IV)	264 (50.6%)	304 (59.1%)	327 (64.8%)	＜0.001
心絞痛	134 (25.2%)	117 (22.1%)	111 (21.0%)	0.24
CCS III及IV級	48 (36.4%)	38 (33.0%)	29 (26.6%)	0.27
水腫	82 (15.4%)	151 (28.5%)	184 (34.8%)	＜0.001
頸靜脈擴張	190 (39.7%)	195 (40.5%)	199 (41.6%)	0.82
水腫及升高的JVP	127 (26.5%)	148 (30.7%)	150 (31.4%)	0.2
羅音	37 (7.0%)	55 (10.4%)	62 (11.7%)	0.027

IL-6水準與利尿劑反應之關聯展示在下表5中。利尿劑反應定義為在第4天所投與之每40 mg呋喃苯胺酸(或等效物劑量)自基線至第3天之重量變化。

表 5 ：利尿劑反應
	β	p- 值
單變量	0.06	0.027
模型 1 ( 年齡、性別 )	0.06	0.030
模型 2 ( 模型 1 + eGFR 、 BMI)	0.06	0.035

表6及圖7A及圖7B展示IL-6水準與在180天時之所有原因死亡率之關聯及IL-6水準與在60天時之所有原因死亡率及/或心血管相關之再住院率(CV hosp)之關聯。

表 6 ： Cox 回歸結果
	在 180 天時之所有原因死亡率	在 60 天時之所有原因死亡率及 / 或 CV hosp
單變量	1.59 (1.43-1.76) ＜0.001	1.14 (1.04-1.26) 0.007
模型 1	1.57 (1.41-1.74) ＜0.001	1.14 (1.04-1.26) 0.007
模型 2	1.55 (1.39-1.72) ＜0.001	1.11 (1.00-1.22) 0.049
模型 3	1.50 (1.35-1.68) ＜0.001	1.09 (0.99-1.21) 0.087
PROTECT 模型	1.41 (1.26-1.58) ＜0.001	1.06 (0.95-1.17) 0.309

模型1：年齡、性別模型2：模型1 + eGFR、BMI 模型3：模型2 + BNP PROTECT模型：年齡、先前因HF住院、入院時水腫、鈉、bun (log)、肌酐(log)及白蛋白表7及圖8A及圖8B顯示，在第7天時IL-6水準相比於基線之增量預測不利結果。

表 7 ： Cox 回歸結果
	在 180 天時之所有原因死亡率
	＞1 pg/mL降低	＜1.0 pg/mL升高/降低	＞1.0 pg/mL升高
單變量	2.13 (1.16-3.91) 0.014	參考	3.01 (1.65-5.49) ＜0.001
模型 1	1.79 (0.96-3.32) 0.066	參考	2.80 (1.53-5.11) 0.001
模型 2	1.80 (0.95-3.44) 0.073	參考	2.65 (1.41-4.97) 0.002
模型 3	1.65 (0.87-3.16) 0.128	參考	2.35 (1.25-4.44) 0.008
PROTECT	1.71 (0.90-3.26) 0.101	參考	2.38 (1.30-4.47) 0.007
	在 60 天時之所有原因死亡率及 / 或 CV hosp
	＞1 pg/mL降低	＜1.0 pg/mL升高/降低	＞1.0 pg/mL升高
單變量	1.31 (0.91-1.92) 0.146	參考	1.83 (1.26-2.65) 0.001
模型 1	1.31 (0.89-1.92) 0.002	參考	1.81 (1.25-2.62) 0.002
模型 2	1.29 (0.88-1.92) 0.187	參考	1.70 (1.16-2.48) 0.006
模型 3	1.28 (0.86-1.89) 0.223	參考	1.67 (1.14-2.45) 0.008
PROTECT	1.20 (0.81-1.78) 0.353	參考	1.57 (1.07-2.30) 0.020

模型1：年齡、性別模型2：模型1 + eGFR、BMI 模型3：模型2 + BNP PROTECT模型：年齡、先前因HF住院、入院時水腫、鈉、bun (log)、肌酐(log)及白蛋白 8.6. 實例 6 ： IL - 6 水準 與惡化的心臟衰竭群體之結果之關聯 方法 .分析來自慢性心臟衰竭之定製治療之生物學研究(BIOlogy Study to TAilored Treatment in Chronic Heart Failure，BIOSTAT-CHF)研究之資料來研究IL6與患有惡化的心臟衰竭之患者之結果之關聯。簡言之，BIOSTAT-CHF係一項多中心多國家的前瞻性觀測性研究，其包括來自11個歐洲國家69個中心之2516名患者(Voors等人, 2016, Eur . J . Heart Fail .18:716-726)。吾人在BIOSTAT-CHF研究中進行二級分析，將鐵蛋白＜100之患者排除在後續分析之外。指數群組之納入標準包括：年齡＞18歲、具有新發作或惡化HF之症狀且其分別藉由LVEF≤40%或BNP及/或NT-促BNP血漿水準＞400 pg/ml或＞2,000 pg/ml證實的患者。另外，此等患者先前未經ACEi/ARB及/或β-阻斷劑治療或其在納入時接受≤目標劑量之50%之此等藥物且預期ACEi/ARB及β-阻斷劑之開始或上滴定。所有患者均需要用亨氏環利尿劑治療。

納入標準

年齡＞18

診斷患有HF

先前記載入院，患有HF需要利尿劑治療

經呋喃苯胺酸＞20毫克/天或等效物治療

先前未經ACE抑制劑/ARB及/或β-阻斷劑治療或根據2008 ESC指導接受＜目標劑量之50%之ACE抑制劑/ARB及/或β-阻斷劑

預期ACE抑制劑/ARB及/或β-阻斷劑之上滴定

總計，在來自BIOSTAT-CHF研究之2329名患有惡化的HF之患者中量測IL-6。此研究之第一結果係所有原因死亡率與因HF住院率之複合結果。 統計分析 .根據IL6組展示基線特徵。使用單因素方差分析(ANOVA)、適當時Kruskal Wallis或卡方檢定來測試各組基線特徵之間之差異。使用校正臨床相關變量之Cox回歸分析及BIOSTAT-CHF風險模型來實施存活率分析。所有原因死亡率及/或因心臟衰竭住院之BIOSTAT-CHF風險模型包括：年齡、N端促-B-型利尿鈉肽(NT-促BNP)、血紅蛋白(Hb)、在納入時使用β-阻斷劑、納入前一年因HF住院、周邊水腫、收縮血壓、高密度脂蛋白膽固醇及鈉(Voors等人, 2017, Eur . J . Heart Fail .19:627-634)。吾人進行鐵蛋白水準與IL-6之間之相互作用分析用於第一結果。為研究IL-6與依賴於TMPRS6 SNP (rs855791)之位置之結果之關聯。結果 .群體之基線特徵在下表8中描述。基線處之較高IL-6水準與較高NT促BNP水準及貧血關聯(圖9)。

表 8 ：基線特徵
因素	第 1 組	第 2 組	第 3 組	p- 值
N	781	775	773
人口統計	0.3-3.4 pg/mL	3.5-7.8 pg/mL	7.9-260.7 pg/mL
年齡	66.3 (12.2)	69.3 (11.7)	70.9 (11.7)	＜0.001
女性	200 (25.6%)	200 (25.8%)	212 (27.4%)	0.67
HF狀況
HFrEF	607 (84.1%)	568 (81.6%)	524 (78.3%)	＜0.001
HFmrEF	92 (12.7%)	74 (10.6%)	87 (13.0%)
HFpEF	23 (3.2%)	54 (7.8%)	58 (8.7%)
BMI	27.9 (5.1)	27.7 (5.6)	27.7 (5.6)	0.77
缺血性病源學	329 (43.2%)	353 (46.4%)	357 (46.7%)	0.31
NYHA
I	70 (9.0%)	82 (10.6%)	62 (8.0%)	0.005
II	400 (51.2%)	355 (45.8%)	320 (41.4%)
III	199 (25.5%)	216 (27.9%)	251 (32.5%)
IV	22 (2.8%)	25 (3.2%)	33 (4.3%)
NA	90 (11.5%)	97 (12.5%)	107 (13.8%)
收縮性BP	126.4 (20.0)	124.3 (22.4)	123.7 (23.5)	0.034
舒張性BP	76.7 (12.7)	74.8 (13.4)	73.5 (14.0)	＜0.001
LVEF	30.6 (8.9)	30.9 (11.1)	31.3 (11.7)	0.54
心率	76.4 (18.2)	80.1 (18.9)	83.6 (21.0)	＜0.001
跡象及症狀
周邊水腫
不存在	352 (57.2%)	253 (39.7%)	180 (26.4%)	＜0.001
踝	170 (27.6%)	188 (29.5%)	221 (32.5%)
膝以下	83 (13.5%)	156 (24.5%)	194 (28.5%)
膝以上	10 (1.6%)	40 (6.3%)	86 (12.6%)
升高的JVP
否	420 (76.5%)	318 (58.9%)	289 (53.7%)	＜0.001
是	106 (19.3%)	190 (35.2%)	216 (40.1%)
不確定	23 (4.2%)	32 (5.9%)	33 (6.1%)
肝腫大	75 (9.6%)	128 (16.6%)	132 (17.1%)	＜0.001
端坐呼吸	168 (21.6%)	273 (35.3%)	361 (46.8%)	＜0.001
病史
貧血	158 (23.6%)	271 (38.1%)	348 (47.0%)	＜0.001
心房顫動	293 (37.5%)	372 (48.0%)	387 (50.1%)	＜0.001
糖尿病	208 (26.6%)	270 (34.8%)	276 (35.7%)	＜0.001
COPD	113 (14.5%)	126 (16.3%)	163 (21.1%)	0.002
腎病	152 (19.5%)	229 (29.5%)	261 (33.8%)	＜0.001
高血壓	486 (62.2%)	496 (64.0%)	473 (61.2%)	0.51
周邊動脈疾病	60 (7.7%)	92 (11.9%)	105 (13.6%)	＜0.001
中風	59 (7.6%)	84 (10.8%)	76 (9.8%)	0.075
PCI	163 (20.9%)	166 (21.4%)	173 (22.4%)	0.76
CABG	120 (15.4%)	122 (15.7%)	156 (20.2%)	0.02
藥物
亨氏環利尿劑	779 (99.7%)	769 (99.2%)	769 (99.5%)	0.36
ACE/ARB	601 (77.0%)	564 (72.8%)	518 (67.0%)	＜0.001
β阻斷劑	675 (86.4%)	654 (84.4%)	603 (78.0%)	＜0.001
醛固酮拮抗劑	446 (57.1%)	411 (53.0%)	382 (49.4%)	0.01
實驗室
血紅蛋白	13.7 (1.7)	13.2 (1.8)	12.7 (2.0)	＜0.001
總膽固醇	4.5 (3.7, 5.5)	4.1 (3.4, 4.9)	3.7 (3.1, 4.5)	＜0.001
AST	24.0 (19.0, 32.0)	25.0 (19.0, 34.0)	27.0 (20.0, 39.0)	＜0.001
ALT	25.0 (18.0, 37.0)	25.0 (17.0, 37.0)	23.5 (15.0, 40.0)	0.12
鈉	140.0 (138.0, 142.0)	140.0 (137.0, 142.0)	139.0 (136.0, 141.0)	＜0.001
鉀	4.3 (4.0, 4.6)	4.2 (3.9, 4.6)	4.2 (3.8, 4.6)	＜0.001
HbA1c	6.0 (5.6, 6.7)	6.5 (5.9, 7.5)	6.5 (5.9, 7.3)	＜0.001
NT-促BNP	2661.0 (1445.0, 4820.0)	4344.0 (2517.0, 7837.0)	5734.5 (3141.0, 11452.0)	＜0.001
肌鈣蛋白-I	0.0 (0.0, 0.1)	0.0 (0.0, 0.1)	0.0 (0.0, 0.1)	＜0.001

如表9及圖10A及圖10B中所示，所量測之基線處之IL-6水準與兩年內之所有原因死亡率及/或因HF住院率之組合結果關聯，亦與兩年內之所有原因死亡率關聯。

表 9 ： Cox 回歸分析
	*兩年內之所有原因死亡率及* / 或因 HF *住院率*	*兩年內之所有原因死亡率*
	HR (95%CI) p-值	HR (95%CI) p-值
單變量	1.38 (1.31-1.46) ＜0.001	1.42 (1.32-1.53) ＜0.001
模型 1	1.34 (1.26-1.42) ＜0.001	1.48 (1.38-1.58) ＜0.001
模型 2	1.25 (1.17-1.33) ＜0.001	1.34 (1.24-1.44) ＜0.001
模型 3	1.24 (1.16-1.32) ＜0.001	1.33 (1.23-1.44) ＜0.001
BIOSTAT 模型	1.13 (1.04-1.19) 0.001	1.20 (1.11-1.31) ＜0.001

模型1：年齡、性別模型2：模型1+ BMI、國家、高血壓(之病史)、糖尿病(之病史)及貧血模型3：模型2+基線處之β-阻斷劑、基線處之ACEi/ARB及基線處之MRA BIOSTAT模型：年齡、N端促-B-型利尿鈉肽(NT-促BNP)、血紅蛋白(Hb)、在納入時使用β-阻斷劑、納入前一年因HF住院、周邊水腫、收縮血壓、高密度脂蛋白膽固醇及鈉如表10及圖11中所示，不存在IL-6與依賴於鐵蛋白狀況之結果之差分關聯。

表 10 ： Cox 回歸分析
	*鐵蛋白* *＞100 μg/L*	*相互作用* *鐵蛋白* *IL6
	HR (95%CI) p-值
單變量	1.39 (1.27-1.52) ＜0.001	0.610
模型 1	1.35 (1.23-1.48) ＜0.001
模型 2	1.26 (1.14-1.40) ＜0.001
模型 3	1.26 (1.14-1.39) ＜0.001
BIOSTAT 模型	1.11 (0.99-1.22) 0.052

模型1：年齡、性別模型2：模型1+ BMI、國家、高血壓(之病史)、糖尿病(之病史)及貧血模型3：模型2+基線處之β-阻斷劑、基線處之ACEi/ARB及基線處之MRA BIOSTAT模型：年齡、N端促-B-型利尿鈉肽(NT-促BNP)、血紅蛋白(Hb)、在納入時使用β-阻斷劑、納入前一年因HF住院、周邊水腫、收縮血壓、高密度脂蛋白膽固醇及鈉如表11中所示，不存在IL-6與依賴於TMPRSS6基因型之結果之差分關聯。

表 11 ：根據TMPRSS6 對偶基因之IL6
TMPRSS6	HR (95%CI) p- 值
AA (n=191)	1.50 (1.19-1.89) 0.001
AG (n=579)	1.34 (1.17-1.54) ＜0.001
GG (n=409)	1.54 (1.32-1.79) ＜0.001

以引用之方式之併入本文所引用之每一專利、專利申請案及公開案之揭示內容均以全文引用的方式併入本文中。 等效物儘管已參考特定實施例揭示本發明，但顯而易見熟習此項技術者可在不背離本發明之真實精神及範疇的情況下設計本發明之其他實施例及變化形式。所附申請專利範圍意欲理解為包括所有該等實施例及等效變化形式。

當結合附圖閱讀時將更好地理解本發明之較佳實施例之以下詳細描述。出於說明本發明之目的，在圖式中展示當前較佳之實施例。然而應瞭解，本發明不限於圖式中所展示之實施例之確切配置及手段。圖 1A係展示征選入本文中實例1所描述之研究中的接受高劑量利尿劑療法的129名心臟衰竭(「HF」)患者之尿液IL-6組之利尿效率(「DE」)的條形圖。須線自第10延伸至第90百分位。圖 1B係展示資料在圖1A中展示之129名心臟衰竭(「HF」)患者中之血漿IL-6組之利尿效率(「DE」)的條形圖。須線自第10延伸至第90百分位。圖 2A描繪根據基因型進一步分組之圖1A及圖1B中所報告之患者中之尿液IL-6組的DE，左側圖展示 TMPRSS6rs855791 SNP次要對偶基因(2321G→A；A736V)同型接合之患者之結果，且右側圖展示具有 TMPRSS6rs855791 SNP主要對偶基因(2321G；A736)之至少一個複本之患者之結果。圖 2B描繪根據基因型進一步分組之圖1A及圖1B中所報告之患者中之血漿IL-6組的DE，左側圖展示 TMPRSS6rs855791 SNP次要對偶基因(2321G→A；A736V)同型接合之患者之結果，且右側圖展示具有 TMPRSS6rs855791 SNP主要對偶基因(2321G；A736)之至少一個複本之患者之結果。圖 3A 及圖 3B描繪圖1及圖2中所報告之129名患者中之98名患者子組之(A)尿液IL-6水準及(B)血漿IL-6水準與以下臨床測定的關聯：降低的腎功能、低利尿效率(「DE」)、升高的神經激素活化及死亡風險。須線代表95%置信區間(「CI」)。所有分析均針對尿液IL-6水準及血漿IL-6水準進行調整。尿液IL-6水準以泌尿肌酐作指標。由於尿液及血漿IL-6變量之偏斜分佈，在進行對數及Cox回歸之前應用log轉化。縮寫： OR=優勢比。HR=風險比。IL=介白素。SD=標準差。eGFR=估計腎小球濾過率。*=針對血管收縮素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACE-I)或血管收縮素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)之使用進行調整的。**=針對基線特徵，包括年齡、物種、胺基末端促B型利尿鈉肽(NT-促BNP)、ACE-I或ARB之使用、家亨氏環利尿劑(home loop diuretic)劑量及eGFR進行調整的。圖 4A、圖 4B及圖 4C顯示使用IL-6及/或盧佐替尼治療之後M1 CCD細胞中之NKCC2、ENaC-β及NCC之表現，圖 4A展示使用IL-6及/或盧佐替尼治療之後NKCC2之表現；圖 4B展示使用IL-6及/或盧佐替尼治療之後ENaC-β之表現；且圖 4C展示使用IL-6及/或盧佐替尼治療之後NCC之表現。圖 5A、圖 5B及圖 5C顯示使用IL-6及/或螺內酯治療之後M1 CCD細胞中之NKCC2、ENaC-β及NCC之表現，圖 5A展示使用IL-6及/或螺內酯治療之後NKCC2之表現；圖 5B展示使用IL-6及/或螺內酯治療之後ENaC-β之表現；且圖 5C展示使用IL-6及/或螺內酯治療之後NCC之表現。圖 6展示在PROJECT試驗中基線特徵與較高IL-6水準之關聯。圖 7A及圖 7B展示IL-6組之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)存活率曲線，圖 7A展示在180天時之所有原因死亡率，且圖 7B展示在60天時之所有原因死亡率或心血管相關再住院率。圖 8A及圖 8B展示基線與第7天之間之IL-6之變化之卡本-麥爾存活率曲線，圖 8A展示在180天時之所有原因死亡率，且圖 8B展示在60天時之所有原因死亡率或心血管相關再住院率。圖 9展示在BIOSTAT-CHF研究中基線特徵與較高IL-6水準之關聯。圖 10A及圖 10B展示IL-6組之卡本-麥爾存活率曲線，圖 10A展示在2年時之所有原因死亡率及/或心臟衰竭之再住院率，且圖 10B展示在2年時之所有原因死亡率。圖 11展示鐵蛋白水準與IL-6組之間之分析。

<![CDATA[<110> 耶魯大學(YALE UNIVERSITY)]]>
                丹麥商諾沃-諾迪士克公司(NOVO NORDISK A/S)
          <![CDATA[<120> 心臟衰竭及心腎症候群之精準治療 ]]>
          <![CDATA[<130> 32601-35789/WO]]>
          <![CDATA[<140> TW 107103707]]>
          <![CDATA[<141> 2018-02-01]]>
          <![CDATA[<150> 62/453,257]]>
          <![CDATA[<151> 2017-02-01]]>
          <![CDATA[<160> 16    ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 824]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Met Pro Val Ala Glu Ala Pro Gln Val Ala Gly Gly Gln Gly Asp Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asp Gly Glu Glu Ala Glu Pro Glu Gly Met Phe Lys Ala Cys Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ser Lys Arg Lys Ala Arg Gly Tyr Leu Arg Leu Val Pro Leu Phe 
                  35                  40                  45              
          Val Leu Leu Ala Leu Leu Val Leu Ala Ser Ala Gly Val Leu Leu Trp 
              50                  55                  60                  
          Tyr Phe Leu Gly Tyr Lys Ala Glu Val Met Val Ser Gln Val Tyr Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Ser Leu Arg Val Leu Asn Arg His Phe Ser Gln Asp Leu Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Ser Ser Ala Phe Arg Ser Glu Thr Ala Lys Ala Gln Lys Met 
                      100                 105                 110         
          Leu Lys Glu Leu Ile Thr Ser Thr Arg Leu Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Val Tyr Ser Phe Gly Glu Gly Pro Leu Thr Cys Phe Phe Trp 
              130                 135                 140                 
          Phe Ile Leu Gln Ile Pro Glu His Arg Arg Leu Met Leu Ser Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Val Gln Ala Leu Leu Val Glu Glu Leu Leu Ser Thr Val Asn Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Ala Ala Val Pro Tyr Arg Ala Glu Tyr Glu Val Asp Pro Glu Gly 
                      180                 185                 190         
          Leu Val Ile Leu Glu Ala Ser Val Lys Asp Ile Ala Ala Leu Asn Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr Leu Gly Cys Tyr Arg Tyr Ser Tyr Val Gly Gln Gly Gln Val Leu 
              210                 215                 220                 
          Arg Leu Lys Gly Pro Asp His Leu Ala Ser Ser Cys Leu Trp His Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Pro Lys Asp Leu Met Leu Lys Leu Arg Leu Glu Trp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Ala Glu Cys Arg Asp Arg Leu Ala Met Tyr Asp Val Ala Gly Pro Leu 
                      260                 265                 270         
          Glu Lys Arg Leu Ile Thr Ser Val Tyr Gly Cys Ser Arg Gln Glu Pro 
                  275                 280                 285             
          Val Val Glu Val Leu Ala Ser Gly Ala Ile Met Ala Val Val Trp Lys 
              290                 295                 300                 
          Lys Gly Leu His Ser Tyr Tyr Asp Pro Phe Val Leu Ser Val Gln Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Phe Gln Ala Cys Glu Val Asn Leu Thr Leu Asp Asn Arg Leu 
                          325                 330                 335     
          Asp Ser Gln Gly Val Leu Ser Thr Pro Tyr Phe Pro Ser Tyr Tyr Ser 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Thr His Cys Ser Trp His Leu Thr Val Pro Ser Leu Asp Tyr 
                  355                 360                 365             
          Gly Leu Ala Leu Trp Phe Asp Ala Tyr Ala Leu Arg Arg Gln Lys Tyr 
              370                 375                 380                 
          Asp Leu Pro Cys Thr Gln Gly Gln Trp Thr Ile Gln Asn Arg Arg Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Gly Leu Arg Ile Leu Gln Pro Tyr Ala Glu Arg Ile Pro Val Val 
                          405                 410                 415     
          Ala Thr Ala Gly Ile Thr Ile Asn Phe Thr Ser Gln Ile Ser Leu Thr 
                      420                 425                 430         
          Gly Pro Gly Val Arg Val His Tyr Gly Leu Tyr Asn Gln Ser Asp Pro 
                  435                 440                 445             
          Cys Pro Gly Glu Phe Leu Cys Ser Val Asn Gly Leu Cys Val Pro Ala 
              450                 455                 460                 
          Cys Asp Gly Val Lys Asp Cys Pro Asn Gly Leu Asp Glu Arg Asn Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Val Cys Arg Ala Thr Phe Gln Cys Lys Glu Asp Ser Thr Cys Ile Ser 
                          485                 490                 495     
          Leu Pro Lys Val Cys Asp Gly Gln Pro Asp Cys Leu Asn Gly Ser Asp 
                      500                 505                 510         
          Glu Glu Gln Cys Gln Glu Gly Val Pro Cys Gly Thr Phe Thr Phe Gln 
                  515                 520                 525             
          Cys Glu Asp Arg Ser Cys Val Lys Lys Pro Asn Pro Gln Cys Asp Gly 
              530                 535                 540                 
          Arg Pro Asp Cys Arg Asp Gly Ser Asp Glu Glu His Cys Asp Cys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Gln Gly Pro Ser Ser Arg Ile Val Gly Gly Ala Val Ser Ser Glu 
                          565                 570                 575     
          Gly Glu Trp Pro Trp Gln Ala Ser Leu Gln Val Arg Gly Arg His Ile 
                      580                 585                 590         
          Cys Gly Gly Ala Leu Ile Ala Asp Arg Trp Val Ile Thr Ala Ala His 
                  595                 600                 605             
          Cys Phe Gln Glu Asp Ser Met Ala Ser Thr Val Leu Trp Thr Val Phe 
              610                 615                 620                 
          Leu Gly Lys Val Trp Gln Asn Ser Arg Trp Pro Gly Glu Val Ser Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Val Ser Arg Leu Leu Leu His Pro Tyr His Glu Glu Asp Ser His 
                          645                 650                 655     
          Asp Tyr Asp Val Ala Leu Leu Gln Leu Asp His Pro Val Val Arg Ser 
                      660                 665                 670         
          Ala Ala Val Arg Pro Val Cys Leu Pro Ala Arg Ser His Phe Phe Glu 
                  675                 680                 685             
          Pro Gly Leu His Cys Trp Ile Thr Gly Trp Gly Ala Leu Arg Glu Gly 
              690                 695                 700                 
          Ala Leu Arg Ala Asp Ala Val Ala Leu Phe Tyr Gly Trp Arg Asn Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Ser Glu Thr Cys Cys Cys Pro Ile Ser Asn Ala Leu Gln Lys Ala 
                          725                 730                 735     
          Asp Val Gln Leu Ile Pro Gln Asp Leu Cys Ser Glu Val Tyr Arg Tyr 
                      740                 745                 750         
          Gln Val Thr Pro Arg Met Leu Cys Ala Gly Tyr Arg Lys Gly Lys Lys 
                  755                 760                 765             
          Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Ala Leu 
              770                 775                 780                 
          Ser Gly Arg Trp Phe Leu Ala Gly Leu Val Ser Trp Gly Leu Gly Cys 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Arg Pro Asn Tyr Phe Gly Val Tyr Thr Arg Ile Thr Gly Val Ile 
                          805                 810                 815     
          Ser Trp Ile Gln Gln Val Val Thr 
                      820                 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 824]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Met Pro Val Ala Glu Ala Pro Gln Val Ala Gly Gly Gln Gly Asp Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asp Gly Glu Glu Ala Glu Pro Glu Gly Met Phe Lys Ala Cys Glu 
                      20                  25                  30          
          Asp Ser Lys Arg Lys Ala Arg Gly Tyr Leu Arg Leu Val Pro Leu Phe 
                  35                  40                  45              
          Val Leu Leu Ala Leu Leu Val Leu Ala Ser Ala Gly Val Leu Leu Trp 
              50                  55                  60                  
          Tyr Phe Leu Gly Tyr Lys Ala Glu Val Met Val Ser Gln Val Tyr Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Ser Leu Arg Val Leu Asn Arg His Phe Ser Gln Asp Leu Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Ser Ser Ala Phe Arg Ser Glu Thr Ala Lys Ala Gln Lys Met 
                      100                 105                 110         
          Leu Lys Glu Leu Ile Thr Ser Thr Arg Leu Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser Val Tyr Ser Phe Gly Glu Gly Pro Leu Thr Cys Phe Phe Trp 
              130                 135                 140                 
          Phe Ile Leu Gln Ile Pro Glu His Arg Arg Leu Met Leu Ser Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Val Val Gln Ala Leu Leu Val Glu Glu Leu Leu Ser Thr Val Asn Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Ala Ala Val Pro Tyr Arg Ala Glu Tyr Glu Val Asp Pro Glu Gly 
                      180                 185                 190         
          Leu Val Ile Leu Glu Ala Ser Val Lys Asp Ile Ala Ala Leu Asn Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr Leu Gly Cys Tyr Arg Tyr Ser Tyr Val Gly Gln Gly Gln Val Leu 
              210                 215                 220                 
          Arg Leu Lys Gly Pro Asp His Leu Ala Ser Ser Cys Leu Trp His Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Gly Pro Lys Asp Leu Met Leu Lys Leu Arg Leu Glu Trp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Ala Glu Cys Arg Asp Arg Leu Ala Met Tyr Asp Val Ala Gly Pro Leu 
                      260                 265                 270         
          Glu Lys Arg Leu Ile Thr Ser Val Tyr Gly Cys Ser Arg Gln Glu Pro 
                  275                 280                 285             
          Val Val Glu Val Leu Ala Ser Gly Ala Ile Met Ala Val Val Trp Lys 
              290                 295                 300                 
          Lys Gly Leu His Ser Tyr Tyr Asp Pro Phe Val Leu Ser Val Gln Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Val Val Phe Gln Ala Cys Glu Val Asn Leu Thr Leu Asp Asn Arg Leu 
                          325                 330                 335     
          Asp Ser Gln Gly Val Leu Ser Thr Pro Tyr Phe Pro Ser Tyr Tyr Ser 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Thr His Cys Ser Trp His Leu Thr Val Pro Ser Leu Asp Tyr 
                  355                 360                 365             
          Gly Leu Ala Leu Trp Phe Asp Ala Tyr Ala Leu Arg Arg Gln Lys Tyr 
              370                 375                 380                 
          Asp Leu Pro Cys Thr Gln Gly Gln Trp Thr Ile Gln Asn Arg Arg Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Gly Leu Arg Ile Leu Gln Pro Tyr Ala Glu Arg Ile Pro Val Val 
                          405                 410                 415     
          Ala Thr Ala Gly Ile Thr Ile Asn Phe Thr Ser Gln Ile Ser Leu Thr 
                      420                 425                 430         
          Gly Pro Gly Val Arg Val His Tyr Gly Leu Tyr Asn Gln Ser Asp Pro 
                  435                 440                 445             
          Cys Pro Gly Glu Phe Leu Cys Ser Val Asn Gly Leu Cys Val Pro Ala 
              450                 455                 460                 
          Cys Asp Gly Val Lys Asp Cys Pro Asn Gly Leu Asp Glu Arg Asn Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Val Cys Arg Ala Thr Phe Gln Cys Lys Glu Asp Ser Thr Cys Ile Ser 
                          485                 490                 495     
          Leu Pro Lys Val Cys Asp Gly Gln Pro Asp Cys Leu Asn Gly Ser Asp 
                      500                 505                 510         
          Glu Glu Gln Cys Gln Glu Gly Val Pro Cys Gly Thr Phe Thr Phe Gln 
                  515                 520                 525             
          Cys Glu Asp Arg Ser Cys Val Lys Lys Pro Asn Pro Gln Cys Asp Gly 
              530                 535                 540                 
          Arg Pro Asp Cys Arg Asp Gly Ser Asp Glu Glu His Cys Asp Cys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Gln Gly Pro Ser Ser Arg Ile Val Gly Gly Ala Val Ser Ser Glu 
                          565                 570                 575     
          Gly Glu Trp Pro Trp Gln Ala Ser Leu Gln Val Arg Gly Arg His Ile 
                      580                 585                 590         
          Cys Gly Gly Ala Leu Ile Ala Asp Arg Trp Val Ile Thr Ala Ala His 
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          Cys Phe Gln Glu Asp Ser Met Ala Ser Thr Val Leu Trp Thr Val Phe 
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          Leu Gly Lys Val Trp Gln Asn Ser Arg Trp Pro Gly Glu Val Ser Phe 
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          Lys Val Ser Arg Leu Leu Leu His Pro Tyr His Glu Glu Asp Ser His 
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          Asp Tyr Asp Val Ala Leu Leu Gln Leu Asp His Pro Val Val Arg Ser 
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          Ala Ala Val Arg Pro Val Cys Leu Pro Ala Arg Ser His Phe Phe Glu 
                  675                 680                 685             
          Pro Gly Leu His Cys Trp Ile Thr Gly Trp Gly Ala Leu Arg Glu Gly 
              690                 695                 700                 
          Ala Leu Arg Ala Asp Ala Val Ala Leu Phe Tyr Gly Trp Arg Asn Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Ser Glu Thr Cys Cys Cys Pro Ile Ser Asn Ala Leu Gln Lys Val 
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          Asp Val Gln Leu Ile Pro Gln Asp Leu Cys Ser Glu Val Tyr Arg Tyr 
                      740                 745                 750         
          Gln Val Thr Pro Arg Met Leu Cys Ala Gly Tyr Arg Lys Gly Lys Lys 
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          Asp Ala Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys Ala Leu 
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          Ser Gly Arg Trp Phe Leu Ala Gly Leu Val Ser Trp Gly Leu Gly Cys 
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          <![CDATA[<213> 智人]]>
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          ggacaaacag aggctcctga ggcctgtgtg caggcccggc acctatctgc cgctcccaaa       60
          ggatgcccgt ggccgaggcc ccccaggtgg ctggcgggca gggggacgga ggtgatggcg      120
          aggaagcgga gccggagggg atgttcaagg cctgtgagga ctccaagaga aaagcccggg      180
          gctacctccg cctggtgccc ctgtttgtgc tgctggccct gctcgtgctg gcttcggcgg      240
          gggtgctact ctggtatttc ctagggtaca aggcggaggt gatggtcagc caggtgtact      300
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          tcccctacag ggccgagtac gaagtggacc ccgagggcct agtgatcctg gaagccagtg      660
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          tgtgtggctt gcgcatcctg cagccctacg ccgagaggat ccccgtggtg gccacggccg     1320
          ggatcaccat caacttcacc tcccagatct ccctcaccgg gcccggtgtg cgggtgcact     1380
          atggcttgta caaccagtcg gacccctgcc ctggagagtt cctctgttct gtgaatggac     1440
          tctgtgtccc tgcctgtgat ggggtcaagg actgccccaa cggcctggat gagagaaact     1500
          gcgtttgcag agccacattc cagtgcaaag aggacagcac atgcatctca ctgcccaagg     1560
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          cgcagtgtga tgggcggccc gactgcaggg acggctcgga tgaggagcac tgtgactgtg     1740
          gcctccaggg cccctccagc cgcattgttg gtggagctgt gtcctccgag ggtgagtggc     1800
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          accgctgggt gataacagct gcccactgct tccaggagga cagcatggcc tccacggtgc     1920
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          tggcaggagg atggagaagt gccagcagct gggggtcaag acgtcccctg aggacccagg     2760
          cccacaccca gcccttctgc ctcccaattc tctctcctcc gtccccttcc tccactgctg     2820
          cctaatgcaa ggcagtggct cagcagcaag aatgctggtt ctacatcccg aggagtgtct     2880
          gaggtgcgcc ccactctgta cagaggctgt ttgggcagcc ttgcctccag agagcagatt     2940
          ccagcttcgg aagcccctgg tctaacttgg gatctgggaa tggaaggtgc tcccatcgga     3000
          ggggaccctc agagccctgg agactgccag gtgggcctgc tgccactgta agccaaaagg     3060
          tggggaagtc ctgactccag ggtccttgcc ccacccctgc ctgccacctg ggccctcaca     3120
          gcccagaccc tcactgggag gtgagctcag ctgccctttg gaataaagct gcctgatcca     3180
          aaaaaaaaaa aaaaaa                                                     3196
          <![CDATA[<210> ]]>4
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          <![CDATA[<400> 4]]>
          ggacaaacag aggctcctga ggcctgtgtg caggcccggc acctatctgc cgctcccaaa       60
          ggatgcccgt ggccgaggcc ccccaggtgg ctggcgggca gggggacgga ggtgatggcg      120
          aggaagcgga gccggagggg atgttcaagg cctgtgagga ctccaagaga aaagcccggg      180
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          caggcagtct gcgtgtactc aatcgccact tctcccagga tcttacccgc cgggaatcta      360
          gtgccttccg cagtgaaacc gccaaagccc agaagatgct caaggagctc atcaccagca      420
          cccgcctggg aacttactac aactccagct ccgtctattc ctttggggag ggacccctca      480
          cctgcttctt ctggttcatt ctccaaatcc ccgagcaccg ccggctgatg ctgagccccg      540
          aggtggtgca ggcactgctg gtggaggagc tgctgtccac agtcaacagc tcggctgccg      600
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          agggccaggt cctccggctg aaggggcctg accacctggc ctccagctgc ctgtggcacc      780
          tgcagggccc caaggacctc atgctcaaac tccggctgga gtggacgctg gcagagtgcc      840
          gggaccgact ggccatgtat gacgtggccg ggcccctgga gaagaggctc atcacctcgg      900
          tgtacggctg cagccgccag gagcccgtgg tggaggttct ggcgtcgggg gccatcatgg      960
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          cggtggtctt ccaggcctgt gaagtgaacc tgacgctgga caacaggctc gactcccagg     1080
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          Met Cys Val Gly Ala Arg Arg Leu Gly Arg Gly Pro Cys Ala Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Gly Leu Gly Leu Ser Thr Val Thr Gly Leu His Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Thr Tyr Pro Ser Asn Asp Arg Cys Cys His Glu Cys Arg Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Gly Met Val Ser Arg Cys Ser Arg Ser Gln Asn Thr Val Cys 
              50                  55                  60                  
          Arg Pro Cys Gly Pro Gly Phe Tyr Asn Asp Val Val Ser Ser Lys Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Lys Pro Cys Thr Trp Cys Asn Leu Arg Ser Gly Ser Glu Arg Lys 
                          85                  90                  95      
          Gln Leu Cys Thr Ala Thr Gln Asp Thr Val Cys Arg Cys Arg Ala Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Gln Pro Leu Asp Ser Tyr Lys Pro Gly Val Asp Cys Ala Pro Cys 
                  115                 120                 125             
          Pro Pro Gly His Phe Ser Pro Gly Asp Asn Gln Ala Cys Lys Pro Trp 
              130                 135                 140                 
          Thr Asn Cys Thr Leu Ala Gly Lys His Thr Leu Gln Pro Ala Ser Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ser Asp Ala Ile Cys Glu Asp Arg Asp Pro Pro Ala Thr Gln Pro 
                          165                 170                 175     
          Gln Glu Thr Gln Gly Pro Pro Ala Arg Pro Ile Thr Val Gln Pro Thr 
                      180                 185                 190         
          Glu Ala Trp Pro Arg Thr Ser Gln Gly Pro Ser Thr Arg Pro Val Glu 
                  195                 200                 205             
          Val Pro Gly Gly Arg Ala Val Ala Ala Ile Leu Gly Leu Gly Leu Val 
              210                 215                 220                 
          Leu Gly Leu Leu Gly Pro Leu Ala Ile Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Ser Phe 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser Thr Leu Ala 
                      260                 265                 270         
          Lys Ile 
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 1201]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          aatattagag tctcaacccc caataaatat aggactggag atgtctgagg ctcattctgc       60
          cctcgagccc accgggaacg aaagagaagc tctatctccc ctccaggagc ccagctatga      120
          actccttctc cacaagcgcc ttcggtccag ttgccttctc cctggggctg ctcctggtgt      180
          tgcctgctgc cttccctgcc ccagtacccc caggagaaga ttccaaagat gtagccgccc      240
          cacacagaca gccactcacc tcttcagaac gaattgacaa acaaattcgg tacatcctcg      300
          acggcatctc agccctgaga aaggagacat gtaacaagag taacatgtgt gaaagcagca      360
          aagaggcact ggcagaaaac aacctgaacc ttccaaagat ggctgaaaaa gatggatgct      420
          tccaatctgg attcaatgag gagacttgcc tggtgaaaat catcactggt cttttggagt      480
          ttgaggtata cctagagtac ctccagaaca gatttgagag tagtgaggaa caagccagag      540
          ctgtgcagat gagtacaaaa gtcctgatcc agttcctgca gaaaaaggca aagaatctag      600
          atgcaataac cacccctgac ccaaccacaa atgccagcct gctgacgaag ctgcaggcac      660
          agaaccagtg gctgcaggac atgacaactc atctcattct gcgcagcttt aaggagttcc      720
          tgcagtccag cctgagggct cttcggcaaa tgtagcatgg gcacctcaga ttgttgttgt      780
          taatgggcat tccttcttct ggtcagaaac ctgtccactg ggcacagaac ttatgttgtt      840
          ctctatggag aactaaaagt atgagcgtta ggacactatt ttaattattt ttaatttatt      900
          aatatttaaa tatgtgaagc tgagttaatt tatgtaagtc atatttatat ttttaagaag      960
          taccacttga aacattttat gtattagttt tgaaataata atggaaagtg gctatgcagt     1020
          ttgaatatcc tttgtttcag agccagatca tttcttggaa agtgtaggct tacctcaaat     1080
          aaatggctaa cttatacata tttttaaaga aatatttata ttgtatttat ataatgtata     1140
          aatggttttt ataccaataa atggcatttt aaaaaattca gcaaaaaaaa aaaaaaaaaa     1200
          a                                                                     1201
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 468]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Met Leu Ala Val Gly Cys Ala Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ala Ala Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Leu Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Glu Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Ala Ala Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu Leu Arg Ser Val Gln Leu His Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Cys 
                          85                  90                  95      
          Tyr Arg Ala Gly Arg Pro Ala Gly Thr Val His Leu Leu Val Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Pro Pro Glu Glu Pro Gln Leu Ser Cys Phe Arg Lys Ser Pro Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Asn Val Val Cys Glu Trp Gly Pro Arg Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Ala Val Leu Leu Val Arg Lys Phe Gln Asn Ser Pro Ala Glu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Gln Glu Pro Cys Gln Tyr Ser Gln Glu Ser Gln Lys Phe Ser Cys 
                          165                 170                 175     
          Gln Leu Ala Val Pro Glu Gly Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Val Ser Met 
                      180                 185                 190         
          Cys Val Ala Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Ser Lys Thr Gln Thr Phe 
                  195                 200                 205             
          Gln Gly Cys Gly Ile Leu Gln Pro Asp Pro Pro Ala Asn Ile Thr Val 
              210                 215                 220                 
          Thr Ala Val Ala Arg Asn Pro Arg Trp Leu Ser Val Thr Trp Gln Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Pro His Ser Trp Asn Ser Ser Phe Tyr Arg Leu Arg Phe Glu Leu Arg 
                          245                 250                 255     
          Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe Thr Thr Trp Met Val Lys Asp 
                      260                 265                 270         
          Leu Gln His His Cys Val Ile His Asp Ala Trp Ser Gly Leu Arg His 
                  275                 280                 285             
          Val Val Gln Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser 
              290                 295                 300                 
          Glu Trp Ser Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Pro Ala Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Asp Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Ser Leu Pro Val Gln Asp Ser Ser Ser Val Pro Leu Pro Thr Phe Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Ala Gly Gly Ser Leu Ala Phe Gly Thr Leu Leu Cys Ile Ala Ile 
              370                 375                 380                 
          Val Leu Arg Phe Lys Lys Thr Trp Lys Leu Arg Ala Leu Lys Glu Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Thr Ser Met His Pro Pro Tyr Ser Leu Gly Gln Leu Val Pro Glu 
                          405                 410                 415     
          Arg Pro Arg Pro Thr Pro Val Leu Val Pro Leu Ile Ser Pro Pro Val 
                      420                 425                 430         
          Ser Pro Ser Ser Leu Gly Ser Asp Asn Thr Ser Ser His Asn Arg Pro 
                  435                 440                 445             
          Asp Ala Arg Asp Pro Arg Ser Pro Tyr Asp Ile Ser Asn Thr Asp Tyr 
              450                 455                 460                 
          Phe Phe Pro Arg 
          465             
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 918]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Met Leu Thr Leu Gln Thr Trp Leu Val Gln Ala Leu Phe Ile Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Thr Glu Ser Thr Gly Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr Ile Ser 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Ser Pro Val Val Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala Val Cys 
                  35                  40                  45              
          Val Leu Lys Glu Lys Cys Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala Asn Tyr 
              50                  55                  60                  
          Ile Val Trp Lys Thr Asn His Phe Thr Ile Pro Lys Glu Gln Tyr Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ile Asn Arg Thr Ala Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Ile Gln Leu Thr Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln Leu Glu 
                      100                 105                 110         
          Gln Asn Val Tyr Gly Ile Thr Ile Ile Ser Gly Leu Pro Pro Glu Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Lys Asn Leu Ser Cys Ile Val Asn Glu Gly Lys Lys Met Arg Cys 
              130                 135                 140                 
          Glu Trp Asp Gly Gly Arg Glu Thr His Leu Glu Thr Asn Phe Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Glu Trp Ala Thr His Lys Phe Ala Asp Cys Lys Ala Lys Arg 
                          165                 170                 175     
          Asp Thr Pro Thr Ser Cys Thr Val Asp Tyr Ser Thr Val Tyr Phe Val 
                      180                 185                 190         
          Asn Ile Glu Val Trp Val Glu Ala Glu Asn Ala Leu Gly Lys Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Ser Asp His Ile Asn Phe Asp Pro Val Tyr Lys Val Lys Pro Asn Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro His Asn Leu Ser Val Ile Asn Ser Glu Glu Leu Ser Ser Ile Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Leu Thr Trp Thr Asn Pro Ser Ile Lys Ser Val Ile Ile Leu Lys 
                          245                 250                 255     
          Tyr Asn Ile Gln Tyr Arg Thr Lys Asp Ala Ser Thr Trp Ser Gln Ile 
                      260                 265                 270         
          Pro Pro Glu Asp Thr Ala Ser Thr Arg Ser Ser Phe Thr Val Gln Asp 
                  275                 280                 285             
          Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Val Phe Arg Ile Arg Cys Met Lys Glu 
              290                 295                 300                 
          Asp Gly Lys Gly Tyr Trp Ser Asp Trp Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Tyr Glu Asp Arg Pro Ser Lys Ala Pro Ser Phe Trp Tyr Lys Ile 
                          325                 330                 335     
          Asp Pro Ser His Thr Gln Gly Tyr Arg Thr Val Gln Leu Val Trp Lys 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Phe Glu Ala Asn Gly Lys Ile Leu Asp Tyr Glu Val 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Thr Arg Trp Lys Ser His Leu Gln Asn Tyr Thr Val Asn Ala 
              370                 375                 380                 
          Thr Lys Leu Thr Val Asn Leu Thr Asn Asp Arg Tyr Leu Ala Thr Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Val Arg Asn Leu Val Gly Lys Ser Asp Ala Ala Val Leu Thr Ile 
                          405                 410                 415     
          Pro Ala Cys Asp Phe Gln Ala Thr His Pro Val Met Asp Leu Lys Ala 
                      420                 425                 430         
          Phe Pro Lys Asp Asn Met Leu Trp Val Glu Trp Thr Thr Pro Arg Glu 
                  435                 440                 445             
          Ser Val Lys Lys Tyr Ile Leu Glu Trp Cys Val Leu Ser Asp Lys Ala 
              450                 455                 460                 
          Pro Cys Ile Thr Asp Trp Gln Gln Glu Asp Gly Thr Val His Arg Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Leu Arg Gly Asn Leu Ala Glu Ser Lys Cys Tyr Leu Ile Thr Val 
                          485                 490                 495     
          Thr Pro Val Tyr Ala Asp Gly Pro Gly Ser Pro Glu Ser Ile Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Tyr Leu Lys Gln Ala Pro Pro Ser Lys Gly Pro Thr Val Arg Thr Lys 
                  515                 520                 525             
          Lys Val Gly Lys Asn Glu Ala Val Leu Glu Trp Asp Gln Leu Pro Val 
              530                 535                 540                 
          Asp Val Gln Asn Gly Phe Ile Arg Asn Tyr Thr Ile Phe Tyr Arg Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Ile Ile Gly Asn Glu Thr Ala Val Asn Val Asp Ser Ser His Thr Glu 
                          565                 570                 575     
          Tyr Thr Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Thr Leu Tyr Met Val Arg Met 
                      580                 585                 590         
          Ala Ala Tyr Thr Asp Glu Gly Gly Lys Asp Gly Pro Glu Phe Thr Phe 
                  595                 600                 605             
          Thr Thr Pro Lys Phe Ala Gln Gly Glu Ile Glu Ala Ile Val Val Pro 
              610                 615                 620                 
          Val Cys Leu Ala Phe Leu Leu Thr Thr Leu Leu Gly Val Leu Phe Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Asn Lys Arg Asp Leu Ile Lys Lys His Ile Trp Pro Asn Val Pro 
                          645                 650                 655     
          Asp Pro Ser Lys Ser His Ile Ala Gln Trp Ser Pro His Thr Pro Pro 
                      660                 665                 670         
          Arg His Asn Phe Asn Ser Lys Asp Gln Met Tyr Ser Asp Gly Asn Phe 
                  675                 680                 685             
          Thr Asp Val Ser Val Val Glu Ile Glu Ala Asn Asp Lys Lys Pro Phe 
              690                 695                 700                 
          Pro Glu Asp Leu Lys Ser Leu Asp Leu Phe Lys Lys Glu Lys Ile Asn 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Glu Gly His Ser Ser Gly Ile Gly Gly Ser Ser Cys Met Ser Ser 
                          725                 730                 735     
          Ser Arg Pro Ser Ile Ser Ser Ser Asp Glu Asn Glu Ser Ser Gln Asn 
                      740                 745                 750         
          Thr Ser Ser Thr Val Gln Tyr Ser Thr Val Val His Ser Gly Tyr Arg 
                  755                 760                 765             
          His Gln Val Pro Ser Val Gln Val Phe Ser Arg Ser Glu Ser Thr Gln 
              770                 775                 780                 
          Pro Leu Leu Asp Ser Glu Glu Arg Pro Glu Asp Leu Gln Leu Val Asp 
          785                 790                 795                 800 
          His Val Asp Gly Gly Asp Gly Ile Leu Pro Arg Gln Gln Tyr Phe Lys 
                          805                 810                 815     
          Gln Asn Cys Ser Gln His Glu Ser Ser Pro Asp Ile Ser His Phe Glu 
                      820                 825                 830         
          Arg Ser Lys Gln Val Ser Ser Val Asn Glu Glu Asp Phe Val Arg Leu 
                  835                 840                 845             
          Lys Gln Gln Ile Ser Asp His Ile Ser Gln Ser Cys Gly Ser Gly Gln 
              850                 855                 860                 
          Met Lys Met Phe Gln Glu Val Ser Ala Ala Asp Ala Phe Gly Pro Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Glu Gly Gln Val Glu Arg Phe Glu Thr Val Gly Met Glu Ala Ala 
                          885                 890                 895     
          Thr Asp Glu Gly Met Pro Lys Ser Tyr Leu Pro Gln Thr Val Arg Gln 
                      900                 905                 910         
          Gly Gly Tyr Met Pro Gln 
                  915             
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Ser Asn Tyr Met Ile 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Asp Leu Tyr Tyr Tyr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Trp Ala Asp Asp His Pro Pro Trp Ile Asp Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人]]>工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gln Gln Ser Trp Leu Gly Gly Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Asp Leu Tyr Tyr Tyr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Ala Asp Asp His Pro Pro Trp Ile Asp Leu Trp Gly Arg 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile 
                          245                 250                 255     
          Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Trp Leu Gly Gly Ser 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210