JP2016530338A5 - - Google Patents
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Description
別の一実施態様において、Yは、
であり、ここでYは、1または2個のR2基で適宜置換される。
別の一実施態様において、Yは、
であり、ここでYは、1または2個のR2基で適宜置換される。
非限定的な本明細書に記載の化合物の例は、次に示される：
表1
表1
以下の略語を、本明細書を通して用いる：
ATP アデノシン三リン酸
AcOH、HAc、HOAc、CH3COOH 酢酸
AcOK、CH3COOK 酢酸カリウム
AIBN アゾジイソブチロニトリル
BBr3 三臭化ホウ素
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-l,1'-ジナフチル
Bu4NF フッ化テトラブチルアンモニウム
バージェス試薬 (カルボキシスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子塩内メチルエステル
BSA ウシ血清アルブミン
BOC、Boc ブチルオキシカルボニル
n-BuOH ブチルアルコール
n-BuLi n-ブチルリチウム
(n-Bu)3SnCl 塩化トリ-n-ブチルスズ
Ca(SO3CF3)2 トリフルオロメチルスルホン酸カルシウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
CCl4 四塩化炭素
CH2Cl2、DCM 塩化メチレン
CHCl3 クロロホルム
CDCl3 重水素化クロロホルム
CH3CN アセトニトリル
CH3CHCN プロピオニトリル
(CH3)2CHCN イソブチロニトリル
CH3Cl 塩化メチル
CH3I ヨウ化メチル
CsF フッ化セシウム
CH3SO2Cl、MsCl メタンスルホニルクロリド
Cu 銅
CuI ヨウ化銅
DCC N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
D2 重水素ガス
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA、DIPEA、iPr2Net N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DEAD アゾジカルボン酸ジメチル
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMFDMA N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DPPA ジフェニルリン酸アジド
DTT DL-ジチオトレイトール
EDC、EDCI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Et3N、TEA トリエチルアミン
EtOAc、EA、酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
Fe 鉄
g グラム
h 時
HATU 2-(7-アザ−1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2 水素
H2O 水
H2O2 過酸化水素
H3PO4 オルトリン酸
H2SO4 硫酸
HNO3 硝酸
HCOOK ギ酸カリウム
HCOONH4 ギ酸アンモニウム
HMDS ヘキサメチルジシラザン
HPLC 高速 (high performance) 液体クロマトグラフィーまたは高圧 (high pressure) 液体クロマトグラフィー
I2 ヨウ素
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)-アミド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MBP ミエリン塩基性タンパク質
MCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MeCN、CH3CN アセトニトリル
MgSO4 硫酸マグネシウム
MeOH、CH3OH メタノール
MeI ヨウ化メチル
MOPS 3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸
2-MeTHF 2-メチルテトラヒドロフラン
mL、ml ミリリットル
min 分
N2 窒素
NMP N-メチルピロリジノン
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
NaOMe、CH3ONa、NaOCH3 ナトリウムメトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
NaClO2 亜塩素酸ナトリウム
NaClO 次亜塩素酸ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NaH2PO4 リン酸二水素ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NIS N-ヨードスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NEt3 トリエチルアミン
NH3 アンモニア
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH2OH・HCl ヒドロキシルアミン塩酸塩
(NH4)2Ce(NO3)6 硝酸セリウムアンモニウム
Pd/C パラジウム炭素
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
Pd(dppf)Cl2 l,l-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
P(t-Bu)3 トリ(tert-ブチル)ホスフィン
PE 石油エーテル(60〜90℃)
PBS リン酸緩衝生理食塩水
POCl3 オキシ塩化リン
PhI(OAc)2 ヨードベンゼンジアセテート
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
RT rt r.t. 室温
Rt 保持時間
SOCl2 塩化チオニル
SO2Cl2 塩化スルフリル
t-BuOK カリウムtert-ブタノレート
TBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
TBS トリス緩衝生理食塩水
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TEAC ビス(テトラ-エチルアンモニウム)カーボネート
Tris (トリス) トリヒドロキシメチルアミノメタン
TsCl 4-トルエンスルホニルクロリド
μL マイクロリットル
Zn 亜鉛
ATP アデノシン三リン酸
AcOH、HAc、HOAc、CH3COOH 酢酸
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CH3CHCN プロピオニトリル
(CH3)2CHCN イソブチロニトリル
CH3Cl 塩化メチル
CH3I ヨウ化メチル
CsF フッ化セシウム
CH3SO2Cl、MsCl メタンスルホニルクロリド
Cu 銅
CuI ヨウ化銅
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DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
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DIEA、DIPEA、iPr2Net N,N-ジイソプロピルエチルアミン
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DPPA ジフェニルリン酸アジド
DTT DL-ジチオトレイトール
EDC、EDCI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Et3N、TEA トリエチルアミン
EtOAc、EA、酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
Fe 鉄
g グラム
h 時
HATU 2-(7-アザ−1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HBr 臭化水素酸
HCl 塩酸
HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2 水素
H2O 水
H2O2 過酸化水素
H3PO4 オルトリン酸
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HNO3 硝酸
HCOOK ギ酸カリウム
HCOONH4 ギ酸アンモニウム
HMDS ヘキサメチルジシラザン
HPLC 高速 (high performance) 液体クロマトグラフィーまたは高圧 (high pressure) 液体クロマトグラフィー
I2 ヨウ素
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)-アミド
LDA リチウムジイソプロピルアミド
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2-MeTHF 2-メチルテトラヒドロフラン
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N2 窒素
NMP N-メチルピロリジノン
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NaOH 水酸化ナトリウム
NaClO2 亜塩素酸ナトリウム
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NH3 アンモニア
NH4Cl 塩化アンモニウム
NH2OH・HCl ヒドロキシルアミン塩酸塩
(NH4)2Ce(NO3)6 硝酸セリウムアンモニウム
Pd/C パラジウム炭素
Pd2(dba)3 ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4 パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
Pd(dppf)Cl2 l,l-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
P(t-Bu)3 トリ(tert-ブチル)ホスフィン
PE 石油エーテル(60〜90℃)
PBS リン酸緩衝生理食塩水
POCl3 オキシ塩化リン
PhI(OAc)2 ヨードベンゼンジアセテート
K2CO3 炭酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
RT rt r.t. 室温
Rt 保持時間
SOCl2 塩化チオニル
SO2Cl2 塩化スルフリル
t-BuOK カリウムtert-ブタノレート
TBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
TBS トリス緩衝生理食塩水
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TEAC ビス(テトラ-エチルアンモニウム)カーボネート
Tris (トリス) トリヒドロキシメチルアミノメタン
TsCl 4-トルエンスルホニルクロリド
μL マイクロリットル
Zn 亜鉛
実施例B：マウス、ラット、イヌおよびサルにおける本明細書に記載の化合物の静脈内および経口投与後の薬物動態の評価
本明細書に記載の化合物を、マウス、ラット、イヌまたはサルにおける薬物動態試験で評価した。化合物を、水溶液、水溶液中の2％HPMC + 1％ツイーン（TWEEN）（登録商標）80、生理食塩水中の5％DMSO + 5％ソルトール（solutol）、4％MC懸濁液またはカプセルとして投与する。静脈内投与について、動物は1または2 mg/kgの投与量で概して投与される。経口（p.o.）投与について、マウスおよびラットは5または10 mg/kgの投与量で概して投与され、そしてイヌおよびサルは10 mg/kgの投与量で概して投与される。血液検体 (0.3 mL) を、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12および24時間の時点で、または0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間の時点で採取し、3,000または4000 rpmで2〜10分間遠心分離する。血漿液を回収し、上記のとおりLC/MS/MSにより分析するまで-20℃または-70℃で保管する。
表3 ラットにおける薬物動態プロファイル
表4 マウス、イヌおよびサルにおける薬物動態プロファイル
本明細書に記載の化合物を、マウス、ラット、イヌまたはサルにおける薬物動態試験で評価した。化合物を、水溶液、水溶液中の2％HPMC + 1％ツイーン（TWEEN）（登録商標）80、生理食塩水中の5％DMSO + 5％ソルトール（solutol）、4％MC懸濁液またはカプセルとして投与する。静脈内投与について、動物は1または2 mg/kgの投与量で概して投与される。経口（p.o.）投与について、マウスおよびラットは5または10 mg/kgの投与量で概して投与され、そしてイヌおよびサルは10 mg/kgの投与量で概して投与される。血液検体 (0.3 mL) を、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12および24時間の時点で、または0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0および24時間の時点で採取し、3,000または4000 rpmで2〜10分間遠心分離する。血漿液を回収し、上記のとおりLC/MS/MSにより分析するまで-20℃または-70℃で保管する。
表3 ラットにおける薬物動態プロファイル
Claims (18)
- 式（Ｉ）：
Xは、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここでXは、1、2、3、4または5個のR1基で置換されていてもよく；
Yは、
R1およびR2の各々は、独立してH、F、Cl、Br、CN、NO2、オキソ（=O）、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)NRaRb、-OC(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-S(=O)2Ra、-N(Rc)S(=O)2Ra、-N(Rc)-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2Ra、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C4)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよく；
R3およびR4の各々は、独立してH、F、CN、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C4)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Rb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；そして
Ra、RbおよびRcの各々は、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリール、または-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、(C6-C10)アリール、-(C1-C4)アルキレン-(C6-C10)アリール、5〜10員ヘテロアリールおよび-(C1-C4)アルキレン-(5〜10員ヘテロアリール)の各々は、独立してF、Cl、CN、N3、OH、NH2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)ハロアルキル、(C1-C6)アルコキシおよび(C1-C6)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロ環式環を形成する］
で示される化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - Xが、(C3-C7)ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、ここでXが、1、2、3または4個のR1基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- R1およびR2の各々が、独立してH、F、Cl、CN、オキソ（=O）、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-N(Rc)S(=O)2Ra、-N(Rc)-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2Ra、-(C1-C4)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、-(C1-C4)アルキレン-ORa、-(C1-C4)アルキレン-NRaRb、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C4)アルキレン-フェニル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C7)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C7)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C4)アルキレン-フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールの各々が、独立してF、CN、ORa、NRaRb、(C1-C3)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- R3およびR4の各々が、独立してH、F、CN、-C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)C(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)C(=O)ORa、-(C1-C2)アルキレン-OC(=O)NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-S(=O)2NRaRb、-(C1-C2)アルキレン-N(Rc)S(=O)2Rb、-(C1-C2)アルキレン-ORa、-(C1-C2)アルキレン-NRaRb、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5員ヘテロアリール、または-(C1-C2)アルキレン-(5員ヘテロアリール)であり、ここで、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、-(C1-C2)アルキレン-フェニル、5員ヘテロアリールおよび-(C1-C2)アルキレン-(5員ヘテロアリール)の各々が、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはR3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- Ra、RbおよびRcの各々が、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリル、または5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C6)ヘテロシクリル、-(C1-C4)アルキレン-(C3-C6)ヘテロシクリルおよび5〜10員ヘテロアリールの各々が、独立してF、CN、N3、OH、NH2、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシおよび(C1-C4)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- Xが、次の構造：
- Yが、
- R1およびR2の各々が、独立してH、F、Cl、CN、オキソ（=O）、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)NRaRb、-N(Rc)C(=O)ORa、-N(Rc)C(=O)Ra、-S(=O)2NRaRb、-N(Rc)S(=O)2Ra、ORa、NRaRb、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニル、または-(C1-C2)アルキレン-フェニルであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリル、フェニルおよび-(C1-C2)アルキレン-フェニルの各々が、独立してF、CN、ORa、NRaRbおよび(C1-C3)アルキルより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- R3およびR4の各々が、独立してH、F、CN、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、または-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリルであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリルおよび-(C1-C2)アルキレン-(C3-C5)ヘテロシクリルの各々が、独立してF、Cl、Br、CN、ORa、NRaRb、(C1-C6)アルキル、-(C1-C4)アルキレン-ORaおよび-(C1-C4)アルキレン-NRaRbより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはR3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- Ra、RbおよびRcの各々が、独立してH、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、(C1-C3)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C3-C6)シクロアルキル、(C3-C5)ヘテロシクリルおよび5〜6員ヘテロアリールの各々が、独立してF、CN、OH、NH2、(C1-C3)アルキル、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)アルキルアミノより選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- 下記の構造：
- 請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
- 更に1以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはその組合せを含む、請求項１２の医薬組成物。
- さらに1以上の治療薬を含む、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
- 不適切なPI3-キナーゼ活性が介在する障害の重症性の予防、処置、治療または軽減に用いるための、請求項１２〜１４のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、ウイルス性呼吸器感染症、呼吸器疾患のウイルスによる増悪、アスペルギルス症、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、血栓症、アテローム性動脈硬化症、造血器腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺傷害、関節リウマチもしくは変形性関節症に伴う疼痛、背部痛、一般的な炎症性疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛、または中枢性疼痛である、請求項１５に記載の医薬組成物。
- PI3-キナーゼの活性を調節するための、請求項１２〜１４のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- PI3-キナーゼがPI3Kδである、請求項１７に記載の医薬組成物。
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