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CN106459012A - 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的喹唑啉酮衍生物 - Google Patents

作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的喹唑啉酮衍生物 Download PDF

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CN106459012A
CN106459012A CN201580031723.0A CN201580031723A CN106459012A CN 106459012 A CN106459012 A CN 106459012A CN 201580031723 A CN201580031723 A CN 201580031723A CN 106459012 A CN106459012 A CN 106459012A
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CN
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amino
base
chloro
pyrimidine
pyrazole
Prior art date
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Application number
CN201580031723.0A
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J.埃瓦茨
J.卡普兰
L.帕特尔
S.佩罗
B.W.菲利普斯
G.菲利普斯
J.A.特雷伯格
S.C.杨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Publication date
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Abstract

本申请提供式(J)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或混合物，其中X、Y、Z、n、m’、A’、R1、R2和R3如本文所述。所述化合物为磷脂酰肌醇3‑激酶(PI3K)活性的抑制剂且可用于治疗一种或多种PI3K亚型介导的病症。本申请还提供包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、互变异构体或混合物的药物组合物，和使用这些化合物和组合物治疗一种或多种PI3K亚型介导的病症的方法。

Description

作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的喹唑啉酮衍生物
技术领域
本申请涉及选择性抑制PI3K亚型的活性的新的化合物及其治疗用途。
背景技术
通过3'-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导牵涉于各种细胞过程中，例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫性(Rameh等人，J.Biol.Chem.，274:8347-8350，1999)。磷脂酰肌醇3-激酶(PI 3-激酶或PI3K)负责产生这些磷酸化信号传导产物。PI3K最初经鉴别为与病毒性癌基因蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的蛋白质，其使磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇环的3'-羟基处的磷酸化衍生物磷酸化(Panayotou等人，Trends Cell Biol.，2:358-60，1992)。
基于底物特异性，提出三种类别的PI 3-激酶(PI3K)。I类PI3K使磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化，分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸以及磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。此外，II类PI3K使PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸磷酸化，且III类PI3K使PI磷酸化。
PI 3-激酶的初始纯化和分子克隆揭示，其为由p85和p110亚单元组成的异质二聚体(Otsu等人，Cell，65:91-104，1991；Hiles等人，Cell，70:419-29，1992)。随后，鉴别出四种不同的I类PI3K，命名为PI3Kα、β、δ以及γ亚型。每种亚型由不同的110kDa催化亚单元和调控亚单元组成。PI3Kα、β和δ催化亚单元(即，分别为p110α、p110β和p110δ)分别与相同的调控亚单元p85相互作用，而PI3Kγ催化亚单元(p110γ)与不同的调控亚单元p101相互作用。
研究也已显示各PI3K亚型具有不同的表达方式。例如，编码PI3Kα的PIK3CA经常在人癌症中突变(Engelman，Nat.Rev.Cancer，9：550-562，2009)。此外，PI3Kδ通常在造血细胞中表达。另外，显示PI3K亚型与癌症、炎症或自身免疫性疾病中的增殖或存活信号传导相关。因为各PI3K亚型具有不同的生物功能，PI3K亚型为治疗癌症或疾病的潜在靶点(美国专利号6,800,620；8,435,988；8,673,906；美国专利申请公开号US2013/0274253)。
因此，存在开发抑制PI3K亚型以治疗PI3K介导的疾病、障碍或病症的治疗剂的需要。
发明内容
本申请提供新的化合物，其为PI3K亚型的抑制剂。本申请还提供组合物，包括药物组合物，包含该化合物的试剂盒，和使用和制备该化合物的方法。本文提供的化合物可用于治疗PI3K亚型介导的疾病、障碍或病症。本申请还提供用于治疗的化合物。本申请还提供用于治疗PI3K亚型介导的疾病、障碍或病症的方法的化合物。此外，本申请提供所述化合物在制备用于治疗PI3K亚型介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
本申请提供具有式(I)结构的化合物:
其中:
X、Y和Z独立地选自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一个为C(R’)；
n为0、1、2、3或4；
m’为0或1；
A为单键或C(O)；
各R’独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的环烷基；
各R1独立地选自卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的磺酰基；
各R2独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的C3-8环烷基；
R3为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、或任选取代的C6-10芳基；
R4为具有至少两个杂原子的6至12元杂芳基，其中各杂原子独立地选自N、O或S，其中所述杂芳基任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素、氰基、-NH2、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6炔基；和
R5为氢或任选取代的C1-6烷基；R5和R3与它们连接的原子任选一起形成4至8元杂环；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
在一方面，本申请的化合物具有式(I)的结构，其中:
A为单键或C(O)；
各R’独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C3-6环烷基，其中所述烷基部分任选取代有C1-4烷氧基；
各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或-SO2C1-4烷基；
各R2独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C3-6环烷基，其中所述烷基部分任选取代有C1-4烷氧基；
R3为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或C6-10芳基；其中所述烷基部分任选取代有羟基或C1-4烷氧基，其中C1-4烷氧基任选取代有C6-10芳基；
R4为具有至少一个芳环和至少两个氮原子的6至12元杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素、氰基、-NH2、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4烷基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C3-8杂芳基，其中C6-10芳基和C3-8杂芳基部分的每一个任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素和C1-6卤代烷基；
R5为氢或C1-4烷基；R5和R3连同它们连接的氮任选一起形成5元杂环；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
在其它方面，本申请的化合物具有式(I)的结构，其中各R1选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基。在其它方面，各R2选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、环丙基和环丁基。在一些方面，本申请的化合物具有式(I)的结构，其中R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、苯基、苄基氧基甲基、苄基氧基乙基、苄基氧基丙基、-CH2OH、-C2H4OH或-C3H6OH。在某方面，R5选自氢、甲基、乙基或丙基。在其它方面，R3和R5与它们连接的原子任选一起形成吡咯烷基。在一些方面，其中R4为具有至少两个氮原子的单环杂芳基，其中R4任选取代有两个或三个独立选自以下的成员：卤素、氰基、-NH2、C1-4烷基和任选取代的C2-4炔基。在一些其它方面，R4为具有至少一个芳环、至少两个氮原子和至少一个选自N、O或S的其它杂原子的双环杂芳基，其中R4任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素、氰基、-NH2和C1-4烷基。在其它方面，R4选自嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基或咪唑并三嗪基；其中各部分任选取代有一个、两个或三个选自以下的成员：卤素、氰基、-NH2、C1-4烷基、C2-4炔基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C4-8杂芳基，其中所述C6-10芳基或C3-8杂芳基部分的每一个任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。
在某些实施方案中，所述PI3K抑制剂为选自表1的化合物，其药学上可接受的盐、异构体或混合物。在一些实施方案中，所述PI3K抑制剂为选自表1a的化合物，其药学上可接受的盐、异构体或混合物。在其它实施方案中，所述化合物为(S)-对映异构体。在其它实施方案中，所述化合物为(R)-对映异构体。在其它实施方案中，所述化合物为阻转异构体。
本申请还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、异构体或混合物，以及至少一种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体的实例可选自载体、辅料和赋形剂。
本文还提供在需要的人中治疗疾病、障碍或病症的方法，其通过向所述人给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。还提供了用于治疗PI3K亚型介导的疾病、障碍或病症的方法的式(I)的化合物。本申请还提供式(I)的化合物在制备用于治疗PI3K亚型介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。在某些实施方案中，所述疾病、障碍或病症与PI3K相关或通过PI3K介导。在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症为炎性疾病。在其它实施方案中，所述疾病、障碍或病症为癌症。
本文还提供了抑制磷脂酰肌醇3-激酶多肽的活性的方法，其通过将所述多肽与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物接触。
还提供了抑制过度或破坏性免疫反应的方法，包括给药有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
还提供了抑制癌细胞生长或增殖的方法，其包括将所述癌细胞与有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物接触。
还提供了试剂盒，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。该试剂盒还可包含标签和/或说明书，指示该化合物用于在需要的人中治疗疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，该疾病、障碍或病症可与PI3K活性相关或通过PI3K活性介导。
还提供了制品，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物和容器。在一个实施方案中，该容器可为瓶、罐、安瓿、预装载注射器或静脉输液袋。
发明详述
以下描述阐述了示例性方法、参数等。这些描述不用来作为本申请范围的限制，而是作为示例性实施方案提供。
如本文中所用，以下词语、短语及符号通常意欲具有如在下文中阐述的含义，但上下文另外说明的情况除外。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2经由碳原子连接。在化学基团之前端或末端的短划线为出于方便之目的；可在存在或不存在一或多个短划线的情况下描绘化学基团而不失去其普通含义。穿过结构中的线所画的波浪线指示基团的连接点。除非在化学上或在结构上需要，否则化学基团所书写或命名的次序不指示或暗示方向性。
前缀“Cu-v”表示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6个碳原子。
本文中，提及“约”一个值或参数包括(且描述)针对该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施例中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数的提及形式。因此，例如提及“该化合物”包括多个这种化合物且提及“该分析”包括提及一或多个分析及其本领域技术人员已知的等效物。
“烷基”是指无支链的或支链的饱和烃链。如本文所述，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)，1至8个碳原子(即，C1-8烷基)，1至6个碳原子(即，C1-6烷基)，或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当命名具有具体数目的碳的烷基时，可包括所有具有该数目的碳的几何异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)，2至8个碳原子(即，C2-8烯基)，2至6个碳原子(即，C2-6烯基)，或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)的脂族基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)，2至8个碳原子(即，C2-8炔基)，2至6个碳原子(即，C2-6炔基)，或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)的脂族基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“酰基”是指基团-C(＝O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；其各自可任选被取代，如本文定义。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰胺基”是指“C-酰胺基”基团(其是指基团-C(═O)NRyRz)，和“N-酰胺基”基团(其是指基团-NRyC(═O)Rz)，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、或杂芳基；其各自可任选被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz其中Ry和Rz独立地选自氢，烷基，卤代烷基，芳基，或杂芳基；其各自可任选被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基团，所述多个环包括稠合体系。如本文所述，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)，6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)，或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不包括以下定义的杂芳基或与其以任何方式重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基环稠合，所得环体系为杂芳基。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的环状烷基，其具有单环或多环(包括稠合、桥接和螺环体系)。术语“环烷基”包括环烯基(即具有至少一个烯基的环状基团)。如本文所述，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)，3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)，3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)，3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)，或3至6环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指如上定义的无支链或支链的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，当一个基团取代有多于一个卤素，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团的烷基，它们可为，但不必须为，相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)各自独立被相同或不同杂原子基团代替的烷基。作为实例，1、2或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子基团代替。杂原子基团包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环烷基，其各自可任选被取代。杂烷基的实例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R为氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、或杂芳基，其各自可任选被取代。如本文所述，杂烷基包括1至10碳原子，1至8个碳原子，或1至4个碳原子；和1至3个杂原子，1至2个杂原子，或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单环、多个环或多个稠合的环的芳族基，其中一个或多个环杂原子独立选自氮、氧和硫。如本文所述，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)，3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)，或3至8碳环原子(即，C3-8杂芳基)；和1至5杂原子，1至4个杂原子，1至3个环杂原子，1至2个环杂原子，或1个环杂原子，所述环杂原子独立选自氮、氧和硫。杂芳基的实例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不包括如上定义的芳基或与其重叠。
“杂环烷基”是指饱和或不饱和的环烷基，其中一个或多个环杂原子独立选自氮、氧和硫。术语“杂环烷基”包括杂环烯基(即具有至少一个烯基的杂环烷基)。杂环烷基可为单环或多环，其中该多环可为稠合、桥接或螺环的。如本文所述，杂环烷基具有2至20个环碳原子(即，C2-20杂环烷基)，2至12个环碳原子(即，C2-12杂环烷基)，2至10个环碳原子(即，C2-10杂环烷基)，2至8个环碳原子(即，C2-8杂环烷基)，3至12个环碳原子(即，C3-12杂环烷基)，3至8个环碳原子(即，C3-8杂环烷基)，或3至6环碳原子(即，C3-6杂环烷基)；具有1至5个环杂原子，1至4个环杂原子，1至3个环杂原子，1至2个环杂原子，或1个环杂原子，所述环杂原子独立选自氮、硫或氧。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、氮杂环丁烷基和吗啉基。
“羟基”是指基团-OH。
“氧代(oxo)”是指基团(＝O)或(O)。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、或芳基。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
可使用某些常用替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定义，否则在基团的组合在本文中称为一个部分(例如芳基烷基)的情况下，最后一个提到的基团含有将所述部分连接到分子其余部分的原子。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分替换。
术语“取代”意思是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子经除氢以外的部分替换，条件为不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚硫酰基、磺酸基、烷基磺酰基、硫氰酸基(thiocyanate)、巯基、硫酮基、或其组合。作为实例，可以存在1、2、3、4、5或6个取代基。本文预期不包括通过进一步用所附取代基无限地限定取代基得到的聚合物或类似不确定的结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基本身取代有取代的芳基，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中连续取代的最大数量为3。例如，取代的芳基被2个其它取代的芳基的连续取代被限制为取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。类似的，上述定义预期不包括不允许的取代方式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这些不允许的取代方式是本领域技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其它化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括，但不限于，“烷基芳基”。除非另有所述，当一个基团描述为任选取代的，该基团的任何取代基本身为未取代的。
在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。在其它实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或多个取代基的环烷基，所述取代基包括烷基、卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、羟基；“取代的芳基”是指具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基和氰基，且“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R取代有一个或多个选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基。在其它实施方案中，所述一个或多个取代基可进一步取代有卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，上述取代基各自都被取代。在其它实施方案中，所述取代基可进一步取代有卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，上述取代基各自都未被取代。
PI3K抑制剂化合物
本申请提供作为PI3K亚型的抑制剂的化合物。在一方面，所述PI3K抑制剂为具有式(J)的结构的化合物:
其中:
W为CH或N；
X、Y和Z独立地选自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一个为C(R’)；
n为0、1、2、3或4；
m’为0或1；A’为OR4、N(R5)C(O)R4或NR5R4；
各R’独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的环烷基；
各R1独立地选自卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的磺酰基；
各R2独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的环烷基；
R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的芳基；
R4为任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的成员的杂芳基：卤素、氰基、-NH2、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的炔基；和
R5为氢或任选取代的烷基，其中R5和R3与它们连接的原子任选一起形成杂环；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
在某实施方案中，该化合物具有式(J)，其中
W为CH或N；
X、Y和Z独立地选自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一个为C(R’)；
n为0、1、2、3或4；
m’为0或1；A’为OR4、N(R5)C(O)R4或NR5R4；
各R’独立地选自氢、卤素、-NH2、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的环烷基；
各R1独立地选自卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基和任选取代的磺酰基；
各R2独立地选自卤素、-NH2、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的环烷基；
R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的芳基；
R4为任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的成员的杂芳基：卤素、氰基、-NH2、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的炔基；和
R5为氢或任选取代的烷基，其中R5和R3与它们连接的原子任选一起形成杂环；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
在另一方面，所述PI3K抑制剂为具有式(I)结构的化合物:
其中:
X、Y和Z独立地选自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一个为C(R’)；
n为0、1、2、3或4；
m’为0或1；
A为单键或C(O)；
各R’独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的环烷基；
各R1独立地选自卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的磺酰基；
各R2独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的C3-8环烷基；
R3为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、或任选取代的C6-10芳基；
R4为具有至少两个杂原子的6至12元杂芳基，其中各杂原子独立地选自N、O或S，其中所述杂芳基任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素、氰基、-NH2、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6炔基；和
R5为氢或任选取代的C1-6烷基；R5和R3与它们连接的原子任选一起形成4至8元杂环；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
本申请还提供式(I)的化合物，其中
X、Y和Z独立地选自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一个为N；
n为1或2；
m’为0或1；
A为单键或C(O)；
各R’独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C3-6环烷基，其中所述烷基部分任选取代有C1-4烷氧基；
各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和-SO2C1-4烷基；
各R2独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C3-6环烷基，其中所述烷基部分任选取代有C1-4烷氧基；
R3为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或C6-10芳基；其中所述烷基部分任选取代有羟基或C1-4烷氧基，其中C1-4烷氧基任选取代有C6-10芳基；
R4为具有至少一个芳环和至少两个氮原子的6至12元杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有1至3个独立选自以下的成员：卤素、氰基、-NH2、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4烷基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C3-8杂芳基，其中C6-10芳基和C3-8杂芳基部分的每一个任选取代有卤素或C1-6卤代烷基；
R5为氢或C1-4烷基；R5和R3连同它们连接的氮任选一起形成5元杂环；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
在某实施方案中，该化合物具有式(I)的结构，其中
X、Y和Z独立地选自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一个为N；
n为1或2；
m’为0或1；
A为单键或C(O)；
各R’独立地选自氢、卤素、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C3-6环烷基，其中所述烷基部分任选取代有C1-4烷氧基；
各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和-SO2C1-4烷基；
各R2独立地选自卤素、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、和C3-6环烷基，其中所述烷基部分任选取代有C1-4烷氧基；
R3为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、或C6-10芳基；其中所述烷基部分任选取代有羟基或C1-4烷氧基，其中C1-4烷氧基任选取代有C6-10芳基；
R4为具有至少一个芳环和至少两个氮原子的6至12元杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有1至3个独立选自以下的成员：卤素、氰基、-NH2、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4烷基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C3-8杂芳基，其中C6-10芳基和C3-8杂芳基部分的每一个任选取代有卤素或C1-6卤代烷基；
R5为氢或C1-4烷基；R5和R3连同它们连接的氮任选一起形成5元杂环；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
在一个实施方案中，该化合物具有式(I)的结构，其中
各R1选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；
各R2选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、环丙基和环丁基；
R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、苯基、苄基氧基甲基、苄基氧基乙基、苄基氧基丙基、-CH2OH、-C2H4OH或-C3H6OH；
R5选自氢、甲基、乙基或丙基；和
R4选自嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基或咪唑并三嗪基；其中嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基或咪唑并三嗪基部分的每一个任选取代有1至3个选自以下的成员：卤素、氰基、-NH2、C1-4烷基、C2-4炔基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C4-8杂芳基，其中所述C6-10芳基或C3-8杂芳基部分的每一个任选取代有选自以下的一个、两个或三个成员：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。
在一个实施方案中，该化合物具有式(I)的结构，其中
各R1选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；
各R2选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、环丙基、环丁基和-NH2；
R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、苯基、苄基氧基甲基、苄基氧基乙基、苄基氧基丙基、-CH2OH、-C2H4OH或-C3H6OH；
R5选自氢、甲基、乙基或丙基；和
R4选自嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并三嗪基或吡唑并嘧啶基；其中嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并三嗪基或吡唑并嘧啶基部分的每一个任选取代有1至3个选自以下的成员：卤素、氰基、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4炔基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C4-8杂芳基，其中所述C6-10芳基或C3-8杂芳基部分的每一个任选取代有选自以下的一个、两个或三个成员：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。
本申请还提供具有式(Ia)的结构的式(J)或(I)的化合物:
其中n、A、R1、R2、R3、R4和R5如本文定义；
m为0、1或2；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
此外，式(J)或(I)的化合物可具有式(Ib)的结构
其中n、m、A、R1、R2、R3、R4和R5如本文定义；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
此外，式(J)或(I)的化合物可具有式(II)的结构
其中n、m、A、R1、R2、R3、R4和R5如本文定义；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
本申请还提供具有式(IIa)结构的式(J)或(I)的化合物
其中n、m、R1、R2、R3和R5如本文定义；
p为0、1、2或3；
各R4a独立地选自卤素、氰基、NH2、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4烷基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C3-8杂芳基，其中C6-10芳基和C3-8杂芳基部分的每一个任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素和C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
本申请还提供具有式(IIb)的结构的式(J)或(I)的化合物
其中n、m、p、R1、R2、R3、R4a和R5如本文定义；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
此外，式(J)或(I)的化合物可具有式(III)的结构:
其中n、m、A、R1、R2、R3、R4和R5如本文定义；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
本申请还提供具有式(IIIa)的结构的化合物:
其中n、m、p、R1、R2、R3、R4a和R5如本文定义；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
本申请还提供具有式(IIIb)的结构的式(J)或(I)的化合物
其中n、m、p、R1、R2、R3、R4a和R5如本文定义；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
本申请还提供具有式(IV)的结构的式(J)或(I)的化合物:
其中n、m、A、R1、R2、R3、R4和R5如本文定义；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
式(J)或(I)的化合物可具有式(IVa)的结构:
其中n、m、p、R1、R2、R3、R4a和R5如本文定义；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
式(J)或(I)的化合物可具有式(IVb)的结构
其中n、m、p、R1、R2、R3、R4a和R5如本文定义；
或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。
在其它实施方案中，该化合物具有式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)，或(IVb)的任一结构，其中各R4a独立地选自卤素、氰基、-NH2、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4烷基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C3-8杂芳基，其中C6-10芳基和C3-8杂芳基部分的每一个任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素和C1-6卤代烷基。在一些其它实施方案中，各R4a独立地选自溴、氟、氯、氰基、-NH2、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基和C2-4炔基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C4-8杂芳基，其中所述C6-10芳基或C3-8杂芳基部分的每一个任选取代有一个或两个独立选自以下的成员：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。
在上述式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)的任一个中，其中n、R1、R2、R3、R4和R5如本文所述；m为0、1或2；且A为单键或C(O)。此外，在上述式(IIa)(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)和(IVb)的任一个中，其中n、R1、R2、R3和R5如本文所述；m为0或1；p为2或3；且各R4a独立地选自卤素、氰基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4烷基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C4-8杂芳基，其中所述C6-10芳基或C3-8杂芳基部分的每一个任选取代有一个或两个独立选自以下的成员：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。
在一个实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1、2、3或4。在一些实施方案中，n为1、2或3。在其它实施方案中，n为1或2。在某些实施方案中，n为1且R1部分可位于喹唑啉酮环的苯基的任何位置。在另一实施方案中，n为2。两个R1取代基或部分可相同或不同。两个R1部分可位于喹唑啉酮环的苯基的任何两个位置。作为实例，第一个R1可位于第二个R1的邻、间或对位。在另一实施方案中，n为3。所有R1取代基或部分可相同或不同，或两个R1可与第三个R1相同或不同。三个R1部分可位于喹唑啉酮环的苯基的任意三个位置。例如，第一个R1可位于第二个R1的邻位，而第一个R1可位于第三三个R1的对位。在另一实施方案中，n为4。所有R1取代基可相同或不同，三个R1可与第四个R1相同或不同，两个R1可与第三个和第四个R1相同或不同。
在一些其它实施方案中，各R1独立地为卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6杂环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C4-8杂芳基，或任选取代的C1-6烷基磺酰基。在某些实施方案中，各R1独立地为卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4卤代烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6环烷基、或任选取代的C1-4烷基磺酰基。在其它实施方案中，各R1独立地为卤素、氰基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、或C1-4烷基磺酰基。在某些实施方案中，各R1独立地选自氟、氯、碘、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、或丙基磺酰基。在一些实施方案中，各R1独立地为氟、氯、碘、氰基、甲基、乙基、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、甲氧基、甲基磺酰基(-SO2CH3)、环丙基甲基、或环丙基。在一个实施方案中，各R1独立地为氟、氯、氰基、甲基磺酰基、甲基、或三氟甲基。
在一个实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1、2或3。在某些其它实施方案中，m为1或2。在其它实施方案中，m为1且R2取代基或部分可位于环的任何位置。在m为2的实施方案中，两个R2取代基可相同或不同。两个R2部分可位于环的任何两个位置。例如，第一个R2可位于第二个R2的邻位，且第一个R2可位于第三个R2的对位。在m为3的实施方案中，所有三个R2可相同或不同，或两个R2可与第三个R2相同或不同。三个R2部分可位于环的任意三个位置。应理解当X、Y和Z中的两个为N，m可为0、1或2。
在一个实施方案中，m’为0。在一些实施方案中，m’为1且R2可位于环上碳环原子的位置(例如并非X、Y或Z，其中X、Y或Z之一为与喹唑啉酮环的连接点)。
在某些实施方案中，各R2独立地选自卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的环烷基。在一些实施方案中，各R2独立地为卤素、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基或任选取代有C1-4烷氧基的C1-4烷基。在一些其它实施方案中，各R2独立地为氟、氯、碘、溴、-CH2F、-CHF2、-CF3,、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。在一个实施方案中，各R2独立地为氟、氯、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、甲氧基乙基、或环丙基。
在某些实施方案中，R3为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、或任选取代的C6-10芳基。在一个实施方案中，R3为氢、C3-6环烷基、C6-10芳基、或任选取代有羟基的C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷氧基、或C3-6环烷基。在一些实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-C2H4OH、-C3H6OH、苄基氧基甲基(即)、或苯基(即)。
在其它实施方案中，R5为氢或任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R5为氢或C1-4烷基。在某些实施方案中，R5为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。在某些其它实施方案中，R5为氢。
在其它实施方案中，R3和R5与它们连接的原子(例如分别为碳和氮)任选形成杂环。在其它实施方案中，所述R3-R5杂环为3至8元杂环烷基(即具有3至8个环成员且至少一个环成员为杂原子的杂环烷基)。在其它实施方案中，所述R3-R5杂环为4至7元杂环烷基(即具有4至7个环成员且至少一个环成员为杂原子的杂环烷基)。在其它实施方案中，所述R3-R5杂环任选取代有卤素。在一个实施方案中，所述R3-R5杂环为5元杂环烷基。在某些其它实施方案中，所述R3-R5杂环为C3-8杂环烷基。在某些实施方案中，所述R3-R5杂环为氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、或吡咯烷基。在一些其它实施方案中，所述R3-R5杂环为吡咯烷基。在一个其它实施方案中，所述R3-R5杂环为取代有卤素的5元杂环烷基。在其它实施方案中，所述R3-R5杂环为取代有氟、氯、溴或碘的吡咯烷基。
在一个实施方案中，R4为具有至少两个氮原子和至少一个芳环的杂芳基，且R4杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的成员：卤素、氰基、-NH2、C1-6烷基、和C1-6卤代烷基。在某些实施方案中，R4杂芳基为6至12元杂芳基(即具有6至12个环成员的杂芳基)。R4杂芳基可为单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，R4杂芳基为具有至少两个氮原子的单环杂芳基。在某些实施方案中，R4杂芳基为具有至少一个芳环、至少两个氮原子和至少一个选自N、O或S的其它杂原子的双环杂芳基。在某些其它实施方案中，R4杂芳基选自嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基。在其它实施方案中，R4杂芳基选自嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并三嗪基和吡唑并嘧啶基。在一些其它实施方案，R4杂芳基为吡唑并嘧啶基。
在上述任一个式中，R4为任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的成员的杂芳基：卤素、氰基、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基，其中C2-6炔基任选取代有C6-10芳基或C4-8杂芳基，其中所述C6-10芳基或C3-8杂芳基部分的每一个任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基，其中所述R4杂芳基选自
在其它实施方案中，所述R4杂芳基选自
在上述任一个式中，R4杂芳基任选取代有C2-6炔基，该C2-6炔基任选取代有C6-10芳基或C4-8杂芳基，该C6-10芳基或C4-8杂芳基每一个任选取代有卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R4为杂芳基，其任选取代有以下的一个成员：被C6-10芳基或C4-8杂芳基取代的C2-6炔基，其中所述C6-10芳基或C3-8杂芳基部分的每一个任选取代有一个选自以下的成员：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。在一些其它实施方案中，R4杂芳基任选取代有1至3个独立选自以下的成员：氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、-NH2和-C≡C，这些取代基任选取代有
在某些其它实施方案中，R4选自嘌呤基、嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基和-NH2。在某些其它实施方案中，R4选自嘌呤基、嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、咪唑并三嗪基和吡唑并嘧啶基，其各自任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基、-NH2、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。在某些其它实施方案中，R4选自噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其各自任选取代有一个或两个独立选自以下的成员：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基和-NH2。在其它实施方案中，R4选自噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其各自任选取代有两个独立选自以下的成员：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基和-NH2。在其它实施方案中，R4选自噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基和咪唑并三嗪基，其各自任选取代有一个选自以下的成员：氯、氟、溴、碘和-NH2。在一些其它实施方案中，R4为嘧啶基或吡嗪基且R4任选取代有至少一个-NH2。在某些其它实施方案中，R4为嘧啶基或吡嗪基，各自取代有两个或三个独立选自以下的成员：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基和-NH2，且该两个或三个成员中至少一个为-NH2。在其它实施方案中，R4为嘧啶基或吡嗪基，各自取代有两个或三个独立选自以下的成员：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基和-NH2，且该两个或三个成员中至少一个为-NH2。在其它实施方案中，R4为异噻唑并嘧啶基或吡唑并嘧啶基，各自取代有两个或三个独立选自以下的成员：氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、氰基、-NH2、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基，且该两个或三个成员中至少一个为-NH2。
在一些实施方案中，A为C(O)。在某些实施方案中，A为单键。A的各种和全部变化可与上述n、m’、m、X、Y、Z、R’、R1、R2、R3、R4和R5的各种和全部变化组合。在一些其它实施方案中，A为C(O)且R4杂芳基为以上定义的双环基团。在其它实施方案中，A为单键且R4杂芳基为以上定义的双环基团。在其它实施方案中，A为C(O)且R4杂芳基为选自嘧啶基和吡嗪基的单环基团。在其它实施方案中，A为单键且R4杂芳基为选自嘧啶基和吡嗪基的单环基团。
在其它实施方案中，A’为OR4。在一些其它实施方案中，A’为N(R5)C(O)R4。在其它实施方案中，A’为NR5R4。A’的各种和全部变化可与上述n、m’、X、Y、Z、R’、R1、R2、R3、R4和R5的各种和全部变化组合。
在其它实施方案中，X、Y和Z独立地为C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一个为C(R’)。例如，在其中X为C(R’)的式(Ia)和(Ib)中，当Y为C(R’)时，Z为N或C(R’)；当Y为N时，Z为N或C(R’)；当Z为C(R’)时，Y为N或C(R’)；且当Z为N时，Y为N或C(R’)。在式(I)中，X、Y和Z独立地为C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一个为C(R’)。在某些实施方案中，X、Y和Z都为C(R’)。在一些实施方案中，X、Y和Z中至少两个为C(R’)。在其它实施方案中，X、Y或Z至少一个为C(R’)。在某些其它实施方案中，X、Y和Z中至少两个为N。在一些其它实施方案中，X、Y和Z中至少一个为N。应理解R’可为与喹唑啉酮环的连接点。在这些实施方案中，X、Y或Z为经由R’连接(R′attachment)与喹唑啉酮环的连接点。R’独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的环烷基。在一些实施方案中，各R’独立地为卤素、任选取代有C1-4烷氧基的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。在一些其它实施方案中，各R’独立地为氟、氯、碘、溴、-CH2F、-CHF2、-CF3,、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。在一个实施方案中，各R’独立地为氟、氯、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、甲氧基乙基、或环丙基。在一个实施方案中，各R’独立地为-NH2。在其它实施方案中，各R’独立地为卤素、-NH2、任选取代有C1-4烷氧基的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。在一些其它实施方案，各R’独立地为-NH2、氟、氯、甲基、-CH2F、-CHF2、-CF3、甲氧基乙基、或环丙基。
在某些实施方案中，W为CH或N。在某些其它实施方案中，W为CH。在其它实施方案中，W为N。W的各种和全部变化可与上述n、m’、X、Y、Z、A’、R’、R1、R2和R3的各种和全部变化组合。
在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)和(IVb)中，n，R1、R2、R3和R5如式(I)和(J)所述；m为0、1或2；p为0、1、2或3；且R4a独立地选自卤素、氰基、-NH2和任选取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，p为0。在某些实施方案中，p为1、2或3。在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为1且R4a部分可位于嘧啶基或吡嗪基环的任何位置。在另一实施方案中，p为2且两个R4a取代基或部分可相同或不同；该两个R4a部分的每一个可位于嘧啶基或吡嗪基环的任何位置。在另一实施方案中，p为3且所有R4a取代基可相同或不同，或两个R4a可与第三个R4a相同或不同。
在本申请中，各R4a独立地选自卤素、-NH2、氰基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4烷基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C4-8杂芳基，其中所述C6-10芳基或C3-8杂芳基部分的每一个任选取代有一个或两个独立选自以下的成员：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。在一些实施方案中，各R4a独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、-NH2、甲基、乙基、丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基，氟乙基和二氟乙基，其中至少一个R4a为-NH2。在其它实施方案中，p为2或3，且至少一个R4a为-NH2。p和R4a的各种和全部变化可与上述n、m、R1、R2、R3和R5的各种和全部变化组合。
本申请的化合物可携带一个或多个手性中心。携带手性中心的化合物具有相同的分子式和相同的化学名，具有不同的立体异构体指定。例如，携带一个手性中心的以下2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈可拆分为(S)和(R)对映异构体，(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和((R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。
本申请的代表性化合物列于下表1。其它代表性化合物列于下表1a。所述化合物可使用化学领域公认的命名系统和符号命名，包括，例如，ChemBioDraw Ultra 12.0，Chemical Abstract Service(CAS)，和International Union of Pure and AppliedChemistry(IUPAC)。例如，表1中的化合物1可分别使用IUPAC或ChemBioDraw Ultra 12.0命名为2,4-二氨基-6-[[(1S)-1-[5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2-基]丙基]氨基]嘧啶-5-甲腈或(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。
表1.代表性化合物
表1a.代表性化合物
本申请提供本文所述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、互变异构体、立体异构体、对映异构体、外消旋化合物、阻转异构体、多晶形、前药、或其混合物。另外，本申请提供根以下化合物，其中1到n个连接到碳原子的氢原子可置换为氘原子或D，其中n为分子中氢原子的数目。已知氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加抗代谢性，且因此当向哺乳动物给予时，可适用于增加本文中所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的半衰期。参看例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,TrendsPharmacol.Sci.，5(12):524-527(1984)。通过本领域中熟知的手段，例如通过采用一或多个氢原子已被氘置换的起始物质来合成此类化合物。
术语“本申请的化合物”、“本文所述的化合物”、“本文所述任一式的的化合物”或其变体是指具有式(J)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)和(IVb)任一结构的化合物。在一些实施方案中，本申请的化合物为本文所述的化合物1-291。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”指的是化合物、盐、组合物、剂型以及其它物质，适用于制备适用于兽医学或人类医药用途的药物组合物。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”指的是保留基础化合物的生物有效性和特性且在生物学上或在其它方面并非不合需要的药物化合物的盐。存在酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。适用于与基础化合物反应形成药学上可接受的盐(分别为酸加成盐或碱加成盐)的酸和碱为本领域技术人员已知。类似地，从基础化合物(披露时)制备药学上可接受的盐的方法为本领域的技术人员所已知且披露于例如Berge等人Journal of Pharmaceutical Science,1977年1月第66卷,第1期和其它来源中。如果本文中所述的化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸式盐溶液碱化获得游离碱。相对来说，如果产物为游离碱，那么可根据从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将所述游离碱溶解于合适的有机溶剂中且用酸处理所述溶液，产生加成盐，具体来说药学上可接受的加成盐。
“异构体”是指具有相同分子式的化合物。如本文所述，术语异构体包括双键异构体、外消旋化合物、立体异构体、对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。单一异构体，如对映异构体或非对映异构体，可通过不对称的合成或通过拆分异构体混合物而得到。异构体混合物(例如外消旋化合物)的拆分可通过例如，常规方法实现，如在拆分剂的存在下结晶，或色谱法，使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱。“双键异构体”是指具有碳-碳双键的化合物的Z-和E-形式(或顺-和反-形式)。
“阻转异构体”指的是当围绕分子中的单键的旋转由于与所述分子其它部分的空间相互作用受阻或受到极大地阻碍且在单键两端的取代基不对称，即其不需要立构中心时，产生的构象立体异构体。在围绕单键的旋转能垒足够高且构象之间的相互转化足够慢的情况下，可允许异构物质的分离和分开。阻转异构体可通过本领域众所周知的方法分离。除非另有所述，该说明书预期包括单独的阻转异构体以及混合物。此外，如本领域技术人员所理解，阻转异构体可通过相同化学名表示，而具有不同的阻转异构体指定。作为实例，以下结构为化合物84，(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈的阻转异构体。
“外消旋化合物”是指对映异构体的混合物。
“立体异构体”或“立体异构形式”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。如果化合物具有一个或多个不对称中心或不对称取代的双键，则其可以立体异构形式存在，因此，可制备为单独的立体异构体或混合物。除非另有所述，该说明书预期包括单独的立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和立体异构体的分离的方法是本领域熟知的(参见，例如，Advanced Organic Chemistry第4章，第4版，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992)。
“互变异构体”或“互变异构形式”是指化合物的交替形式，其不同之处在于质子的位置，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或杂芳基如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述的任一通式化合物的盐的溶剂化物。还提供了所述通式化合物的水合物。
“前药”在药物领域定义为药物无生物学活性的衍生物，其在给药至人体后根据一些化学或酶途径转化为有生物学活性的母体药物。
在上述任一实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐为(S)-对映异构体。在上述任一实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐为(R)-对映异构体。在上述任一实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐为阻转异构体。
本申请还提供组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐的对映异构体的混合物。在一个实施方案中，该混合物为外消旋混合物。在其它实施方案中，该组合物包含的化合物的(S)-对映异构体超过对应的化合物的(R)-对映异构体。在一些实施方案中，该组合物包含化合物的(S)-对映异构体且基本上不含其对应的(R)-对映异构体。在某些实施方案中，基本上不含(R)-对映异构体的组合物具有少于约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％、0.05％、或0.01％的(R)-对映异构体。在其它实施方案中，包含化合物的(S)-对映异构体或其药学上可接受的盐的组合物，相对其对应的(R)-对映异构体占优势，其摩尔比为至少或约9:1，至少或约19:1，至少或约40:1，至少或约80:1，至少或约160:1，或至少或约320:1。
包含根据本文所述通式任一个的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以对映异构体过量(e.e.)包含该化合物。作为实例，具有95％(S)-异构体和5％(R)-异构体的化合物将具有90％的e.e.。在一些实施方案中，所述化合物具有的e.e.为至少约60％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或99％。
在上述任一实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐为阻转异构体。另一实施方案提供组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐的阻转异构体的混合物。作为实例，化合物具有95％一种阻转异构体和5％另一阻转异构体。在一些实施方案中，化合物分别具有约90、80、70、60、50、40、30、20、或10％的一种阻转异构体和10、20、30、40、50、60、70、80、或90％的另一阻转异构体。
本申请还提供本文所述的化合物的游离碱形式。在某些实施方案中，本文提供了本文所述化学式的化合物的对映异构体、(R)或(S)构型。在其它实施方案中，本文提供了本文所述化学式的化合物的阻转异构体。
本申请还提供包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的组合物。所述组合物可包含外消旋混合物、含对映异构体过量的一种对映异构体的混合物或单一非对映异构体或非对映异构体混合物。这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本文中，好像具体且分别地列举各种和每一异构形式一样。
在某些实施方案中，本文还提供本文所述的化合物的多晶型物，如晶体和无定形形式。在一些实施方案中，还提供本文所述的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的螯合物、非共价络合物以及其混合物。“螯合物”通过使化合物在两个(或两个以上)点处配位至金属离子来形成。“非共价错合物”通过化合物与另一分子的相互相用形成，其中在所述化合物与所述分子之间不形成共价键。举例来说，络合可通过范德华力相互作用、氢键合以及静电相互作用(也称作离子键合)发生。
化合物的治疗用途
本文所述化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物可用于治疗PI3K亚型介导的疾病和/或病症。此外，本申请提供用于治疗的化合物。此外，本文提供了抑制一种或多种PI3K亚型的方法。在一个实施方案中，提供了使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物抑制PI3Kδ活性的方法。在其它实施方案中，提供了使用所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物抑制PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的方法。本申请还提供用于这些方法的方法。PI3K亚型可选择性或特异性被抑制。此外，所述化合物可用于治疗性或预防性抑制PI3K活性，如PI3Kδ和/或PI3Kβ。
根据本申请的化合物可与一种或多种其它治疗剂组合使用。所述治疗剂可为化合物、抗体、多肽或多核苷酸的形式。所述治疗剂包括，但不限于，化学治疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂、抗纤维化剂、抗血管形成剂、治疗性抗体，或其任意组合。在一个实施方案中，本申请提供包含本文所述的化合物和其它治疗剂的产品，其作为组合制剂以用于同时、分开或相继用于治疗，例如治疗PI3K亚型介导的疾病、障碍或病症的方法。
此外，所述治疗剂可为抑制或调节以下激酶活性的那些：布鲁顿酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶、凋亡信号调节激酶、Janus激酶、赖氨酰氧化酶、赖氨酰氧化酶-样蛋白、基质金属肽酶、含溴结构域蛋白、腺苷A2B受体、异柠檬酸脱氢酶、丝氨酸/苏氨酸激酶TPL2、盘状结构域受体(discoidin domain receptor)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、组蛋白脱乙酰基酶、蛋白激酶C，或其任意组合。在某些实施方案中，所述治疗剂可选自PI3K(包括PI3Kγ，PI3Kδ，PI3Kβ，PI3Kα，和/或泛-PI3K)抑制剂、JAK(Janus激酶，包括JAK1，JAK2，和/或JAK3)抑制剂、SYK(脾酪氨酸激酶)抑制剂、BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂、A2B(腺苷A2B受体)抑制剂、ACK(活化的CDC激酶，包括ACK1)抑制剂、ASK(凋亡信号调节激酶，包括ASK1)抑制剂，Aurora激酶、BRD(含溴结构域蛋白，包括BRD4)抑制剂、Bcl(B-细胞CLL/淋巴瘤，包括Bcl-1和/或Bcl-2)抑制剂、CAK(CDK-活化激酶)抑制剂、CaMK(钙调蛋白-依赖性蛋白激酶)抑制剂、CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶，包括CDK1、2、3、4和/或6)抑制剂、CK(酪蛋白激酶，包括CK1和/或CK2)抑制剂、DDR(盘状结构域受体，包括DDR1和/或DDR2)抑制剂、EGFR抑制剂、FXR(法尼醇x受体)抑制剂、FAK(粘着斑激酶)抑制剂、GSK(糖原合酶激酶)抑制剂、HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)抑制剂、IDO(吲哚胺2,3-二氧化酶)抑制剂、IDH(异柠檬酸脱氢酶，包括IDH1)抑制剂、IKK(l-Kappa-B激酶)抑制剂、KDM5(赖氨酸脱甲基酶)抑制剂、LCK(淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶)抑制剂、LOX(赖氨酰氧化酶)抑制剂、LOXL(赖氨酰氧化酶样蛋白，包括LOXL1，LOXL2，LOXL3，LOXL4，和/或LOXL5)抑制剂、MTH(mutT同系物)抑制剂、MEK(促分裂原-活化的蛋白激酶激酶)抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP，包括MMP2和/或MMP9)抑制剂、促分裂原-活化的蛋白激酶(MAPK)抑制剂、PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)抑制剂、PD-L1(程序性死亡-配体1)抑制剂、PDGF(血小板-衍生的生长因子)抑制剂、磷酸化酶激酶(PK)抑制剂、PLK(polo样激酶，包括PLK1、2、3)抑制剂、蛋白激酶(PK，包括蛋白激酶A，B，C)抑制剂、STK(丝氨酸/苏氨酸激酶)抑制剂、STAT(信号转导和转录)抑制剂、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶抑制剂、TBK(tank-结合激酶)抑制剂、TLR(toll样受体调节剂，包括TLR-1，TLR-2，TLR-3，TLR-4，TLR-5，TLR-6，TLR-7，TLR-8，TLR-9，TLR-10，TLR-11，TLR-12，和/或TLR-13)抑制剂、TK(酪氨酸激酶)抑制剂、TPL2(丝氨酸/苏氨酸激酶)抑制剂、NEK9抑制剂、Abl抑制剂、p38激酶抑制剂、PYK抑制剂、PYK抑制剂、c-Kit抑制剂、NPM-ALK抑制剂、Flt-3抑制剂、c-Met抑制剂、KDR抑制剂、TIE-2抑制剂、VEGFR抑制剂、SRC抑制剂、HCK抑制剂、LYN抑制剂、FYN抑制剂、YES抑制剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂、抗纤维化剂、抗血管形成剂、治疗用抗体，或其任意组合。在一些实施方案中，所述JAK抑制剂为N-(氰基甲基)-4-[2-(4-吗啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺(通过ChemDraw命名)(也可称为CYT0387或momelotinib)且可通过美国专利号8,486,941所述的方法合成。在某实施方案中，该SyK抑制剂为6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(通过ChemDraw命名)(也可称为6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(吗啉-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)且可通过美国专利号8,450,321所述的方法合成。在其它实施方案中，BTK抑制剂为按照ChemDraw命名的(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(也可为6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮)，且可通过美国专利8,557,803的方法合成。
化疗剂可由其作用机理分类为例如下组：抗代谢/抗癌剂，例如嘧啶类似物(氟尿苷、卡培他滨、和阿糖胞苷)；和嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂；抗增殖/抗有丝分裂剂，包含天然产物例如长春花生物碱(长春碱、长春新碱、和微管蛋白抑制剂例如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、长春碱、诺考达唑、埃坡霉素(epothilone)和诺维本(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(依托泊苷、替尼泊苷)；DNA破坏剂(放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环磷酰胺(Cytoxan)、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、氮芥(merchlorehtamine)、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴肼、紫杉酚、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺；抗生素例如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；酶(L-天门冬酰胺酶，全身性代谢L-天冬酰胺和消灭没有能力合成其自身天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，例如氮芥环磷酰胺及类似物，美法仑、苯丁酸氮芥)，和(六甲蜜胺和塞替哌)、烷基亚硝基脲(BCNU)及类似物，链佐星)、三氮烯-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢剂，例如叶酸类似物(氨甲喋呤)；铂配位复合物(顺铂、奥沙利铂(oxiloplatinim)、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林(goserelin)、比卡鲁胺(bicalutamide)，尼鲁米特(nilutamide))和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐和其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂，链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷；抗转移剂；抑分泌剂(布雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制剂、他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤、霉酚酸酯；化合物(TNP-470、染料木黄酮)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂)；血管紧张素受体阻滞剂，一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗、利妥昔单抗)；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸)；抑制剂，拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、更生霉素、替尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康和米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康、喜树碱)，皮质激素(可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松和泼尼松龙)；生长因子信号转导激酶抑制剂；功能障碍诱导剂，毒素例如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳杆菌腺苷酸环化酶毒素，或白喉毒素，和胱天蛋白酶激活剂；和染色质。
本文所用的术语“化疗剂”或“化疗药”(或“化疗”，在用化疗剂的治疗的情况中)指包含用于治疗癌症的任何非蛋白质的(即非肽的)化学化合物。化疗剂的实例包含烷化剂，例如塞替哌和环磷酰胺(CYTOXAN)；烷基磺酸酯诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)，尤其是刺孢霉素γ1I、刺孢霉素phiI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；甲酰四氢叶酸；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK(r)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫衫烷，例如例如紫杉醇(TAXOL(r))和多西他赛(TAXOTERE(r))；苯丁酸氮芥；吉西他滨(Gemzar(r))；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vancristine)；长春瑞滨(Navelbine(r))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；希罗达(xeoloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine,DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoicacid)；卡培他滨(capecitabine)；FOLFIRI(氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸和伊立替康)，和上述任何物质的药学可接受盐、酸或衍生物。在本申请中使用或包括一种或多种化学治疗剂。
“化疗剂”定义还包括用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素剂，例如抗雌激素剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括，例如他莫昔芬(包括NolvadexTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston(r))；芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中调节雌激素的生成，例如4(5)-咪唑类、氨鲁米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(Megace(r))、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑(Rivisor(r))、来曲唑(Femara(r))和阿那曲唑(Arimidex(r))；和抗雄激素药，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和上述任何一个的药学上可接受盐、酸或衍生物。
抗血管生成药的示例包括但不限于，视黄酸和其衍生物、2-甲氧基雌二醇、血管他丁(r)，内皮他丁(r)、舒拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨衍生的抑制剂、紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化壳多糖衍生物(从雪花蟹壳中制备)、硫酸化多糖肽多糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节物，包含例如脯氨酸类似物((1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺羟基脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫杂脯氨酸(thiaproline)、α-联吡啶、β-氨基丙腈富马酸、4-丙基-5-(4-吡啶)-2(3h)-噁唑酮；氨甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2-巨球蛋白血清、chimp-3、糜蛋白酶抑制素、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯邻氨苯甲酸二钠或"CCA"、沙利度胺；血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金属蛋白酶抑制剂如BB94。其他抗血管生成剂包含抗体，优选针对下述血管生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。参见Ferrara N.和Alitalo,K."Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors"(1999)Nature Medicine5:1359-1364。
抗纤维化剂包括，但不限于，化合物如β-氨基丙腈(BAPN)，以及以下公开的化合物：Palfreyman等人在1990年10月23日公开的名称为"Inhibitors of lysyl oxidase"的的美国专利4,965,288公开的化合物，其涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症的用途；Kagan等人在1991年3月5日公开的名称为"Anit-fibroticagents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ usingadjacently positioned diamine analogue substrate"的美国专利4,997,854中的化合物，其涉及抑制LOX以治疗多种病理纤维化状态的化合物，其在此引入作为参考。其它示例性抑制剂描述于Palfreyman等人在1990年7月24日公开的名称为"Inhibitors of lysyloxidase"的美国专利4,943,593中的化合物，其涉及化合物如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺；以及例如，美国专利5,021,456；美国专利5,5059,714；美国专利5,120,764；美国专利5,182,297；美国专利5,252,608中的化合物(涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺)；和美国专利申请号2004/0248871，其在此引入作为参考。示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基反应的伯胺，且更具体为那些在与羰基结合后产生经共振稳定的产物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、以及它们的衍生物，氨基脲，和脲衍生物，氨基腈，如β-氨基丙腈(BAPN)，或2-硝基乙基胺，不饱和或饱和卤代胺，如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺、对-卤代苄基胺，硒代高半胱氨酸内酯。此外，该抗纤维化剂为铜螯合剂，渗透或不渗透细胞。示例性化合物包括间接抑制剂，如阻断醛衍生物(源自通过赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟赖氨酰残基的氧化脱氨)的化合物，如硫醇胺，特别是D-青霉胺，或其类似物如2-氨基-5-疏基-5-甲基己酸，D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸，对-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸，4-((对-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化钠(sodium-4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butane sulphurate)，2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸盐(sulphanate)，4-疏基丁烷亚磺酸钠三水合物。
免疫治疗剂包括且不限于适用于治疗患者的治疗性抗体；诸如阿巴伏单抗(abagovomab)、阿达木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿玛西单抗(amatuximab)、anatumomab、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴维昔单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐单抗(bevacizumab)、比伐珠单抗(bivatuzumab)、布林莫单抗(blinatumomab)、贝伦妥单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、昔瓦土单抗(clivatuzumab)、康纳木单抗(conatumumab)、达土木单抗(daratumumab)、德珠单抗(drozitumab)、杜里土单抗(duligotumab)、杜西吉土单抗(dusigitumab)、地莫单抗(detumomab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛图单抗(dalotuzumab)、依美昔单抗(ecromeximab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、恩斯土昔单抗(ensituximab)、鄂托默单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法里土珠单抗(farietuzumab)、费拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、非吉单抗(figitumumab)、法兰土单抗(flanvotumab)、浮土西单抗(futuximab)、加尼图单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉瑞昔单抗(girentuximab)、格雷巴土木单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈伏单抗(igovomab)、伊姆加土珠单抗(imgatuzumab)、因达西单抗(indatuximab)、伊诺妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛瓦土珠单抗(lorvotuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫昔土莫单抗(moxetumomab)、纳纳土单抗(narnatumab)、那莫单抗(naptumomab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺伐木单抗(nofetumomabn)、奥卡拉珠单抗(ocaratuzumab)、奥伐木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥那组单抗(onartuzumab)、奥普珠单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨珠单抗(parsatuzumab)、帕特里土单抗(patritumab)、潘妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥单抗(pintumomab)、普托木单抗(pritumumab)、拉克莫单抗(racotumomab)、拉德瑞单抗(radretumab)、里乐木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、思图昔单抗(siltuximab)、辛图珠单抗(simtuzumab)、索利托单抗(solitomab)、他卡珠单抗(tacatuzumab)、他普莫单抗(taplitumomab)、泰纳莫单抗(tenatumomab)、泰普洛单抗(teprotumumab)、替加珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、土库珠单抗(tucotuzumab)、尤必昔单抗(ublituximab)、维托珠单抗(veltuzumab)、沃尔希珠单抗(vorsetuzumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎鲁姆单抗(zalutumumab)、欧比托珠单抗(obinutuzumab)、CC49及3F8。所例示的治疗性抗体可进一步用放射性同位素粒子标记或与其组合，该放射性同位素粒子诸如铟In 111、钇Y 90、碘1-131。
本申请还提供治疗正经历一种或多种标准治疗，如化学治疗、放射治疗、免疫治疗、外科手术、或其组合的受试者的方法。因此，一种或多种治疗剂或抑制剂可在给予化学治疗、放射治疗、免疫治疗、外科手术或其组合之前、之中或之后给予。
化疗治疗的其他实例(包括标准或实验的化疗)在下文中描述。此外，一些淋巴瘤的治疗见于Cheson,B.D.,Leonard,J.P.,“Monoclonal Antibody Therapy for B-CellNon-Hodgkin’s Lymphoma”The New England Journal of Medicine 2008,359(6),p.613-626；和Wierda,W.G.,“Current and Investigational Therapies for Patients withCLL”Hematology 2006,第285-294页。在美国，淋巴瘤的发病模式在Morton,L.M.等人“Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States,1992-2001”Blood 2006,107(1),第265-276页进行分析。
免疫治疗剂的实例包括，但不限于，利妥昔单抗(如Rituxan)、阿仑单抗(如Campath、MabCampath)、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗MN-14抗体、抗TRAIL、抗TRAIL DR4和DR5抗体、抗CD74抗体、阿泊珠单抗、贝伐单抗、CHIR-12.12、依帕珠单抗(hLL2-抗CD22人源化抗体)、加利昔单抗、ha20、替伊莫单抗、鲁昔单抗、米拉珠单抗、奥伐木单抗、PRO131921、SGN-40、WT-1类似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西莫单抗、自体人肿瘤-衍生的HSPPC-96和维托珠单抗。其它免疫治疗剂包括使用基于个体患者肿瘤的基因构成(geneticmakeup)的癌症疫苗，如淋巴瘤疫苗实例为GTOP-99
化学治疗剂的实例包括阿地白介素、alvocidib、抗癌肽AS2-1、抗癌肽A10、抗胸腺细胞球蛋白、氨磷汀三水合物、氨基喜树碱、三氧化二砷、βalethine、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、ABT-199、BMS-345541、硼替佐米苔藓抑素1、白消安、卡铂、campath-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬净、氯法拉滨、顺铂、克拉屈滨(Leustarin)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、姜黄素、环孢菌素、环磷酰胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、DT PACE、多西紫杉醇、多拉司他汀10、多柔比星(Adriblastine)、盐酸多柔比星、enzastaurin、阿法依伯汀、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、芬维A胺、非格司亭、美法仑、美司钠、夫拉平度、氟达拉滨(Fludara)、格尔德霉素(17-AAG)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、来那度胺(CC-5013)、淋巴因子-活化的杀伤细胞、美法仑、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、霉酚酸酯、奈拉滨、奥利默森(Genasense)Obatoclax(GX15-070)、奥利默森、乙酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、PD0332991、PEG化脂质体盐酸多柔比星、培非司亭、喷司他丁(Nipent)、哌立福辛、泼尼松龙、泼尼松、R-roscovitine(Selicilib、CYC202)、重组干扰素α、重组白介素-12、重组白介素-11、重组flt3配体、重组人血小板生成素、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、坦西莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、塞替派、替吡法尼、(硼替佐米或PS-341)、长春新碱(Oncovin)、硫酸长春新碱、长春瑞滨二酒石酸盐、伏立诺他(SAHA)、伏立诺他、和FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)、hyperCVAD(超分割环磷酰胺(hyperfractionated cyclophosphamide)、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤、阿糖胞苷)、ICE(异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、R-CHOP(利妥昔单抗加CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗加CVP)、R-FCM(利妥昔单抗加FCM)、R-ICE(利妥昔单抗-ICE)和R-MCP(R-MCP)。
所述治疗可补充有任何上述用干细胞移植或处理的治疗或与其组合。一种改良的方法的实例为放射免疫治疗，其中单克隆抗体与放射性同位素粒子，如铟In 111、钇Y 90、碘I-131组合。组合治疗的实例包括，但不限于，碘-131托西莫单抗钇-90替伊莫单抗 与CHOP。
其它治疗过程包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身照射、输注干细胞、干细胞支持的骨髓去除(干细胞支持的骨髓根除)、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、药理学研究、低-LET钴-60γ射线治疗、博来霉素、常规手术、放射疗法和非骨髓根除的同种异基因造血干细胞移植。
在一些实施方案中，所述方法包括以治疗有效量向需要的人给药本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。该方法可用于治疗患有或认为患有疾病或病症的患者，该疾病或病症的症状或病理由PI3Kβ和/或PI3Kδ的表达或活性所介导。所述患者可为哺乳动物或人。在某实施方案中，所述患者可为人。
“治疗”或“处理”是用于得到有益的或者希望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或者希望的临床结果可包括以下中的一个或者多个：a)抑制疾病或者病症(例如，减少疾病或者病症所导致的一个或者多个症状和/或减轻疾病或者病症的程度)；b)减慢或者阻止与疾病或者病症相关联的一个或者多个临床症状的发展(例如，稳定疾病或者病症，防止或者延缓疾病或者病症的恶化或者进展和/或防止或者延缓疾病或者病症的传播(例如，转移))；和/或c)减轻疾病，即，导致临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或者病症的部分或者全部缓解，增强其它药疗法的效果，延缓疾病进展，提高生命质量和/或延长存活)。
“预防”或“防止”是指疾病或病症的任何处理，其使得疾病或病症的临床症状不发展。在一些实施方案中，化合物可给药于处于疾病或病症风险或具有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“受试者”或“患者”指的是动物，如哺乳动物(包括人)，其已经或者将要为治疗、观察或实验的对象。本申请所述方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物；在一个实施方案中，受试者为人类。“有此需要的受试者”指的是人类，其可已经患有或者被怀疑患有会从某治疗(例如用根据本申请的PI3K抑制剂化合物治疗)受益的疾病、障碍或病症。在某些实施方案中，所述受试者可为以下人类，其(i)未接受任何处理，包括化学治疗处理，(ii)用至少一种化学治疗处理基本难治的，(iii)处于用化学治疗处理后的复发中，或(i)和(ii)二者。在一些实施方案中，所述受试者是至少一种、至少两种、至少三种或至少四种化学治疗处理(包括标准或实验化学疗法)难治的。
术语“治疗有效量”或“有效量”的本申请的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物，是指当给予受试者足以实现治疗的量，以提供治疗益处，如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可为足以减少对PI3Kδ和PI3Kβ活性的抑制有响应的疾病或病症的症状的量。所述治疗有效量可取决于受试者和治疗的疾病或者病症、受试者的体重和年龄、疾病或者病症的严重性和给药方式而改变，其可由本领域普通技术人员容易地确定。
除了所述治疗用途，本文所述的化合物对某些PI3K亚型具有选择性或选择性抑制。在一个实施方案中，该化合物对PI3Kβ具有选择性。在一些实施方案中，该化合物对PI3Kδ具有选择性。在其它实施方案中，该化合物对PI3Kβ和PI3Kδ具有选择性。对PI3K亚型的选择性可通过测量化合物在抑制某些PI3K亚型中的活性而确定，其使用以下实施例中所述的测试或常用的方法。应理解条件(例如试剂浓度或培养温度)可改变且测试结果可改变。在一些情况下，所述值可在1至3倍的范围内改变。
术语“抑制”指示生物学活性或过程的基线活性的降低。术语“PI3K亚型的活性的抑制”或其变体是指相对于不存在本文所述的化合物的情况下PI3K亚型的活性，直接或间接响应于本文所述任一式的化合物存在的任何PI3K亚型(例如，α、β、γ或δ)活性的降低。“PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的抑制”或其变体是指相对于不存在本文所述的化合物的情况下PI3Kδ和/或PI3Kβ的活性，直接或间接响应于本文所述化合物的存在的PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的降低。在一些实施方案中，PI3K亚型活性的抑制可在治疗前的同一受试者中比较，或与其它不接受所述治疗的受试者比较。
不希望被任何理论所束缚，PI3K活性的降低可能是由于化合物与PI3K的直接相互作用，或由于本文所述的化合物与影响PI3K活性的一种或多种其它因素的相互作用。例如，化合物的存在可通过直接结合至PI3Kδ和/或PI3Kβ，通过引起(直接或间接)另一因素来降低PI3Kδ和/或PI3Kβ活性，或通过(直接或间接)降低细胞或有机体中存在的PI3Kδ和/或PI3Kβ的量来降低PI3Kδ和/或PI3Kβ的活性。
术语“PI3K抑制剂”或其变体是指抑制PI3K的活性的化合物。术语“PI3K亚型选择性抑制剂”或其变体是指抑制一种或多种PI3K亚型的活性比其它其余PI3K亚型更有效的化合物。作为实例，术语“PI3Kβ选择性抑制剂”通常是指抑制PI3Kβ亚型的活性比PI3K家族的其它亚型更有效的化合物，且术语“PI3Kδ选择性抑制剂”通常是指抑制PI3Kδ亚型的活性比PI3K家族的其它亚型更有效的化合物。术语“双重PI3Kδ/β选择性抑制剂”通常是指抑制PI3Kδ和PI3Kβ亚型二者的活性比PI3K家族的其它亚型更有效(例如，PI3Kα或γ)的化合物。
化合物作为酶活性(或其它生物学活性)的抑制剂的相对功效可如下建立：确定各化合物抑制活性达预定程度的浓度，然后比较结果。在一个实施方案中，化合物作为一种或多种PI3K亚型的抑制剂的功效可通过在生物化学测试中抑制50％活性的化合物浓度来测量，即，50％抑制浓度或“IC50”。IC50值的测定可使用现有技术已知的常规技术实现，包括以下实施例中所述的技术。通常，IC50可通过在一系列浓度的研究化合物存在下测量给定酶的活性确定。然后可将实验获得的酶活性值针对使用的化合物浓度绘图。显示50％酶活性(相比于不存在任何抑制剂的活性)的抑制剂的浓度作为IC50值。类似地，其它抑制浓度可通过活性的适当确定而定义。例如，在一些情形中可能需要建立90％抑制浓度，即，IC90。
根据本申请，PI3Kβ选择性抑制剂为以下化合物，其具有的对PI3Kβ的50％抑制浓度(IC50)为对PI3Kα或PI3Kγ或PI3Kα和PI3Kγ二者的IC50的至多10分之一，至多20分之一，至多30分之一，至多50分之一，至多100分之一，至多200分之一，或至多500分之一。此外，PI3Kδ/β选择性抑制剂为以下化合物，其具有的对PI3Kβ和PI3Kδ的50％抑制浓度(IC50)为对PI3Kα或PI3Kγ的IC50的至多10分之一，至多20分之一，至多30分之一，至多50分之一，至多75分之一，至多100分之一，至多200分之一，和至多500分之一。双重PI3Kδ/β选择性抑制剂可对PI3Kδ和PI3Kβ二者具有相同或类似的IC50或可对PI3Kδ或PI3Kβ具有不同的IC50。如本文所述，术语“功效”、“有效的”或其变体是指该化合物具有的IC50值小于100nM。当比较两种化合物，具有较低IC50值的化合物称为更有效的抑制剂。
本申请的化合物显示对PI3Kβ出人意料的选择性。如实施例所示，表1中某些化合物对PI3Kβ和PI3Kδ二者显示低IC50值(例如1至100nM)。表1a中某些化合物也显示这种对PI3K亚型的选择性。此外，某些式(I)的化合物显示PI3Kβ的IC50值为PI3Kγ的至多10分之一至400分之一，表明相比PI3Kγ该化合物显示对PI3Kβ有更大的选择性(即，抑制PI3Kβ亚型的活性比PI3Kγ亚型更有效，如PI3Kγ/PI3Kβ比例所示)。此外，本文所述的化合物显示对PI3Kβ和PI3Kδ二者的选择性。美国临时申请号61/745,437中所述的化合物(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈，显示对PI3Kγ有较小的选择性(例如PI3Kγ/PI3Kβ比例小于1-倍)。本申请的结果表明某些本文所述化合物为PI3Kδ和PI3Kβ的双重选择性抑制剂且显示相比PI3Kγ对PI3Kβ有更大的选择性。本申请中提供的各专利和专利申请以其整体在此引入作为参考。
本文所述的方法可应用于体内或离体细胞群体。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人类内。在此情况下，可在个体中在治疗学上使用本文中所述的方法。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物及生物样品，包括自个体获得的流体或组织样品。此类样品可通过本领域熟知的方法获得。例示性生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液及唾液。例示性组织样品包括肿瘤及其活检。在此情况下，该化合物可用于各种目的，包括治疗及实验目的。例如，其可离体使用来测定关于指定适应症、细胞类型、个体及其他参数，PI3K选择性抑制剂的最佳给药方案时间表及/或剂量。自此类用途搜集的信息可用于实验目的或临床中以设定体内治疗方案。本发明可适合的其他离体用途如下所述或对本领域技术人员而言应为明了的。本文所述化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物可进一步表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。此类性质可使用本领域技术人员通常已知的方法检查。
相比于其它PI3K亚型，PI3Kδ通常在造血细胞中表达。此外，PI3Kβ通常在某些癌细胞中失调。细胞异常增殖通常干扰正常组织功能，其可导致异常细胞响应如免疫、炎症和/或凋亡。PI3Kδ和/或PI3Kβ的选择性抑制剂可用于治疗、抑制或防止癌症和/或造血细胞的异常增殖和改善该症状和继发病症。
本文所述的化合物可用于治疗患有多种与PI3K亚型或其活性相关的疾病状态、障碍和病症(也统称为“适应症”)的受试者。如本文所述，术语“疾病”、“障碍”、“病症”可互换使用。这些适应症可包括例如，癌症，包括恶性血液病(例如白血病和淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、浆细胞肿瘤)和实体瘤、炎症、纤维化、过敏病症(包括超敏反应)、心血管疾病、神经退行性疾病、肾疾病、病毒感染、肥胖症和自身免疫性疾病。
在其它实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗由PI3K活性介导、依赖于PI3K活性或与其相关的癌症。在某些实施方案中，所述疾病或病症为自身免疫性疾病、炎性疾病或癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、皮炎、秃头症、肾炎、脉管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)、移植器官的急性排斥、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、肿瘤和实体瘤。
在其它实施方案中，所述疾病为实体瘤。作为实例，所述实体瘤包括但不限于胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、直肠癌、肝癌、肾癌、胃癌、皮肤癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌(例如，成神经细胞瘤)，脑肿瘤(例如，神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌、或软组织肉瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、或乳腺癌。
本申请还提供治疗需要的人的方法，所述人患有或疑患有对PI3Kδ和/或PI3Kβ活性的抑制有响应或认为有响应的疾病或病症，其通过向所述受试者给药本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、阻转异构体、互变异构体、前药或溶剂化物。
此外，本申请提供抑制PI3Kδ和/或PI3Kβ多肽的激酶活性的方法，其通过将所述多肽与本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、溶剂化物或混合物接触。
此外，本申请提供降低细胞活力、增加细胞死亡或凋亡、增加对PI3K信号传导途径(包括AKT、S6RP、ERK磷酸化)的干扰、和/或减少趋化因子产生的方法，其通过使用有效量的本文所述任一式的的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、溶剂化物或混合物。
本申请还提供扰乱白细胞功能的方法，其包括在需要的人中将白细胞与有效量的本文所述任一式的的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、溶剂化物或混合物接触。
还提供抑制癌细胞生长或增殖的方法，其包括将所述癌细胞与有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药、溶剂化物或混合物接触。
试剂盒
本文还提供试剂盒，其包含本申请化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物，和合适的包装。在一个实施方案中，试剂盒进一步包含使用说明。在一方面，试剂盒包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物，和标签和/或说明书，用于指示该化合物在治疗适应症(包括本文所述的疾病或病症)的使用。
本文还提供了制品，其包含在合适的容器中的本申请任一化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。该容器可为瓶、罐、安瓿、预装载注射器和静脉输液袋。
药物组合物和给药方式
本文提供的化合物通常以药物组合物形式给药。因此，本文还提供药物组合物，其包含一种或多种文中所述的任一式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的选自载体、辅料和赋形剂的媒介物。合适的药学上可接受的载体可包括，例如，惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂(包括无菌水溶液和多种有机溶剂)，渗透增强剂，增溶剂和辅料。此类组合物以药学领域公知的方式制备。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.17thEd.(1985)；and Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.)。
药物组合物可以单一剂量或多剂量形式给药。药物组合物可通过各种方法给药，包括例如经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径。在某些实施例中，药物组合物可藉由动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、经口、局部或以吸入剂形式给药。在一些实施方案中，该药物组合物口服给药。
一种给药模式是肠胃外，例如通过注射给药。可并入本文所述的药物组合物用于通过注射给药的形式包括例如水性或油性悬浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似药物媒介物。
口服给药可为用于给药本文所述的化合物的另一途径。举例来说，可通过胶囊或包覆肠溶包衣的片剂给药。在制造包括至少一种具有本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的药物组合物中，通常通过赋形剂稀释活性成分和/或将其密封于可呈胶囊、囊袋、纸张或其它容器形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料(如上文所述)形式，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以呈以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊袋剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌封装粉末。在某些实施方案中，该药物组合物为片剂形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。
包括至少一种具有本文所述的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的组合物可经配制以便在通过采用本领域中已知的操作向受试者给药之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服给药的控制释放药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其含有聚合物涂布的贮库(reservoir)或药物-聚合物基质制剂。控制释放系统的实例在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号以及第5,616,345号中给出。用于本发明方法中的另一种制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。可以使用此类经皮贴剂以提供本文所述的化合物以控制量连续或不连续输注。用于递送药剂的经皮贴剂的构建和使用是本领域中所熟知的。参看例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号以及第5,001,139号。可以构建此类贴剂以连续、脉冲式或按需递送药剂。
关于制备例如片剂的固体组合物，主要活性成分可与药物赋形剂混合，以形成含有具有上述任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物为均匀组合物时，活性成分可均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
本文所述的化合物的片剂或丸剂可以经包衣或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间延长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者上的包封形式。两种成分可以由肠衣层分开，以抵抗在胃中的崩解和允许内部成分完整地进入十二指肠或使之延迟释放。许多材料可以用作该肠衣层或包衣，所述材料包括许多聚合物酸，和聚合物酸与例如虫胶、鲸腊醇和乙酸纤维素的所述材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上文所描述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过经口或经鼻呼吸道途径给药，用于局部或全身作用。在其它实施方案中，药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式经口或经鼻从传递调配物的装置给药溶液、悬浮液或粉剂组合物。
给药
对任何具体受试者而言，本文所述的化学式的化合物的具体剂量水平将视多种因素而定，所述因素包括在经历疗法的受试者中所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径以及排泄率、药物组合以及具体疾病的严重程度。举例来说，剂量可表示为每千克受试者体重各化学式的化合物的毫克数(mg/kg)。约0.01到200mg/kg的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，约0.01到150mg/kg可能是适当的。在其它实施方案中，0.05到100mg/kg的剂量可能是适当的。当在体型广泛不同的受试者之间调整剂量时，例如当在儿童与成人中使用药物时或当将非人类受试者(例如狗)中的有效剂量转换成适用于人类受试者的剂量时，根据受试者的体重进行标准化是尤其适用的。
日剂量也可描述为每剂量或每天给药的化学式化合物的总量。化合物的日剂量可为约1mg至2,000mg，约1,000至2,000mg/天，约1至1,000mg/天，约1至500mg/天，约100至150mg/天，约1至100mg/天，约1至50mg/天，约50至100mg/天，约100至125mg/天，约100至150mg/天，约100至175mg/天，约100至200mg/天，约100至225mg/天，约100至250mg/天，约100至350mg/天，约100至400mg/天，约100至450mg/天，或约100至500mg/天。
当口服给药时，人受试者的总日剂量可为1mg至1,000mg/天，约1至100mg/天，约1至50mg/天，约50至100mg/天，100至200mg/天，约200至300mg/天，约300至400mg/天，约400至500mg/天，约100至150mg/天，约150至200mg/天，约200至250mg/天，约75至150mg/天，或约150至300mg/天。
本申请的化合物或其组合物可使用上文所述的任何适合模式每天给药一次、两次、三次或四次。此外，根据本文所述的任何化学式的化合物的给药或治疗可持续多天；举例来说，针对一个治疗周期，治疗通常将持续至少7天、14天或28天。在一些治疗中，化合物或其组合物为连续给药，即每天给药。治疗周期在癌症化学疗法中为熟知的，且常常与介于周期之间的约1到28天、通常约7天或约14天的休息期交替。在其它实施方案中，治疗周期也可以是连续的。
在一个具体实施方案中，所述方法包括向受试者给药约1到500mg上式化合物的初始日剂量且以一定增量增加剂量直到实现临床功效为止。可使用约1、5、10、25、50、75或100mg的增量来增加剂量。剂量可每天、每隔一天、每周两次或每周一次地增加。
化合物的合成
本发明的化合物可以利用文中公开的方法和路线变化形式而制备，鉴于本公开以及本领域中公知的方法，所述路线变化形式将是明显的。除了本申请中教导的以外，也可以使用常规的公知的合成方法。本文所述典型的化合物的合成可如下面实施例所描述那样实现。如果可得，试剂可以例如自SigmaAldrich或其他化学供应商处商购。通常，本文所述化合物通常在室温和室内压力是稳定的和可分离的。
一般合成
本发明化合物的典型实施方案可以利用下面描述的一般反应方案合成。鉴于本申请的描述显而易见的是，该一般反应方案可以通过用具有类似结构的其他原料替换起始原料而进行变化，从而得到对应的不同的产物。下面的合成描述给出了起始原料可如何变化得到相应产物的多个实例。在取代基团限定的给定所需产物的情况下，所必需的起始原料通常可通过检查确定。起始原料典型地自商业来源得到或利用公开的方法合成。为合成作为本发明所述实施方案的化合物，检查需要合成的化合物的结构会提供各个取代基的鉴定。考虑到文中所给出的实施例，通过简单的检查方法，最终产物的鉴定通常使得必需原料的鉴定变得明了。
合成反应参数
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在与其一起描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基二氯(methylene chloride)(或二氯甲烷(dichloromethane))、乙醚、甲醇等)。除非有相反指定，本发明反应中使用的溶剂为惰性有机溶剂，且反应在惰性气体(优选氮气)中进行。
式(J)的化合物可使用反应方案I所示的方法制备。此外，式(I)的化合物可使用以下所示的方法制备。
反应方案I
步骤1–制备式(1)的化合物
式(1)的化合物可通过在合适的溶剂如二噁烷中将5-取代的-2,4,6-三卤代嘧啶(A)用氢氧化铵处理而制备，其中G为卤素(例如碘、溴、氯或氟)。该反应在30℃至80℃进行2至8小时或直到反应完成。一旦完成，将水添加至该冷却的溶液，且沉淀物通过过滤收集。腈可使用通常已知的方法转化为甲酰胺。
步骤2–制备式(2)的化合物
式(2)的化合物可通过在脱水剂的存在下混合化合物(B)、(C)和(D)而制备。化合物(B)、(C)和(D)可商购或通过本领域已知的方法制备。X、Y、Z、n、m′，R1、R2、R3和R5如上定义。化合物(B)在偶联剂如亚磷酸二苯酯的存在下在溶剂如吡啶中与化合物(D)混合。在环境温度(即室温)至100℃的温度搅拌1至5小时后，添加化合物(C)。在环境温度至100℃的温度进一步搅拌5至24小时后，将反应混合物冷却至室温。为萃取式(2)的化合物，可添加有机溶剂如乙酸乙酯(EtOAc)，然后用弱碱、水和盐水清洗。有机相可浓缩，得到式(2)的化合物。式(2)的化合物可通过本领域已知的任何合适的方法，如硅胶色谱法纯化。或者，式(2)的化合物直接纯化而不用水溶液后处理。或者，式(2)的化合物可用于下一步而不用纯化。烷基磺酰基和氰基化合物可使用通常已知的方法通过从对应的含卤素的化合物置换卤素而制备。在一些情况下，化合物(C)可用基团如三苯基甲基、Boc或三甲基甲硅烷基氧基甲基保护，且在随后步骤通过通常已知的方法去除。
步骤3–制备式(3)的化合物
式(3)的化合物可通过从式(2)的化合物去除保护基而制备。将式(2)的化合物溶于合适的溶剂且用合适的酸处理(即混合)。合适的溶剂可包括，例如，二氯甲烷、二噁烷或其它合适的溶剂。合适的酸可包括，例如，三氟乙酸或盐酸。该反应可在-78℃至环境温度的温度进行。反应完成后，去除溶剂，得到式(3)的化合物。
步骤4–制备式(I)的化合物
式(I-1)的化合物通常可通过在合适的碱的存在下在合适的溶剂中将式(3)的化合物和式(1)的化合物偶联而制备。此外，式(J)的化合物，其中A为单键，通常可通过将式(3)的化合物和式(1)的化合物在合适的碱的存在下在合适的溶剂中偶联而制备。合适的碱可例如为，二异丙基乙基胺。合适的溶剂可例如为异丙醇(IPA)、DMSO、DMF、乙二醇或乙醇。该反应通常在50℃至150℃的温度进行约30分钟至24小时。或者，该反应可通过微波在100℃至150℃的温度进行约30分钟至24小时。或者，该反应可在密封管中在50℃至150℃的温度进行。式(I-2)的化合物通常可通过将式(3)的化合物与合适的酸在偶联剂，如HATU、DCC或羰基二咪唑的存在下在碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如二氯甲烷或THF中偶联而制备。此外，式(I-2)的化合物，其中A为C(O)，通常可通过将式(3)的化合物与合适的酸在偶联剂(如HATU、DCC或羰基二咪唑)的存在下在碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下在合适的溶剂如二氯甲烷或THF中偶联而制备。所得化合物可通过本领域已知的方法分离；例如，通过在减压下去除溶剂或水溶液后处理。该产物可使用任何合适的本领域已知的方法纯化；例如，将残余物在硅胶柱上进行色谱法，在HPLC上进行色谱法，或结晶。
合成后，该化合物可分离为游离碱或盐形式(其包括且不限于盐酸盐形式或三氟乙酸盐形式)且通过NMR表征。因此，所得化合物及其NMR表征可为游离碱或盐。母体和对应盐的比例不确定。
实施例1.制备式(1)的化合物
A.其中R4’为CN且G为Cl的式(1)的化合物(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈)的制备
在室温将氢氧化铵(20mL)添加至2,4,6-三氯嘧啶-5-甲腈(5.0g，24mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中。将溶液温热至50℃且搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃且添加水(50mL)。将所得固体过滤，用水洗涤，且真空干燥，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈。13HNMR(100MHz，DMSO)164.8，162.6，161.9，115.8，77.6。ES/MS m/z＝169.9(M+H+)。
B.使用实施例1A所述的方法和反应方案I制备以下式(1)的化合物:
5-氯-6-氟嘧啶-2,4-二胺.
实施例2.制备式(2)的化合物
A.制备式(2)的化合物，其中n为1，R1为氯，Y为N，Z为CH，X为C且为与喹唑啉酮的连接点，m’为0，R3为CH2CH3，且R5为氢
将亚磷酸二苯酯(1.6mL，8.2mmol)添加至2-氨基-6-氯苯甲酸(400mg，2.3mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(616mg，3.0mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃搅拌2小时，然后将3-氨基吡唑(232mg，2.8mmol)添加至该混合物。将反应在50℃搅拌16小时且冷却至室温。混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1x50mL)、盐水(50mL)洗涤，且用硫酸镁干燥。将有机层过滤且真空浓缩，得到材料，其通过柱色谱法在SiO2上纯化，用己烷中的EtOAc(10-70％)洗脱，得到(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝404.1(M+H+)。
B.使用实施例2A所述的方法和反应方案I制备以下式(2)的化合物:
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(5,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(2-(苄基氧基)-1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(2-(苄基氧基)-1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-碘-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-碘-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(5-异丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丁基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(6-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(7-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氯-5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(2-(苄基氧基)-1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(5-氟-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-溴-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(环丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氯-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,8-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,7-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(6-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(7,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-8-氯-6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-溴-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-溴-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 554.2(M+H+)；
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 520.2(M+H+)；
(S)-((5-氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS 546.2(M+H+)；和
(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
C.制备式(2)的化合物，其中n为1，R1为SO2CH3，Y为N，Z为CH，X为C且为与喹唑啉酮的连接点，m’为0，R5为氢，且R3为CH2CH3
在(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.67mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中，添加甲烷亚磺酸钠(266mg，2.6mmol)、碳酸铯(125mg，0.39mmol)、碘化铜(57mg，0.30mmol)和(S)-脯氨酸(62mg，0.54mmol)。所得混合物在氩气下脱气，密封，且加热至80℃。18小时后，将反应冷却，倒入EtOAc中，且用H2O洗涤。有机相通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的EtOAc(0-100％)洗脱，得到(S)-(1-(5-(甲基磺酰基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝448.1(M+H+)。
D.制备式(2)的化合物，其中n为1，R1为CN，Y为N，X为CH，Z为C且为与喹唑啉酮的连接点，m’为0，R5为氢，且R3为CH2CH3
将(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.89mmol)、氰化锌(126mg，1.07mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(103mg，0.09mmol)在NMP中混合且在氩气下脱气。所得溶液用微波加热至120℃保持2小时。冷却后，将反应混合物倒入EtOAc中且用饱和NaHCO3水溶液(3×)洗涤。从有机相真空去除溶剂且残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的EtOAc(0-100％)洗脱，得到(S)-(1-(5-氰基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝394.9(M+H+)。
E.使用上述方法制备以下式(2)的化合物：
(S)-(1-(5-氰基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。一个方法描述于实施例2D和反应方案I中。
F.制备式(2)的化合物，其中n为1，R1为CN，Y为N，X为CH，Z为C且为与喹唑啉酮的连接点，m’为0，R5为氢，且R3为CH2CH3
将(S)-(1-(8-碘-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.01mmol)、氰化锌(142mg，1.21mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(117mg，0.10mmol)在NMP(4mL)中混合且在氩气下脱气。所得溶液加热至80℃且在该温度搅拌18小时。冷却后，将反应混合物倒入EtOAc且用饱和NaHCO3水溶液(2x)洗涤。将有机相真空浓缩且残余物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的EtOAc(0-100％)洗脱，得到(S)-(1-(8-氰基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝394.9(M+H+)。
G.使用实施例2F所述的方法和反应方案I制备以下式(2)的化合物:
(S)-(1-(8-氰基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-((8-氰基-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
(S)-(1-(8-氰基-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；和
(S)-((8-氰基-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
H.制备式(2)的化合物，其中n为1，R1为环丙基，Y为N，Z为CH，X为C且为与喹唑啉酮的连接点，m’为0，R5为氢，且R3为CH2CH3
将(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.56mmol)、环丙基硼酸(118mg，1.4mmol)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(70mg，0.1mmol)、XPhos Pd G2(50mg，0.03mmol)和碳酸铯(545mg，1.7mmol)在二噁烷:水的4:1混合物中混合。将混合物在氩气下脱气且加热至100℃保持3天。将粗反应混合物吸附至isolute且通过硅胶色谱法纯化(24g柱，0–70％EtOAc/己烷)，得到(S)-(1-(5-环丙基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
H.制备式(2)的化合物，其中n为1，R1为Cl，Y为N，X为CH，Z为C且为与喹唑啉酮的连接点，m’为0，R5为氢，且R3为CH2OH
将10％的钯碳(100mg)添加至(R)-(2-(苄基氧基)-1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.01mmol)在1:1乙酸乙酯/甲醇(10mL)中的溶液中。将反应混合物在氢气氛搅拌6小时且通过硅藻土过滤且浓缩，得到(R)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯。ES/MS m/z＝406.1(M+H+)。
I.使用实施例2H所述的方法和反应方案I制备以下式(2)的化合物:
(R)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯，
(R)-(1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯。
实施例3.制备式(3)的化合物
A.制备式(3)的化合物，其中n为1，R1为氯，Y为N，X为CH，Z为C且为与喹唑啉酮的连接点，m’为0，R5为氢，且R3为CH2CH3
将三氟乙酸(0.4mL)添加至(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)在二氯甲烷(1.6mL)中的悬浮液中。将溶液在室温搅拌3小时且真空浓缩，得到(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐。ES/MS m/z＝304.1(M+H+)。
B.使用实施例的方法3A和反应方案I制备以下式(3)的化合物:
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-8-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-8-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-8-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-8-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-8-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氟-8-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基-2-(苄基氧基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基-2-(苄基氧基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-溴-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-溴-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(苯基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(苯基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-异丁基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-(甲基磺酰基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-2-(1-氨基丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-2-(1-氨基丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
((S)-2-(1-氨基丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丁基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丁基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丁基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-7-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基-2-甲基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-8-氯-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基-2-羟基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(5-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-8-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(1-氨基乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-氨基乙基)-5-氯喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-5-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5,7-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氯-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-7,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-5-环丙基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丁基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丁基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-8-氯-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5,8-二氯-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮。ES/MS 420.1(M+H+)；
(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；和
(S)-2-(1-氨基乙基)-5-氯-3-(1H-吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮。
C.制备式(3)的化合物，其中n为2，R1为氯，R1为氟，Z为N，Y为CH，X为C且为与喹唑啉酮的连接点，m’为0，R5为氢，且R3为环丙基
向(S)-((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(638mg，0.94mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(0.75mL，5mmol)和TFA(1.4mL，19mmol)。将混合物在环境温度搅拌直到LCMS指示完成，此时将反应真空浓缩。所得残余物悬浮于水中，用甲苯洗涤，冷冻且冻干以提供(S)-2-(氨基(环丙基)甲基)-8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮，ES/MS 334.1(M+H+)。
D.使用实施例3C的方法和反应方案I制备以下式(3)的化合物:
(S)-2-(1-氨基丁基)-5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮.ES/MS 318.1(M+H+)；和
(S)-2-(1-氨基乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮.ES/MS308.0(M+H+)。
实施例4.制备式(I)的化合物
A.制备式(I)的化合物，其中X为CH，Y为N，Z为C且为与喹唑啉酮的连接点，A为单键，n为1，R1为氯，m’为0，R3为CH2CH3，R5为氢，为R4为2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基
将2-丙醇(3mL)添加至(S)-2-(1-氨基丙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.25mmol)且所得溶液转移至包含2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(42mg，0.25mmol)的瓶中。将二异丙基乙基胺(0.25mL，1.5mmol)添加至该悬浮液且将反应混合物在微波中加热至130℃保持14小时。将反应冷却至室温且浓缩。粗混合物的DMSO溶液然后通过HPLC纯化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脱。将合适级分汇集且冻干，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(br s，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.64–7.57(m，2H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，4.69–4.62(m，1H)，2.05–1.93(m，1H)，1.85–1.75(m，1H)，0.75(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS437.1(M+H+)。
B.使用实施例所述4A的方法和反应方案I制备以下式(I)的化合物:
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物2)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.04(s，1H)，7.84(s，2H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.4，1.2Hz，1H)，7.45(bs，2H)，4.94(m，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 408.1(M+H+)；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物3)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.82(bs，1H)，7.81(s，1H)，7.71(t，J＝8Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.21(m，2H)，4.80(表观五重峰(app pent)，J＝7Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.45(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 422.1(M+H+)；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-异丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物4)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.44(d，J＝6Hz，1H)，7.21(s，1H)，4.80(表观五重峰，J＝7Hz，1H)，2.14(m，2H)，1.79(m，1H)，1.35(d，J＝7Hz，3H)，1.01(d，J＝6Hz，6H)。464.1.ES/MS 422.1(M+H+)；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物5)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.82(bs，1H)，7.81(s，1H)，7.71(t，J＝8Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.21(m，2H)，4.80(表观五重峰，J＝7Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.45(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 422.1(M+H+)；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物6)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.67(m，1H)，5.68(s，1H)，4.28(m，1H)，1.50(d，J＝6Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物7)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.77(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，dd，J＝8，1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.41(d，J＝6Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.09(s，1H)，4.93(表观五重峰，J＝7Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.37(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 422.1(M+H+)；
(S)-5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物8)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.24(s，1H)，8.32(d，J＝7Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.68(t，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.00(app pent J＝7Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.44(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 439.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物9)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(d，J＝6.7Hz，1H)，8.36(br s，1H)，8.18(s，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz,1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77–7.65(m，1H)，7.58–7.54(m，2H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(d，J＝2.6Hz，1H)，4.84(p，J＝6.8Hz，1H)，1.50(d，J＝6.9Hz，3H)。ES/MS 408.1(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物10)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，7.95–7.83(m，2H)，7.58(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.55–7.42(m，3H)，7.37(ddd，J＝10.9，8.2，1.0Hz，1H)，6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，4.72(t，J＝7.7Hz，1H)，1.42–1.32(m，1H)，0.52–0.34(m，3H)，0.21–0.14(m，1H)。ES/MS 442.1(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物11)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，7.86(d，J＝2.5Hz，1H)，7.82(dt，J＝9.4，4.7Hz，1H)，7.52–7.34(m，4H)，7.29(br s，3H)，6.37(d，J＝2.3Hz，1H)，4.73(t，J＝7.7Hz，1H)，1.45–1.31(m，1H)，0.54–0.35(m，3H)，0.21–0.14(m，1H)。ES/MS 460.1(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物12)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，7.99–7.93(m，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(ddd，J＝10.5，8.1，1.4Hz，1H)，7.60(td，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.47(br s，3H)，7.31(br s，2H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.78(t，J＝7.7Hz，1H)，1.45–1.33(m，1H)，0.53–0.36(m，3H)，0.21–0.14(m，1H)。ES/MS 442.1(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物13)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，8.13–8.07(m，2H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.53–7.19(m，4H)，6.42(d，J＝2.3Hz，1H)，4.93(dd，J＝7.7，6.6Hz，1H)，1.45–1.33(m，1H)，0.50–0.36(m，3H)，0.21–0.14(m，1H)。ES/MS458.1(M+H+)；
(S)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物14)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(br s，1H)，7.50(br s，2H)，7.37(br s，2H)，6.39(br s，1H)，4.68(br s，1H)，1.50(br s，1H)，0.62–0.38(m，3H)，0.17(brs，1H)。ES/MS 492.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物15)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.89(br s，2H)，7.82–7.74(m，1H)，7.62–7.57(m，2H)，4.91(p，J＝6.7Hz，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS423.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物16)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.77(m，1H)，7.65–7.59(m，2H)，6.55–6.52(m，1H)，4.85–4.75(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS423.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物17)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.87(br s 2H)，7.83–7.70(m，3H)，7.70–7.56(m，2H)，4.80(t，J＝7.5Hz，1H)，1.45–1.34(m，1H)，0.53–0.36(m，3H)，0.18–0.09(m，1H)。ES/MS 449.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物18)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(br s，1H)，7.90–7.74(m，2H)，7.69–7.61(m，2H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.6Hz，1H)，1.47–1.37(m，1H)，0.53–0.36(m，3H)，0.24–0.14(m，1H)。ES/MS 449.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物19)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.84–7.70(m，2H)，7.68(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.57–7.30(m，4H)，4.78(t，J＝7.6Hz，1H)，1.45–1.34(m，1H)，0.55–0.34(m，3H)，0.16–0.08(m，1H)。ES/MS 458.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物20)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.17(br s，1H)，7.86(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.49(br s，3H)，7.35(br s，2H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.71(t，J＝7.7Hz，1H)，1.42–1.32(m，1H)，0.53–0.37(m，3H)，0.22–0.13(m，1H)。ES/MS 458.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物21)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.93(br s，2H)，7.77(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，7.60–7.56(m，2H)，4.78(td，J＝7.7，4.2Hz，1H)，1.93–1.72(m，2H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 437.1(M+H+)；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物22)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.14(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，J＝2Hz，1H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8，1Hz)，7.54(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.43(d，J＝7Hz，1H)，7.26(s，2H)，6.40(d，J＝2Hz，1H)，4.82(表观五重峰，J＝7Hz，1H)，1.36(d，J＝7Hz，3H)。ES/MS 408.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物23)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.06(br s，2H)，8.00(br s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(td，J＝8.3，1.1Hz，1H)，4.96–4.87(m，1H)，4.16–4.04(m，1H)，4.01–3.90(m，1H)，2.26–2.02(m，2H)，2.06–1.85(m，2H)。ES/MS 449.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈(化合物24)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(br s，1H)，7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56–7.51(m，2H)，6.79(br s，1H)，4.61(br s，1H)，4.07–3.96(m，1H)，3.94–3.86(m，1H)，2.24–2.04(m，2H)，1.97(d，J＝13.6Hz，2H)。ES/MS 449.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(环丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物25)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.32(s，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.82(br s，2H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，4.87(t，J＝7.6Hz，1H)，1.55–1.45(m，1H)，0.56–0.46(m，2H)，0.43–0.34(m，1H)，0.27–0.20(m，1H)。ES/MS 451.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(环丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物26)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.31(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(d，J＝7.4Hz，1H)，7.82–7.77(m，2H)，7.68(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.40(d，J＝2.3Hz，1H)，4.75(t，J＝7.7Hz，1H)，1.59–1.49(m，1H)，0.52–0.44(m，2H)，0.42–0.33(m，2H)。ES/MS 451.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物27)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.83–7.77(m，2H)，7.63(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，4.81(t，J＝7.5Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.45–1.35(m，1H)，0.53–0.35(m，3H)，0.16–0.08(m，1H)。ES/MS 448.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物28)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.11(br s，1H)，7.87–7.79(m，2H)，7.67(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.73(t，J＝7.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.47–1.37(m，1H)，0.53–0.37(m，3H)，0.24–0.15(m，1H)。ES/MS 448.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物29)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.05(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.80(br s，2H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，4.99(t，J＝7.2Hz，1H)，1.37–1.27(m，1H)，0.47–0.23(m，3H)，0.18–0.08(m，1H)。ES/MS 449.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物30)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，8.07(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，6.39(d，J＝2.3Hz，1H)，4.94–4.88(m，1H)，1.44–1.34(m，1H)，0.46–0.32(m，3H)，0.20–0.10(m，1H)。ES/MS 449.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物31)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(br s，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，4.94(t，J＝7.2Hz，1H)，1.36–1.26(m，1H)，0.46–0.28(m，3H)，0.16–0.09(m，1H)。ES/MS 483.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物32)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(br s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，6.39(br s，1H)，4.87(t，J＝7.1Hz，1H)，1.40–1.30(m，1H)，0.44–0.32(m，3H)，0.18–0.11(m，1H)。ES/MS 483.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物33)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96–7.86(m，4H)，7.72–7.68(m，1H)，7.44–7.39(m，1H)，4.94(td，J＝7.1，4.2Hz，1H)，2.57(s，3H)，1.93–1.83(m，1H)，1.75–1.63(m，1H)，0.70(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 417.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物34)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，7.97–7.88(m，2H)，7.77–7.67(m，2H)，7.61–7.52(m，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.86(td，J＝6.8，4.4Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.05–1.91(m，1H)，1.77–1.65(m，1H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 417.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物35)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.87(br s，2H)，7.68(ddd，J＝8.3，5.5，1.0Hz，1H)，7.50(br s，2H)，7.19(dd，J＝11.0，8.3Hz，1H)，4.90(td，J＝7.2，4.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.92–1.82(m，1H)，1.75–1.62(m，1H)，0.70(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS435.2(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物36)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，7.90(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，7.63(br s，2H)，7.45(br s，J＝8.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝10.9，8.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，4.81(td，J＝7.1，4.4Hz，1H)，2.51(s，3H)，1.96(ddt，J＝14.4，11.6，7.1Hz，1H)，1.71(dp，J＝14.5，7.2Hz，1H)，0.72(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 435.2(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(环丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物37)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.27(s，1H)，8.30(s，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，4.90(t，J＝7.6Hz，1H)，1.58–1.47(m，1H)，0.51–0.35(m，3H)，0.32–0.24(m，1H)。ES/MS 485.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(环丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物38)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.32(s，1H)，8.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.74(br s，2H)，7.54(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，5.00(t，J＝7.5Hz，1H)，1.54–1.45(m 1H)，0.52–0.36(m，4H)，0.27–0.19(m，1H)。ES/MS485.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物39)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(d，J＝0.8Hz，1H)，8.37(d，J＝0.8Hz，1H)，8.33(d，J＝7.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.6，0.9Hz，1H)，7.81(br s，2H)，7.51(dd，J＝8.5，0.8Hz，1H)，5.02(td，J＝7.6，4.8Hz，1H)，2.07–1.94(m，1H)，1.93–1.80(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 473.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物40)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.88(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(br s，2H)，7.60(d，J＝1.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，4.96(td，J＝7.6，4.9Hz，1H)，2.06–1.95(m，1H)，1.93–1.86(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 456.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物41)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，9.31(br s，1H)，8.92(dt，J＝4.4，1.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.15(dt，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.99–7.90(m，2H)，7.88(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，0.9Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，5.14(td，J＝7.6，4.6Hz，1H)，2.16–2.03(m，1H)，1.94–1.82(m，1H)，0.87–0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 467.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物42)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.13(d，J＝7.5Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝4.7Hz，1H)，7.95(d，J＝4.5Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，5.17(td，J＝7.4，4.6Hz，1H)，2.13–2.01(m，1H)，1.89–1.79(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 501.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物43)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76(d，J＝7.3Hz，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，4.91(td，J＝7.6，4.8Hz，1H)，2.13–2.02(m，1H)，1.92–1.83(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 456.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物44)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，8.94–8.90(m，1H)，8.65–8.60(m，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，5.17–5.11(m，1H)，2.16–2.05(m，1H)，1.94–1.82(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 467.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物45)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，5.13(td，J＝7.3，4.6Hz，1H)，2.15–2.04(m，1H)，1.86–1.75(m，1H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 501.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物46)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.33(s，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，5.03–4.93(m，1H)，2.11–2.02(m，1H)，1.89–1.79(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 473.1(M+H+)；
(R)-2-(2-(苄基氧基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物47)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(s，1H)，9.28(s，1H)，8.47(d，J＝7.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.96(s，1H)，7.71(dd，J＝8.4，7.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.57–7.51(m，2H)，7.27–7.17(m，2H)，7.17–7.11(m，2H)，5.30(q，J＝6.4Hz，1H)，4.43–4.33(ABq，2H)，3.94(dd，J＝10.1，5.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.1，7.0Hz，1H)。ES/MS531.1(M+H+)；
(R)-2-(2-(苄基氧基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物48)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.37–8.29(m，2H)，7.85–7.79(m，1H)，7.78–7.70(m，1H)，7.63–7.55(m，2H)，7.26–7.12(m，5H)，6.33(t，J＝2.2Hz，1H)，5.30(dt，J＝7.5，5.3Hz，1H)，4.42–4.33(ABq，2H)，3.98(dd，J＝10.1，4.7Hz，1H)，3.82(dd，J＝10.1，6.9Hz，1H)。ES/MS 531.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物49)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.86(br s，1H)，7.85–7.62(m，6H)，7.57(ddt，J＝9.1，7.6，1.3Hz，2H)，7.44–7.12(br s，3H)，6.24(s，1H)，4.74(q，J＝6.9Hz，1H)，3.36–3.28(m，2H)，3.21(d，J＝1.0Hz，3H)，2.70–2.59(m，2H)，2.04–1.92(m，1H)，1.82–1.71(m，3H)，0.75(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 509.2(M+H+)；
(R)-5-氯-2-(2-羟基-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物50)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.31(s，0.2H)，9.29(s，0.8H)，8.41(s，0.8H)，8.37(s，0.2H)，8.17–8.10(m，1H)，7.90–7.83(m，2H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57–7.50(m，2H)，5.12–5.05(m，1H)，4.42(d，J＝5.0Hz，0.4H)，3.86(dd，J＝11.2，5.5Hz，0.8H)，3.75(dd，J＝11.3，6.2Hz，0.8H)。ES/MS 441.1(M+H+)；
(R)-5-氯-2-(2-羟基-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物51)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.30(s，1H)，8.35(s，1H)，8.12(d，J＝7.7Hz，0.2H)，8.00(d，J＝7.1Hz，0.8H)，7.96(d，J＝2.4Hz，0.2H)，7.88(d，J＝2.3Hz，0.8H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61–7.46(m，2H)，6.48(d，J＝2.4Hz，0.2H)，6.44(d，J＝2.4Hz，0.8H)，5.07–4.98(m，1H)，4.38(d，J＝5.5Hz，0.4H)，3.84(dd，J＝11.4，4.5Hz，0.8H)，3.75(dd，J＝11.3，5.6Hz，0.8H)。ES/MS 441.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物52)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，8.35(br s，2H)，7.98–7.89(m，2H)，7.61–7.56(m，1H)，6.50(br s，1H)，5.01–4.92(m，1H)，2.20–2.07(m，1H)，1.91–1.80(m，1H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 456.0(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物53)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(br s，1H)，8.27(d，J＝7.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，4.85–4.74(m，1H)，2.15–2.00(m，1H)，1.92–1.83(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 474.0(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物54)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.42(d，J＝7.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.63(d，J＝5.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H)，4.87(ddd，J＝9.0，7.1，4.5Hz，1H)，2.21–2.08(m，1H)，1.96–1.85(m，1H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 472.0(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物55)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(d，J＝7.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(s，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.95–4.85(m，1H)，2.06–1.96(m，1H)，1.93–1.83(m，1H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 474.0(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物56)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.43(d，J＝7.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(s，2H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)，7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，4.97–4.90(m，1H)，2.12–1.99(m，1H)，1.97–1.84(m，1H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 472.0(M+H+)；
(S)-2-(1-((5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物126)；
(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物57)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.71(br s，1H)，8.49(br s，1H)，8.45(br s，1H)，7.96–7.86(m，3H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09–5.00(m，1H)，2.14–2.02(m，1H)，1.96–1.80(m，1H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 456.0(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物58)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.17(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(br s，1H)，7.21(s，1H)，5.21(td，J＝7.2，4.6Hz，1H)，2.05–1.97(m，1H)，1.82–1.72(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 473.0(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物59)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.31(br s，1H)，11.67(br s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，5.21–5.13(m，1H)，2.12–1.98(m，1H)，1.83–1.68(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 473.0(M+H+)；
(S)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物60)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(d，J＝6.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74–7.70(m，1H)，7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.55(s，1H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(p，J＝6.8Hz，1H)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H)。ES/MS 424.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物61)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，9.48(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.47(dt，J＝2.1，1.0Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，5.00–4.90(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 408.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物62)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，4.93–4.85(m，1H)，2.21–2.09(m，1H)，2.00–1.88(m，1H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 456.0(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-氯-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物63)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.08(br s，1H)，7.85–7.78(m，2H)，7.67(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29(br s，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.71(t，J＝7.7Hz，1H)，1.48–1.39(m，1H)，0.54–0.38(m，3H)，0.22–0.13(m，1H)。ES/MS 468.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物64)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.22(br s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝6.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.52(br s，2H)，7.38(br s，2H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，4.79(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 432.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物65)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(br s，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66–7.58(m，3H)，7.50(br s，2H)，7.30(br s，2H)，6.59(d，J＝2.3Hz，1H)，4.64(td，J＝7.5，3.9Hz，1H)，2.07–1.94(m，1H)，1.89–1.77(m，1H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 446.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物66)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.28(br s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.34(br s，2H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.83(td，J＝7.0，4.5Hz，1H)，2.07–1.95(m，1H)，1.83–1.72(m，1H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 480.0(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物67)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(br s，1H)，7.92(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(t，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝6.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.49(br s，2H)，7.34(br s，2H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.81(p，J＝6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物68)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.27(s，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝9.6，8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.53(br s，2H)，7.41(br s，3H)，7.19(br s，2H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，4.68–4.61(m，1H)，2.06–1.95(m，1H)，1.88–1.76(m，1H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 464.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物69)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.27(s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(br s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(br s，2H)，7.41(br s，3H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS466.0(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物70)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.6，8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.49(br s，5H)，7.34(br s，2H)，6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，4.73(t，J＝7.7Hz，1H)，1.45–1.33(m，1H)，0.54–0.36(m，3H)，0.23–0.15(m，1H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物71)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(s，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(br s，2H)，7.42(br s，5H)，6.40(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(t，J＝7.2Hz，1H)，1.46–1.36(m，1H)，0.50–0.37(m，3H)，0.21–0.13(m，1H)。ES/MS 492.0(M+H+)；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物72)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.30(s，1H)，8.78(d，J＝2.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.01–7.85(m，4H)，7.63(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.48–7.29(m，2H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.91–4.82(m，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS502.1(M+H+)；
(S)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物73)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，9.28(s，1H)，8.38(d，J＝7.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.02(dd，J＝6.1，2.6Hz，1H)，7.97–7.82(m，3H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.87(td，J＝8.2，4.3Hz，1H)，2.13–1.81(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS430.1(M+H+)；
(S)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物74)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，9.27(s，1H)，8.39–8.30(m，3H)，8.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.3，1.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，6.39(t，J＝2.1Hz，1H)，5.05–4.94(m，1H)，2.17–1.83(m，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 430.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物75)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(br.s，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03–7.85(m，3H)，7.84(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64–7.23(m，2H)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H)，4.85(td，J＝7.5，5.3Hz，1H)，2.13–1.97(m，1H)，1.92–1.75(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 428.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物76)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.14(s，1H)，8.37(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，6.43(d，J＝2.3Hz，1H)，4.89(td，J＝7.4，5.4Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.19–2.01(m，1H)，1.97–1.77(m，1H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 427.2(M+H+)；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物77)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(br.s，1H)，9.30–9.24(m，1H)，8.47(d，J＝7.7Hz，1H)，8.33–8.23(m，1H)，8.23–8.10(m，2H)，7.83–7.69(m，1H)，7.69–7.53(m，2H)，5.21–4.69(m，1H)，2.27–1.69(m，2H)，0.88–0.74(m，3H)。ES/MS 517.0(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物78)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，8.54–8.23(m，2H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63–7.09(m，4H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.82(td，J＝7.1，4.5Hz，1H)，2.09–1.93(m，1H)，1.85–1.67(m，1H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 437.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物79)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.30(br.s，1H)，8.11(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，8.01–7.90(m，3H)，7.63(br.s，1H)，7.01(br.s，2H)，5.13(td，J＝6.2，4.0Hz，1H)，2.07–1.92(m，1H)，1.72–1.57(m，1H)，0.73(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS 506.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物80)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58–12.88(m，2H)，8.45–8.34(m，2H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77–7.64(m，1H)，7.46(s，1H)，6.83(br.s，2H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，5.10–5.17(m，1H)，2.13–1.94(m，1H)，1.84–1.64(m，1H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS 506.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物81)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(br.s，2H)，8.02–7.89(m，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(br.s，1H)，6.81(br.s，2H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，5.05–5.12(m，1H)，2.10–1.93(m，1H)，1.80–1.60(m，1H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS550.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物82)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(br.s，1H)，9.03(d，J＝7.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝2.3Hz，1H)，4.60–4.70(m，1H)，2.19–2.02(m，1H)，1.84(ddt，J＝16.9，14.4，7.3Hz，1H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 491.99(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物83)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61–13.53(m，1H)，8.18–8.03(m，1H)，7.87–7.78(m，1H)，7.80-7.49(br.s，2H)，7.70–7.58(m，2H)，7.22(br.s，3H)，5.02–4.69(m，1H)，2.13–1.90(m，1H)，1.84–1.51(m，1H)，0.82–0.71(m，3H)。ES/MS 515.0(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物84)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.74–13.41(m，1H)，8.21–8.07(m，1H)，8.04–7.60(m，2H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78–7.53(m，2H)，7.28(br.s，2H)，5.21–4.83(m，1H)，1.47–1.26(m，3H)。ES/MS 500.99(M+H+)；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物85)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.75–13.42(m，1H)，9.31–9.20(m，1H)，8.53–8.25(m，2H)，8.24–8.03(m，1H)，8.02–7.90(m，1H)，7.66–7.49(m，1H)，5.35–4.88(m，1H)，1.66–1.35(m，3H)。ES/MS 536.9(M+H+)；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物86)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.76–13.34(m，1H)，9.31–9.21(m，1H)，8.39–8.22(m，2H)，8.22–8.03(m，1H)，8.02–7.90(m，1H)，7.63–7.51(m，1H)，5.24–4.77(m，1H)，2.28–1.65(m，2H)，0.91–0.73(m，3H)。ES/MS 552.9(M+H+)；
(S)-5-(甲基磺酰基)-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物87)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.27(br.s，1H)，9.28(s，1H)，8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.25(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.06–7.81(m，3H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.850–4.90(m，1H)，3.48(s，3H)，2.13–1.73(m，2H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS483.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物88)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(br.s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，6.44(d，J＝2.3Hz，1H)，5.01–5.09(m，1H)，2.62(s，3H)，2.12–1.96(m，1H)，1.89–1.72(m，1H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 504.0(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物89)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.17(s，1H)，7.87–7.82(m，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝6.7Hz，1H)，7.61–7.51(m，2H)，6.48(d，J＝2.2Hz，1H)，4.96–4.84(m，1H)，2.58(s，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 456.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((6-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物90)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.72(br.s，1H)，13.16(s，1H)，12.64(s，1H)，9.66(s，1H)，8.41(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，7.70–7.25(m，2H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，4.80–4.92(m，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 423.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物91)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，9.18(d，J＝6.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59–7.46(m，2H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.66–4.78(m，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 442.0(M+H+)；
(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物92)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，13.03(s，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.71(m，2H)，7.70–7.49(m，2H)，6.62(br.s，2H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，4.82–4.94(m，1H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 501.0(M+H+)；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物93)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44–8.24(m，2H)，8.00–7.71(m，3H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，2H)，4.84–4.93(m，1H)，2.30(s，3H)，2.03–1.75(m，2H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 427.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物94)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(br.d，J＝4.7Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.41–8.29(m，2H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，5.16–5.25(m，1H)，2.19–2.04(m，1H)，2.04–1.86(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 458.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物95)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(br.s，2H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.62–7.07(m，5H)，4.86–4.95(m，1H)，2.00–1.83(m，1H)，1.84–1.66(m，1H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 437.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物96)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72–7.61(m，2H)，7.53(s，1H)，7.15(s，1H)，6.44(d，J＝2.3Hz，1H)，4.86–4.75(m，1H)，2.16–1.97(m，1H)，1.93–1.75(m，1H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 447.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物97)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，8.02(dd，J＝7.1，1.6Hz，1H)，7.99–7.85(m，3H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66–6.52(m，3H)，6.47–5.97(m，3H)，4.62–4.47(m，1H)，2.02–1.66(m，2H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS428.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物98)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.68–7.55(m，2H)，6.69(d，J＝7.4Hz，1H)，6.57(d，J＝9.7Hz，2H)，6.49–6.03(m，2H)，4.49–4.58(m，1H)，1.99–1.62(m，2H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS481.0(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物99)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，8.13(s，1H)，7.77–7.70(m，2H)，7.66–7.53(m，2H)，6.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.57(s，2H)，6.33(s，2H)，4.63–4.73(m，1H)，1.86–1.57(m，2H)，0.67(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 481.0(M+H+)；
(S)-5-溴-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，9.28(s，1H)，8.43(d，J＝6.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，7.76–7.63(m，2H)，7.63–7.51(m，2H)，4.86–4.95(m，1H)，2.07–1.84(m，4H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 482.7(M+H+)；
(S)-5-溴-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物101)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，9.28(s，1H)，8.37–8.27(m，2H)，7.88(t，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，7.67–7.55(m，2H)，6.47(t，J＝2.2Hz，1H)，4.88–4.75(m，1H)，2.09–1.77(m，2H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 483.00(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物102)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，8.00–7.87(m，4H)，7.78–6.83(m，5H)，4.73–4.81(m，1H)，1.71–1.91(m，2H)，0.70(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS427.9(M+H+)；
(S)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈(化合物103)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.50(d，J＝7.1Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.00(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.96–7.81(m，4H)，4.90–5.00(m，1H)，2.01–1.86(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 429.8(M+H+)；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物104)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(br.s，1H)，9.30–9.23(m，1H)，8.55(d，J＝7.0Hz，1H)，8.36–8.27(m，1H)，8.23–8.08(m，1H)，7.83–7.69(m，1H)，7.69–7.53(m，2H)，5.34–4.80(m，1H)，1.62–1.35(m，3H)。ES/MS 502.9(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物105)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ7.95–7.56(m，4H)，7.44(s，2H)，7.46–6.88(m，6H)，6.29–5.90(m，1H)。ES/MS 484.8(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物106)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ7.85(t，J＝8.0Hz，2H)，7.65(ddd，J＝10.4，8.1，1.2Hz，2H)，7.36–7.00(m，6H)，6.02(d，J＝6.8Hz，1H)。ES/MS484.8(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)(苯基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物107)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ7.84(t，J＝8.0Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8，1.2Hz，2H)，7.33–7.16(m，3H)，7.18–7.02(m，2H)，6.01(d，J＝6.9Hz，1H)。ES/MS 494.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物108)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ7.84(t，J＝8.0Hz，2H)，7.65(ddd，J＝9.8，8.0，1.2Hz，2H)，7.39–7.16(m，4H)，7.20–7.05(m，2H)，6.01(d，J＝6.7Hz，1H)，2.36–2.17(m，3H)。ES/MS 484.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)(苯基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物109)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.16(s，1H)，7.99–7.51(m，4H)，7.23(t，J＝3.5Hz，3H)，7.15–6.75(m，2H)，6.16(d，J＝7.2Hz，1H)，6.00(s，1H)。ES/MS494.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物110)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ7.92–7.75(m，2H)，7.66(ddd，J＝7.9，5.4，1.2Hz，2H)，7.39–7.04(m，6H)，6.22–6.00(m，1H)，2.28(d，J＝2.1Hz，3H)。ES/MS 484.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物111)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.21(s，1H)，7.92(dd，J＝2.4，1.7Hz，1H)，7.85–7.63(m，2H)，6.57(t，J＝2.2Hz，1H)，6.25(d，J＝7.4Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.50(s，2H)，4.62(p，J＝6.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 416.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物112)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.20(s，1H)，8.11–7.85(m，1H)，7.85–7.63(m，3H)，6.68(d，J＝7.4Hz，1H)，6.65–6.34(m，3H)，6.36–6.03(m，2H)，4.59(td，J＝7.9，3.9Hz，1H)，2.07–1.83(m，1H)，1.71(dt，J＝14.4，7.5Hz，1H)，0.69(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 421.2(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物113)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.34–13.06(m，1H)，7.98–7.63(m，4H)，6.60(s，2H)，6.48–6.36(m，2H)，6.28(s，2H)，4.75(t，J＝7.1Hz，2H)，1.26(d，J＝7.5Hz，1H)，0.41–0.21(m，3H)，0.23–0.08(m，1H)。ES/MS 433.2(M+H+)
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物114)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.23(s，1H)，7.92(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.85–7.61(m，3H)，6.47(t，J＝2.2Hz，1H)，5.99(d，J＝7.5Hz，3H)，5.52(s，2H)，4.72(dd，J＝8.0，6.5Hz，1H)，1.18(dd，J＝13.3，6.5Hz，1H)，0.39–0.09(m，4H)。ES/MS442.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物115)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.4，1.4Hz，1H)，7.87–7.58(m，2H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.67–6.40(m，2H)，6.26(s，2H)，4.81–4.59(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 407.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物116)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.22(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.85–7.56(m，3H)，6.59(t，J＝2.2Hz，1H)，6.23–5.90(m，3H)，5.51(s，2H)，4.53(td，J＝8.2，3.7Hz，1H)，1.90(ddd，J＝13.8，7.2，3.7Hz，1H)，1.67(dt，J＝14.5，7.4Hz，1H)，0.70(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 430.1(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物123)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.26(s，1H)，8.10(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，6.53(t，J＝2.2Hz，1H)，6.39(d，J＝7.5Hz，1H)，5.97(s，2H)，5.55(s，2H)，4.71(dd，J＝7.4，6.6Hz，1H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物124)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.23(d，J＝4.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(tt，J＝5.7，1.4Hz，2H)，6.66(t，J＝2.2Hz，1H)，6.18–5.93(m，2H)，5.50(s，2H)，4.60(t，J＝8.9Hz，1H)，1.82(t，J＝9.9Hz，1H)，1.70(d，J＝11.4Hz，1H)，1.30(d，J＝11.8Hz，1H)，1.10(dt，J＝14.3，7.5Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 460.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物125)。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ13.38–13.15(m，1H)，8.14(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，6.65(s，2H)，6.52–6.42(m，2H)，6.36(s，2H)，4.96(dd，J＝7.7，6.2Hz，1H)，1.43–1.26(m，1H)，0.50–0.29(m，3H)，0.18(tt，J＝8.5，3.3Hz，1H)。ES/MS 467.1(M+H+)；和
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物126)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，8.01–7.68(m，5H)，6.59(t，J＝2.2Hz，1H)，6.33(br.s，1H)，6.03(br.s，2H)，5.59(br.s，2H)，4.67–4.55(m，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 448.1(M+H+)。
(S)-5-氯-2-(环丁基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物127)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94–7.89(m，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.46(t，J＝2.2Hz，1H)，6.07–5.95(m，3H)，5.50(s，2H)，4.89(dd，J＝8.7，5.9Hz，1H)，1.90–1.55(m，8H)。ES/MS 572.1(M+H+)。
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物128)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.80–7.75(m，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝4.0，1.2Hz，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，0H)，6.62(s，2H)，6.47(s，1H)，6.43–6.37(m，2H)，5.01(dd，J＝8.2，6.3Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.90–1.57(m，8H)。ES/MS 463.1(M+H+)。
(S)-8-氯-2-(环丁基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物129)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，6.47(t，J＝2.2Hz，1H)，6.21(d，J＝8.7Hz，1H)，6.04(s，2H)，5.53(s，2H)，4.99(dd，J＝8.7，5.2Hz，1H)，1.83–1.58(m，6H)，1.38–1.21(m，2H)。ES/MS 490.1(M+H+)。
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物130)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(dt，J＝8.6，3.0Hz，2H)，7.88–7.77(m，1H)，6.69–6.36(m，1H)，5.15(dd，J＝8.3，5.8Hz，4H)，3.01–2.90(m，1H)，2.02–1.58(m，7H)。ES/MS 481.1(M+H+)。
(S)-2,4-二氨基-6-((环丁基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物131)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(t，J＝7.9Hz，1H)，7.90–7.85(m，3H)，6.63(s，2H)，6.46–6.39(m，2H)，5.08(s，J＝8.2，6.5Hz，4H)，1.95–1.58(m，2H)，1.28–1.14(m，7H)。ES/MS 479.2(M+H+)。
(S)-2-(环丁基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物132)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06–7.92(m，3H)，7.87(dt，J＝7.4，3.3Hz，3H)，6.50(dt，J＝4.4，2.2Hz，1H)，6.09–5.97(m，2H)，5.51(s，2H)，4.95(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，1H)，1.90–1.60(m，6H)。ES/MS 488.1(M+H+)。
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物133)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05–7.97(m，1H)，7.91(dd，J＝2.4，1.7Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.51–6.44(m，2H)，4.76(t，J＝7.3Hz，1H)，0.38(dd，J＝16.1，6.7Hz，6H)。ES/MS 483.1(M+H+)。
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物134)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04–7.96(m，1H)，6.52(t，J＝2.2Hz，2H)，6.03(d，J＝9.7Hz，1H)，5.56(d，1H)，4.72(dd，J＝7.9，6.7Hz，1H)，1.25(s，1H)，0.41–0.29(m，5H)ES/MS 492.1(M+H+)。
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物135)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03–7.92(m，1H)，6.87(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64–6.56(m，2H)，6.31(s，1H)，4.72(t，J＝6.8Hz，1H)，1.43(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H+)。
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物136)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06–7.93(m，3H)，6.64(t，J＝2.2Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.57(s，1H)，4.64(t，J＝7.0Hz，1H)，1.42(m，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS466.1(M+H+)。
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物137)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.23(br s，1H)，8.33–8.28(m，1H)，8.18–8.13(m，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88–7.57(m，5H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.95(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 439.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物137)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(br s，1H)，8.08(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，7.94–7.88(m，2H)，7.73(dd，J＝8.7，0.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.91–4.82(m，1H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 423.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物138)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(br s，1H)，8.14(dd，J＝8.5，0.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝2.1，0.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，4.83(p，J＝6.7Hz，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 423.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(8-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物140)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(brs，1H)，8.10–8.00(m，2H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88–7.50(m，3H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.95(p，J＝6.7Hz，1H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物141)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(bs，1H)，8.10–8.01(m，2H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83–7.20(m，6H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.93(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物142)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.22(s，1H)，8.07(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.2，3.0Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86–7.51(m，3H)，7.26(brs，1H)，6.84–6.51(m，2H)，4.96(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 492.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物143)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，8.09(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，3.0Hz，1H)，7.90–7.59(m，2H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，4.87(t，J＝7.5Hz，1H)，1.50–1.39(m，1H)，0.50–0.37(m，3H)，0.21–0.14(m，2H)。ES/MS 482.1(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物144)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，8.09(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.2，3.0Hz，1H)，7.89–7.58(m，2H)，7.52–7.15(m，3H)，6.39(d，J＝2.3Hz，1H)，4.84(t，J＝7.7Hz，1H)，1.49–1.39(m，1H)，0.53–0.39(m，3H)，0.21–0.13(m，1H)。ES/MS 492.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((环丙基(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物145)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(br s，1H)，8.08(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，7.90–7.54(m，3H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(br s，1H)，6.83–6.50(t，J＝53.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.4Hz，1H)，4.92(t，J＝7.5Hz，1H)，1.51–1.43(m，1H)，0.53–0.39(m，3H)，0.21–0.13(m，1H)。ES/MS 518.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物146)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83–7.78(m，1H)，7.67(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.50(br s，2H)，7.27(br s，2H)，7.05(br s，1H)，6.46(d，J＝2.3Hz，1H)，4.96–4.89(m，1H)，2.26–2.16(m，1H)，0.82(d，J＝2.7Hz，3H)，0.81(d，J＝2.8Hz，3H)。ES/MS 460.1(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物147)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(br s，1H)，8.07(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45(br s，2H)，7.40(dd，J＝10.5，8.9Hz，1H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物148)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，8.08(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51–7.24(m，4H)，6.40(d，J＝2.3Hz，1H)，4.94–4.87(m，1H)，1.43–1.35(m，1H)，0.51–0.36(m，3H)，0.22–0.13(m，1H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(R)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物149)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.30(br s，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，7.39(brs，3H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.95–4.89(m，1H)，3.78–3.70(m，2H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物150)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.36(br s，1H)，8.40(s，1H)，8.38(d，J＝6.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.86–7.79(m，2H)，7.63(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H)，6.57(d，J＝2.3Hz，1H)，5.12(p，J＝6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 502.0(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物151)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(br s，1H)，7.90(d，J＝2.3Hz，1H)，7.89–7.82(m，1H)，7.71(d，J＝6.7Hz，1H)，7.56–7.48(m，2H)，7.43–7.28(m，4H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.79(p，J＝6.7Hz，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 416.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物152)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(td，J＝9.5，4.1Hz，1H)，7.67(br s，1H)，7.44(br s，2H)，7.37(ddd，J＝10.3，9.0，3.6Hz，1H)，7.30(br s，2H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.80(p，J＝6.7Hz，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 434.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物153)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，7.98–7.94(m，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(ddd，J＝10.5，8.1，1.4Hz，1H)，7.72(d，J＝6.7Hz，1H)，7.58(td，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.48(br s，2H)，7.33(br s，2H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，4.85(p，J＝6.6Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 416.1(M+H+)；
(S)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物154)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.86–7.80(m，1H)，7.75(brs，1H)，7.67–7.62(m，2H)，7.51(br s，2H)，7.40(br s，2H)，6.61(s，1H)，4.98–4.80(m，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 466.0(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(5-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物155)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.01(br s，1H)，7.89–7.25(m，8H)，6.37(br s，1H)，4.90–4.75(s，1H)，1.48–1.44(m，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物156)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.26(br s，1H)，8.11(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.47(br s，1H)，7.38(br s，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.92(p，J＝6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 432.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物157)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.88(s，2H)，7.81–7.70(m，2H)，7.66–7.54(m，4H)，7.48(br s，2H)，4.90(p，J＝6.7Hz，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS432.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物158)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(brs，2H)，7.74(br s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.50(br s，3H)，4.95(p，J＝6.7Hz，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 466.0(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物159)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.86(br s，4H)，7.78–7.71(m，1H)，7.60(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.46(br s，3H)，4.90(p，J＝6.8Hz，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(R)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物160)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.13(br s，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.52–7.42(m，3H)，7.34(br s，2H)，6.34(d，J＝2.3Hz，1H)，4.68(t，J＝7.7Hz，1H)，1.39–1.28(m，1H)，0.50–0.34(m，3H)，0.18–0.10(m，1H)。ES/MS 458.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物161)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.22(br s，1H)，7.95–7.85(m，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74–7.69(m，1H)，7.67(ddd，J＝8.3，3.0，1.3Hz，1H)，7.50(brs，2H)，7.36(br s，2H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，4.83(p，J＝6.7Hz，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 434.1(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物162)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.16(br s，1H)，7.92(ddd，J＝10.3，9.0，2.9Hz，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.3，2.8，1.3Hz，1H)，7.49(br s，3H)，7.33(br s，2H)，6.32(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，1.42–1.33(m，1H)，0.52–0.35(m，3H)，0.19–0.11(m，1H)。ES/MS 460.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物163)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.17(s，1H)，10.89(s，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.78–7.70(m，1H)，7.60–7.52(m，2H)，7.11(s，1H)，7.02(s，1H)，6.66(d，J＝2.4Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.57–4.47(m，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)。ES/MS398.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物164)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(s，1H)，7.92(s，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.20(br s，1H)，7.03br(s，2H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.77(p，J＝6.7Hz，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 417.1(M+H+)；
(S)-2-(((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)(环丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物165)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.16(s，1H)，7.86(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80–7.74(m，1H)，7.65(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.00(br s，2H)，6.90(br s，1H)，6.39(d，J＝2.3Hz，1H)，4.62(t，J＝7.6Hz，1H)，1.41–1.32(m，1H)，0.42–0.36(m，2H)，0.30–0.19(m，2H)。ES/MS 443.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物166)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(br s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80–7.73(m，2H)，7.58(td，J＝7.9，1.2Hz，2H)，7.55(br s，1H)，7.21(br s，1H)，6.64(t，J＝53.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.77(p，J＝6.6Hz，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 458.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-(异噻唑并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物167)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.32(s，1H)，9.14(d，J＝6.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.58–7.52(m，2H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，4.95(p，J＝6.8Hz，1H)，1.52(d，J＝6.9Hz，3H)。ES/MS 425.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物168)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.17(s，1H)，7.99(d，J＝6.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.78(m，2H)，7.66–7.59(m，2H)，7.48(br s，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.86(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS476.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物169)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(s，1H)，7.94(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.92–7.87(m，1H)，7.71–7.66(m，1H)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H)，6.62–6.53(m，3H)，6.30(br s，2H)，4.73(p，J＝6.7Hz，1H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS425.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物170)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(br s，1H)，7.97–7.89(m，2H)，7.69(ddd，J＝8.3，2.9，1.3Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.48–6.41(m，2H)，6.31(br s，2H)，4.78(t，J＝7.3Hz，1H)，1.37–1.25(m，1H)，0.43–0.31(m，3H)，0.23–0.16(m，1H)。ES/MS 451.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物171)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.10(br s，1H)，7.82–7.75(m，2H)，7.63(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.54(br s，1H)，7.42(d，J＝7.4Hz，1H)，7.22(br s，1H)，6.63(t，J＝53.6Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，4.74(t，J＝7.5Hz，1H)，1.43–1.32(m，1H)，0.48–0.34(m，3H)，0.19–0.11(m，1H)。ES/MS 484.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物172)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.15(s，1H)，8.13(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.84–7.78(m，2H)，7.55(br s，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(br s，1H)，6.64(t，J＝53.6Hz，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.95(t，J＝7.2Hz，1H)，1.48–1.34(m，1H)，0.48–0.33(m，3H)，0.19–0.10(m，1H)。ES/MS 502.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物173)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(s，1H)，8.11(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.54(br s，1H)，7.30(br s，1H)，6.64(t，J＝53.6Hz，1H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，4.94(p，J＝6.6Hz，1H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(R)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物174)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.27(s，1H)，8.19–8.14(m，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87–7.82(m，1H)，7.68(d，J＝6.9Hz，1H)，7.44(br s，2H)，7.34(br s，2H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.91(p，J＝6.5Hz，1H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(R)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物175)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(s，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，4.95(p，J＝6.6Hz，1H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物176)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，8.05–7.74(m，6H)，7.57(br s，1H)，7.23(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，4.87(p，J＝6.6Hz，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 474.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((环丙基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物177)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(br s，1H)，8.06–7.73(m，5H)，7.57(br s，1H)，7.50(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，4.81(t，J＝7.6Hz，1H)，1.51–1.39(m，1H)，0.53–0.39(m，3H)，0.23–0.15(m，1H)。ES/MS 500.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物178)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(s，1H)，8.05–7.95(m，3H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.58(brs，1H)，7.24(br s，1H)，6.67(7，J＝53.6Hz，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，4.87(p，J＝6.7Hz，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 492.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物179)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08–7.74(m，7H)，7.57(br s，1H)，7.34(br s，1H)，6.68(t，J＝53.5Hz，1H)，5.01–4.91(m，1H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 474.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物180)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(brs，1H)，8.14(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.62(d，J＝7.1Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.23(br s，1H)，6.68(t，J＝53.5Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.94–4.88(m，1H)，2.12–1.99(m，1H)，1.78(dq，J＝14.1，7.1Hz，1H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 490.1(M+H+)；
(R)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物181)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.24(s，1H)，8.05–7.70(m，5H)，7.49(br s，2H)，7.34(br s，2H)，6.56–6.53(m，1H)，4.88–4.81(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 448.1(M+H+)；
(R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物182)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(s，1H)，8.18–7.73(m，8H)，6.54(d，J＝2.4，1H)，4.93–4.86(m，1H)，1.47–1.41(m，3H)。ES/MS 439.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物183)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.13(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.89(br s，2H)，7.82(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.42(br s，1H)，6.68(t，J＝53.5Hz，1H)，5.02(p，J＝6.6Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物184)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.14(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.87–7.78(m，3H)，7.58(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.33(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，5.06(t，J＝7.1Hz，1H)，1.43–1.32(m，1H)，0.50–0.36(m，3H)，0.18–0.09(m，1H)。ES/MS 502.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物185)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83–7.71(m，2H)，7.60(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.25(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.83(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物186)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，7.97–7.93(m，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.77(ddd，J＝10.5，8.0，1.4Hz，1H)，7.60–7.53(m，2H)，7.24(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，4.88(p，J＝6.7Hz，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 442.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物187)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.21(brs，1H)，7.92(ddd，J＝10.3，8.9，2.9Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝6.5Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.2，2.9，1.2Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.23(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，4.88(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS460.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物188)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.22(br s，1H)，8.10(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝6.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(br s，1H)，6.67(t，J＝53.5Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.97(p，J＝6.6Hz，1H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 458.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物189)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56–7.49(m，3H)，6.99–6.57(m，3H)，4.58(br s，1H)，4.10–3.92(m，2H)，2.26–1.88(m，4H)。ES/MS 484.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物190)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.51–6.48(m，1H)，4.97–4.89(m，1H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 492.0(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物191)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，7.90–7.82(m，2H)，7.80(d，J＝6.4Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.52–7.47(m，1H)，7.34(ddd，J＝11.0，8.2，1.0Hz，1H)，7.23(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，4.80(p，J＝6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 442.0(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(5,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物192)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.75(m，2H)，7.58(br s，1H)，7.36(ddd，J＝10.5，9.1，3.6Hz，1H)，7.24(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，4.82(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 460.0(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物193)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85–7.74(m，4H)，7.57(br s，1H)，7.23(br s，1H)，)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，4.87(p，J＝6.6Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 442.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物194)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.14(br s，1H)，7.81–7.74(m，2H)，7.62(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.79(t，J＝7.6Hz，1H)，1.48–1.37(m，1H)，0.52–0.39(m，3H)，0.22–0.15(m，1H)。ES/MS 502.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((环丙基(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物195)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.14(br s，1H)，7.94(ddd，J＝10.3，9.0，2.8Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.3，2.8，1.3Hz，1H)，7.56br(s，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23(br s，1H)，6.66(t，J＝53.6Hz，1H)，6.35(d，J＝2.4Hz，1H)，4.82(t，J＝7.6Hz，1H)，1.50–1.40(m，1H)，0.52–0.39(m，3H)，0.24–0.14(m，1H)。ES/MS 486.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物196)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.19(br s，1H)，8.10(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64–7.53(m，2H)，7.40(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33(br s，1H)，6.67(t，J＝53.6Hz，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，5.01(t，J＝7.1Hz，1H)，1.49–1.38(m，1H)，0.50–0.37(m，3H)，0.22–0.14(m，1H)。ES/MS 484.1(M+H+)；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物197)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.18(br s，1H)，7.99(d，J＝6.4Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，7.8Hz，1H)，7.61–7.55(m，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.37(t，J＝54.4Hz，1H)，4.76(p，J＝6.7Hz，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 458.1(M+H+)；
(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物198)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，8.11(ddd，J＝8.5，2.9，0.8Hz，1H)，7.92–7.78(m，3H)，7.69(br s，1H)，6.41(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，6.36(t，J＝54.4Hz，1H)，4.93(p，J＝6.7Hz，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(S)-3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物199)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.81(s，1H)，7.81–7.75(m，1H)，7.64(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.95–4.86(m，1H)，1.46(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 447.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物200)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(s，1H)，8.30(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84–7.53(m，3H)，7.47(br s，2H)，7.32(br s，2H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.97–4.88(m，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 448.1(M+H+)；
(S)-2-(((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物203)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(br s，1H)，8.62–8.07(m，2H)，8.07–7.22(m，4H)，5.26–4.42(m，1H)，2.42–2.27(m，3H)，1.88–1.71(m，3H)，1.71–1.18(m，1H)，0.70–0.41(m，3H)，0.35–0.08(m，1H)。ES/MS453.2(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物204)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18–12.64(m，1H)，8.57–8.28(m，2H)，7.90–7.63(m，2H)，7.63–7.11(m，5H)，5.18–4.83(m，1H)，1.91–1.71(m，3H)，1.58–1.15(m，1H)，0.62–0.34(m，4H)，0.26–0.01(m，1H)。ES/MS 463.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物205)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，8.02–7.90(m，3H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86–6.84(br m，4H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，4.89–4.75(m，1H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物206)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11–7.71(m，7H)，7.42(br.s，1H)，4.95(p，J＝6.8Hz，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物207)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(brs，1H)，8.07–7.96(m，4H)，7.88(s，2H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79–7.67(m，1H)，6.35(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，1.50–1.36(m，1H)，0.53–0.33(m，3H)，0.22–0.11(m，1H)。ES/MS 483.2(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物208)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.22(s，1H)，8.04–7.94(m，3H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝6.8Hz，1H)，7.64–7.48(m，2H)，7.39(s，2H)，6.52(d，J＝2.3Hz，1H)，4.82(p，J＝6.7Hz，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物209)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99–7.90(m，3H)，7.86(s，2H)，7.74(d，J＝6.9Hz，1H)，7.53(s，2H)，7.43(br.s，2H)，4.92(p，J＝6.7Hz，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 466.1(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物210)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(br.s，1H)，8.11–7.97(m，3H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71–7.52(m，3H)，7.44(s，2H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，4.75(t，J＝7.8Hz，1H)，1.51–1.34(m，1H)，0.59–0.37(m，3H)，0.25–0.12(m，1H)。ES/MS 492.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物211)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.20(s，1H)，8.13–7.21(m，11H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.91–4.79(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 439.2(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物212)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04–7.79(m，11H)，5.02–4.90(m，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 439.2(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物213)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04–7.70(m，7H)，7.55(s，2H)，7.43(s，2H)，4.98–4.87(m，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 448.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物214)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(s，1H)，8.04–7.49(m，9H)，6.35(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.7Hz，1H)，1.50–1.34(m，1H)，0.52–0.33(m，3H)，0.22–0.11(m，1H)。ES/MS 465.2(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物215)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，8.03–7.69(m，5H)，7.57–7.45(m，3H)，7.37(s，2H)，6.34(d，J＝2.3Hz，1H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，1.37(dq，J＝13.7，6.9，6.3Hz，1H)，0.51–0.35(m，3H)，0.20–0.09(m，1H)。ES/MS474.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物216)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17–7.82(m，3H)，7.82–7.71(m，1H)，7.71–7.61(m，1H)，7.61–7.26(m，2H)，5.28–4.87(m，1H)，2.10–1.93(m，3H)，1.42–1.20(m，3H)。ES/MS 437.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物217)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03–7.59(m，6H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(br.s，2H)，5.01–4.90(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 457.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物218)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05–12.80(m，1H)，8.03–7.55(br.m，1H)，7.96–7.90(m，1H)，7.57–7.49(m，1H)，6.62–6.28(m，1H)，6.11–5.94(m，2H)，5.81–5.50(m，2H)，5.00–4.82(m，1H)，2.17–1.91(m，3H)，1.36–1.12(m，3H)。ES/MS480.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物219)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.06–12.78(m，1H)，8.05–7.49(m，3H)，7.00–6.71(m，1H)，6.62(s，2H)，6.53–6.21(m，2H)，5.15–4.92(m，1H)，2.20–1.94(m，3H)，1.44–1.15(m，3H)。ES/MS 471.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物220)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10–12.71(m，1H)，8.17–8.07(m，1H)，8.05–7.48(m，2H)，6.76–6.60(m，2H)，6.60–6.15(m，3H)，5.22–4.95(m，1H)，2.18–1.90(m，3H)，1.43–0.99(m，1H)，0.49–0.17(m，4H)。ES/MS481.1(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物221)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25–12.75(m，1H)，8.18–7.58(m，3H)，6.36–5.98(m，3H)，5.85–5.48(m，2H)，5.31–4.85(m，1H)，2.16–1.90(m，3H)，1.31–0.93(m，1H)，0.44–0.15(m，4H)。ES/MS 490.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物222)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.30–13.21(m，1H)，7.96(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.87(d，J＝7.0Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.55(t，J＝2.2Hz，1H)，6.39(s，2H)，4.81(p，J＝6.6Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 437.1(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物223)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(t，J＝2.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.4，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39–7.21(m，1H)，6.55(t，J＝2.2Hz，1H)，6.51(d，J＝7.5Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.62(s，2H)，4.79–4.64(m，1H)，2.69(s，3H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 446.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈(化合物224)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，7.94–7.85(m，2H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.44–7.29(m，2H)，6.68(t，J＝53.3Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.98–4.83(m，1H)，2.70(s，3H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 472.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物225)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.17(s，1H)，7.87(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，7.79–7.69(m，1H)，7.61–7.52(m，2H)，7.34(d，J＝6.7Hz，1H)，6.80(t，J＝53.5Hz，1H)，6.56(t，J＝2.1Hz，1H)，6.49(br s，2H)，4.69–4.59(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 467.0(M+H+)；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物226)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.27(s，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.44(d，J＝6.8Hz，1H)，6.84(t，J＝53.6Hz，1H)，6.58(br s，2H)，6.54(t，J＝2.2Hz，1H)，4.91–4.78(m，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 485.0(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物227)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.3，1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(t，J＝55.1Hz，1H)，6.55(t，J＝1.9Hz，1H)，6.40(d，J＝7.5Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.57(s，2H)，4.71(p，J＝6.8Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 482.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物228)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96–7.89(m，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(t，J＝54.9Hz，1H)，6.84(d，J＝6.9Hz，1H)，6.58(s，2H)，6.53(t，J＝2.2Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.81(p，J＝6.6Hz，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 473.1(M+H+)；
(S)-6-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物229)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.28(s，1H)，8.46(t，J＝53.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98–7.94(m，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(t，J＝2.0Hz，1H)，6.29(d，J＝7.1Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.55(s，2H)，4.65–4.54(m，1H)，1.39(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 482.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物230)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，8.43(t，J＝53.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93–7.88(m，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64–6.52(m，3H)，6.28(s，2H)，4.65(p，J＝6.7Hz，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 473.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物231)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(br s，1H)，8.00–7.89(m，2H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83–7.69(m，2H)，7.62(ddd，J＝10.2，9.0，6.9Hz，1H)，7.40(br s，2H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88–4.78(m，1H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 425.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-7,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物232)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(br s，1H)，8.02–7.92(m，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74(d，J＝6.7Hz，1H)，7.67–7.57(m，1H)，7.52(s，2H)，7.36(s，2H)，6.51(d，J＝2.2Hz，1H)，4.87–4.74(m，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS434.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5,7-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物233)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，7.87(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝11.5，9.5，2.5Hz，1H)，7.33(d，J＝6.5Hz，1H)，7.31–7.26(m，1H)，6.80(t，J＝53.4Hz，1H)，6.57(t，J＝2.2Hz，1H)，6.49(s，2H)，4.66–4.55(m，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 469.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-7,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物234)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，7.99–7.92(m，1H)，7.88(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.65–7.55(m，1H)，7.42(d，J＝6.6Hz，1H)，6.80(t，J＝53.4Hz，1H)，6.58(t，J＝2.2Hz，1H)，6.49(s，2H)，4.73–4.63(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 469.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,7-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物235)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(ddd，J＝11.5，9.6，2.6Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.6，2.5Hz，1H)，6.79(d，J＝6.6Hz，1H)，6.70–6.43(m，3H)，6.27(s，2H)，4.71–4.45(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 425.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5,7-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物236)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，7.91(dd，J＝2.4，1.1Hz，1H)，7.38(ddd，J＝11.7，9.5，2.5Hz，1H)，7.31–7.23(m，1H)，6.57(t，J＝1.8Hz，1H)，6.21(d，J＝7.2Hz，1H)，5.97(s，2H)，5.51(s，2H)，4.59–4.46(m，1H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 434.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物237)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，7.89(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，6.81(br d，J＝3.9Hz，1H)，6.59(s，2H)，6.57(t，J＝2.2Hz，1H)，6.30(br s，3H)，4.66–4.52(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物238)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，7.92(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，6.58(t，J＝2.2Hz，1H)，6.23(d，J＝7.1Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.55(s，2H)，4.58–4.48(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 450.0(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物239)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，7.86(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，6.61(s，2H)，6.42(t，J＝2.2Hz，1H)，6.35(d，J＝7.4Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.62(t，J＝7.3Hz，1H)，1.32–1.20(m，1H)，0.42–0.13(m，4H)。ES/MS 467.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物240)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，7.91(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，6.46(t，J＝2.2Hz，1H)，6.09(br s，2H)，6.01(br d，J＝8.0Hz，1H)，5.62(br s，2H)，4.61(dd，J＝7.8，6.8Hz，1H)，1.26–1.14(m，1H)，0.40–0.13(m，4H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物241)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12–12.52(m，1H)，8.64–8.24(m，2H)，8.22–6.88(m，8H)，5.26–4.59(m，1H)，1.88–1.71(m，3H)，1.66–1.16(m，1H)，0.67–0.41(m，3H)，0.30–0.06(m，1H)。ES/MS 454.2(M+H+)；
2-((1S)-((6-氨基-3-溴-3aH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)(环丙基)甲基)-5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物242)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61–12.71(m，2H)，7.89–7.71(m，3H)，7.68–7.47(m，1H)，7.46–6.45(m，2H)，5.32–5.05(m，1H)，1.92–1.71(m，3H)，1.34–0.93(m，1H)，0.47–0.26(m，3H)，0.24–0.02(m，1H)。ES/MS541.0(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物248)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.11–12.43(m，1H)，7.86–7.74(m，2H)，7.74–7.57(m，2H)，7.57–7.44(m，2H)，7.44–7.21(m，3H)，4.92–4.67(m，1H)，1.86–1.66(m，3H)，1.43–1.18(m，1H)，0.58–0.29(m，3H)，0.22–0.03(m，1H)。ES/MS472.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-氯-6-(((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物243)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.02–12.39(m，1H)，7.87–7.75(m，2H)，7.74–7.44(m，4H)，7.43–7.36(m，1H)，7.31–7.03(m，1H)，4.97–4.66(m，1H)，1.86–1.69(m，3H)，1.39(ddd，J＝69.9，12.6，7.4Hz，1H)，0.60–0.32(m，3H)，0.22–0.02(m，1H)。ES/MS 482.1(M+H+)；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈(化合物244)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(br s，1H)，8.39–7.89(m，1H)，7.85–7.76(m，1H)，7.72–7.58(m，2H)，7.48(s，2H)，7.44–7.39(m，1H)，4.98–4.64(m，1H)，2.34–2.26(m，3H)，1.85–1.69(m，3H)，1.54–1.29(m，1H)，0.60–0.33(m，3H)，0.24–0.02(m，1H)。ES/MS 462.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-环丙基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物245)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.13(br s，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.85–7.72(br m，3H)，7.67(t，J＝7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.26(br m，2H)，7.07(dt，J＝7.4，0.8Hz，1H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，4.74–4.63(m，1H)，3.29(tt，J＝8.5，5.5Hz，1H)，1.96(ddt，J＝14.6，11.6，7.3Hz，1H)，1.86–1.62(m，1H)，1.04–0.84(m，2H)，0.84–0.59(m，5H)。ES/MS 443.2(M+H+)；
(S)-2-(((2-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物246)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，8.54–8.27(m，2H)，7.96–7.85(m，1H)，7.75–7.64(m，1H)，7.58–7.30(m，2H)，7.16(s，1H)，5.14–4.56(m，1H)，1.83–1.68(m，3H)，1.67–1.46(m，1H)，0.65–0.39(m，3H)，0.26–0.05(m，1H)。ES/MS 473.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物247)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.11–12.43(m，1H)，7.87–7.71(m，1H)，7.71–7.56(m，6H)，7.56–6.92(m，2H)，4.96–4.66(m，1H)，1.86–1.70(m，3H)，1.48–1.15(m，1H)，0.59–0.27(m，3H)，0.24–0.03(m，1H)。ES/MS 463.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物279)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，6.81(d，J＝6.9Hz，1H)，6.67–6.39(m，2H)，6.31(s，1H)，4.80(p，J＝6.6Hz，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物249)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，8.20(s，1H)，7.88–7.67(m，2H)，7.67–7.42(m，2H)，6.78–6.49(m，3H)，6.35(s，1H)，4.83(ddd，J＝9.8，7.6，3.1Hz，1H)，1.86–1.57(m，2H)，1.27(dd，J＝15.3，7.7Hz，1H)，1.04(dq，J＝14.8，7.5Hz，1H)，0.61(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 451.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物250)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.21(s，1H)，8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90–7.65(m，2H)，7.59–7.36(m，2H)，6.02(d，J＝7.8Hz，3H)，5.61(s，2H)，4.79(td，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.81–1.53(m，2H)，1.28(dq，J＝14.6，7.2Hz，1H)，1.06(dq，J＝14.4，7.4Hz，1H)，0.61(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS 460.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物251)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.59–6.28(m，3H)，4.95(td，J＝8.3，3.4Hz，1H)，1.83–1.53(m，2H)，1.36–1.19(m，1H)，1.09(dq，J＝14.5，7.6Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 485.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物252)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04–7.84(m，1H)，7.82–7.67(m，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，6.03(t，J＝4.3Hz，3H)，5.64(s，2H)，4.90(td，J＝8.8，3.2Hz，1H)，1.83–1.46(m，2H)，1.27(dt，J＝13.9，6.1Hz，1H)，1.12(tt，J＝14.5，7.3Hz，1H)，0.65(q，J＝7.4，6.8Hz，3H)。ES/MS 494.0(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物253)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，7.95(d，J＝2.5Hz，1H)，7.90–7.65(m，1H)，7.58(dtd，J＝6.6，3.6，3.0，1.5Hz，1H)，6.78–6.47(m，3H)，6.24(s，2H)，4.77–4.44(m，1H)，1.98–1.59(m，2H)，1.42–1.17(m，1H)，1.08(dq，J＝14.4，7.5Hz，1H)，0.66(t，J＝7.2Hz，3H)。ES/MS 451.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物254)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.27(s，1H)，8.04–7.77(m，2H)，7.67–7.40(m，1H)，6.80–6.51(m，4H)，6.30(s，2H)，4.83(td，J＝8.1，3.6Hz，1H)，2.02–1.79(m，1H)，1.66(ddt，J＝17.4，8.8，4.5Hz，1H)，1.38–1.21(m，1H)，1.21–0.93(m，1H)，0.69(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 485.1(M+H+)；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物255)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，8.04–7.86(m，1H)，7.56(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，6.61(q，J＝2.6，2.0Hz，1H)，6.24–5.87(m，3H)，5.54(s，2H)，4.90–4.42(m，1H)，1.85(s，1H)，1.73–1.49(m，1H)，1.28(d，J＝11.8Hz，1H)，1.14(dq，J＝14.8，7.5Hz，1H)，0.68(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 494.0(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物256)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(d，J＝2.5Hz，1H)，8.14(ddd，J＝8.6，3.0，1.7Hz，1H)，7.98(t，J＝2.1Hz，1H)，7.82(ddd，J＝8.2，3.0，1.7Hz，1H)，6.52(q，J＝2.0Hz，1H)，6.24–5.89(m，3H)，5.61(s，2H)，4.92(ddd，J＝7.9，5.6，1.8Hz，1H)，1.25(qd，J＝7.3，6.6，3.8Hz，1H)，0.43–0.10(m，4H)。ES/MS 476.1(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物257)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.31(d，J＝25.8Hz，1H)，8.18(ddd，J＝12.4，8.5，2.9Hz，1H)，8.02–7.77(m，2H)，7.59(d，J＝30.8Hz，2H)，7.41(s，2H)，6.54(dd，J＝24.8，2.4Hz，1H)，4.86(td，J＝7.1，4.6Hz，1H)，2.18–1.65(m，2H)，0.78(dt，J＝14.4，7.3Hz，3H)。ES/MS 464.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物258)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.15(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，7.61(s，3H)，6.51(d，J＝2.4Hz，2H)，4.88(td，J＝7.1，4.7Hz，1H)，2.03(ddd，J＝12.9，7.3，5.2Hz，1H)，1.77(dt，J＝14.1，7.2Hz，1H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 455.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物259)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(d，J＝2.2Hz，1H)，8.10–7.77(m，2H)，7.68(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，6.61(t，J＝2.2Hz，1H)，6.26(d，J＝7.3Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.56(s，2H)，4.58(q，J＝6.9Hz，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物260)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(d，J＝2.1Hz，1H)，8.08–7.78(m，2H)，7.67(dd，J＝9.1，4.9Hz，1H)，6.83(d，J＝6.7Hz，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，3H)，6.31(s，2H)，4.66(p，J＝6.6Hz，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS441.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物261)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.34–13.16(m，1H)，8.06–7.84(m，2H)，7.73(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，6.50(t，J＝2.2Hz，1H)，6.10–5.91(m，3H)，5.66–5.52(m，2H)，4.84–4.56(m，1H)，1.23(t，J＝6.8Hz，1H)，0.47–0.12(m，4H)。ES/MS476.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物262)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08–7.80(m，2H)，7.70(dd，J＝9.1，4.9Hz，1H)，6.64(s，2H)，6.55–6.16(m，3H)，4.72(t，J＝7.2Hz，1H)，1.29(q，J＝6.5Hz，1H)，0.55–0.30(m，3H)，0.30–0.10(m，1H)。ES/MS 467.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物263)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.27(d，J＝21.6Hz，1H)，8.27–8.11(m，1H)，7.90(dt，J＝24.1，9.0Hz，1H)，7.80–7.55(m，2H)，6.28(s，1H)，6.07(s，2H)，5.70(s，2H)，4.80(dt，J＝24.0，6.9Hz，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物264)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，8.25–8.06(m，1H)，7.89(t，J＝9.0Hz，1H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60(s，2H)，6.38(s，2H)，4.81(p，J＝6.7Hz，1H)，1.33(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H+)。
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物265)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.28(s，1H)，8.23–8.04(m，2H)，7.86–7.63(m，2H)，6.39(d，J＝7.7Hz，1H)，6.03(s，2H)，5.68(s，2H)，4.98–4.73(m，1H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物266)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90–7.57(m，2H)，6.82(d，J＝6.9Hz，1H)，6.61(s，2H)，6.41(s，2H)，4.94(h，J＝6.6Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物267)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，7.97(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.87(t，J＝9.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.1，5.0Hz，1H)，6.66(t，J＝2.2Hz，1H)，6.26–5.85(m，3H)，5.52(s，2H)，4.82–4.49(m，1H)，1.98–1.53(m，2H)，1.30(d，J＝8.4Hz，1H)，1.09(dq，J＝14.5，7.5Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 478.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物268)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.25(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04–7.77(m，2H)，7.64(dd，J＝9.1，5.0Hz，1H)，6.80–6.57(m，3H)，6.29(s，2H)，4.65(td，J＝8.5，7.4，3.3Hz，1H)，2.04–1.53(m，2H)，1.27(dd，J＝14.5，7.3Hz，1H)，1.07(tt，J＝15.2，7.7Hz，1H)，0.65(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 469.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物269)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，8.17–7.98(m，2H)，7.90–7.57(m，2H)，6.82–6.53(m，2H)，6.51–6.16(m，3H)，5.19–4.79(m，1H)，1.38–1.11(m，1H)，0.45–0.16(m，3H)，0.13(dd，J＝5.2，3.3Hz，1H)。ES/MS 467.1(M+H+)；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮(化合物270)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.75(s，1H)，8.83–8.08(m，3H)，8.02–7.69(m，1H)，6.58(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.03(d，J＝4.3Hz，2H)，5.57(d，J＝59.5Hz，2H)，5.02–4.65(m，1H)，1.40–1.13(m，3H)。ES/MS530.0(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物271)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(t，J＝1.9Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.1，3.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，6.57(t，J＝2.2Hz，1H)，6.40(d，J＝7.4Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.59(s，2H)，4.75(p，J＝6.7Hz，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H+)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物272)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(s，1H)，8.48(ddd，J＝8.5，3.1，0.8Hz，1H)，8.23–8.08(m，1H)，7.90(ddd，J＝3.1，2.0，1.0Hz，1H)，6.85–6.66(m，1H)，6.66–6.43(m，3H)，6.28(s，2H)，4.92–4.52(m，1H)，1.65–1.26(m，3H)。ES/MS 432.1(M+H+)；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈(化合物273)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，8.50(ddd，J＝8.4，2.9，0.6Hz，1H)，8.25–8.04(m，1H)，7.98(t，J＝1.9Hz，1H)，6.59–6.35(m，1H)，6.26–5.93(m，3H)，5.60(s，2H)，4.91(dd，J＝8.1，5.8Hz，1H)，1.38–1.11(m，1H)，0.45–0.30(m，3H)，0.30–0.14(m，1H)。ES/MS 467.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物274)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，8.11(ddd，J＝8.0，1.6，0.6Hz，1H)，7.96–7.84(m，2H)，7.66(ddd，J＝8.1，1.2，0.6Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.2，7.2，1.2Hz，1H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.83(t，J＝6.7Hz，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物275)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.18(s，1H)，8.11(ddd，J＝7.9，1.6，0.6Hz，1H)，7.93–7.79(m，2H)，7.76–7.65(m，2H)，7.56(ddd，J＝7.9，7.2，1.2Hz，1H)，7.47(s，2H)，7.33(s，2H)，6.51(d，J＝2.4Hz，1H)，4.81(t，J＝6.8Hz，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物280)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，8.10(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.86–7.68(m，2H)，7.45–7.33(m，1H)，6.17(d，J＝5.3Hz，1H)，6.04(s，2H)，5.65(s，2H)，4.96(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，1.36–1.21(m，1H)，0.34–0.13(m，4H)。ES/MS476.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物281)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，8.10(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.89–7.70(m，2H)，7.36(dd，J＝2.2，1.3Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.45(d，J＝7.7Hz，1H)，6.38(s，2H)，5.01(dd，J＝7.7，6.0Hz，1H)，1.38–1.24(m，1H)，0.39–0.21(m，3H)，0.21–0.11(m，1H)。ES/MS 467.1(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物282)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.46(s，1H)，7.80(d，J＝1.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.57–7.48(m，3H)，6.18(s，1H)，6.10(s，2H)，5.72(s，2H)，4.73–4.64(m，1H)，1.90–1.77(m，1H)，1.72–1.59(m，1H)，1.32–1.18(m，1H)，1.13–0.99(m，1H)，0.63(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 460.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物283)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，7.79(t，J＝1.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.3，7.8Hz，1H)，7.57–7.48(m，3H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(s，2H)，6.31(s，2H)，4.74(ddd，J＝9.5，7.6，3.3Hz，1H)，1.91–1.77(m，1H)，1.70(ddp，J＝13.6，9.1，4.6Hz，1H)，1.31–1.17(m，1H)，1.11–0.96(m，1H)，0.63(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 451.2(M+H+)；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物284)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，8.08(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.81(t，J＝1.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)，6.38(d，J＝7.5Hz，1H)，5.97(s，2H)，5.61(s，2H)，4.85–4.70(m，1H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物285)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，8.08(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.85–7.68(m，2H)，7.45(t，J＝1.6Hz，1H)，6.81(d，J＝6.9Hz，1H)，6.57(s，2H)，6.37(s，2H)，4.96–4.79(m，1H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 441.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物286)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝1.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝1.4Hz，1H)，6.84(br.d，J＝6.9Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.42(s，2H)，4.89–4.77(m，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS457.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈。ES/MS 553.2(M+H+)；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物287)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.56(s，1H)，7.82–7.74(m，2H)，7.66(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.57–7.29(m，6H)，7.27(d，J＝1.3Hz，1H)，4.74(t，J＝7.7Hz，1H)，1.41–1.17(m，1H)，0.49–0.30(m，3H)，0.21–0.11(m，1H)。ES/MS 458.1(M+H+)；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物289)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.27–11.12(m，1H)，7.81–7.69(m，1H)，7.60–7.48(m，2H)，6.93–6.84(m，1H)，6.26–6.09(m，1H)，1.45–1.25(m，3H)。ES/MS 422.1(M+H+)；
(S)-5-氯-3-(1H-吡咯-2-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物290)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(br s，1H)，9.29(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7.71(dd，J＝8.3，7.7Hz，1H)，7.57–7.52(m，2H)，6.90-6.86(m，1H)，6.27–6.22(m，1H)，6.15–6.11(m，1H)，5.06(br s，1H)，1.45(br s，3H)。ES/MS 424.1(M+H+)；和
(S)-5-氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物291)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.20(br s，1H)，8.93(d，J＝6.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.3，7.7Hz，1H)，7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.57–7.54(m，1H)，7.54–7.52(m，1H)，6.87(td，J＝2.8，1.7Hz，1H)，6.25–6.20(m，1H)，6.14–6.10(m，1H)，4.76(br s，1H)，1.45(br s，3H)。ES/MS 407.1(M+H+)。
C.制备式(I)的化合物，其中X为CH，Y为N，Z为C且为与喹唑啉酮的连接点，A为CO，n为1，R1为Cl，m’为0，R3为甲基，R5为氢，且R4为2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基
将三氟乙酸(0.5mL)添加至(S)-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.31mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的悬浮液中。将溶液在室温搅拌3小时且真空浓缩。然后添加二氯甲烷(3.5mL)且将所得溶液转移至包含2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(60mg，0.34mmol)的烧瓶中。然后添加二异丙基乙基胺(0.32mL，1.8mmol)和HATU(176mg，0.46mmol)且将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应浓缩且粗混合物的DMSO溶液然后通过HPLC纯化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脱。将合适级分汇集且冻干，得到(S)-2-氨基-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物117)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.31(br s，1H)，8.92(dd，J＝6.7，1.7Hz，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝4.5，1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87–7.75(m，1H)，7.72(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.7，4.5Hz，1H)，6.51(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88–4.74(m，1H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 450.1(M+H+)。
D.使用实施例4C所述的方法和反应方案I制备以下式(I)的化合物:
(S)-3-氨基-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物118)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02–7.98(m，2H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H)，4.75(td，J＝8.0，4.2Hz，1H)，2.03–1.92(m，1H)，1.73–1.60(m，1H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 459.0(M+H+)；
(S)-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物119)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.34(dd，J＝7.0，1.6Hz，1H)，8.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.0，4.2Hz，1H)，5.06(td，J＝7.9，4.2Hz，1H)，1.99–1.87(m，1H)，1.69–1.60(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 483.0(M+H+)；
(S)-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物120)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.34(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，8.98(d，J＝8.4Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.03(d，J＝2.3Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.0，4.2Hz，1H)，4.92(td，J＝8.1，4.0Hz，1H)，2.02–1.93(m，1H)，1.71–1.60(m，1H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)。ES/MS 483.1(M+H+)；
(S)-3-氨基-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物121)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.94(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84–7.77(m，1H)，7.68(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.48(d，J＝2.3Hz，1H)，4.79–4.68(m，1H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 411.1(M+H+)；和
(S)-3-氨基-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物122)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89–7.83(m，3H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，4.85(td，J＝7.9，4.5Hz，1H)，1.99–1.88(m，1H)，1.73–1.62(m，1H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)。ES/MS 459.0(M+H+)。
(S)-3,5-二氨基-6-氯-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物276)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.25(t，J＝1.9Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.84–7.69(m，1H)，7.69–7.49(m，2H)，7.07(s，3H)，6.43(t，J＝2.2Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.5，6.7Hz，1H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H)；
(S)-3,5-二氨基-6-氯-N-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物277)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.32(s，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，7.77(ddd，J＝9.6，8.9，0.7Hz，1H)，7.67–7.53(m，1H)，7.11(s，2H)，6.47(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，4.75–4.57(m，1H)，1.44–1.30(m，3H)；和
(S)-3,5-二氨基-6-氯-N-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物278)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.86(s，2H)，7.75(dd，J＝9.6，8.7Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.10(s，2H)，4.85–4.73(m，1H)，1.33(d，J＝6.7Hz，3H)，1.29–1.19(m，2H)。
E.制备式(I)的化合物，其中X为CH，Y为N，Z为C且为与喹唑啉酮的连接点，A为单键，n为1，R1为氯，m’为0，R3为CH3，R5为氢，且R4为2,6-二氨基-5-三氟甲基嘧啶-4-基
在0℃向(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(100mg，0.251mmol)和Na2SO2CF3(118mg，0.754mmol)在二氯甲烷(1.0mL)和水(0.4mL)的溶液中添加叔丁基氢过氧化物(水中的70％溶液，0.17mL，1.25mmol)。将混合物在室温搅拌过夜且用二氯甲烷稀释，用水洗涤，且用硫酸镁干燥。将有机层过滤且真空浓缩。然后将粗混合物的DMSO溶液通过HPLC纯化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脱。将合适级分汇集且冻干，得到(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(化合物201)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ13.24(s，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(td，J＝7.8，1.2Hz，2H)，6.51(br s，1H)，4.85–4.77(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)。ES/MS466.1(M+H+)；
F.制备式(I)的化合物，其中X为CH，Y为N，Z为C且为与喹唑啉酮的连接点，A为单键，n为1，R1为氯，m’为0，R3为CH3，R5为氢，且R4为5-氰基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基
将(S)-2-(1-((5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(55mg，0.11mmol)、氰化锌(15mg，0.13mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(19mg，0.016mmol)在NMP中混合且在氩气下脱气。所得溶液在微波中加热至120℃保持2小时。将反应冷却至室温且过滤。粗混合物的溶液然后通过HPLC纯化，用5％-95％水/乙腈(0.1％v/v三氟乙酸)洗脱。将合适级分汇集且冻干，得到(S)-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(化合物202)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.36(s，1H)，8.82(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝6.6Hz，1H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，6.55(d，J＝2.3Hz，1H)，5.11(p，J＝6.5Hz，1H)，1.44(d，J＝6.5Hz，3H)。ES/MS 449.1(M+H+)；
G.制备式(I)的化合物，其中Y为CH，Z为N，X为C且为与喹唑啉酮的连接点，A为单键，n为1，R1为氯，m’为0，R3为CH3，R5为氢，且R4为2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基
向(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(13mg，0.024mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加几滴TFA。将混合物在环境温度搅拌18小时，然后真空浓缩且通过制备型LC纯化，得到(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物288)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.62(brs，1H)，7.87(s，1H)，7.81–7.72(m，1H)，7.60–7.54(m，2H)，7.47(d，J＝1.4Hz，1H)，4.86–4.76(m，1H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)。ES/MS 423.1(M+H+)。
实施例5.制备式(B)的化合物
A.制备式(B)的化合物，其中n为1，且R1为二氟甲基
向2-甲基-6-硝基苯甲酸(15g，82.8mmol)在二氯甲烷(150mL)和叔丁醇(150mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(36.1g，165.6mmol)和DMAP(3.0g，24.8mmol)。将混合物在室温搅拌20小时。该混合物用EtOAc(750mL)稀释且用1N HCl水溶液(750mL)淬灭。分离各相且有机相用饱和NaHCO3水溶液(750mL)、盐水(500mL)洗涤，且用硫酸镁干燥。将有机层过滤且真空浓缩，得到2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯。
向2-甲基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(14.8g，62.4mmol)在CCl4(230mL)中的溶液中添加NBS(12.2g，68.6mmol)和过氧化苯甲酰(1.51g，6.2mmol)。将混合物在回流温度搅拌20小时。将混合物浓缩且通过柱色谱法在SiO2上纯化，用己烷中的EtOAc(0-30％)洗脱，得到2-(溴甲基)-6-硝基苯甲酸叔丁酯。
在0℃向2-(溴甲基)-6-硝基苯甲酸叔丁酯(14.2g，44.9mmol)在乙腈(300mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉氧化物(6.3g，53.9mmol)。将混合物在室温搅拌20小时。将混合物浓缩且通过柱色谱法在SiO2上纯化，用己烷中的EtOAc(5-40％)洗脱，得到2-甲酰基-6-硝基苯甲酸叔丁酯。
在0℃向2-甲酰基-6-硝基苯甲酸叔丁酯(3.8g，15.1mmol)在DCM(75mL)中的溶液添加DAST(4.0mL，30.2mmol)。将混合物在室温搅拌20小时。混合物用水淬灭，分离各相，且水相用DCM(2x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤且用硫酸镁干燥。将有机层过滤，真空浓缩，且通过柱色谱法在SiO2上纯化，用己烷中的EtOAc(0-30％)洗脱，得到2-(二氟甲基)-6-硝基苯甲酸叔丁酯。
向2-(二氟甲基)-6-硝基苯甲酸叔丁酯(3.6g，13.2mmol)在DCM(65mL)中的溶液中添加TFA(15mL)。将混合物在室温搅拌20小时且真空浓缩，得到2-(二氟甲基)-6-硝基苯甲酸。
向2-(二氟甲基)-6-硝基苯甲酸(2.8g，13.2mmol)在乙酸乙酯(65mL)中的溶液中添加10％Pd/C(1.4g)。将混合物在氢气囊存在下在室温搅拌20小时。将混合物经过滤且真空浓缩，得到2-氨基-6-(二氟甲基)苯甲酸。
B.使用实施例所述的方法5A制备以下式(B)的化合物:
2-氨基-3-(二氟甲基)苯甲酸；和
2-氨基-3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸。
生物实施例
鉴定式(I)化合物对PI3K亚型的酶活性的特性。使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析测量活性。TR-FRET监测到3,4,5-肌醇三磷酸分子的形成，该分子与经荧光标记的PIP3竞争结合至GRP-1普列克底物蛋白(pleckstdn)同源结构域蛋白。磷脂酰肌醇3-磷酸产物的增加导致TR-FRET信号减少，因为GRP-1蛋白结合位点的经标记的荧光团被置换。
I类PI3K亚型被表达且纯化为异质二聚体重组蛋白。TR-FRET测试的所有测试试剂和缓冲剂购自Millipore。在初始速率条件，在25mM Hepes(pH 7.4)和2×Km ATP(75-500μM)、2μM PIP2、5％甘油、5mM MgCl2、50mM NaCl、0.05％(v/v)Chaps、1mM二硫苏糖醇和1％(v/v)DMSO的存在下在对各亚型的以下浓度下测试PI3K亚型：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ在25至50pM，且PI3Kγ在2nM。将表1的化合物和化合物X((S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈)添加至测试溶液且在25℃培养30分钟。该反应用10mM EDTA、10nM标记的-PIP3和35nM铕标记的GRP-1检测蛋白的终浓度终止，然后在Envision板读数器上读取TR-FRET(Ex：340nm；Em：615/665nm；100μs延迟和500μs读取视窗)。
基于阳性(1μM渥曼青霉素)及阴性(DMSO)对照将结果归一化，且通过将剂量-响应曲线拟合至四参数方程计算PI3Kα、β、δ和γ的IC50值。这些测试所产生的结果通常在所报导的平均值的3倍以内。
表2总结了PI3K亚型β、δ和γ的IC50(nM)值。这些结果表明一些式(I)的化合物抑制PI3Kδ和PI3Kβ二者。此外，化合物X显示PI3KδIC50为0.2nM，PI3KβIC50为11nM，PI3KγIC50为7nM。化合物X的PI3Kγ/PI3Kβ比例为0.6。这些结果表明相比化合物X，一些化合物相比PI3Kγ对PI3Kβ有更大的选择性。使用相同测试分析表1a的化合物，且结果总结于表2a。
表2.对PI3K亚型β、δ和γ的IC50值(nM)。
表2a.对PI3K亚型β、δ和γ的IC50值(nM)。
在本说明书中所提及的美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请及非专利公开全都以其全文引用的方式并入本文中，并入的程度不与本发明描述相互矛盾。根据以上内容应了解，虽然已出于说明的目的在本文中描述了本发明的具体实施方案，但可在不偏离本申请的精神及范畴的情况下进行各种修改。

Claims (21)

1.具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物:
其中:
X、Y和Z独立地选自C(R’)或N，其中X、Y和Z中至少一个为C(R’)；
n为0、1、2、3或4；
m’为0或1；
A为单键或C(O)；
各R’独立地选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基和任选取代的环烷基；
各R1独立地选自卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、羟基、任选取代的C3-8环烷基和任选取代的磺酰基；
各R2独立地选自卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的C3-8环烷基；
R3为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、或任选取代的C6-10芳基；
R4为具有至少两个杂原子的6至12元杂芳基，其中各杂原子独立地选自N、O或S，其中所述杂芳基任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素、氰基、-NH2、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6炔基；和
R5为氢或任选取代的C1-6烷基；R5和R3与它们连接的原子任选一起形成4至8元杂环。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中
A为单键或C(O)；
各R’独立地选自氢，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，和C3-6环烷基，其中所述烷基部分任选取代有C1-4烷氧基；
各R1独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基，和-SO2C1-4烷基；
各R2独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基，和C3-6环烷基，其中所述烷基部分任选取代有C1-4烷氧基；
R3为氢，C1-4烷基、C3-6环烷基，或C6-10芳基；其中所述烷基部分任选取代有羟基或C1-4烷氧基，其中C1-4烷氧基任选取代有C6-10芳基；
R4为具有至少一个芳环和至少两个氮原子的6至12元杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素、氰基、-NH2、C2-4炔基、C1-4卤代烷基和C1-4烷基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C3-8杂芳基，其中所述C6-10芳基和C3-8杂芳基部分的每一个任选取代有一个或两个独立选自以下的成员：卤素和C1-6卤代烷基；且
R5为氢或C1-4烷基；R5和R3连同它们连接的氮任选一起形成5元杂环。
3.权利要求1-2的化合物，其中各R1独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中各R2独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、环丙基和环丁基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、苯基、苄基氧基甲基、苄基氧基乙基、苄基氧基丙基、-CH2OH、-C2H4OH或-C3H6OH。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R5选自氢、甲基、乙基或丙基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R3和R5与它们连接的原子任选一起形成吡咯烷基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R4为具有至少两个氮原子的单环杂芳基，其中R4任选取代有两个或三个独立选自以下的成员：卤素、氰基、-NH2、C1-4烷基和C2-4炔基，其中所述C2-4炔基部分取代有C6-10芳基或C3-8杂芳基，C6-10芳基或C3-8杂芳基的每一个任选取代有一个或两个独立选自以下的成员：卤素和C1-4卤代烷基。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中R4为具有至少一个芳环、至少两个氮原子和至少一个选自N、O或S的其它杂原子的双环杂芳基，其中R4任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：卤素、氰基、-NH2和C1-4烷基。
10.权利要求1-7任一项的化合物，其中R4选自嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基或咪唑并三嗪基；其中各部分任选被一个、两个或三个独立选自以下的成员取代：溴、氯、氟、碘、氰基、-NH2、甲基、乙基、丙基、丁基和C2-4炔基，其中所述C2-4炔基部分任选取代有C6-10芳基或C4-8杂芳基，其中所述C6-10芳基或C3-8杂芳基的每一个任选取代有一个选自以下的成员：氟、氯、溴、碘、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。
11.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中所述化合物选自:
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-异丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(环丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(环丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氟-8-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5,8-二氯-2-(环丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(环丙基(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(2-(苄基氧基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2-(2-(苄基氧基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(5-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(R)-5-氯-2-(2-羟基-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-5-氯-2-(2-羟基-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2-氟-9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-氯-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5,8-二氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5,8-二氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-(甲基磺酰基)-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-((6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-((2-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-溴-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-溴-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-溴-3-(1H-吡唑-3-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)丙基)-3,4-二氢喹唑啉-5-甲腈；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-5-氯-2-(1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)(苯基)甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)(苯基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(苯基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3-氨基-N-(1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(环丁基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-8-氯-2-(环丁基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丁基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(环丁基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(8-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-8-(二氟甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-((环丙基(8-(二氟甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基丙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-3-(5-氯-1H-吡唑-3-基)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(5-氟-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)(环丙基)甲基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(1-(异噻唑并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(R)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((环丙基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(R)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(R)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((1-(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(2-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)吡咯烷-1-基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(5-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((1-(5,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(二氟甲基)-6-((1-(6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-((环丙基(6,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(((8-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-2-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(((2-氨基-5-氰基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((环丙基(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)-6-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氯-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-6-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(6-氯-5-(二氟甲基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(7,8-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-7,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5,7-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2-氨基-5-氯-6-(二氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-7,8-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,7-二氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5,7-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-7-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-7-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
2-((1S)-((6-氨基-3-溴-3aH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)(环丙基)甲基)-5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-氨基-4-氯-6-(((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-氨基-4-(((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-环丙基-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(((2-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)(环丙基)甲基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5,8-二氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-(((5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-6-氟-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-3-(4-溴-1H-吡唑-3-基)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-8-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-(1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-3,5-二氨基-6-氯-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3,5-二氨基-6-氯-N-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-3,5-二氨基-6-氯-N-(1-(5-氯-8-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-8-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-(((8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)(环丙基)甲基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)丁基)-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)丁基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-8-氯-2-(1-((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(8-氯-6-氟-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5,8-二氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-5-氯-2-(环丙基((2,6-二氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)甲基)-3-(1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-3-(1H-咪唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2,4-二氨基-6-((1-(5-氯-4-氧代-3-(1H-吡咯-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；和
(S)-5-氯-2-(1-(咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基氨基)乙基)-3-(1H-吡咯-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中所述化合物为阻转异构体。
13.药物组合物，其包含权利要求1-12任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
14.在需要的人中治疗疾病或病症的方法，包括向所述人给药治疗有效量的权利要求1-12任一项的化合物，其中所述疾病或病症选自癌症、恶性血液病、白血病、淋巴瘤、骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征、浆细胞肿瘤、实体瘤、炎症、纤维化、自身免疫性疾病、过敏病症、超敏反应、心血管疾病、神经退行性疾病、肾疾病、病毒感染、肥胖症和自身免疫性疾病。
15.权利要求14所述的方法，其中所述疾病或病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、牛皮癣、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、皮炎、秃头症、肾炎、脉管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、糖尿病(包括I型糖尿病)、移植器官的急性排斥、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、直肠癌、肝癌、肾癌、胃癌、皮肤癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌症、CNS癌(例如，成神经细胞瘤)、脑肿瘤(例如，神经胶质瘤、间变性少突胶质细胞瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤)、骨癌、或软组织肉瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌。
16.抑制磷脂酰肌醇3-激酶多肽的活性的方法，其通过将所述多肽与权利要求1-12任一项的化合物接触。
17.抑制过度或破坏性免疫反应或癌细胞的生长或增殖的方法，包括给药有效量的权利要求1-11任一项的化合物。
18.一种试剂盒，其包含权利要求1-12任一项的化合物或指示使用的标签和/或说明书。
19.权利要求1-12任一项的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其用于治疗。
20.权利要求1-12任一项的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其用于权利要求16-17任一项的治疗方法。
21.权利要求1-12任一项的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或混合物在制备用于治疗权利要求16-17任一项所述的疾病或病症的药物中的用途。
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