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JP2009524617A - 置換２−イミダゾール又はイミダゾリン誘導体の使用 - Google Patents

置換２−イミダゾール又はイミダゾリン誘導体の使用 Download PDF

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JP2009524617A
JP2009524617A JP2008551760A JP2008551760A JP2009524617A JP 2009524617 A JP2009524617 A JP 2009524617A JP 2008551760 A JP2008551760 A JP 2008551760A JP 2008551760 A JP2008551760 A JP 2008551760A JP 2009524617 A JP2009524617 A JP 2009524617A
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ylmethyl
phenyl
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ガレイ，グウィード
グレープケ，ツビンデン・カトリン
ヘナー，マリウス
コルツェヴスキ，サビーネ
ノークロス，ロジャー
スタルダー，ヘンリ
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本発明は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）［式中、Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２，３又は４）−イルであり；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される、芳香族基であり；ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む、芳香族基であり；ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；点線は、結合であってもなくともよい］の化合物及びその薬剤学的に活性な塩の使用に関する。

Description

本発明は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
Figure 2009524617
［式中、
Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される、芳香族基であり；
ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む芳香族基であり；
ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
点線は、結合であってもなくともよい］で示される化合物、及びその薬剤学的に活性な塩の使用に関する。
式（Ｉ）に開示された化合物の幾つかは、既知化合物であり、例えば、後述の参考文献に記載されているか、又は公開化学ライブラリーに入れられている。実施例１〜１１３及び１５５〜２２３の化合物が新しい。
式（Ｉ）の化合物は、痕跡アミン関連受容体（trace amine associated receptor）（ＴＡＡＲ）への、特にＴＡＡＲ１に対する良好な親和性を有することが見い出された。
古典的な生体アミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。これらの合成及び貯蔵、更にはこれらの分解及び放出後の再取り込みは、厳重に調節されている。生体アミン類のレベルの不均衡は、多数の病的症状の下の脳機能変質の原因であることが知られている［２〜５］。第２種の内因性アミン化合物である、いわゆる痕跡アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して、古典的な生体アミンとかなり重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そしてこれらは、一般には古典的な生体アミンよりも低いレベルで哺乳動物の神経系に存在する［６］。
これらの調節異常は、統合失調症及び鬱病のような種々の精神疾患［７］、並びに注意欠陥多動障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物濫用及び摂食障害のような他の症状［８、９］に関連している。
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒトや他の哺乳動物のＣＮＳにおける解剖学的に区別される高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説として存在していただけだった［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的作用は、古典的な生体アミンの周知の機構（これらの放出を誘発するか、これらの再取り込みを阻害するか、又はこれらの受容体系と「交差反応」するかのいずれかによる）が介在するものと考えられた［９、１２、１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規なファミリーである、痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の幾つかのメンバーの最近の同定により顕著に変化した［７、１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）があり、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つだけ例外として、ＴＡＡＲ２は１個のイントロンを含む）、そして同じ染色体セグメント上に隣同士に位置する。受容体遺伝子の系統発生関係は、徹底的なＧＰＣＲ薬理作用団の類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が３種の別個のサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトと齧歯類との間で高度に保存された４個の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第１のサブクラスに入る。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節異常は、鬱病、精神病、注意欠陥多動障害、薬物濫用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因に寄与することが証明されたため、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に高い可能性を持つ。
したがって、痕跡アミン関連受容体に関する知識を高めることには広い関心が寄せられている。
利用された参考文献：
Figure 2009524617
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、並びに痕跡アミン関連受容体への親和性に関連する疾患の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩の使用、式（Ｉ）の範囲に入る新しい特定の化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造法、更には鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）である。
本発明はまた、式（Ｉ）：
Figure 2009524617
［式中、
Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される芳香族基であり；
ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む芳香族基であり；
ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
点線は、結合であってもなくともよい］で示される新規な化合物、及びその薬剤学的に活性な塩［ただし、下記化合物：
２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン（Xylometazoline）
２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン（Oxymethazoline）
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン（Trimizoline）
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン（Nemazoline）
２−（２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリスコール（Priscol）、トラゾリン（Tolazoline）
rac−２−（１−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン
２−（２−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン（Privine）
２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−（１−ナフタレン−１−ｙｌ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ビフェニル−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−メチル−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール及び
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
を除く］に関する。
更には本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
更に、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体もまた、本発明により包含される。
本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
本明細書において使用されるとき、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル基が、上記と同義であり、かつ酸素原子を介して結合している基を意味する。
本明細書において使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基を意味する。
本明細書において使用されるとき、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義のアルキル基、例えば、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3などを意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機及び有機酸との塩を包含する。
上述のような使用のための好ましい式（Ｉ）の化合物は、アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外であるもの、例えば、下記化合物である：
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン（Xylometazoline）
２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン（Oxymethazoline）
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン（Trimizoline）
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン（Nemazoline）
２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール。
上述のような使用のための好ましい式（Ｉ）の化合物は、更に、アリールが、ナフチルであり、そしてＲが、上述のとおりであるもの、例えば、下記化合物である：
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン（Privine）
２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール又は
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
ヘタリールが、ベンゾフラニルである、上述のような使用のための式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。このような化合物は、下記である：
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩。
ヘタリールが、チオフェニルである、上述のような使用のための式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。このような化合物は、下記である：
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
ヘタリールが、ベンゾ［ｂ］チオフェニルである、上述のような使用のための式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。このような化合物は、下記である：
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
ヘタリールが、インドール−３−イルである、上述のような使用のための式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。このような化合物は、下記である：
３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール。
好ましい新規な化合物は、下記である：
− アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外である、式（Ｉ）の化合物、例えば、下記化合物
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール又は
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール。
− アリールが、ナフチルであり、そしてＲが、上述のとおりである、式（Ｉ）の化合物、例えば
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール、又は
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
− ヘタリールが、ベンゾフラニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。
− ヘタリールが、チオフェニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール又は
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール。
本発明の式（Ｉ）に記載されたアリール又はヘタリール置換２−イミダゾール又はイミダゾリンは、製造工程ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）並びにスキーム１〜８に描かれている経路により、文献の手順と同様に製造することができる。
これらの手順は、下記参考文献に記載されている：
Figure 2009524617
式（Ｉ）の本化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の工程により製造することができるが、この工程は、
ａ） 式（III）：
Figure 2009524617
で示される化合物を、式（II）：
Figure 2009524617
で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-1）：
Figure 2009524617
［式中、Ｒ、Ｒ2、アリール、ヘタリール及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｂ） 式（Ｖ）：
Figure 2009524617
で示される化合物を、式（II）：
Figure 2009524617
で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-2）：
Figure 2009524617
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｃ） 式（I-2）：
Figure 2009524617
で示される化合物の溶液を、ジクロロメタン中のＤＭＳＯ及び塩化オキサリルと、又はアセトニトリル中のシリカゲルに吸収させた過マンガン酸カリウムと、又はトルエン中のＰｄ／Ｃと反応させることにより、式（I-3）：
Figure 2009524617
［式中、置換基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、又は
ｄ） 式（IX）：
Figure 2009524617
で示される化合物を還元することにより、式（I-3）：
Figure 2009524617
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、そして他の置換基は、上記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
アリール又はヘタリール置換２−イミダゾール又はイミダゾリンは、スキーム１〜８に描かれている経路により、文献の手順と同様に製造することができる。出発物質は、市販されているか、さもなければ化学文献において知られているか、又は当該分野において周知の方法により製造することができる。
手順Ａ
スキーム１
Ｒ1＝水素である、式（Ｉ）のイミダゾリン及びイミダゾールの合成
Figure 2009524617
式（I-3-1）の２−イミダゾールは、スキーム１に描かれているように、対応する式（I-1）の２−イミダゾリンから酸化によって合成することができる。この変換に適した試薬は、Swernらの手順［１４］によりジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び塩化オキサリルからその場で調製される酸化剤を含む。この反応は、ハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、低温で、好ましくは−７８℃と−６０℃の間の温度で行われる。この反応は、トリエチルアミンのような有機塩基での処理と、これに続く室温までの加温により完了する。
イミダゾール（I-3-1）へのイミダゾリン（I-1）の酸化を達成することができる代替手順は、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）での処理である［１５］。この反応は、非プロトン性極性溶媒、好ましくはアセトニトリル中で、−２０℃と＋３０℃の間の温度、好ましくは室温で行われる。
順繰りに式（I-1）の２−イミダゾリンは、式（IV）のアルデヒドから、スキーム１に描かれているように２段階で合成することができる。第１段階では、周囲温度以下で、通常は０℃と１０℃の間で、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中のテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンからその場で調製される試薬で、アルデヒド（IV）を周囲温度で処理する。第２段階では、生じた式（III）の１，１−ジブロモビニル誘導体を、ジクロロメタン中で周囲温度で、エチレンジアミンと、又は追加のＲ2置換基を有するその誘導体と反応させる。
式（III）の化合物は、対応する式（IV）のアルデヒドから調製される、新しい化合物である。アルデヒド（IV）は、市販されているか、又は文献に記載されているか、若しくは文献に記載されている合成法と同様に入手することができる。文献に報告されていないか、かつ／又は商業的供給元から入手できないアルデヒドの合成法は、スキーム２及び３に記載されている。
出発物質（アルデヒド（IV））の調製法
置換基：Ｒ”及びＲ'''を、アルデヒド官能基に対してオルト及びオルト’位に有する、出発物質の式（IV）のアリールアルデヒド又はヘテロアリールアルデヒドは、スキーム２に描かれる公表されている反応順序により合成することができる［１］。この出発物質は、オルト，オルト’−ジアルコキシ−アリールアルデヒド又はオルト，オルト’−ジアルコキシ−ヘテロアリールアルデヒドである。
Figure 2009524617
ａ） ｐＴｓＯＨ、トルエン、還流、４０分
ｂ） １．１当量 Ｒ”Ｌｉ、ＴＨＦ、−１０℃、２時間、次にＲ'''Ｌｉによる処理、又はＲ”＝Ｒ'''である場合、２．３当量の対応するＬｉ化合物、ＴＨＦ、−１０℃、２時間、
ｃ） ４Ｍ ＴＨＦ中ＨＣｌ水溶液、還流、２〜４時間。
Ｒ’、Ｒ”及びＲ'''は、低級アルキル、シクロアルキル又はフェニルである。置換基：Ｒ”及びＲ'''は、常にアルデヒド官能基に対してアリール又はヘテロアリール環上のオルト及びオルト’位に存在する。
出発物質（アルデヒド（IV））の代替調製法
置換基：Ｒ”及びＲ'''を、アルデヒド官能基に対してオルト及びオルト’位に有する、出発物質の式（IV）のアリールアルデヒド又はヘテロアリールアルデヒドはまた、スキーム３に描かれる公表されている反応順序により合成することができる［１６］。この出発物質は、オルト，オルト’−ジハロ−アリールアルデヒド又はオルト，オルト’−ジハロ−ヘテロアリールアルデヒドであり、そしてここで、存在するハロゲン原子は、クロロ又はフルオロのいずれかである。出発アルデヒドは、還流させながらトルエン中でＮ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸で処理することによって、最初に対応するＮ−ブチルイミン誘導体に変換する。次に２個のハロゲン置換基はそれぞれ順に、塩化マンガン（II）の存在下で、式：Ｒ”ＭｇＸ及びＲ'''ＭｇＸのアルキル又はアリールグリニャール試薬によって置換することができる。この反応は、エーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。この反応後、イミンを加水分解することにより、式（IV）の対応するアルデヒドが得られる。この加水分解は、酸水溶液（硫酸水溶液又は塩酸水溶液など）での高温での処理により達成することができるか、又はシリカゲルでのイミンのクロマトグラフィー中に起こってもよい。
Figure 2009524617
Ｒ’は、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はフェニルであり、Ｒ”及びＲ'''は、低級アルキル、シクロアルキル又はフェニルである。置換基：Ｒ”及びＲ'''は、常にアルデヒド官能基に対してアリール又はヘテロアリール環上のオルト及びオルト’位に存在する。
出発物質（アルデヒド（IV））の代替調製法
アルコキシ又はアリールオキシ置換基を有する、出発物質の式（IV）のアリールアルデヒド又はヘテロアリールアルデヒドは、スキーム４に描かれる反応順序により調製することができる。出発物質は、対応するヒドロキシ−アリールアルデヒド又はヒドロキシ−ヘテロアリールアルデヒドであるか、あるいはこれらの化合物が入手できない場合、対応するメトキシ−アリールアルデヒド又はメトキシ−ヘテロアリールアルデヒドを使用してもよい。メトキシ−アリールアルデヒド又はメトキシ−ヘテロアリールアルデヒドは、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で三臭化ホウ素のようなルイス酸で処理することによって、対応するヒドロキシ−アリールアルデヒド又はヒドロキシ−ヘテロアリールアルデヒドに変換することができる。次に生じた遊離ヒドロキシル基は、所望のアルコキシ−アリールアルデヒド又はアルコキシ−ヘテロアリールアルデヒドを得るために、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で、塩基（好ましくは炭酸セシウム）及びハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤で処理することによってアルキル化してもよい。あるいは、Evansらの手順［１７］により、対応するヒドロキシ−アリールアルデヒド又はヒドロキシ−ヘテロアリールアルデヒドを、酢酸銅（II）、ピリジン及び４Åモレキュラーシーブの存在下でアリールボロン酸と反応させることによって、アリールオキシ−アリールアルデヒド又はアリールオキシ−ヘテロアリールアルデヒドを得ることができる。この反応は、ジクロロメタンのようなハロゲン化有機溶媒中で、好ましくは室温で行われる。
Figure 2009524617
Ｒ”及びＲ'''は、低級アルキル、シクロアルキル又はフェニルである。置換基：Ｒ”及びＲ'''は、常にアルデヒド官能基に対してアリール又はヘテロアリール環上のオルト及びオルト’位に存在する。
手順Ｂ
Ｒ1＝低級アルキルである式（Ｉ）の化合物の調製法
Figure 2009524617
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして他の定義は、上述のとおりである］。
式（I-2）の２−イミダゾリンは、スキーム５に描かれているように、式（Ｖ）のニトリルとエチレンジアミン又は追加のＲ2置換基を有するその誘導体との反応によって、調製することができる。このジアミン（II）による環化は、ジアミン・モノｐ−トルエンスルホン酸塩をニトリルと共に追加の溶媒なしに１００℃と２５０℃の間、好ましくは１４０℃と２４０℃の間の温度で数時間、好ましくは２〜６時間加熱することにより、又は過剰のエチレンジアミン若しくはその誘導体（Ｒ2＝低級アルキル）中のニトリルの溶液を触媒量の硫黄（好ましくは１０％〜５０％）の存在下で封管中でマイクロ波照射下で２００℃で１０〜６０分間、好ましくは１５〜３０分間加熱することにより、あるいはトルエン中のトリメチルアルミニウム及びエチレンジアミン若しくはその誘導体（Ｒ2＝低級アルキル）から周囲温度以下で、好ましくは０℃〜１０℃で前もって生成した複合体と、トルエン中のニトリルとの還流温度で４〜２４時間、好ましくは１６〜２０時間の反応によって、実施することができる。式（I-2）の２−イミダゾリンはまた、ジクロロメタンのような不活性溶媒及び低級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールに溶解したニトリル（Ｖ）を、ピナー（Pinner）型反応において塩化水素ガスで処理することにより調製することができるが、これによってイミダートが得られる。アルコール、好ましくはメタノール又はエタノール中での、周囲温度で１６〜２４時間の、この生成物とエチレンジアミン又はその誘導体との反応によって、２−イミダゾリンが得られる。
式（Ｖ）のニトリルは、式（VI）のアリール又はヘタリールハロゲン化物から、文献上の手順によるシアン化物での置換によって調製される。文献に報告されていないか、かつ／又は商業的供給元から入手できないニトリルの合成法は、後述される。
手順Ｃ
イミダゾリンの脱水素化によるイミダゾールの調製法
Figure 2009524617
ａ） １．ＤＭＳＯ、（ＣＯＣｌ）2、ＣＨ2Ｃｌ2、−７８℃、２０〜３０分、次にＣＨ2Ｃｌ2中のイミダゾリンの添加、−７８℃、５０分、２．ＮＥｔ3、室温まで加温；
ｂ） シリカゲル上のＫＭｎＯ4、ＭｅＣＮ、室温、１６時間；
ｃ） １０％ Ｐｄ／Ｃ、トルエン、室温、８８時間；
式（I-3）の２−イミダゾールは、スキーム６に描かれているように、対応する式（I-2）の２−イミダゾリンの脱水素化により調製される。文献に記載される３種の手順がこの変換に利用されてきた：スワーン（Swern）型酸化（ａ）、過マンガン酸カリウムによる酸化（ｂ）、及び接触脱水素化（ｃ）。
手順Ｄ
Ｎ保護イミダゾールの付加によるイミダゾールの調製法
Figure 2009524617
［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、そして残りの置換基は、上述のとおりである］。
式（I-3）の２−イミダゾールはまた、スキーム７に描かれているように調製することができる。２−イミダゾールの直接導入は、式（VII）のアリール／ヘタリールアルデヒド又はケトンと、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中で周囲温度以下（好ましくは−７８℃）でアルキル又はアリールリチウム（好ましくはｎ−ブチルリチウム）のような強塩基により脱プロトン化されている式（VIII）のメタル化（好ましくはリチウム誘導体）Ｎ保護イミダゾールとの反応によって達成することができる。Ｎ保護基は、反応終了後に脱離することができるが、例えば、−ＣＨ（ＯＥｔ）2保護基は、反応物の水処理中に開裂される。生じた式（IX）のアルコールは、クレメンゼン（Clemmensen）型還元により、濃塩酸水溶液中で還流温度で１６〜２４時間、亜鉛箔を還元剤として還元することができる。式（IX）のアルコールの還元のための代替手順は、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中でのトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸での処理を伴う［１８］。この反応は、室温で、又は高温で行うことができ、そして好ましくは、反応混合物を使用される溶媒の沸点より高い温度まで（好ましくは１００℃まで）加熱できるように、封管中で実行される。
手順Ｅ
ピラゾール誘導体の調製法
Figure 2009524617
ピラゾール誘導体は、α炭素に１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基を有するβ−ジカルボニル化合物と適切なヒドラジン誘導体との縮合により調製することができる。生じたピラゾール誘導体の脱ベンジル化は、接触水素化によるか、又は液体アンモニア中のナトリウムを用いるかのいずれかによって実行される。β−ジカルボニル化合物は、当該分野において周知の手順により調製することができる。
トリチウム化誘導体の調製法
Ｒがトリチウムである式（Ｉ）の化合物は、対応するハロゲン化（クロロ、ブロモ又はヨード）化合物（好ましくはブロモ置換化合物）から、トリチウムガスでの接触水素化により調製することができる。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成することができる。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照すれば理解することができる。しかし、他の均等な分離又は単離手順もまた当然ながら利用することができよう。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で処理することにより達成される。典型的には、この遊離塩基を不活性有機溶媒（ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなど）に溶解して、同様の溶媒中で酸を加える。温度を０℃と５０℃の間に維持する。生じる塩は、自然に沈降するか、又は極性の低い溶媒で溶液から抽出してもよい。
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、痕跡アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１への良好な親和性を有することが見い出された。
本化合物は、本明細書に後述の試験法により調査した。
材料と方法
ＴＡＡＲ発現プラスミドの作成及び安定にトランスフェクトされた細胞株
発現プラスミドの作成のために、本質的にはLindemannら［１４］により報告されたように、ヒト、ラット及びマウスＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから増幅した。製造業者の取扱説明書により、イクスパンド高忠実度ＰＣＲシステム（Expand High Fidelity PCR System）（ロシュ・ダイアグノスティクス（Roche Diagnostics））を１．５mM Ｍｇ2+で使用して、精製ＰＣＲ産物をｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（インビトロジェン（Invitrogen））中にクローン化した。ＰＣＲ産物をｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（ＢＤクローンテク（BD Clontech）、パロアルト、カリフォルニア州）中にサブクローン化して、発現ベクターを配列検証し、次いで細胞株に導入した。
ＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、本質的にLindemannら（2005）により報告されたように培養した。安定にトランスフェクトされた細胞株の発生のために、ＨＥＫ２９３細胞は、製造業者の取扱説明書により、リポフェクタミン２０００（Lipofectamine 2000）（インビトロジェン）を用いて、ＴＡＡＲコード配列を含むｐＩＲＥＳｎｅｏ２発現プラスミド（上述）でトランスフェクトし、そしてトランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/ml Ｇ４１８（シグマ（Sigma）、ブーフス（Buchs）、スイス）を補足した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、増殖させて、製造業者が提供する非アセチル化ＥＩＡ手順により、ｃＡＭＰバイオトレック（Biotrek）酵素免疫測定法（ＥＩＡ）システム（アマーシャム（Amersham））を用いて痕跡アミン（全化合物シグマから購入）に対する反応性を試験した。１５継代の培養期間で安定なＥＣ50を示したモノクローナル細胞株を、後述の全試験に使用した。
膜調製及び放射性リガンド結合
コンフルエントになった細胞を、１０mM ＥＤＴＡを含有する、Ｃａ2+及びＭｇ2+を含まない氷冷リン酸緩衝食塩水で濯ぎ、４℃で５分間１０００rpmの遠心分離によりペレット化した。次にこのペレットを氷冷リン酸緩衝食塩水で２回洗浄して、液体窒素中に浸漬することにより細胞ペレットを直ちに凍結し、使用時まで−８０℃で貯蔵した。次に細胞ペレットは、１０mM ＥＤＴＡを含有する、２０ml ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）に懸濁して、ポリトロン（Polytron）（ＰＴ３０００、キネマティカ（Kinematica））で１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。このホモジェネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離して、ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有する、２０ml ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）に再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。次にこのホモジェネートを４８，０００×ｇで４℃で３０分間遠心分離して、ペレットを２０ml緩衝液Ａに再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。タンパク質濃度は、ピアース（Pierce）（ロックフォード、イリノイ州）の方法により測定した。次いでこのホモジェネートを４８，０００×ｇで４℃で１０分間遠心分離し、２００gタンパク質/mlで、ＭｇＣｌ2（１０mM）及びＣａＣｌ2（２mM）を含む、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（ｐＨ７．０）（緩衝液Ｂ）に再懸濁して、ポリトロンで１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。
結合アッセイは、１mlの最終容量で、そして３０分のインキュベーション時間で４℃で実施した。放射性リガンドの［3Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、６０nMの算出Ｋd値に等しい濃度で使用することにより、全添加放射性リガンド濃度のおよそ０．１％の結合、及び全結合の約７０〜８０％に相当する特異結合を得た。非特異結合は、適切な非標識リガンドの存在下で結合した［3Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として定義した（１０μM）。競合リガンドは、広範囲の濃度（１０pM〜３０μM）で試験した。アッセイ中のジメチルスルホキシド最終濃度は２％であり、これは放射性リガンド結合に影響しなかった。各実験は、二重反復で実施した。全てのインキュベーションは、ポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予浸し、フィルターメート９６細胞ハーベスター（Filtermate 96 Cell Harvester）（パッカード・インスツルメント・カンパニー（Packard Instrument Company））を用いる、ユニフィルター（UniFilter）−９６プレート（パッカード・インスツルメント・カンパニー）及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通す急速濾過により停止させた。次いでチューブ及びフィルターを、冷緩衝液Ｂの１mlアリコートで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、アルティマゴールド（Ultima gold）（４５μl/ウェル、パッカード・インスツルメント・カンパニー）に浸漬して、トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（TopCount Microplate Scintillation Counter）（パッカード・インスツルメント・カンパニー）により結合放射活性の計数を行った。
好ましい化合物は、下表に示されるように、マウスＴＡＡＲ１に対して、０．００５〜０．０５０μMの範囲のＫi値を示す。
Figure 2009524617
Figure 2009524617
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、製剤の形で使用することができる。本製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液の剤形で非経口的にも達成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造のために、薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合に通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
本製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、本発明の１つの目的であり、その製造方法も同様であるが、この方法は、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬剤学的に許容しうる酸付加塩、並びに必要に応じて１種以上の他の治療有用物質を、１種以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤投与剤形にすることを特徴とする。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。
用量は、広い限界内で変化させることができるが、当然ながら、各特定症例における個々の要求に適応させる必要がある。経口投与の場合には、成人用量は、約０．０１mg〜約１０００mg/日の一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量の薬剤学的に許容しうるその塩の間で変化させることができる。１日用量は、単回投与用量として、又は分割投与用量にして投与してもよく、更には用量上限は、望ましいときにはこれを超えることができる。
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセルの処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
手順Ａ
実施例１
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
Figure 2009524617
トルエン１００ml中の２，６−ジメトキシベンズアルデヒド２５．０ｇ（１５０mmol）、３−アミノ−２，４−ジメチルペンタン１９．１ｇ（１６５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸０．５００ｇの混合物を、Dean-Stark装置中で２時間加熱還流した。次に、冷却した反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル２：１を用いるシリカパッドで濾過した：僅かに黄色の結晶として、［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン２２．０ｇを得た：MS (EI): 264.3 ((M+H)+.), 262.3 ((M-H)+.), 248.3 ((M-CH3)+.), 220.2 ((M-(CH3)2CH)+.), 100%)。
ｂ） （Ｅ）−［１−（２，６−ジエチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
Figure 2009524617
−４０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ ８０ml中の［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１６．０ｇ（６１mmol）の溶液に、シクロヘキサン／ベンゼン中のエチルリチウムの０．５M溶液３６４mlを滴下し、温度を−２０℃未満に保持した。次に、混合物を−２０℃で更に３０分間撹拌し、水を加えることにより反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した：無色の液体として、（Ｅ）−［１−（２，６−ジエチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１５．６ｇ：MS (EI): 259.2 (M+.), 216.3 ((M-(CH3)2CH)+.)), 160.1 (((M-(((CH3)2CH)2CH))+.), 100%) を得た。
ｃ） ２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
ＴＨＦ ６０ml及び４N ＨＣｌ １２０ml中の（Ｅ）−［１−（２，６−ジエチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１５．６ｇの溶液を、２時間加熱還流し、次に、周囲温度に冷却し、１N ＮａＯＨ溶液に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：明黄色の油状物として、２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド８．３５ｇ：MS (EI): 162.1 (M+., 100%) を得た。
ｄ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−ベンゼン
Figure 2009524617
−２０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン１００ml中の２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド３．８０ｇ（２３．４mmol）及びトリフェニルホスフィン１２．３ｇ（４７mmol）の溶液に、ジクロロメタン７０ml中のテトラブロモメタン９．３２ｇ（２８．１mmol）の溶液を滴下した。反応温度を５℃未満に保持した。添加の後、反応混合物を−１０℃で５分間、次に周囲温度で３０分間保持した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の液体として、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−ベンゼン４．５０ｇ：MS (EI): 319.9及び318.0及び316.0 (M+.), 239.1及び237.1 ((M-Br)+.), 158.2 ((M-Br2)+., 100%) を得た。
ｅ） ２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
エチレンジアミン２０mlに、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−ベンゼン３．２０ｇ（１０mmol）を０℃で加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。２N アンモニア水溶液を加えることにより反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を酢酸エチルに溶解し、−１０℃で結晶化して、無色の固体として２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール２．８５ｇを得た：MS (ISP): 217.1 ((M+H)+.)。
実施例１と同様にして実施例２〜１６を調製した：
実施例２
rac−２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2009524617
rac−２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−ベンゼン及び１，２−ジアミノプロパンから調製した：橙色の結晶；MS (EI): 230.2 (M+.), 215.2 ((M-CH3)+.), 201.2 (((M-CH3CH2)+.), 100%)。
実施例３
２−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジメトキシ−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジメトキシ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体。
ｂ） ２−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジメトキシ−ベンゼンから調製した：明黄色の結晶；MS (EI): 220.0 (M+.), 189.1 ((M-OCH3)+., 100%)。
実施例４
２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソプロピル−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソプロピル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジイソプロピル−ベンズアルデヒドから調製した：明黄色の 液体；MS (EI): 348.0及び346.0及び344.0 (M+.), 265.1 ((M-Br)+.), 186.2 (((M-2Br)+.), 100%)。
ｂ） ２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソプロピル−ベンゼンから調製した：無色の固体：MS (ISP): 245.1 ((M+H)+.)。
実施例５
２−（２，６−ジイソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） ２，６−ジイソブチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
２，６−ジイソブチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｂ）と同様にして［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン及びイソブチルリチウムから調製し、続いて実施例１ｃ）と同様にして中間体を加水分解した：明黄色の液体；MS (EI): 218.2 (M+.), 200.2 ((M-H2O)+.), 185.2 ((M-(H2O+CH3))+.), 161.1 (((M-(C4H9))+.), 100%)。
ｂ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソブチル−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソブチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジイソブチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 376.0及び374.0及び372.0 (M+.), 157.1 ((M-(2Br+CH3+C3H6))+., 100%)。
ｃ） ２−（２，６−ジイソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジイソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジイソブチル−ベンゼンから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 273.1 ((M+H)+.)。
実施例６
rac−２−（２，６−ジ−sec−ブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） rac−２，６−ジ−sec−ブチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
rac−２，６−ジ−sec−ブチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｂ）と同様にして［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン及びsec−ブチルリチウムから調製し、続いて実施例１ｃ）と同様にして中間体を加水分解した：無色の油状物；MS (EI): 218.2 (M+.), 189.1 ((M-C2H5) +.), 171.1 ((M-(C2H5 + H2O)).+, 100%)。
ｂ） rac−１，３−ジ−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン
Figure 2009524617
rac−１，３−ジ−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様ににしてrac−２，６−ジ−sec−ブチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 376.1及び374.0及び372.0 (M.+), 346.9及び345.0及び343.0 ((M-(CH3CH2))+.), 295.1及び293.1 ((M-Br)+.), 214.2 (((M-2Br)+.), 100%)。
ｃ） rac−２−（２，６−ジ−sec−ブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−（２，６−ジ−sec−ブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にしてrac−１，３−ジ−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンから調製した：無色の結晶；MS (EI): 272.3 (M+.), 257.2 ((M-CH3)+.), 243.2 ((M-CH3CH2)+.), 215.2 ((M-(CH3CH2+C2H4))+., 100%)。
実施例７
２−（２，６−ジブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） １，３−ジブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン
Figure 2009524617
１，３−ジブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジブチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 376.0及び374.0及び372.0 (M.+), 295.2及び293.2 ((M-Br)+.), 214.3 ((M-2Br)+.), 171.1 ((M-(2Br+C3H7))+., 129.1 (((M-(2Br+C3H7+C3H6))+.), 100%)。
ｂ） ２−（２，６−ジブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１，３−ジブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンから調製した：無色の結晶；MS (ISP): 273.1 ((M+H)+.)。
実施例８
２−［１，１′；３′，１′′］テルフェニル−２′−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） ２′−（２，２−ジブロモ−ビニル）−［１，１′；３′，１′′］テルフェニル
Figure 2009524617
２′−（２，２−ジブロモ−ビニル）−［１，１′；３′，１′′］テルフェニルを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジフェニルベンズアルデヒドから調製した：明黄色の結晶；MS (EI): 416.2及び414.5及び412.2 (M+.), 335.0及び333.0 ((M-Br)+.), 254.2 (((M-2Br)+.), 100%)。
ｂ） ２−［１，１′；３′，１′′］テルフェニル−２′−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−［１，１′；３′，１′′］テルフェニル−２′−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２′−（２，２−ジブロモ−ビニル）−［１，１′；３′，１′′］テルフェニルから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 312.9 ((M+H)+.)。
実施例９
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） （Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
Figure 2009524617
−２０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ ３０ml中の［１−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１０．０ｇ（３８mmol）の溶液に、シクロヘキサン／ベンゼン中のエチルリチウムの０．５M 溶液９１．２mlを滴下し、温度を０℃未満に保持した。次に、混合物を−２０℃で更に３０分間撹拌し、水を加えることにより反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン４．３０ｇを無色の液体として得た：MS (EI): 261.4 (M+.), 218.3 ((M-((CH3)2CH)+.), 100%)。
ｂ） ２−エチル−６−メトキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
ＴＨＦ １ml及び４N ＨＣｌ ０．１９ml中の（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン１．０ｇの溶液を、１時間加熱還流し、次に周囲温度に冷却し、１N ＮａＯＨ水溶液に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：無色の油状物として、２−エチル−６−メトキシ−ベンズアルデヒド０．５０ｇ：MS (EI): 261.2 (M+.), 218.2 ((M-((CH3)2CH))+., 100%)。
ｃ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メトキシ−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メトキシ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−エチル−６−メトキシ−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 321.9及び319.9及び318.0 (M+.), 241.1及び239.1 ((M-Br)+.), 160.1 (((M-2Br)+.), 100%)。
ｄ） ２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メトキシ−ベンゼンから調製した：明黄色の固体；MS (EI): 218.2 (M+.), 187.2 ((M-(CH3NH2))+., 100%)。
実施例１０
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−メトキシ−３−メチル−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−メトキシ−３−メチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−メトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒドから調製した：1H-NMR (CDCl3): 2.26 s, 3H (CH3-アリール), 3.81 s, 3H (CH3-O), 6.73 d, 1H及び6.82 d, 1H及び7.22 t, 1H (アリール-H), 7.32 s, 1H (HC=)。
ｂ） ２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−メトキシ−３−メチル−ベンゼンから調製した：明黄色の固体：MS (ISP): 205.0 ((M+H)+.)。
実施例１１
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メチル−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−エチル−６−メチル−ベンズアルデヒドから調製した：1H-NMR (CDCl3): 1.19 t, 3H (CH3-CH2), 2,26 s, 3H (CH7-アリール), 2.56 q, 3H (CH3-CH2), 7.07 m, 2H及び7.22 t, 1H (アリール-H), 7.44 s, 1H (HC=)。
ｂ） ２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−メチル−ベンゼンから調製した：明黄色の固体：MS (ISP): 202.9 ((M+H)+.)。
実施例１２
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） （Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソプロピル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
Figure 2009524617
−２０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ ３ml中の（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ））０．８ｇ（３．１mmol）の溶液に、ペンタン中のイソプロピルリチウムの０．７M溶液９．６２mlを滴下し、温度を０℃未満に保持した。次に混合物を−２０℃で更に３０分間撹拌し、水を加えることにより反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。溶離剤としてヘプタンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソプロピル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン０．２２０ｇを無色の液体として得た：MS (ISP): 274.1 (M+H+.)。
ｂ） ２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｃ）〜ｅ）の反応シーケンスに従って、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソプロピル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：黄色の固体：MS (EI): 230.3 (M+.), 215.2 ((M-(CH3)+.), 100%)。
実施例１３
２−（３−エチル−ビフェニル−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） （Ｅ）−［１−（３−エチル−ビフェニル−２−イル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
Figure 2009524617
（Ｅ）−［１−（３−エチル−ビフェニル−２−イル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを、実施例５ａ）の手順と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ）及びフェニルリチウムから調製した：無色の液体：MS (ISP): 308.1 ((M+H)+.), 192.9 (((M-((iPr2)2CHNH2))+.), 100%)。
ｂ） ２−（３−エチル−ビフェニル−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（３−エチル−ビフェニル−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｃ）〜ｅ）の反応シーケンスに従って、（Ｅ）−［１−（３−エチル−ビフェニル−２−イル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：明黄色の固体：MS (EI): 264.2 (M+.), 263.3 (((M-H)+.), 100%)。
実施例１４
rac−２−（２−sec−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） rac−（Ｅ）−［１−（２−sec−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
Figure 2009524617
rac−（Ｅ）−［１−（２−sec−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを、実施例５ａ）の手順と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ）及びsec−ブチルリチウムから調製した：無色の液体：MS (ISP): 288.1 ((M+H)+.)。
ｂ） rac−２−sec−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
rac−２−sec−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｃ）と同様にしてrac−（Ｅ）−［１−（２−sec−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：無色の液体。
ｃ） rac−１−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼン
Figure 2009524617
rac−１−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にしてrac−２−sec−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 348.0及び346.0及び343.9 (M+.), 186.1 ((M-2Br) +.), 157.0 ((M-(2Br + CH3CH2)+.), 100%)。
ｄ） rac−２−（２−sec−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−（２−sec−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にしてrac−１−sec−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼンから調製した：明黄色の結晶；MS (EI): 244.3 (M.+), 229.3 (((M-CH3)+.), 100%)。
実施例１５
２−（２−エチル−６−イソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） （Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソブチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
Figure 2009524617
（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソブチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを、実施例５ａ）の手順と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ）及びイソブチルリチウムから調製した：無色の液体；NMR (CDCl3, ppm): 0.88 t, 18H (2 x(CH3)2C), 1.20 t, 3H (CH 3-CH2), 1.88 七重, 1H (CH(CH3)2), 2.08 m, 2H (NCH(CH(CH3)2)2), 2.48 t, 1H(NCH), 2.68 d, 2H (アリール-CH 2CH), 2.88 q, 2H (CH3-CH 2), 7.00 d, 1H及び7.08 d, 1H及び7.19 t, 1H (アリール-H), 8.49 1H(=CHN)。
ｂ） ２−エチル−６−イソブチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
２−エチル−６−イソブチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｃ）と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−イソブチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：無色の液体。
ｃ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−イソブチル−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−イソブチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−エチル−６−イソブチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 347.9及び346.0及び344.0 (M+.), 267.1及び265.1 ((M-Br)+.), 186.2 ((M-2Br)+.), 143.1 ((M-(2Br +(CH3)2CH2))+., 100%)。
ｄ） ２−（２−エチル−６−イソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−エチル−６−イソブチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１−エチル−３−イソブチル−ベンゼンから調製した：無色の結晶；MS (EI): 244.3 (M+.), 229.2 ((M-CH3)+.), 100%)。
実施例１６
２−（２−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） （Ｅ）−［１−（２−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
Figure 2009524617
（Ｅ）−［１−（２−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを、実施例５ａ）の手順と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−エチル−６−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン（実施例３ａ）及びブチルリチウムから調製した：無色の液体；NMR (CDCl3, ppm): 0.90 m, 15H (2 x(CH3)2C, CH 3 (CH2)3), 1.20 t, 3H (CH 3-CH2), 1.35 m, 2H (CH3CH 2 (CH2)2), 1.60 m, 2H (CH2CH 2CH2), 2.08 m, 2H (NCH(CH(CH3)2)2), 2.48 t, 1H (NCH), 2.84 m, 2H (アリール-CH 2CH2), 2.88 q, 2H (CH3-CH 2), 7.04-7.08 m, 2H,及び7.20 t, 1H (アリール-H), 8.49 1H (=CHN)。
ｂ） ２−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
２−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒドを、実施例１ｃ）と同様にして、（Ｅ）−［１−（２−ブチル−６−エチル−フェニル）−メチリデン］−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンから調製した：無色の液体。
ｃ） １−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼン
Figure 2009524617
１−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−ブチル−６−エチル−ベンズアルデヒドから調製した：無色の液体；MS (EI): 347.9及び346.0及び344.0 (M+.), 267.1及び265.1 ((M-Br)+.), 186.2 ((M-2Br)+.), 143.1 ((M-(2Br +(CH3 (CH2)2)))+., 100%)。
ｄ） ２−（２−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−ブチル−６−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−ブチル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−ベンゼンから調製した：明黄色の結晶；MS (EI): 244.3 (M+.), 215.2 (((M-CH3CH2)+.), 100%)。
手順Ｂ
実施例１７
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２，３−ジクロロフェニルアセトニトリル５００mg（２．７mmol）とエチレンジアミンｐ−トルエンスルホン酸モノ塩６２４mg（２．７mmol）の混合物を、１４０℃に加熱し、液体をこの温度で５時間撹拌した。次に、冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。粗生成物をtert−ブチルメチルエーテル中で粉砕して、純粋な２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを無色の結晶として得た：MS (ISP): 231.1及び229.1 ((M+H)+.)。
実施例１７と同様にして、実施例１８、１０４〜１０８、１７５を調製した。
実施例１８
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１７と同様にしてrac−２−（２，３−ジメチル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した：無色の結晶；MS (EI): 202.2 (M+.)。
実施例１９
２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） （４−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−アセトニトリル
Figure 2009524617
エタノール／水 ６：１の２１ml中の２，６−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルブロミド１．８６ｇ（９mmol）及びシアン化ナトリウム０．４２０ｇ（９mmol）の溶液を、４時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル １：１を用いるシリカゲルパッドにより濾過し、（４−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−アセトニトリルを無色の固体として得た：MS (EI): 163.1 (M+.), 148.1 ((M-CH3)+.), 136.1 ((M-HCN)+., 100%)。
ｂ） ２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
加圧されたガラス管内の（４−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル）−アセトニトリル１．３０ｇ（８mmol）、エチレンジアミン３．８３ｇ（４．２７ml、６４mmol）及び硫黄０．１２８ｇ（４mmol）の混合物を、マイクロ波照射下で２０分間２００℃に加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、１％濃アンモニアを含有している酢酸エチル／メタノールの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＩ）：２０６．１（（Ｍ＋．）、１００％）。
実施例１９ｂ）と同様にして、実施例２０、２１、４４〜４９及び５１〜６９、１０９、１５４、１７９、１８０、及び１８２を調製した。
実施例２０
２−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） ２−ブロモメチル−１，３−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン
Figure 2009524617
４８％ ＨＢｒ水溶液１mlと濃硫酸（２：１ v/v）の混合物に、（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール０．８１ｇ（３．３mmol）を加え、溶液を６時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。Kugelrohr蒸留により、２−ブロモメチル−１，３−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンを無色の油状物（沸点１３５〜１４０℃／２２mbar）として得た：MS (EI): 307.9及び305.9 (M+.), 227.1 (((M-Br)+.), 100%)。
ｂ） （２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル
Figure 2009524617
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ ６：１（v/v）の１０ml中の２−ブロモメチル−１，３−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン０．７３ｇ（２．４mmol）及びシアン化ナトリウム０．１８３ｇ（３．７mmol）の溶液を、３時間加熱還流した。次に反応混合物を蒸発し、残留物を水に取り、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発した。残留物を、９５：５〜７０：３０％ ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルを、融点８４．５〜８６℃の無色で結晶質の生成物として得た：MS (EI): 253.0 (M.+), 234.1 ((M-F)。+), 233.1 ((M-HF)+.), 184.0 (((M-CF3)+.), 100%)。
ｃ） ２−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２，６−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の結晶；MS (EI): 296.2 (M+.), 275.1 ((M-F)+.), 267.1 ((M-C2H5)+.), 227.1 (((M-イミダゾリン)+.), 100%)。
実施例２１
rac−２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
Figure 2009524617
rac−２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、２，６−ジメチル−フェニル−アセトニトリル及び１，２−ジアミノプロパンから調製した：橙色の粉末；ＭＳ（ＥＩ）：２０２．３（Ｍ＋．）。
実施例２２
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、２−（３−ブロモ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製したが、反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃に１時間加熱した：無色の粉末；MS (ISP): 269.0及び267.0 ((M+H)+.)。
実施例２２と同様にして、実施例２３〜３１及び３３〜４３を調製した。
実施例２３
rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） rac−１−ｐ−トリル−プロパン−１−オール
Figure 2009524617
水素化ホウ素ナトリウム１．６０ｇ（４２．２mmol）を、メタノール５０ml中の４−メチル−プロピオフェノン５．０ｇ（３３．７mmol）の溶液に、０℃で３時間かけて撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を、２時間かけて周囲温度に温めるにまかせ、次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、ジクロロメタンと水に分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮しrac−１−ｐ−トリル−プロパン−１−オールを無色の油状物として得た。NMR (CDCl3, ppm): 0.81 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.26 (3H, s), 4.56 (1H, t), 7.05 (4H, m)。
ｂ） rac−１−（１−ブロモ−プロピル）−４−メチル−ベンゼン
Figure 2009524617
三臭化リン４．５ｇ（１．６ml、１６．７mmol）を、無水ジエチルエーテル１７ml中のrac−１−ｐ−トリル−プロパン−１−オール４．９８ｇ（３３．０mmol）及びピリジン０．３７mlの溶液に、撹拌しながら０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を周囲温度に温め、反応をＨＰＬＣにより完了するまで観察した。反応混合物を氷−水に注ぎ、全体をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発してrac−１−（１−ブロモ−プロピル）−４−メチル−ベンゼンを無色の油状物として得、それは更なる精製を必要としなかった：NMR (CDCl3, ppm): 1.01 (3H, t), 2.28 (2H, m), 2.40 (3H, s), 4.92 (1H, t), 7.20 (4H, m)。
ｃ） rac−２−ｐ−トリル−ブチロニトリル
Figure 2009524617
トリメチルシリルシアニド７．３６ｇ（７４．４mmol）を、アセトニトリル３００ml中のフッ化テトラブチルアンモニウム７４．４ml（ＴＨＦ中１．０M、７４．４mmol）の溶液に加え、混合物を５分間撹拌したrac−１−（１−ブロモ−プロピル）−４−メチルベンゼン５．２８ｇ（２４．８mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粘性の残留物を水とジクロロメタンに分配した。ジクロロメタンを分離し、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物を、ヘプタン〜９：１ ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製してrac−２−ｐ−トリル−ブチロニトリルを無色の油状物として得た。NMR (CDCl3, ppm): 0.95 (3H, t), 1.77 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.58 (1H, t), 7.07 (4H, m)。
ｄ） rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−ｐ−トリル−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 203.0 ((M+H)+.)。
実施例２４
rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） rac−２−（３−クロロ−フェニル）−ブチロニトリル
Figure 2009524617
rac−２−（３−クロロ−フェニル）−ブチロニトリルを、実施例２３ｃ）と同様にしてrac−１−（１−ブロモ−プロピル）−３−クロロ−ベンゼン及びトリメチルシリルシアニドから調製した：無色の油状物。
ｂ） rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、２−（３−クロロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 223.0 ((M+H)+.)。
実施例２５
rac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） rac−２−（４−クロロ−フェニル）−ブチロニトリル
Figure 2009524617
ＮａＨ（鉱油中の分散体６０％）０．４２ｇ（１０．５mmol）の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン１０ml中の４−クロロフェニル−アセトニトリル１．６７ｇ（１１mmol）を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に−２０℃に冷却した。ブロモエタン０．７８ml（１０．５mmol）を、反応混合物に３０分間かけて滴下した。反応物を、２時間かけて撹拌しながら周囲温度に温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液２０mlを加えることによりクエンチした。ジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発してrac−２−（４−クロロ−フェニル）ブチロニトリルを褐色の油状物として得、更なる精製を必要としなかった。NMR (CDCl3, ppm): 0.80 (3H, t), 1.82 (2H, dq), 3.64 (1H, t), 7.30-7.15 (4H, m)。
ｂ） rac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（４−クロロ−フェニル）ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 223.0 ((M+H)+.)。
実施例２６
rac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 257.0 ((M+H)+.)。
実施例２７
rac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（４−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 207.0 ((M+H)+.)。
実施例２８
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） rac−１−（１−ブロモ−プロピル）−２，３−ジフルオロ−ベンゼン
Figure 2009524617
rac−１−（１−ブロモ−プロピル）−２，３−ジフルオロ−ベンゼンを、実施例２３ｂ）と同様にしてrac−１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール及び三臭化リンから調製した：無色の油状物。
ｂ） rac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリル
Figure 2009524617
rac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリルを、実施例２３ｃ）と同様にしてrac−１−（１−ブロモ−プロピル）−２，３−ジフルオロ−ベンゼン及びトリメチルシリルシアニドから調製した：無色の油状物。
ｃ） rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 225.0 ((M+H)+.)。
実施例２９
rac−２−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−３−メチル−２−フェニル−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 203.0 ((M+H)+.)。
実施例３０
rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） rac−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
Figure 2009524617
rac−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを、実施例２３ａ）と同様にして、１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンから調製した：無色の油状物。
ｂ） rac−２−（１−ブロモ−プロピル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン
Figure 2009524617
rac−２−（１−ブロモ−プロピル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼンを、実施例２３ｂ）と同様にしてrac−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール及び三臭化リンから調製した：無色の油状物。
ｃ） rac−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリル
Figure 2009524617
rac−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリルを、実施例２３ｃ）と同様にしてrac−２−（１−ブロモ−プロピル）−１，４−ジフルオロ−ベンゼン及びトリメチルシリルシアニドから調製した：無色の油状物。
ｄ） rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 225.0 ((M+H)+.)。
実施例３１
rac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 257.0 ((M+H)+.)。
実施例３２
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） ３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
ジクロロメタン１０ml中の三塩化アルミニウム８．０１ｇ（６０mmol）の溶液に、２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド（実施例１ｃ））５．５２ｇ（３４mmol）を周囲温度で２滴下した；発熱反応。得られた暗赤色の溶液に、ジクロロメタン７ml中の臭素５．５ｇ（３４mmol）の溶液をゆっくりと滴下した；強い発熱反応。次に、混合物を４０℃に３時間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、氷に注いだ。有機相を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を２N ＨＣｌ溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した：純度９０％（ＨＰＬＣ）の３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド７．０ｇは、更なる精製を必要としなかった。
ｂ） （３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−メタノール
Figure 2009524617
（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−メタノールを、実施例２３ａ）と同様にして、３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドから調製した：褐色の油状物は、更なる精製を必要としなかった。
ｃ） １−ブロモ−３−クロロメチル−２，４−ジエチル−ベンゼン
Figure 2009524617
ジクロロメタン６０ml中の（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−メタノール５．８４ｇ（２４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０滴を加え、塩化チオニル５．７１ｇ（３．５ml、５．７１mmol）を５分以内に滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に揮発物の一部を減圧下で留去した。１−ブロモ−３−クロロメチル−２，４−ジエチル−ベンゼンを、油状残留物として得、それを次の反応のためにすぐに使用した。
ｄ）（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−アセトニトリル
Figure 2009524617
０℃に冷却したテトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １：１の１２０ml中の１−ブロモ−３−クロロメチル−２，４−ジエチル−ベンゼン６．２８ｇ（２４mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム１．７６ｇ（３６mmol）を加えた。混合物を５０℃に温め、この温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した：（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−アセトニトリル７．２ｇは、更なる精製を必要としなかった。
ｅ） ２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ジクロロメタン１２０ml及びメタノール１５ml中の（３−ブロモ−２，６−ジエチル−フェニル）−アセトニトリル６．０５ｇ（２４mmol）の溶液に、ＨＣｌガスを０℃で３０分間泡立てた。次に、混合物を密閉式容器にて周囲温度で一晩撹拌した。混合物を０℃に再び冷却し、ＨＣｌガスを混合物に６０分間泡立てて、周囲温度で６時間撹拌した；出発物質はＨＰＬＣにより検出されなくなった。反応混合物を蒸発し、残留物をエタノール９０mlに取った。この溶液に、エチレンジアミン１２mlを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水、０．１N ＨＣｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した：ｄ）僅かに赤色の粉末として２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール２．４ｇ；MS (ISP): 297.1及び295.1 ((M+H)+.)。
実施例３３
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（４−メトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (ISP): 219.1 ((M+H)+.)。
実施例３４
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (ISP): 301.0及び299.0 ((M+H)+.)。
実施例３５
rac−２−（１−ｐ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−（１−ｐ−トリル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−ｐ−トリル−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の結晶；MS (EI): 188.2 (M +.), 187.2 (((M-H)+.) 100%)。
実施例３６
rac−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：オフホワイトの結晶；MS (EI): 204.3 (M+.), 203.2 (((M-H)+.), 100%)。
実施例３７
２−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールシュウ酸塩
Figure 2009524617
２−（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（２−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；シュウ酸塩として単離した：無色の小板；MS (ISP): 249.0 ((M+H)+.)。
実施例３８
２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、２，６−ジフルオロ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (ISP): 197.0 ((M+H)+.)。
実施例３９
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (ISP): 212.9 ((M+H)+.)。
実施例４０
Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−アセトアミド塩酸塩
Figure 2009524617
Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−アセトアミドを、実施例２２と同様にして、Ｎ−（４−シアノメチル−フェニル）−アセトアミド及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：明褐色の粉末；MS (ISP): 218.0 ((M+H)+.)。
実施例４１
rac−２−（１−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−（１−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にしてrac−２−フェニル−ペンタンニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の結晶；MS (ISP): 203.2 ((M+H)+.)。
実施例４２
２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の結晶；MS (ISP): 246.9 ((M+H)+.)。
実施例４３
２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例２２と同様にして、（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：無色の粉末；MS (EI): 246.2 (M+.), 245.1 (M-H+.), 217.1 ((M-C2H5)+.), 177.1 (((M-イミダゾリン)+.), 100%)。
実施例４４
２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の粉末；MS (ISP): 193.1 ((M+H)+.)。
実施例４５
２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） （２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル
Figure 2009524617
（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリルを、R.B. Katz et al., Tetrahedron 45, 1801 (1989)と同様にして、アセトニトリル中の触媒量の１５−クラウン−５の存在下で２−ブロモメチル−１−フルオロ−４−メチル−ベンゼン及びシアン化ナトリウムから周囲温度で一晩かけて調製した：明黄色の液体；MS (EI): 149.1 (M+.)。
ｂ） ２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の粉末；MS (ISP): 193.0 ((M+H)+.)。
実施例４６
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２，６−ジフルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 210.1 ((M+H)+.)。
実施例４７
rac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（３−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 207.1 ((M+H)+.)。
実施例４８
rac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：無色の粉末；MS (ISP): 275.0 ((M+H)+.)。
実施例４９
２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：黄色の粉末；MS (ISP): 245.0 ((M+H)+.)。
実施例５０
２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、M.P. Wentland et al., J. Med. Chem.30, 1482 (1987)と同様にして、（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びトルエン中のトリメチルアルミニウムとエチレンジアミンの錯体から還流下で１８時間調製した：褐色の固体；MS (ISP): 247.0 ((M+H)+.)。
実施例５１
rac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−フルオロ−フェニル）−ブチロニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の粉末；MS (ISP): 207.0 ((M+H)+.)。
実施例５２
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：褐色の固体；MS (ISP): 247.3 ((M+H)+.)。
実施例５３
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 227.0 ((M+H)+.)。
実施例５４
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−エチルフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の粉末；MS (ISP): 189.4 ((M+H)+.)。
実施例５５
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明褐色の粉末；MS (ISP): 224.9 ((M+H)+.)。
実施例５６
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） （２−シクロプロピル−フェニル）−アセトニトリル
Figure 2009524617
トルエン１６ml中の２−ブロモフェニル−アセトニトリル０．７８４ｇ（４mmol）の溶液に、水０．８ml、シクロプロピルボロン酸０．４１２ｇ（４．８mmol）、リン酸三カリウム２．９７ｇ（１４mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン０．１１２ｇ（０．４mmol）及び酢酸パラジウム（II）０．０４５ｇ（０．２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２日間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物を水及び酢酸エチルに取った。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル ９８：２）を使用して精製し、（２−シクロプロピル−フェニル）−アセトニトリル０．４０ｇを明黄色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。
ｂ） ２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−シクロプロピル−フェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明褐色の粉末；MS (ISP): 201.4 ((M+H)+.)。
実施例５７
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−ブロモ−６−メチルフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 173.1 (100%); 252.2; 254.1 ((M+H)+.)。
実施例５８
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ａ）及びｂ）と同様にして、３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジルブロミドから調製した：白色の固体；MS (ISP): 282.8; 284.8 ((M+H)+.)。
実施例５９
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (ISP): 262.8 ((M+H)+.)。
実施例６０
rac−２−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (ISP): 211.1 ((M+H)+.)。
実施例６１
rac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (ISP): 243.0 ((M+H)+.)。
実施例６２
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 252.9; 254.9 ((M+H)+.)。
実施例６３
２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ａ）及びｂ）と同様にして、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−ベンジルブロミドから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 227.0 ((M+H)+.)。
実施例６４
２−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−５−メチル−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−［２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−５−メチル−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ａ）及び実施例１９ｂ）と同様にして、ニトリルを介して２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−５−メチル−ベンジルクロリドから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 301.1 ((M+H)+.)。
実施例６５
２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） rac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル
Figure 2009524617
テトラヒドロフラン２５ml中のジイソプロピルアミン１．５８６ｇ（１６mmol）の溶液を、塩化ナトリウム／氷で−１０℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Mのブチルリチウム９ml（１４mmol）の溶液を滴下した。１０分間撹拌した後、得られたＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン５ml中の２，３−ジフルオロフェニル−アセトニトリル２．００ｇ（１３mmol）の溶液を、ゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次にヨウ化メチル２．２２ｇ（１６mmol）を加え、冷却浴を５分後に取り外した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン類／酢酸エチル ９：１）を使用して精製してrac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル１．１２ｇを明黄色の液体として得た；MS (EI): 167.1 (M+.), 152.1 (((M-CH3)+.), 100%)。
ｂ） rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 210.1 ((M+H)+.)。
実施例６６
rac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 251.0及び253.0 (M+.), 173.1 (((M-Br)+.), 100%)。
実施例６７rac−２−［１−（２−ヨード−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−ヨード−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−ヨード−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (EI): 301.0 ((M+H)+.)。
実施例６８
２−［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−［２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンジル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、２−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−フェニル−アセトニトリル及びエチレンジアミンから調製した：白色の固体；MS (EI): 302.9 ((M+H)+.)。
実施例６９
rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） rac−２−（２−エチル−フェニル）−プロピオニトリル
Figure 2009524617
rac−２−（２−エチル−フェニル）−プロピオニトリルを、実施例６５ａ）と同様にして、（２−エチル−フェニル）−アセトニトリル及びヨウ化メチルから調製した：明黄色の液体；MS (EI): 159.1 (M+.)。
ｂ） rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−エチル−フェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 203.1 ((M+H)+.)。
実施例７０
手順Ｃ（ａ）
２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） −７８℃に冷却したジクロロメタン１００ml中のジメチルスルホキシド１．０８ｇ（１４mmol）の溶液に、ジクロロメタン７ml中の塩化オキサリル１．８２ｇ（１４mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、次に、ジクロロメタン８０ml中の２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール０．６２０ｇ（３mmol）の溶液を加え、撹拌を−７８℃で９０分間続けた。次に、トリエチルアミン２．９０ｇを加え、反応混合物を周囲温度に温め、撹拌を２時間続けた。濃アンモニアを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて回収し蒸発させた画分の残留物をtert−ブチルメチルエーテル中で粉砕して、２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール０．４７５ｇを無色の固体として得た：MS (ISP): 215.2 ((M+H)+.)。
実施例７０ａ）と同様にして、実施例７１〜８０、９７〜１０３、１１０、１１１、１７７〜１７９、１８１、１８２、１８４及び２００を調製した。
手順Ｃ（ｃ）
ｂ） 濃ＨＣｌ水溶液２ml中の（２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（実施例９６）９０mg（０．３９mmol）の溶液に、亜鉛箔５００mgを加え、２０時間加熱還流した。次に、混合物を周囲温度に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、濁った溶液を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールをオフホワイトの固体として得た：MS (EI): 214.3 (M+.)。
実施例７１
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明黄色の固体；MS (EI): 214.2 (M+.), 199.2 (((M-CH3)+.), 100%)。
実施例７２
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明黄色の固体；MS (EI): 228.2 (M+.), 213.2 (((M-CH3)+.), 100%)。
実施例７３
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (EI): 216.2 (M+.)。
実施例７４
２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (EI): 186.1 (M+.)。
実施例７５
２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (EI): 204.1 (M+.)。
実施例７６
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 201.1 ((M+H)+.)。
実施例７７
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (EI): 294.2及び292.1 (M+.), 265.1及び263.0 ((M-C2H5)+.), 213.2 (((M-Br)+.) 100%)。
実施例７８
２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 191.2 ((M+H)+.)。
実施例７９
２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−フルオロ−５−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (EI): 190.1 (M+.)。
実施例８０
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，６−ジフルオロ−３−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (EI): 208.2 (M+.), 193.1 ((M-CH3) +.), 189.1 (((M-F)+.) 100%)。
手順Ｃ（ｂ）
実施例８１
rac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
過マンガン酸カリウム０．７９ｇ（５mmol）とシリカ１．２５ｇを、微細で均質な粉末を得るまで乳鉢で一緒に粉砕した。この粉末を、アセトニトリル２５ml中のrac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール０．３７ｇ（１．７mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。過剰量の酸化剤を減少させるために、エタノールを反応混合物に加えた。混合物を濾過し、得られた固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発し、無定形の固体０．２７ｇを得た。粗物質（１００mg）の一部を、分取ＨＰＬＣにより精製してrac−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール３８mg（２７％）を無色の固体として得た；MS (ISP): 221.0 ((M+H)+.)。
実施例８１と同様にして、実施例８２〜９５を調製した。
実施例８２
rac−２−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−（１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 187.1 ((M+H)+.)。
実施例８３
rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 221.0 ((M+H)+.)。
実施例８４
rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−（１−ｐ−トリル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 201.1 ((M+H)+.)。
実施例８５
rac−２−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−（１−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 173.1 ((M+H)+.)。
実施例８６
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 267.1及び265.0 ((M+H)+.)。
実施例８７
rac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 205.0 ((M+H)+.)。
実施例８８
rac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 273.0 ((M+H)+.)。
実施例８９
rac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 205.1 ((M+H)+.)。
実施例９０
rac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 255.1 ((M+H)+.)。
実施例９１
rac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 205.1 ((M+H)+.)。
実施例９２
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 223.0 ((M+H)+.)。
実施例９３
rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 223.0 ((M+H)+.)。
実施例９４
rac−２−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−（１−フェニル−ブチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−（１−フェニル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 201.0 ((M+H)+.)。
実施例９５
rac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例８１と同様にしてrac−２−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 255.1 ((M+H)+.)。
手順Ｄ
実施例９６
rac−（２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
テトラヒドロフラン２５ml中の１，１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール２．１ｇ（１２mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、ヘキサン中の１．６M ブチルリチウム溶液８．０９ml（１３mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン２ml中の２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド２．００ｇ（１２mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間、−２０℃で３０分間、そしてまた０℃で３０分間撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチし、室温で一晩撹拌した。炭酸カリウムの固体を混合物に加え、アルカリ溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を酢酸エチル中で粉砕してrac−（２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを無色の結晶として得た；MS (ISP): 230.9 ((M+H)+.)。
実施例９７
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 205.2 (M+.), 171.1 (((M-Cl)+.), 100%)。
実施例９８
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：黄色の固体；MS (ISP): 199.1 ((M+H)+.)。
実施例９９
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (EI): 250,1;252.1 (M+.), 171.1 (((M-Br)+.), 100%)。
実施例１００
rac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 241.0 (M+.), 205.1 (((M-Cl)+.), 100%)。
実施例１０１
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 250.0; 252.0 (M+.), 249.0; 251.0 (((M-H)+.)。
実施例１０２
rac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（２−ブロモ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 249.0; 251.1 (M+.), 171.1 (((M-Br)+.), 100%）。
実施例１０３
rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の固体；MS (EI): 200.1 (M+.), 171.1 (((M-C2H5)+.), 100%)。
実施例１０４
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、ただし１５０℃に６時間加熱して、（４−ブロモ−ナフタレン−１−イル）−アセトニトリルから調製した；無色の固体、融点１３３〜１３５℃；MS (EI): 290.1及び288.0 (M+.), 289.1及び287.0 (((M-H)+.), 100%)。
実施例１０５
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ） ７−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾフラン及び６−ブロモメチル−７−メチル−ベンゾフラン
６，７−ジメチル−ベンゾフランを、３００Ｗランプの照射下で、四塩化炭素中の触媒量の２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）の存在下、ＮＢＳを用いて臭素化し、４０分間還流して、７−ブロモメチル−６−メチル−ベンゾフラン及び６−ブロモメチル−７−メチル−ベンゾフランを得た。Kugelrohr蒸留により、無色の半固体（沸点１５０℃／３mbar）を得た。生成混合物を、続く工程に直接使用した。
ｂ） （７−メチル−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリル及び（６−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−アセトニトリル
Figure 2009524617
実施例１０５ａ）に記載の混合物を、シアン化ナトリウム及びアセトン中の触媒量のヨウ化ナトリウムと周囲温度で一晩反応させて、（７−メチル−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリル及び（６−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−アセトニトリルを得た。位置異性体の混合物を、ＣｏｍｂｉＨＴｘＤＢ−Ｃ１８カラムの分取ＨＰＬＣにより分離した。
（７−メチル−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリル：無色の結晶：1H-NMR (CDCl3): 2.53 s, 3H (C(7)-CH3), 3.78 s, 2H (CH2-CN), 6.75 d, J = 1.8 Hz, 1H (C(3)-H), 7.22 d, J = 6.0 Hz, 1H (C(5)-H), 7.43 d, J = 6.0 Hz, 1H (C(4)-H), 7.64 d, J = 1.8 Hz, 1H (C(2)-H); MS (EI): 171.2 (M+.)。
（６−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−アセトニトリル：明黄色の油状物：1H-NMR (CDCl3): 2.52 s, 3H (C(6)-CH3), 3.97 s, 2H (CH2-CN), 6.75 d, J = 1.8 Hz, 1H (C(3)-H), 7.11 d, J = 6.0 Hz, 1H (C(5)-H), 7.46 d, J = 6.0 Hz, 1H (C(4)-H), 7.61 d, J = 1.8 Hz, 1H (C(2)-H);MS (EI): 171.1 (M+.)。
ｃ） ２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、（７−メチル−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリルから調製した：明褐色の固体；MS (ISP): 215.4 ((M+H)+.)。
実施例１０６
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、（６−メチル−ベンゾフラン−７−イル）−アセトニトリルから調製した：無色の結晶質固体；MS (EI): 214.2 (M+.)。
実施例１０７
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、ベンゾフラン−７−イル−アセトニトリルから調製した：明褐色の油状物；MS (EI): 200.1 (M+.)。
実施例１０８
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、ベンゾフラン−３−イル−アセトニトリルから調製した：塩酸塩として単離した：オフホワイトの固体；MS (EI): 200.1 (M+.)。
実施例１０９
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にして、（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イル）−アセトニトリルから調製した；黄色の固体；MS (ISP): 208.9 ((M+H)+.)。
実施例１１０
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、（２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した；明黄色の固体；MS (EI): 206.2 (M+.)。
実施例１１１
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した；明黄色の固体；MS (EI): 164.1 (M+.)。
実施例１１２
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
未標識化合物に関して、実施例７０を参照；出発物質は、実施例７７を参照。
Figure 2009524617
２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールから、トリチウムガスを用いて接触水素化により調製した：＞９７％放射化学的純度、比活性２５．９Ci/mmol。
実施例１１３
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
未標識化合物に関して、実施例１４０を参照；出発物質は、実施例１０４を参照。
Figure 2009524617
４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから、トリチウムガスを用いて接触水素化により調製した：＞９８％放射化学的純度、比活性２０．７Ci/mmol。
公知の化合物：
手順Ａ又はＢに従って調製し、そして２−イミダゾール類に関しては手順Ｃに従って対応する２−イミダゾリンを酸化して調製した：
Figure 2009524617
Figure 2009524617

Figure 2009524617

Figure 2009524617

Figure 2009524617
実施例１５５
rac−２−［１−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：白色の粉末；MS (EI): 267.1 ((M+.)。
実施例１５６
rac−２−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
実施例６５ａ）と同様にして、２−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−アセトニトリル及びヨウ化メチルから調製したrac−２−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−プロピオニトリルを、実施例１９ｂと同様にして、エチレンジアミンと反応させてrac−２−［１−（４−メトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを形成した；塩酸塩として単離した：白色の粉末；MS (EI): 233.3 ((M+.)。
実施例１５７
rac−２−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の固体；MS (EI): 281.3 ((M+.)。
実施例１５８
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ベンジル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：白色の固体；MS (EI): 265.1 ((M+.)。
実施例１５９
rac−２−［１−（４−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
ａ） rac−２−（４−エチル−フェニル）−プロピオニトリル
Figure 2009524617
rac−２−（４−エチル−フェニル）−プロピオニトリルを、実施例４５ａ）と同様にして、１−（１−ブロモ−エチル）−４−エチル−ベンゼンから調製した。生成物を、次の反応工程に直接使用した。
ｂ） rac−２−［１−（４−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−エチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−エチル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：ベージュ色の粉末；MS (EI): 203.4 ((M+.)。
実施例１６０
rac−２−［１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−イソプロピル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：白色の粉末；MS (EI): 217.3 ((M+.)。
実施例１６１
rac−２−（１−ビフェニル−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−（１−ビフェニル−４−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−ビフェニル−４−イル−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：白色の粉末；MS (EI): 251.3 ((M+.)。
実施例１６２
rac−２−［１−（４−ブトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−ブトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ブトキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の固体；MS (EI): 247.4 ((M+.)。
実施例１６３
rac−２−［１−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
rac−２−［１−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−エトキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の粉末；MS (EI): 219.3 ((M+.)。
実施例１６４
rac−４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−フェノール臭化水素酸塩
Figure 2009524617
rac−４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−フェノールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；臭化水素酸塩として単離した：白色の固体；MS (EI): 191.4 ((M+.)。
実施例１６５
rac−４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−２，３−ジメチル−フェノール臭化水素酸塩
Figure 2009524617
rac−４−［１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル］−２，３−ジメチル−フェノールを、実施例１７と同様にしてrac−２−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−プロピオニトリルから調製した；臭化水素酸として単離した：白色の粉末；MS (EI): 219.3 ((M+.)。
実施例１６６
２−（６−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−（６−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１９５（工程ｄ〜ｆ）と同様にして、６−メチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステルから調製した：オフホワイトの粉末；MS (ISP): 215.3 ((M+H)+.)。
実施例１６７
２−（７−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールトリフラート
Figure 2009524617
２−（７−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールトリフラートを、実施例１９５と同様にして、７−メチル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル（工程ｄ〜ｆ）から調製した：黄色で無定形の固体；MS (ISP): 215.3 ((M+H)+.)。
実施例１６８
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１９と同様にして、４−ブロモメチル−ベンゾフランから調製した：淡黄色の固体；MS (ISP): 201.4 ((M+H)+.)。
実施例１６９
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１９５（工程ｅ及びｆ）と同様にして、（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イル）−メタノールから調製した：オフホワイトの粉末；MS (ISP): 231.4 ((M+H)+.)。
実施例１７０
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
Figure 2009524617
２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、実施例１９と同様にして、６−ブロモメチル−ベンゾフランから調製した：白色の粉末；MS (ISP): 201.3 ((M+H)+.)。
実施例１７１
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−メタノール
Figure 2009524617
（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−メタノールを、Shi, Zhen; Gu, Huan Synth. Commun. 27 (15), 1997, 2701-2709に記載のようにヒドロキシ−（４−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−酢酸から調製した：明黄色の粉末；MS (ISP): 231.1 ((M+H)+.)。
実施例１７２
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール塩酸塩
Figure 2009524617
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オールを、実施例１７と同様にして、（２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−アセトニトリルから調製した；塩酸塩として単離した：明黄色の固体；MS (EI): 226.3 ((M+.)。
実施例１７３
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジメチル−フェノール臭化水素酸塩
Figure 2009524617
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，５−ジメチル−フェノールを、実施例１７と同様にして、（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した；臭化水素酸塩として単離した：白色の固体；MS (EI): 204.1 ((M+.)。
実施例１７４
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジメチル−フェノール臭化水素酸塩
Figure 2009524617
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジメチル−フェノールを、実施例１７と同様にして、（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−アセトニトリルから調製した；臭化水素酸塩として単離した：明黄色の固体；MS (EI): 205.3 ((M+.)。
実施例１７５
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にして、（１−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−アセトニトリルから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 291.2及び289.1 ((M+H)+.)。
実施例１７６
rac−２−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１７と同様にしてrac−３−メチル−２−フェニル−ブチロニトリルから調製した：無色の固体；MS (EI): 200.1 ((M+.)。
実施例１７７
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１８）から調製した：明黄色の固体；MS (EI): 228.9 ((M+.), 100%), 199.2 ((M-H)+.), 185.2 ((M-CH3)+.)。
実施例１７８
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明褐色の固体；MS (ISP): 228.9及び227.0 (((M+H)+.), 100%), 453.0及び455.1 ((2M+H)+.)。
実施例１７９
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾール
Figure 2009524617
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾールを、実施例１９と同様にして、７−ブロモメチル−ベンゾフランから調製した：黄色の固体；MS (ISP): 201.3 ((M+H)+.)。
ｂ） ２−ベンゾフラン−７−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−ベンゾフラン−７−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１−イミダゾールから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 199.1 ((M+H)+.)。
実施例１８０
rac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（３−メトキシフェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 205.3 ((M+H)+.)。
実施例１８１
rac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：黄色のガム状物；MS (ISP): 203.4 ((M+H)+.)。
実施例１８２
rac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９ｂ）と同様にしてrac−２−（２−メトキシフェニル）−プロピオニトリル及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の固体；MS (ISP): 205.1 ((M+H)+.)。
実施例１８３
rac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
rac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にしてrac−２−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明黄色の固体；MS (EI): 171.2 (M+-OCH3);203.3 ((MH)+.)。
実施例１８４
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１５４）から調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 223.3 ((M+H)+.)。
実施例１８５
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） １，３−ジクロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン
Figure 2009524617
１，３−ジクロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジクロロベンズアルデヒドから調製した：無色の油状物。MS (EI): 335.8 (4%), 333.8 (21%), 331.7 (80%), 329.8 (70%)及び327.9 (29%)(各々M+.), 255.0 (10%), 252.9 (43%), 250.9 (98%)及び248.9 (60%) (各々[M-Br]+), 174.1 (11%), 172.0 (57%)及び170.0 (100%) (各々[M-2Br]+)。
ｂ） ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１，３−ジクロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：白色の結晶；MS (ISP): 233.1 (11%), 231.1 (63%)及び229.2 100%) (各々[M+H]+)。
ｃ） ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールから調製した：白色の結晶；MS (ISP): 231.2 (11%), 229.3 (80%)及び227.3 100%) (各々[M+H]+)。
実施例１８６
２−（２，６−ジシクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
トルエン１２０ml中の２，６−ジフルオロベンズアルデヒド２５．４ｇ（１７９mmol）、Ｎ−ブチルアミン１９．５ml（１９７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸０．６８ｇ（３．５７mmol）の混合物を、Dean-Stark装置で３時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、順次、水（２回）及び飽和ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物３０．４ｇ（８６％）を褐色の油状物として得て、それを次の工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 198.3 ([M+H]+, 100%)。
ｂ） ２，６−ジシクロプロピル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
本化合物は、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を使用して調製した。ジエチルエーテル２０ml中のシクロプロピルブロミド４．０６ml（５０．７mmol）の溶液を、マグネシウム削りくず１．２３ｇ（５０．７mmol）に滴下し、続いて５分間加熱還流することによって、シクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液を最初に調製した。その間に、エーテル１５ml中のブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン２．５０ｇ（１２．７mmol）の溶液に、塩化マンガン（II）０．１６ｇ（１．２７mmol）を０℃で加えた。次に、ジエチルエーテル中のシクロプロピルマグネシウムブロミドの新たに調製した溶液を、反応混合物の温度を５〜１０℃で保持しながら滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間、次に還流下で９０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水の滴下によりクエンチした後、酢酸エチルで希釈した。次に、混合物を飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物１．５１ｇ（６４％）を黄色の油状物として得た。MS (EI): 158.1 ([M-CO]+, 100%)。157.1 ([M-CHO]+., 25%), 129.2 ([M-CHO-C2H4]+., 90%), 115.1 ([M-CHO-C3H6]+., 43%)。
ｃ） １，３−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン
Figure 2009524617
１，３−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジシクロプロピル−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；MS (EI): 343.9 (14%), 342.0 (24%)及び340.0 (14%)(M+), 182.2 ([M-2Br]+, 66%), 167.2 ([M-2Br-CH3)+, 100%)。
ｄ） ２−（２，６−ジシクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジシクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１，３−ジシクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 241.4 ([M+H]+, 100%)。
実施例１８７
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） （２−クロロ−６−ヨード−フェニル）−メタノール
Figure 2009524617
テトラヒドロフラン３００ml中の２−クロロ−６−ヨード−安息香酸４７．５ｇ（１６８mmol）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M 溶液）４２０ml（４２０mmol）を３０分かけて滴下し、次に反応混合物を４５℃で１６時間加熱した。メタノール４０mlを滴下し、次に２５％塩酸水溶液７０mlを滴下し、反応混合物を２時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルで希釈し、順次、水、飽和ブライン、２N 水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物として得た。残留物をジエチルエーテル３００mlに取り、混合物を、０℃で１０分間撹拌した後、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン １：３）により精製し、標記化合物８．１７ｇ（１８％）を橙色の結晶質固体として得た。MS (EI): 270.0 (30%) & 268.0 (100%)(M+)。
ｂ） ２−クロロ−６−ヨード−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
ジクロロメタン４０ml中の塩化オキサリル３．１１ml（３６．２mmol）の溶液に、ジクロロメタン１５ml中のジメチルスルホキシド５．１４ml（７２．４mmol）の溶液を−７８℃で２０分かけて滴下した。混合物を−７８℃で更に１５分間撹拌し、次にジクロロメタン４０ml中の（２−クロロ−６−ヨード−フェニル）−メタノール８．１０ｇ（３．０２mmol）の溶液を、３０分かけて滴下し、撹拌を−７８℃で更に４５分間続けた。次に、トリエチルアミン２０．９ml（１５１mmol）を滴下し、反応混合物を室温に温めるにまかせた。次に水を加え、次に相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物８．３５ｇ（１００％）を黄色の結晶質固体として得て、それを次の工程に更に精製しないで使用した。MS (EI): 268.0 (44%) & 266.0 (100%) (M+)。
ｃ） １−クロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−ヨード−ベンゼン
Figure 2009524617
１−クロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−ヨード−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−クロロ−６−ヨード−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；MS (EI): 425.8 (5%), 423.8 (20%), 421.7 (46%)及び419.7 (18%) (M+), 344.9 (30%), 342.8 (100%)及び340.8 (90%) ([M-Br]+), 263.9 (5%)及び261.9 (25%) ([M-2Br]+), 218.0 (9%), 216.0 (50%)及び214.0 (35%) ([M-BrI)+)。
ｄ） ２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−クロロ−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−ヨード−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 323.1 ([M+H]+, 35%), 321.4 ([M+H]+, 100%)。
実施例１８８
２，４−ジクロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピリジン
Figure 2009524617
ａ） （２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール
Figure 2009524617
（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールを、実施例２３ａ）と同様にして、２，４−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドから調製した：無色の結晶；MS (ISP): 180.0及び178.0 (((M+H)+.), 100%)。
ｂ） ３−ブロモメチル−２，４−ジクロロ−ピリジン臭化水素酸塩
Figure 2009524617
３−ブロモメチル−２，４−ジクロロ−ピリジンを、実施例２３ｂ）と同様にして、（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールから調製し、臭化水素酸塩として単離した：無色の結晶；NMR (D6-DMSO, ppm): 4.78 (2H, s), 7.70 (2H, d), 8.37 (2H, d), 11.42 (1H, sbr)。
ｃ） （２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
Figure 2009524617
（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリルを、実施例４５ａ）と同様にして、３−ブロモメチル−２，４−ジクロロ−ピリジンから調製した：無色の固体；MS (EI): 188.1及び186.1 (M+.), 150.1 ((M- HCl)+., 100%)。
ｄ） ２，４−ジクロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピリジン
Figure 2009524617
２，４−ジクロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピリジンを、実施例３２ｅ）と同様にして、（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリルから調製したが、第２の工程については、ＭｅＯＨ中で２０時間加熱還流した：無色の固体；MS (ISP): 231.8及び229.8 (((M+H)+.), 100%)。
実施例１８９
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例９）から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 217.4 ([M+H]+)。
実施例１９０
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
ａ） ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン
Figure 2009524617
乾燥エタノール１８ml中のナトリウムエタノラート１．７４ml（４．７mmol；エタノール中約２１％溶液）の溶液に、３，５−ヘプタンジオン６００mg（４．７mmol）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。次に、１−ベンジル−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールの溶液（エタノール７ml中の１−ベンジル−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩１．０８１ｇ（４．５mmol）及びナトリウムエタノラート１．７４ml（５mmol；エタノール中約２１％溶液）から調製した）を、ヨウ化カリウム３０mgと一緒に加えた。混合物を１０分間５０℃に加熱し、次に直ちに周囲温度に冷却し、減圧下にて最大３０℃で濃縮した。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １：１を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン４２３mgを明褐色の油状物として得た：MS (ISP): 299.2 ((M+H)+.)。
ｂ） ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
エタノール１．５ml中の４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン１４０mg（０．４７mmol）の溶液に、エタノール０．５ml中のヒドラジン一水和物２４mg（０．４８mmol）の溶液を加え、混合物を１０分間加熱還流した。反応混合物を減圧下で蒸発し、残留物を１N ＨＣｌ水溶液に溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。水相をｐＨ１２に調整し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールを無色で粘性の油状物として得た：MS (ISP): 295.3 ((M+H)+.)。
ｃ） ３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
エタノール１０ml及び２N ＨＣｌ水溶液１ml中の４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール１１０mg（０．３７mmol）の溶液を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、６０℃で２時間水素化して、通常の処理の後、純粋な３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の固体として得た：MS (ISP): 205.0 ((M+H)+.)。
実施例１９１
２−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
トルエン２５０ml中の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド５９．８ｇ（３７７mmol）の溶液に、Ｎ−ブチルアミン４１．０ml（４１５mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸１．４４ｇ（７．５４mmol）を加えた。混合物を５時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物をトルエンで希釈し、順次、重炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和ブラインで洗浄し。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物８０．１ｇ（９９％）を暗褐色の油状物として得て、それを次の工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 216.2 ([M+H]+), 214.2 ([M+H]+)。
ｂ） ブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を使用して調製した。テトラヒドロフラン１５０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン２１．２ｇ（９９．２mmol）の溶液に、エーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３M 溶液３８．０ml（１１４mmol）を０℃で、反応混合物の温度を２０℃未満に保持するような速度で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。次に反応混合物を水の滴下によりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。混合物を、順次、水及び飽和ブラインで洗浄し、次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を四塩化炭素に再懸濁し、減圧下で再び濃縮して、標記化合物１９．７ｇ（８９％）を黄色の油状物として得、それを次の工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 226.3 ([M+H]+, 30%), 224.3 ([M+H]+, 100%)。
ｃ） ２−クロロ−６−エチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
水７０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン１９．７ｇ（８８．１mmol）の溶液に、濃硫酸１８．９mlを０℃で滴下した。次に混合物を９０分間加熱還流した後、室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。次に混合物を、順次、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び飽和ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン １：３０）により精製して、標記化合物１１．４ｇ（７７％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.22 (3H, t, CH3), 2.97 (2H, q, CH2), 7.20 (1H, d, ArH), 7.30 (1H, d, ArH), 7.39 (1H, dd, ArH), 10.65 (1H, s, CHO)。
ｄ） rac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
テトラヒドロフラン６ml中の１−（ジエトキシメチル）イミダゾール１．６０ml（９．７９mmol）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M 溶液６．６７ml（１０．７mmol）を−７８℃で滴下した。得られた２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムの溶液を、−７８℃で撹拌し、次にテトラヒドロフラン６ml中の２−クロロ−６−エチル−ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．９０mmol）の溶液に０℃で滴下した。次に反応混合物を、０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した後、１M塩酸水溶液の滴下によりクエンチした。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性にし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物２．０２ｇ（９６％）を黄色の油状物として得て、それを次の工程に更に精製しないで使用した。
ｅ） ２−（２−クロロ−６−エチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
本化合物を、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1061-1066に記載の方法を使用して調製した。圧力管内の１，２−ジクロロエタン１０ml中のrac−（２−クロロ−６−エチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール２．１０ｇ（８．８７mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルシラン１４．１ml（８８．７mmol）及びトリフルオロ酢酸８．０４ml（１０６mmol）を滴下した。管を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈した。混合物を、順次、２N 水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、次に有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製し、続いてエーテルで粉砕して、標記化合物０．６６ｇ（３４％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP): 223.1 ([M+H]+), 221.2 ([M+H]+)。
実施例１９２
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
ａ） ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン及びメチルヒドラジンから調製した：明黄色で粘性の油状物；MS (ISP): 309.2 ((M+H)+.)。
ｂ） ３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｃ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 219.1 ([M+H]+.)。
実施例１９３
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１１）から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 201.1 ([M+H]+)。
実施例１９４
２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ブチル−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を使用して調製した。テトラヒドロフラン７０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン７．００ｇ（３２．８mmol）の溶液に、塩化マンガン（II）０．４１ｇ（３．２８mmol）を０℃で加えた。次に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの３M 溶液２１．８ml（６５．５mmol）を、反応混合物の温度を５〜１０℃で保持しながら滴下した。添加を完了した後、反応混合物を更に３０分間撹拌し、この間に温度が４０℃に上昇した（発熱）。次に反応混合物を水の滴下によりクエンチし、更に３０分間撹拌した後、トルエンで希釈した。次に混合物を濾過し、次に濾液の有機相を飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、四塩化炭素に再懸濁し、減圧下で再び濃縮して、標記化合物６．９０ｇ（１００％）を黄色の油状物として得、次の工程に更に精製しないで使用した。MS (ISP): 212.1 ([M+H]+), 210.1 ([M+H]+)。
ｂ） ２−シクロプロピル−６−メチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
本化合物を、Synthesis 1999, 2138-2144に記載の方法を使用して調製した。最初に、ジエチルエーテル１５ml中のシクロプロピルブロミド３．０６ml（３８．２mmol）の溶液を、マグネシウムの削りくず０．９３ｇ（３８．２mmol）に滴下し、続いて５分間加熱還流して、シクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液を調製した。その間、テトラヒドロフラン３０ml中のブチル−［１−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン３．２０ｇ（１５．３mmol）の溶液に、塩化マンガン（II）０．１９ｇ（１．５３mmol）を０℃で加えた。次にジエチルエーテル中のシクロプロピルマグネシウムブロミドの新たに調製した溶液を滴下し、その間に、反応混合物の温度が５０℃に上昇した。添加が完了した後、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水の滴下によりクエンチした後、酢酸エチルで希釈した。次に、混合物を、順次、水及び飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物１．６０ｇ（６５％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 0.75 (2H, m, CH2), 1.04 (2H, m, CH2), 2.39 (1H, m, CH), 2.59 (3H, s, CH3), 7.07 (1H, t, ArH), 7.33 (2H, m, ArH), 10.9 (1H, s, CHO)。
ｃ） １−シクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−メチル−ベンゼン
Figure 2009524617
１−シクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−メチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−シクロプロピル−６−メチル−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 0.69 (2H, m, CH2), 0.94 (2H, m, CH2), 1.87 (1H, m, CH), 2.26 (3H, s, CH3), 6.77 (1H, d, ArH), 7.03 (1H, d, ArH), 7.17 (1H, t, ArH), 7.52 (1H, s, CH=CBr2)。
ｄ） ２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−シクロプロピル−２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−メチル−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 215.3 ([M+H]+, 100%)。
ｅ） ２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
本化合物を、Synlett 2004, 2803-2805に記載の方法を使用して調製した。アセトニトリル５ml中の２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール４００mg（１．８７mmol））の溶液に、順次、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．５０ml（３．３６mmol）及びアセトニトリル２ml中のトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）２１７mg（０．９３mmol）の溶液を−１７℃で加えた。次に、反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、順次、水及び飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物６２mg（１６％）を白色の結晶質固体として得た。MS (ISP): 213.4 ([M+H]+, 100%)。
実施例１９５
２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009524617
ＤＭＦ（１５ml）中の８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸（１．６ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（２．２ｇ）及びヨードエタン（１．０３ml）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．５７ｇ）を無色の液体として得た。MS (ISP): 279.1 ((M+H)+.)。
ｂ） ８−ビニル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009524617
アルゴン流を、トルエン（１５ml）中の８−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．４４ｇ）の溶液に１５分間通した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７９mg）及びビニルトリブチルスタンナン（１．６５ml）を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃に一晩加熱し、次に室温に冷まし、４M フッ化カリウム溶液で処理した。懸濁液を１０分間撹拌し、次に濾過した。固体をトルエンで洗浄した。濾液を４M ＫＦ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、８−ビニル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１１ｇ）を明黄色の液体として得た。
MS (ISP): 227.1 ((M+H)+.)。
ｃ） ８−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009524617
ＥｔＯＨ（２５ml）中の８−ビニル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ）の溶液を、酢酸（１ml）及びＰｄ／Ｃ（２７０mg；１０％）で処理し、常圧で一晩水素化した。触媒を濾別した。濾液を濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により単離して、８−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０５ｇ）を無色の液体として得た。MS (ISP): 229.3 ((M+H)+.)。
ｄ） （８−エチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール
Figure 2009524617
ＴＨＦ（３０ml）中の８−エチル−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（１．０４ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１１．４ml；トルエン中１．２M）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に再び０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ml）及び０．１N ＨＣｌ（５０ml）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配 シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（７６９mg）を白色の固体として得た。MS (ISP): 187.3 ((M+H)+.)。
ｅ） １−ブロモメチル−８−エチル−ナフタレン
Figure 2009524617
ジクロロメタン（１５ml）中の（８−エチル−ナフタレン−１−イル）−メタノール（７６０mg）の溶液を、０℃に冷却し、四臭化炭素（２．０３ｇ）で処理した。ジクロロメタン（１５ml）中のトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、１−ブロモメチル−８−エチル−ナフタレン（６７０mg）を明黄色の液体として得た。
ｆ） ２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９と同様にして、１−ブロモメチル−８−エチル−ナフタレンから調製した：黄色の固体；MS (ISP): 239.3 ((M+H)+.)。
実施例１９６
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ブチル−［１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
ブチル−［１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１９１ａ）と同様にして、２，３−ジクロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸から調製した：褐色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 0.96 (3H, t, CH3), 1.39 (2H, 六重, CH2), 1.73 (2H, 五重, CH2), 3.71 (2H, q, CH2), 7.02 (1H, dd, ArH), 7.44 (1H, dd, ArH), 8.44 (1H, s, CH=N)。
ｂ） ブチル−［１−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
ブチル−［１−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１９４ａ）と同様にして、ブチル−［１−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 0.97 (3H, t, CH3), 1.15 (3H, t, CH3), 1.43 (2H, 六重, CH2), 1.70 (2H, 五重, CH2), 3.06 (2H, q, CH2), 3.66 (2H, t, CH2), 6.88 (1H, dd, ArH), 7.34 (1H, dd, ArH), 8.51 (1H, s, CH=N)。
ｃ） ３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドを、実施例１９４ｂ）と同様にして、ブチル−［１−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.24 (6H, t, 2 x CH3), 2.89 (2H, q, CH2), 3.06 (2H, q, CH2), 7.07 (1H, d, ArH), 7.45 (1H, d, ArH), 10.55 (1H, s, CH=O)。
ｄ） １−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２，４−ジエチル−ベンゼン
Figure 2009524617
１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２，４−ジエチル−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.14 (3H, t, CH3), 1.17 (3H, t, CH3), 2.56 (2H, qd, CH2), 2.72 (2H, q, CH2), 7.03 (1H, d, ArH), 7.29 (1H, d, ArH), 7.44 (1H, s, CH=CBr2)。
ｅ） ２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２，４−ジエチル−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 251.3 ([M+H]+, 100%)。
実施例１９７
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ブチル−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
ブチル−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１９１ａ）と同様にして、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸から調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 234.1 ([M+H]+, 30%), 232.3 ([M+H]+, 100%)。
ｂ） ブチル−［１−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
ブチル−［１−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１９４ａ）と同様にして、ブチル−［１−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（ＩＩ）から調製した：褐色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 0.97 (3H, t, CH3), 1.15 (3H, t, CH3), 1.43 (2H, 六重, CH2), 1.70 (2H, 五重, CH2), 2.98 (2H, qd, CH2), 3.66 (2H, t, CH2), 6.87 (1H, td, ArH), 6.99 (1H, td, ArH), 8.52 (1H, s, CH=N)。
ｃ） ２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを、実施例１９４ｂ）と同様にして、ブチル−［１−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.22 (6H, 重複 t, 2 x CH3), 2.89 (4H, 重複 q, 2 x CH2), 7.08 (1H, dd, ArH), 7.14 (1H, dd, ArH), 10.55 (1H, s, CH=O)。
ｄ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−フルオロ−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−フルオロ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, CH3), 1.18 (3H, t, CH3), 2.58 (4H, m, 2 x CH2), 6.97 (1H, dd, ArH), 7.04 (1H, dd, ArH), 7.42 (1H, s, CH=CBr2)。
ｅ） ２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−フルオロ−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 235.3 ([M+H]+, 100%)。
実施例１９８
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒドを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により、ブチル−［１−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.21 (3H, t, CH3), 3.16 (2H, q, CH2), 6.99 (1H, dd, ArH), 7.55 (1H, dd, ArH), 10.45 (1H, s, CH=O)。
ｂ） １−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２−エチル−４−フルオロ−ベンゼン
Figure 2009524617
１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２−エチル−４−フルオロ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, CH3), 2.72 (2H, q, CH2), 6.90 (1H, dd, ArH), 7.29 (1H, s, CH=CBr2), 7.33 (1H, dd, ArH)。
ｃ） ２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、１−クロロ−３−（２，２−ジブロモ−ビニル）−２−エチル−４−フルオロ−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 243.3 ([M+H]+, 30%), 241.2 ([M+H]+, 100%)。
実施例１９９
２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により、ブチル−［１−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.22 (3H, t, CH3), 3.02 (2H, m, CH2), 6.99 (1H, ddd, ArH), 7.23 (1H, ddd, ArH), 10.45 (1H, d, CH=O)。
ｂ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−１，４−ジフルオロ−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−１，４−ジフルオロ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.15 (3H, t, CH3), 2.60 (2H, qd, CH2), 6.89 (1H, ddd, ArH), 7.00 (1H, ddd, ArH), 7.26 (1H, s, CH=CBr2),.
ｃ） ２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−エチル−１，４−ジフルオロ−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 225.3 ([M+H]+, 100%)。
実施例２００
２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７０ａ）と同様にして、２−（８−エチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９５）から調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 237.1 ((M+H)+.)。
実施例２０１
２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（２，６−ジイソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例４）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 243.4 ([M+H]+)。
実施例２０２
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９７）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 233.3 ([M+H]+)。
実施例２０３
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９６）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 251.3 ([M+H]+, 39%), 249.2 ([M+H]+, 100%）。
実施例２０４
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９８）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 241.2 ([M+H]+, 58%), 239.2 ([M+H]+, 100%)。
実施例２０５
２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（２−エチル−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例１９９）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 223.3 ([M+H]+, 100%)。
実施例２０６
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１８６ａ）と同様にして、２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸から調製した：赤色の油状物；MS (ISP): 228.4 ([M+H]+, 100%)。
ｂ） ２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒドを、実施例１８６ｂ）と同様にして、ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.18 (3H, t, CH3), 1.23 (3H, t, CH3), 2.87 (2H, q, CH2), 2.95 (2H, q, CH2), 3.84 (3H, s, OMe), 6.97 (1H, d, ArH), 7.07 (1H, d, ArH), 10.58 (1H, s, CH=O)。
ｄ） ２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−メトキシ−ベンゼン
Figure 2009524617
２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−メトキシ−ベンゼンを、実施例１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンから調製した：無色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.08 (3H, t, CH3), 1.17 (3H, t, CH3), 2.55 (4H, m, 2 x CH2), 3.81 (3H, s, OMe), 6.82 (1H, d, ArH), 7.05 (1H, d, ArH), 7.44 (1H, s, CH=CBr2)。
ｅ） ２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１ｅ）と同様にして、２−（２，２−ジブロモ−ビニル）−１，３−ジエチル−４−メトキシ−ベンゼン及びエチレンジアミンから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 247.4 ([M+H]+, 100%)。
実施例２０７
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９４ｅ）と同様にして、２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（実施例２０６）、ＴＣＣＡ及びＤＢＵから調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 245.4 ([M+H]+, 100%)。
実施例２０８
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
ａ） ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン及びエチルヒドラジンから調製した：明黄色で粘性の油状物；MS (ISP): 323.2 ((M+H)+.)。
ｂ） １，３，５−トリエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３，５−トリエチル−１Ｈ−ピラゾールを、液体アンモニア中のナトリウムを用いて１０分間脱ベンジル化することにより、１，３，５−トリエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。青色の反応混合物を、塩化アンモニウムの固体を加えることによりクエンチし、アンモニアを蒸発し、残留物を水とｔ−ブチルメチルエーテルに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発した。１，３，５−トリエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールを、明黄色で粘性の油状物として得た；MS (ISP): 233.0 ((M+H)+.)。
実施例２０９
rac−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
ａ） ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン
Figure 2009524617
ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミンを、実施例１８６ａ）と同様にして、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド、Ｎ−ブチルアミン及びｐ−トルエンスルホン酸から調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 228.4 ([M+H]+, 100%)。
ｂ） ２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを、実施例１８６ｂ）と同様にして、ブチル−［１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミン、エチルマグネシウムブロミド及び塩化マンガン（II）から調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 193.3 ([M+H]+, 100%)。
ｃ） rac−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の結晶；1H-NMR (CDCl3): 1.11 (3H, t, CH3), 2.55 (2H, qd, CH2), 2.62 (2H, qd, CH2), 3.83 (3H,s, OMe), 6.23 (1H, s, CH), 6.64 (2H, s, ArH), 6.98 (2H, s, イミダゾール-H)。
実施例２１０
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 245.4 ([M+H]+, 100%)。
実施例２１１
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
ａ） ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン及びプロピルヒドラジンから調製した：明黄色で粘性の油状物；MS (EI): 336.2 ((M+.), 100%), 245.3 ((M-PHCH2)+.)。
ｂ） ３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例２０８ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールから調製した：オフホワイトの固体；MS (ISP): 247.2 ((M+H)+.)。
実施例２１２
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
ａ） ４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１９０ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ヘプタン−３，５−ジオン及びイソプロピルヒドラジンから調製した：明黄色で粘性の油状物；MS (ISP): 337.3 ((M+H)+.)。
ｂ） ３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2009524617
３，５−ジエチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例２０８ｂ）と同様にして、４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ジエチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールから調製した：無色の固体；MS (ISP): 247.2 ((M+H)+.)。
実施例２１３
rac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
ａ） ２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
ジクロロメタン５０ml中の２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド９．００ｇ（４６．８mmol）の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１M 溶液１０３ml（１０３mmol）を−７８℃で加え、反応混合物を室温に温めるにまかせ、次に１６時間加熱還流した。反応混合物を氷に注いでクエンチし、次に得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、順次、水及び飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物８．６８ｇ（１００％）を褐色の結晶質固体として得た。MS (ISP): 177.4 ([M-H]-, 100%)。
ｂ） ４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
圧力管内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．１０ｇ（５．９２mmol）の溶液に、炭酸セシウム４．８３ｇ（１４．８mmol）及びヨードメタン１．０５ml（１３．０mmol）を加えた。管を密閉し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、エーテルで希釈し、飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物１．００ｇ（８２％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.25 (6H, t, 2 x CH3), 1.44 (3H, t, CH3), 2.98 (4H, q, 2 x CH2), 4.10 (2H, q, OCH2), 6.62 (2H, s, 2 x ArH), 10.45 (1H, s, CH=O)。
ｃ） rac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の結晶；MS (ISP): 275.5 ([M+H]+, 69%), 257.3 ([M+H-H2O]+, 100%)。
実施例２１４
rac−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
ａ） ２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、実施例２１３ａ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド及び三臭化ホウ素から調製した：褐色の結晶；MS (ISP): 177.4 ([M-H]-, 100%)。
ｂ） ３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドを、実施例２１３ｂ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、炭酸セシウム及びヨードエタンから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.21 (3H, t, CH3), 1.23 (3H, t, CH3), 1.43 (3H, t, CH3), 2.86 (2H, q, CH2), 2.96 (2H, q, CH2), 4.04 (2H, q, OCH2), 6.96 (1H, d, ArH), 7.05 (1H, d, ArH), 10.57 (1H, s, CH=O)。
ｃ） rac−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 275.5 ([M+H]+, 100%), 257.3 ([M+H-H2O]+, 77%)。
実施例２１５
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 259.4 ([M+H]+, 100%)。
実施例２１６
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドを、実施例２１３ｂ）と同様にして、２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、炭酸セシウム及び臭化ベンジルから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.25 (6H, t, 2 x CH3), 2.98 (4H, q, 2 x CH2), 5.12 (2H, s, OCH2), 6.72 (2H, s, 2 x ArH), 7.33-7.45 (5H, m, PH), 10.47 (1H, s, CH=O)。
ｂ） rac−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 337.5 ([M+H]+, 100%), 319.1 ([M+H-H2O]+, 95%)。
ｃ） ２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 321.1 ([M+H]+, 100%)。
実施例２１７
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：明黄色の結晶；MS (ISP): 259.3 ([M+H]+, 100%)。
実施例２１８
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒドを、実施例２１３ｂ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、炭酸セシウム及び臭化ベンジルから調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.20 (3H, t, CH3), 1.21 (3H, t, CH3), 2.87 (2H, q, CH2), 3.03 (2H, q, CH2), 5.09 (2H, s, OCH2), 7.04 (2H, ABq, 2 x ArH), 7.33-7.45 (5H, m, PH), 10.58 (1H, s, CH=O)。
ｂ） rac−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 337.5 ([M+H]+, 100%), 319.1 ([M+H-H2O]+, 36%)。
ｃ） ２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：オフホワイトの結晶；MS (ISP): 321.0 ([M+H]+, 100%)。
実施例２１９
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
本化合物を、Tetrahedron Lett 1998, 39, 2937-2940に記載の方法を使用して調製した。ジクロロメタン６０ml中の２，６−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド１．５０ｇ（８．４２mmol）の溶液に、フェニルボロン酸１．６４ｇ（１３．５mmol）、酢酸銅（II）２．２９ｇ（１２．６mmol）、４Åのモレキュラーシーブ３０ｇ及びピリジン４．０６ml（５０．５mmol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次にセライトで濾過した。濾液を１N 塩酸水溶液で抽出し、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物１．６４ｇ（７７％）を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.22 (6H, t, CH3), 2.95 (4H, q, CH2), 6.69 (2H, s, ArH), 7.08 (2H, d, ArH), 7.20 (1H, t, ArH), 7.39 (2H, dd, ArH), 10.5 (1H, s, CHO)。
ｂ） rac−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 323.3 ([M+H]+, 100%), 305.1 ([M+H-H2O]+, 77%)。
ｃ） ２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 307.4 ([M+H]+, 100%)。
実施例２２０
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
ａ） ２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2009524617
２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンズアルデヒドを、実施例２１９ａ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド及びフェニルボロン酸から調製した：黄色の油状物；1H-NMR (CDCl3): 1.20 (3H, t, CH3), 1.25 (3H, t, CH3), 2.93 (2H, q, CH2), 2.98 (2H, q, CH2), 6.91 (2H, d, 2 x ArH), 7.00-7.10 (3H, m, 3 x ArH), 7.28-7.38 (2H, m, 2 x ArH), 10.6 (1H, s, CHO)。
ｂ） rac−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 323.4 ([M+H]+, 100%), 305.1 ([M+H-H2O]+, 41%)。
ｃ） ２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
Figure 2009524617
２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 307.3 ([M+H]+, 100%)。
実施例２２１
２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
Figure 2009524617
ａ） rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 252.1 ([M+H]+, 100%), 234.1 ([M+H-H2O]+, 51%)。
ｂ） ２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
Figure 2009524617
２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジンを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 236.3 ([M+H]+, 100%)。
実施例２２２
３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
Figure 2009524617
ａ） rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−（３−ピリジル）ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 252.4 ([M+H]+, 100%), 234.3 ([M+H-H2O]+, 57%)。
ｂ） ３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
Figure 2009524617
３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジンを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 236.4 ([M+H]+, 100%)。
実施例２２３
４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
Figure 2009524617
ａ） rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノール
Figure 2009524617
rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノールを、実施例１９１ｄ）と同様にして、３−（４−ピリジル）ベンズアルデヒド及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：黄色の油状物；MS (ISP): 252.3 ([M+H]+, 100%), 234.1 ([M+H-H2O]+, 55%)。
ｂ） ４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジン
Figure 2009524617
４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−ピリジンを、実施例１９１ｅ）と同様にしてrac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−メタノール、トリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸から調製した：白色の結晶；MS (ISP): 236.1 ([M+H]+, 100%)。

Claims (26)

  1. 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、統合失調症のような精神病性障害、パーキンソン病のような神経疾患、アルツハイマー病のような神経変性障害、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び摂食障害のような代謝障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）：
    Figure 2009524617
    ［式中、
    Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
    Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
    Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
    アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される芳香族基であり；
    ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む芳香族基であり；
    ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
    点線は、結合であってもなくともよい］で示される化合物、並びにその薬剤学的に活性な塩、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性体の使用。
  2. アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  3. 化合物が、下記：
    ２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン
    ２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン
    ２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン
    ２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン
    ２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
    ２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    である、請求項２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  4. アリールが、ナフチルであり、そして他の置換基が、請求項１に記載されたとおりである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  5. 化合物が、下記：
    ２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン
    ２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    １−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール、又は
    ２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    である、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  6. ヘタリールが、ベンゾフラニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  7. 化合物が、下記：
    ２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
    ２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
    である、請求項６記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  8. ヘタリールが、チオフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. 化合物が、下記：
    ２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
    ２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
    ２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    である、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  10. ヘタリールが、ベンゾ［ｂ］チオフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 化合物が、２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. ヘタリールが、インドリル−３−イルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 化合物が、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールである、請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  14. 式（Ｉ）：
    Figure 2009524617
    ［式中、
    Ｒは、水素、トリチウム、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｓ−フェニル（場合によりハロゲンによって置換されている）であるか、又はベンジル、ベンジルオキシ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル若しくはピリジン−（２、３又は４）−イルであり；
    Ｒ1は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
    Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
    アリールは、フェニル、ナフタレン−１−イル又はナフタレン−２−イルから選択される芳香族基であり；
    ヘタリールは、ピリジン−３−イル、ピラゾリル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラン−７−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル又はインドール−３−イルよりなる群から選択される、少なくとも１個のＯ、Ｎ又はＳ環原子を含む、芳香族基であり；
    ｎは、１、２、３、４又は５であり（ｎが、２、３、４又は５であるとき、Ｒは、同一であってもなくともよい）；
    点線は、結合であってもなくともよい］で示される化合物、及びその薬剤学的に活性な塩［ただし、下記化合物：
    ２−（４−tert−ブチル−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、キシロメタゾリン
    ２−ペンタメチルフェニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ６−tert−ブチル−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−フェノール、オキシメタゾリン
    ２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、トリミゾリン
    ２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−ブロモ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン、ネマゾリン
    ２−（２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリスコール、トラゾリン
    rac−２−（１−フェニル−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    rac−２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    rac−２−［１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニルアミン
    ２−（２−クロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，４，６−トリメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、プリビン
    ２−ナフタレン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンゾフラン−５−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−チオフェン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−チオフェン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール
    ２−（１−フェニル−プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−メトキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    rac−２−（１−ナフタレン−１−ｙｌ−エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ビフェニル−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ４−メチル−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール及び
    ２−（２−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    を除く］。
  15. アリールが、フェニルであり、そしてＲが、水素以外である、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. 化合物が、下記：
    ２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−エチル−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−メトキシ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−エチル−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−エチル−６−イソプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    rac−２−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−エチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−クロロ−６−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−シクロプロピル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−ブロモ−６−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，３，５，６−テトラメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ペンタメチルフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−ブロモ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−３−トリチオ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    rac−２−［１−（４−ベンジル−フェニル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２−クロロ−６−ヨード−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−クロロ−２，６−ジエチル−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−クロロ−２−エチル−６−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−３−メトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−エトキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（３−ベンジルオキシ−２，６−ジエチル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，６−ジエチル−４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール、又は
    ２−（２，６−ジエチル−３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    である、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. アリールが、ナフチルであり、そして他の定義が、請求項１に記載されたとおりである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. 化合物が、下記：
    ２−（４−ブロモ−ナフタレン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ４−トリチオ−２−ナフタレン−１−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    １−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ナフタレン−２−オール、又は
    ２−（１−ブロモ−ナフタレン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    である、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. ヘタリールが、ベンゾフラニルである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
  20. 化合物が、下記：
    ２−（７−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（６−メチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンゾフラン−７−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンゾフラン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−ベンゾフラン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（４−メトキシ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、又は
    ２−ベンゾフラン−６−イルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    である、請求項１９記載の式（Ｉ）の化合物。
  21. ヘタリールが、チオフェニルである、請求項１４記載の式（Ｉ）の化合物。
  22. 化合物が、下記：
    ２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
    ２−（２，４，５−トリメチル−チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
    ２−チオフェン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
    である、請求項２１記載の式（Ｉ）の化合物。
  23. 請求項１４〜２２記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ） 式（III）：
    Figure 2009524617
    で示される化合物を、式（II）：
    Figure 2009524617
    で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-1）：
    Figure 2009524617
    ［式中、Ｒ、Ｒ2、アリール、ヘタリール及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
    ｂ） 式（Ｖ）：
    Figure 2009524617
    で示される化合物を、式（II）：
    Figure 2009524617
    で示されるエチレンジアミンと反応させることにより、式（I-2）：
    Figure 2009524617
    ［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
    ｃ） 式（I-2）：
    Figure 2009524617
    で示される化合物の溶液を、ジクロロメタン中のＤＭＳＯ及び塩化オキサリルと、又はアセトニトリル中のシリカゲルに吸収させた過マンガン酸カリウムと、又はトルエン中のＰｄ／Ｃと反応させることにより、式（I-3）：
    Figure 2009524617
    ［式中、置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、又は
    ｄ） 式（IX）：
    Figure 2009524617
    で示される化合物を還元することにより、式（I-3）：
    Figure 2009524617
    ［式中、Ｒ1は、水素又は低級アルキルであり、そして他の置換基は、請求項１と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
  24. 鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動障害、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物濫用、及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置用の、請求項１〜２２記載の１種以上の化合物を含む医薬。
  25. 鬱病、精神病、パーキンソン病、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置用の、請求項１〜２２記載の１種以上の化合物を含む、請求項２４記載の医薬。
  26. 本明細書に前記の発明。
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