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KR20080090546A - Ｃｎｓ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도 - Google Patents

Ｃｎｓ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도 Download PDF

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KR20080090546A
KR20080090546A KR1020087020949A KR20087020949A KR20080090546A KR 20080090546 A KR20080090546 A KR 20080090546A KR 1020087020949 A KR1020087020949 A KR 1020087020949A KR 20087020949 A KR20087020949 A KR 20087020949A KR 20080090546 A KR20080090546 A KR 20080090546A
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KR
South Korea
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disorders
formula
compound
phenyl
tautomer
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Ceased
Application number
KR1020087020949A
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English (en)
Inventor
마리우스 회너
자비네 콜체브스키
헨리 스탈더
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애(예컨대 정신분열증), 신경 질환(예컨대 파킨슨병), 신경 퇴행 장애(예컨대 알쯔하이머병), 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애(예컨대 식이 장애), 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 서캐디안 리듬의 장애 및 심혈관 장애 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 및 호변 이성질체 형태의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008060949099-PCT00038
상기 식에서,
R은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 4-(CH2)2C(O)-나프틸이고,
X는 -S- 또는 -NH-이고,
"아릴"은 페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일로부터 선택된 방향족 기이고,
"헤트아릴"은 티오펜-3일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 하나 이상의 N 또는 S 고리 원자를 함유하는 방향족 기이고,
n은 1, 2 또는 3이다.

Description

ＣＮＳ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도{USE OF 2-IMIDAZOLES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}
본 발명은 울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애(예컨대 정신분열증), 신경 질환(예컨대 파킨슨병), 신경 퇴행 장애(예컨대 알쯔하이머병), 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애(예컨대 식이 장애), 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 서캐디안 리듬(circadian rhythm)의 장애 및 심혈관 장애 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 및 호변 이성질체 형태의 용도에 관한 것이다:
Figure 112008060949099-PCT00001
상기 식에서,
R은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 4-(CH2)2C(O)-나프틸이고,
X는 -S- 또는 -NH-이고,
"아릴"은 페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일로부터 선택된 방향족 기이고,
"헤트아릴"은 티오펜-3일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 하나 이상의 N 또는 S 고리 원자를 함유하는 방향족 기이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 미국 특허 제 US 6,268,389 호 또는 하기 언급되는 참조 문헌에 기술되어 있거나 공개된 화학 라이브러리에 포함되어 있는, 공지된 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
전형적인 생물기원(biogenic) 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달제로서 중요한 역할을 한다(참조 문헌 1). 이들의 합성 및 저장뿐만 아니라 이들의 분해 및 재흡수는 이들의 방출 후 엄격하게 조절된다. 생물기원 아민의 수준의 불균형은 많은 병리학적 상태 하의 변경된 뇌 기능 때문인 것으로 알려져 있다(참조 문헌 2 내지 5). 제 2 부류의 내인성 아민 화합물, 즉 소위 미량 아민(TA)은 구조, 대사작용 및 세포내 분포(subcellular localization)와 관련하여 전형적인 생물 기원의 아민과 상당히 중복된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하며, 이것들은 종래의 생물 기원의 아민보다 일반적으로 더욱 낮은 수준으로 포유류 신경계에 존재한다(참조 문헌 6).
이들의 조절이상은 정신분열증 및 울증과 같은 여러 정신 질병(참조 문헌 7) 및 주의력 결핍 과다행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 물질 남용 및 식이 장애와 같은 다른 증상(참조 문헌 8, 9)과 관련되어 있다.
오랫동안, TA-특이성 수용체는, 인간 및 다른 포유류의 CNS 내에서 해부학적으로 분리된 고친화성 TA 결합 부위에 근거하여 가설이 주장되어 왔다(참조 문헌 10, 11). 따라서, TA의 약리학적 효과는 전형적인 생물기원 아민의 주지된 수단을 통해 이들의 방출을 조정하거나, 이들의 재흡수를 억제하거나, 또는 이들의 수용체 시스템과 "교차반응"함으로써 조정된다고 생각되어 왔다(참조 문헌 9, 12, 13). 이러한 견해는 신규한 GPCR 과(family)의 다수의 일원들, 즉 미량 아민 관련 수용체(TAAR)를 최근 확인함으로써 크게 바뀌었다(참조 문헌 7, 14). 인간에게는 9개의 TAAR 유전자(3개의 위유전자(pseudogene) 포함)가 있으며, 마우스에게는 16개의 유전자(1개의 위유전자 포함)가 있다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않으며(하나의 예외가 있는데, TAAR2는 1개의 인트론을 함유함), 동일한 염색체 단편 상에서 서로의 다음에 위치한다. 상세한 GPCR 약물작용발생단(pharmacophore) 유사 성 비교 및 약리학적 데이터에 따른 상기 수용체 유전자의 계통발생론적 관계는, 이러한 수용체가 3개의 뚜렷한 아과(subfamily)를 형성한다는 것을 제시한다(참조 문헌 7, 14). TAAR1은 인간과 설치류 사이에서 잘 보존된 4개의 유전자(TAAR1-4) 중 제 1 아강(subclass)이다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절이상은 울증, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 물질 남용, 파킨슨병, 편두통, 식이 장애 및 대사 장애와 같은 여러 질병의 병인에 관여하는 것으로 보이고, 따라서 TAAR1 리간드는 이러한 질병의 치료에 큰 잠재성을 갖는다.
그러므로, 미량 아민 관련 수용체에 대해 더 많이 알기 위해 광범위한 관심이 이루어지고 있다.
상기에서 언급된 참조 문헌은 다음과 같다:
Figure 112008060949099-PCT00002
Figure 112008060949099-PCT00003
본 발명의 목적은 미량 아민 관련 수용체에 대한 친화성관련 질병 치료용 약제 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체 형태의 용도; 본 발명에 따른 화합물에 의거한 약제; 및 이것의 제조뿐만 아니라; 울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애(예컨대 정신분열증), 신경 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경 퇴행 장애(예컨대 알쯔하이머병), 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애(예컨대 식이 장애), 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 서캐디안 리듬의 장애 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)이다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, 3급-뷰틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같으며, 이것이 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 상기에서 정의된 알킬 기, 예를 들면 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CF2CF3 등을 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가 염"은 무기 및 유기 산, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
상술된 용도에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 N이고 "아릴"이 페닐인 화합물, 예를 들면, (4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-(2,6-다이메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체, (2,6-다이에틸-페닐)-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-아민 또는 호변 이성질체, (2,6-다이브로모-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-아민 또는 호변 이성질체, (4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-(2-에틸-6-메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체, (4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-(2-아이소프로필-6-메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체, (5-클로로-2-메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-아민 또는 호변 이성질체, 또는 3-[4-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일아미노)-페닐]-l-나프탈렌-2-일-프로페인-l-온 또는 호변 이성질체이다.
더욱 바람직한 화합물은 X가 N이고, "아릴" 및 "헤트아릴"이 나프타-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-l-일 또는 티오펜-3-일인 화합물, 예를 들면, 이미다졸리딘-2-일리덴-나프탈렌-1-일-아민 또는 호변 이성질체, (4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일)-아민 또는 호변 이성질체, 또는 (2-클로로-4-메틸-티오펜-3-일)-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-아민 또는 호변 이성질체이다.
바람직한 화합물은 또한 X가 S이고 "아릴"이 페닐인 화합물, 예를 들면, 2-(2,6-다이클로로-페닐설페인일)-4,5-다이하이드로-lH-이미다졸이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면,
a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 H2NCH2CH2NH2의 에틸렌다이아민과 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 제조하거나:
Figure 112008060949099-PCT00004
Figure 112008060949099-PCT00005
(상기 식에서, R 및 n은 상기 정의된 바와 같음)
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 제조하고:
Figure 112008060949099-PCT00006
Figure 112008060949099-PCT00007
Figure 112008060949099-PCT00008
(상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같음),
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
모든 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 당 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
2-아릴/헤트아릴-이미다졸린은 반응식 1 및 반응식 2에서 묘사되는 하기 경로로 문헌 절차와 유사하게 제조된다.
[1] Synthesis 1984, 825
[2] 독일 특허 제 DE 0842065 호
[3] J. Heterocycl. Chem. 11, 257 (1974)
2-아릴아미노-이미다졸린의 합성(참조 문헌 [1], [2])
Figure 112008060949099-PCT00009
이미다졸 고리의 형성은 아릴 아이소티오시아네이트(II)를 주위 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서, 6 내지 48시간, 바람직하게는 18 내지 24 시간 동안, 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중의 에틸렌다이아민 또는 이의 유사체와 고리화시킴으로써 수행될 수 있다. 아이소티오시아네이트는 환류 온도에서 비활성 용매 중에서 또는 용매의 부재(neat) 하에, 바람직하게는 용매의 부재 하에 페닐 아이소티오시아네이트와의 반응에 의해 아닐린(V) 또는 이의 유도체로부터 제조된다.
2-아릴티오-이미다졸린의 합성(참조 문헌 [3])
Figure 112008060949099-PCT00010
2-아릴/헤트아릴-티오-이미다졸린은 반응식 2로 묘사되는 문헌 절차에 따라 제조될 수 있다.
하기 표에 언급된 화합물들은 실시예 2에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다.
(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(2,6-다이메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체(실시예 2))
a) 2- 아이소티오시아네이토 -1,3- 다이메틸 -벤젠
Figure 112008060949099-PCT00011
4.00 g(33.0 mmol)의 2,6-다이메틸아닐린 및 9.80 g(72.5 mmol)의 페닐 아이소티오시아네이트의 혼합물을 가열하여 6시간 동안 환류시켰다(오일 욕, 190℃ 내지 200℃). 상기 혼합물은 주위 온도로 냉각시켰을 때, 고체 덩어리를 형성하였다. 상기 고체에 40 ml의 n-헥세인을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하고, 침전물을 여과 제거하고, n-헥세인으로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 생성된 황색 오일을, 헵테인을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 무색 오일을 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류시켜 페닐 아이소시아네이트를 제거하였다. 2-아이소티오시아네이토-1,3-다이메틸-벤젠을 110 내지 120℃의 비점/1.2 mbar의 무색 오일로서 단리하였다: MS(EI): 163.1 (M+).
b) (4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-(2,6- 다이메틸 - 페닐 )-아민 또는 호 변 이성질체
Figure 112008060949099-PCT00012
6 ml의 에탄올 중의 343 mg(806 mmol)의 수산화 나트륨(분쇄된 펠릿) 및 0.41 ml(368 mg, 6.1 mmol)의 에틸렌다이아민의 혼합물을, 용액이 수득될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 이 용액에, 2 ml의 에탄올 중의 1.00 g(6.1 mmol)의 2-아이소티오시아네이토-1,3-다이메틸-벤젠의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 20 시간 동안 환류시켰다. 생성된 황색 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 상기 용액에 염화 수소를 버블링(bubbling)시켜 약 pH 2까지 산성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 잔사를 에탄올로 잘 세척하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, pH를 10 내지 11로 조정하고, 용액을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 생성된 조질 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 불순물을 메탄올로 용리시키고, 표제 화합물을 메탄올/진한 암모니아(95:5)로 용리시켰다. (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(2,6-다이메틸-페닐)-아민을 주위 온도에서 결정화되는 무색 오일로서 단리하였다: 무색 고체, 융점: 155 내지 157℃, MS(ISP): 190.4 (M+H)+.
화합물 이름 실시예
Figure 112008060949099-PCT00013
 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐-아민 또는 호변 이성질체 1
Figure 112008060949099-PCT00014
 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(2,6-다이메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체 2
Figure 112008060949099-PCT00015
 (2,6-다이에틸-페닐)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민 또는 호변 이성질체 3
Figure 112008060949099-PCT00016
 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(2,6-다이아이소프로필-페닐)-아민 또는 호변 이성질체 4
Figure 112008060949099-PCT00017
 (2,6-다이클로로-페닐)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민 또는 호변 이성질체; 클로나이딘 5
Figure 112008060949099-PCT00018
 (2,6-다이브로모-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-아민 또는 호변 이성질체 6
Figure 112008060949099-PCT00019
 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(2-에틸-6-메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체 7
화합물 이름 실시예
Figure 112008060949099-PCT00020
 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(2-아이소프로필-6-메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체 8
Figure 112008060949099-PCT00021
 (5-클로로-2-메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-아민 또는 호변 이성질체 9
Figure 112008060949099-PCT00022
 (2-브로모-5-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2일리덴-아민 또는 호변 이성질체 10
Figure 112008060949099-PCT00023
 3-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-페닐]-1-나프탈렌-2-일-프로페인-1-온 또는 호변 이성질체 11
Figure 112008060949099-PCT00024
 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(3,4-다이메톡시-페닐)-아민 또는 호변 이성질체 12
Figure 112008060949099-PCT00025
 4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤젠-1,2-다이올 또는 호변 이성질체 13
Figure 112008060949099-PCT00026
 이미다졸리딘-2-일리덴-나프탈렌-1-일-아민 또는 호변 이성질체 14
화합물 이름 실시예
Figure 112008060949099-PCT00027
 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아민 또는 호변 이성질체 15
Figure 112008060949099-PCT00028
 (2-클로로-4-메틸-티오펜-3-일)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민 또는 호변 이성질체 16
Figure 112008060949099-PCT00029
 (4-클로로-6-메톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민 또는 호변 이성질체 17
Figure 112008060949099-PCT00030
 2-(2,6-다이클로로-페닐설페인일)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸 18
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 미량 아민 관련 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대한 우수한 친화성을 가짐이 밝혀졌다.
본 화합물을 하기 주어진 시험에 따라 평가하였다.
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 감염된 세포주의 구성
발현 플라스미드의 구성을 위해, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 암호(coding) 서열을, 린데만(Lindemann) 등(참조 문헌 14)에 의해 본질적으로 기술된 바에 따라 게놈 DNA로부터 증폭시켰다. 확장된 고 충실도 PCR 시스템(High Fidelity PCR System)(로슈 다이애그노스틱스(Roche Diagnostics))를 1.5 mM의 Mg2 +과 함께 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 제조자의 지시에 따라 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen))로 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(비디 클론테크(BD Clontech); 캘리포니아 팔로 알토 소재)로 서브클로닝하고, 발현벡터를 세포주에 도입하기 전에 서열을 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 린데만 등(2005)에 본질적으로 기술된 바와 같이 배양시켰다. 안정하게 감염된 세포주의 생성을 위해, HEK293 세포를 제조자의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)을 사용하여 TAAR 암호 서열(상술됨)을 함유한 pIRESneo2 발현 플라스미드로 감염시키고, 24시간의 후 감염(post transfection) 후, 배양 배지를 1 mg/㎖ G418(시그마(Sigma); 스위스 부흐스 소재)로 보충하였다. 약 10일간의 배양 기간 후, 클론을 단리하고, 확대시킨 후 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 면역 분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 제조자에 의해 제공된 비아세틸화 EIA 절차에 따라 미량 아민(모든 화합물은 시그마로부터 구매함)에 대한 반응을 시험하였다. 15 패세지(passage)의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 보이는 모노클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
막 제조 및 방사리간드 결합
융합 상태(confluence)의 세포를, 10 mM의 EDTA를 함유하고 Ca2 + 및 Mg2 +가 없는 얼음-냉각된 PBS(phosphate buffered saline)로 세척하고, 4℃에서 5분 동안 1000 rpm에서 원심 분리에 의해 펠릿화하였다. 이어서, 얼음-냉각된 PBS로 펠릿을 2회 세척하고 액체 질소 중에 침지시킴으로써 세포 펠릿을 즉시 냉동시킨 후, 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 이어서, 10 mM의 EDTA를 함유한 20 ㎖의 HEPES- NaOH(20 mM)(pH 7.4)에 세포 펠릿을 현탁시키고, 10초 동안 10,000 rpm에서 폴리트론(Polytron)(PT 3000, 키네매티카(Kinematica))을 사용하여 균질화하였다. 균질물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg에서 원심분리시키고, 펠릿을 0.1 mM의 EDTA를 함유한 20 ㎖의 HEPES-NaOH(20 mM)(pH 7.4)(완충액 A)에 재현탁시키고 10초 동안 10,000 rpm에서 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 이어서, 균질물을 4℃에서 30분 동안 48,000xg에서 원심분리시키고, 펠릿을 20 ㎖의 완충액 A에 재현탁시키고, 10초 동안 10,000 rpm에서 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 단백질 농도를 피어스(Pierce; 일리노이주 록포드 소재) 방법에 의해 측정하였다. 이어서, 균질물을 4℃에서 10분 동안 48,000xg에서 원심분리시키고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)를 함유하는 HEPES-NaOH(20 mM)(pH 7.0)(완충액 B)에 200에서 재현탁시키고, 10초 동안 10,000 rpm에서 폴리트론을 사용하여 균질화하였다.
4℃에서 30분간의 배양 시간으로 1 ㎖의 최종 부피에서 결합 분석을 실시하였다. 방사리간드 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린을 60 nM의 계산된 K d 값과 동일한 농도에서 사용하여, 총 첨가된 방사리간드 농도의 약 0.1%에서의 결합과 총 결합의 약 70 내지 80%가 나타나는 특이적 결합을 수득하였다. 비특이적 결합은 적절한 비표지화 리간드(10 μM)의 존재 하에 결합된 [3H]-rac-2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프틸)-2-이미다졸린의 양으로서 정의되었다. 광범위한 농도(10 pM 내지 30 μM)에서 경쟁 리간드를 시험하였다. 분석에서 최종 다이메틸설폭사이드 농도는 2%이었으며, 이것은 방사리간드 결합에 영향을 주지 않았다. 각 실험을 2회씩 실시하였다. 필터메이트(Filtermate) 96 세포 수집기(Cell Harvester)(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니(Packard Instrument Company))를 사용하고, 유니필터(UniFilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니) 및 유리 필터 GF/C(0.3%의 폴리에틸렌이민 중에서 2시간 이상 동안 미리 침윤시킴)를 통한 빠른 여과에 의해 모든 배양을 종결시켰다. 이어서, 튜브 및 필터를 1 ㎖ 분취량의 냉 완충액 B를 사용하여 3회 세척하였다. 필터는 건조되지 않았으며 울티마 골드(Ultima gold)(45 ㎕/웰, 팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)에 침윤되었으며, 결합된 방사리간드는 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)에 의해 계수되었다.
바람직한 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같이 마우스의 TAAR1에 대해 0.026 내지 0.500 범위의 Ki 값(μM)을 나타내었다.
Figure 112008060949099-PCT00031
화학식 I의 화합물 및 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예 를 들어 약학적 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구적으로 투여할 수 있다. 그러나, 또한, 예를 들어 좌약의 형태로 직장내 투여하거나, 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적 제제 제조용의 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하여 가공될 수 있다. 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서는 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 밀납, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 액제 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예를 들어 천연 오일 및 경화유, 밀납, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 치료학적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료학적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이것의 약학적으로 허용가능한 산부가 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 중추신경계 장애, 예를 들면, 정신분열증, 인지 장애 및 알쯔하이머병의 치료 또는 예방을 포함한다.
투여량(dosage)은 광범위한 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 있어서 개개의 요구량으로 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 해당량의 이것의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 1일 투여량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 또한 상한치는 지시에 따라 초과될 수 있다.
정제 제형(습식 그래뉼화 )
항목 성분 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 락토오즈 무수물 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정질 셀룰로즈 30 30 30 150
5 스테아르산 마그네슘 1 1 1 1
합계 167 167 167 831
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 그래뉼화한다.
2. 상기 그래뉼을 50℃에서 건조한다.
3. 상기 그래뉼을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스 상에서 압축한다.
캡슐 제형
항목 성분 mg/캡슐
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 락토오즈 수화물 159 123 148 --
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 스테아르산 마그네슘 1 2 2 5
합계 200 200 300 600
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐 내에 충전한다.

Claims (11)

  1. 울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신 장애(예컨대 정신분열증), 신경 질환(예컨대 파킨슨병), 신경 퇴행 장애(예컨대 알쯔하이머병), 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애(예컨대 식이 장애), 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 서캐디안 리듬(circadian rhythm)의 장애 및 심혈관 장애 치료용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 또는 호변 이성질체 형태의 용도:
    화학식 I
    Figure 112008060949099-PCT00032
    상기 식에서,
    R은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 4-(CH2)2C(O)-나프틸이고,
    X는 -S- 또는 -NH-이고,
    "아릴"은 페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일로부터 선택된 방향족 기이고,
    "헤트아릴"은 티오펜-3일 및 피리미딘-5-일로 이루어진 군으로부터 선택된, 하나 이상의 N 또는 S 고리 원자를 함유하는 방향족 기이고,
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    x가 N이고, "아릴"이 페닐인, 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-(2,6-다이메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체,
    (2,6-다이에틸-페닐)-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-아민 또는 호변 이성질체,
    (2,6-다이브로모-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-아민 또는 호변 이성질체,
    (4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-(2-에틸-6-메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체,
    (4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-(2-아이소프로필-6-메틸-페닐)-아민 또는 호변 이성질체,
    (5-클로로-2-메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-아민 또는 호변 이성질체, 또는
    3-[4-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일아미노)-페닐]-l-나프탈렌-2-일-프로페인-l-온 또는 호변 이성질체인, 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 N이고, "아릴" 및 "헤트아릴"이 나프타-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-l-일 또는 티오펜-3-일인, 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이
    이미다졸리딘-2-일리덴-나프탈렌-1-일-아민 또는 호변 이성질체,
    (4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일)-아민 트라이플루오로아세테이트 또는 호변 이성질체, 또는
    (2-클로로-4-메틸-티오펜-3-일)-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일)-아민 또는 호변 이성질체인, 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 S이고, "아릴"이 페닐인, 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 2-(2,6-다이클로로-페닐설페인일)-4,5-다이하이드로-lH-이미 다졸인, 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 H2NCH2CH2NH2의 에틸렌다이아민과 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 제조하거나:
    화학식 II
    Figure 112008060949099-PCT00033
    화학식 I1
    Figure 112008060949099-PCT00034
    (상기 식에서, R 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같음),
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 제조하고:
    화학식 IV
    Figure 112008060949099-PCT00035
    화학식 III
    Figure 112008060949099-PCT00036
    화학식 I2
    Figure 112008060949099-PCT00037
    (상기 식에서, 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같음),
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  9. 울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신 장애, 정신분열증, 신경 질환, 파킨슨병, 신경 퇴행 장애, 알쯔하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 물질 남용 및 대사 장애, 식이 장애, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 비만, 이상지혈증, 에너지 소비 및 동화 장애, 체온 항상성 장애 및 기능부전, 수면 및 서캐디안 리듬의 장애 및 심혈관 장애를 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 하나 이상을 함유하는 약제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD)를 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 하나 이상을 함유하는 약제.
  11. 본원에 기술된 발명.
KR1020087020949A 2006-01-27 2007-01-17 Ｃｎｓ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도 Ceased KR20080090546A (ko)

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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
EP2173719A1 (en) 2007-07-03 2010-04-14 F. Hoffmann-Roche AG 4-imidazolines and their use as antidepressants
GB2466622A (en) * 2008-12-23 2010-06-30 Trinity College Dublin Alpha2-Adrenoceptor Ligands
EP2765131B1 (en) 2013-02-08 2016-11-23 Arevipharma GmbH Process for the production of Moxonidine
WO2017210616A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Purdue Pharma L.P. Trace amine associated receptor 1 agonists and partial agonists for pain treatment
US20240002369A1 (en) * 2020-11-12 2024-01-04 3Z Ehf Novel treatments of attention deficit/hyperactivity disorder

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236857A (en) * 1961-10-09 1966-02-22 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products
US3202660A (en) * 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
BE754820R (fr) * 1969-08-13 1971-02-15 Schering Ag Nouveaux derives de pyrimidine, leurs procedes de preparation et leurs
US3818094A (en) * 1969-08-28 1974-06-18 Boehringer Sohn Ingelheim Hypotensive pharmaceutical compositions containing certain 2-anilino-1,3-diazacyclopentenes-(2)
US3622579A (en) * 1969-08-28 1971-11-23 Boehringer Sohn Ingelheim Derivatives of 2-anilino-1,3-diazacyclopentene-(2)
US4125620A (en) * 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
DE2446758C3 (de) * 1974-10-01 1979-01-04 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 2-(2-Fluor-6-trifluormethylphenylimino)-imidazolidin, dessen Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie
DE2849537C2 (de) * 1978-11-15 1983-03-17 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4323570A (en) * 1978-11-15 1982-04-06 Beiersdorf Aktiengesellschaft Substituted aminopyrimidines
EP0805677B1 (en) * 1993-10-13 2005-06-15 H. Joseph Horacek Extended release clonidine formulation
US6391871B1 (en) * 1996-09-20 2002-05-21 John W. Olney Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease
NO980546L (no) * 1997-02-11 1998-08-12 Lilly Co Eli Farmas°ytiske midler
US5866579A (en) * 1997-04-11 1999-02-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof
SE9901295D0 (sv) * 1999-04-13 1999-04-13 Jan Hedner Sätt och medel för att förebygga, behandla och diagnostisera kardiovaskulära komplikationer hos patienter med obstruktiv sömnapné
WO2002022801A2 (en) * 2000-09-12 2002-03-21 Oregon Health & Science University Mammalian receptor genes and uses
ATE305002T1 (de) * 2000-11-14 2005-10-15 Hoffmann La Roche Substituierte 2-phenylaminoimidazolin-phenyl- ketonderivate als ip-antagonisten
IL147921A0 (en) * 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
US20050222270A1 (en) * 2004-02-26 2005-10-06 Olney John W Prolonged administration of NMDA antagonist drug and safener drug to create improved stable neural homeostasis

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