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CN115784996A - 一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用 - Google Patents

一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用 Download PDF

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CN115784996A
CN115784996A CN202310101248.6A CN202310101248A CN115784996A CN 115784996 A CN115784996 A CN 115784996A CN 202310101248 A CN202310101248 A CN 202310101248A CN 115784996 A CN115784996 A CN 115784996A
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CN
China
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reaction
hydrochloric acid
concentrated hydrochloric
formula
stirring
Prior art date
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Pending
Application number
CN202310101248.6A
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English (en)
Inventor
张现涛
张现伟
何盛江
李敏
蔡搅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Haijing Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Nanjing Haijing Pharmaceutical Co ltd
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Application filed by Nanjing Haijing Pharmaceutical Co ltd filed Critical Nanjing Haijing Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202310101248.6A priority Critical patent/CN115784996A/zh
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Abstract

本发明公开一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用，S1：在路易斯酸的催化作用下，6‑叔丁基‑2,4‑二甲基苯酚和浓盐酸、多聚甲醛进行氯甲基化反应，生成中间体1；S2：在氧化剂的作用下，中间体1发生氧化反应，生成中间体2；S3：在三苯基磷、锌粉的存在下，中间体2与四卤化碳发生Corey‑Fuchs反应，生成中间体3；S4：中间体3与乙二胺发生环化反应，再进一步与浓盐酸发生成盐反应，生成盐酸羟甲唑啉。本发明合成方法操作简单，条件温和、成品质量高，避免了在合成过程中使用氰化物等剧毒品，安全可靠。

Description

一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用。
背景技术
盐酸羟甲唑啉属于唑啉类衍生物，学名为6-叔丁基-3-[（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基] -2，4-二甲基苯酚盐酸盐，具有收缩血管作用的拟交感神经药物，其作用是直接刺激血管平滑肌上的α1-受体（突触后受体），其结构式为：
Figure SMS_1
。
盐酸羟甲唑啉，该药为美国Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, NorthWales, PA，USA在1964年研发的一种α-肾上腺素能激动剂，能作用于平滑肌上的外周α2肾上腺素能受体，从而使血管收缩，临床上用途定义为解充血药和局部止血药，目前常用于治疗过敏性鼻炎，缓解鼻塞症状。关于盐酸羟甲唑啉的合成罕有被国内外文献、专利报道，现有国外文献公开合成路线如下：
Figure SMS_2
该合成路线以间二甲苯为起始原料，经过复杂步骤得到盐酸羟甲唑啉，在合成过程中，需要使用到氰化物等危险化合物，路线较长，影响目标产物收率。
发明内容
针对现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种盐酸羟甲唑啉的合成方法及其应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，包括以下步骤：
S1：在路易斯酸的催化作用下，6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚和浓盐酸、多聚甲醛进行氯甲基化反应，生成中间体1；反应方程式如式1所示：
Figure SMS_3
式1；
S2：在氧化剂的作用下，中间体1发生氧化反应，生成中间体2；反应方程式如式2所示：
Figure SMS_4
式2；
S3：在三苯基磷、锌粉的存在下，中间体2与四卤化碳发生Corey-Fuchs反应，生成中间体3；反应方程式如式3所示：
Figure SMS_5
式3；
式3中，X表示Cl、Br或F；
S4：中间体3与乙二胺发生环化反应，再进一步与浓盐酸发生成盐反应，生成盐酸羟甲唑啉；反应方程式如式4所示：
Figure SMS_6
式4。
进一步地，所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，包括以下步骤：
S21：向反应瓶中加入6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、浓盐酸，在搅拌状态下，加入多聚甲醛，降温至15℃，加入路易斯酸后，再升温至30-50℃，并保温搅拌反应4-16h，再自然降温25℃，得反应液，纯化处理后，得到淡黄色油状物中间体1，即6-（叔丁基）-3-（氯甲基）-2,4-二甲基苯酚；所述叔丁基-2,4-二甲基苯酚、多聚甲醛、路易斯酸的摩尔比为1.0: (1.2-1.8): (0.5-1.0)，且6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、浓盐酸为1.0g: (1.0-2.0)g；
S22：向反应瓶中加入中间体1、乙腈，在搅拌条件下，加入干燥剂，再于N2保护下，加入氧化剂，再升温至25-65℃，并保温搅拌反应2-22h，纯化处理后，得到白色固体中间体2，即4-（叔丁基）-3-羟基-2,6-二甲基苯甲醛；所述氧化剂、中间体1的摩尔比为1.0: (3.0-3.5)，且中间体1、乙腈、干燥剂的的用量比例为0.95g:5mL:1g；
S23：向反应瓶中加入三苯基磷、二氯甲烷、锌粉，在N2保护下搅拌降温至0℃，分批加入四卤化碳，加入完毕后，0~10℃搅拌混合10-20min，分批加入中间体2，加入完毕，0℃反应20-40min后，纯化处理后，得到米白色固体中间体3；所述三苯基磷、锌粉、四卤化碳、中间体2的摩尔比为(2-5): (0.5-2.5): (1-2.5):1.0，且中间体2、二氯甲烷的用量比例为1g:10mL；
S24：向玻璃反应瓶中加入中间体3、乙二胺，搅拌均匀后，在N2保护下，35-55℃搅拌反应8-30h，纯化处理后，再加入异丙醇、活性炭，滴加浓盐酸调节pH=4-6，25℃室温搅拌反应0.5h，经过滤、浓缩、降温析晶、抽滤、洗涤、真空干燥后，得米白色固体盐酸羟甲唑啉；所述中间体3、乙二胺的摩尔比为1.0:(15-70)，所述中间体3、异丙醇、活性炭的用量比例为10g:100mL:1g。
进一步地，所述S24中包括pH调节策略，所述pH调节策略包括以下具体步骤：
S401：设定玻璃瓶中溶液的体积为
Figure SMS_7
，摩尔质量为
Figure SMS_8
，质量为
Figure SMS_9
，溶液的浓度计算公式为：
Figure SMS_10
；
S402：加入浓盐酸的体积为
Figure SMS_11
，浓盐酸的摩尔浓度计算公式为
Figure SMS_12
，其中
Figure SMS_13
为浓盐酸的密度，
Figure SMS_14
为浓盐酸的质量分数，
Figure SMS_15
为浓盐酸的摩尔质量，浓盐酸体积的计算公式为：
Figure SMS_16
；
S403：pH为n时，溶液的浓度
Figure SMS_17
为
Figure SMS_18
，n=4-6，根据溶液稀释计算公式计算稀释后的溶液体积，计算公式为：
Figure SMS_19
；
其中
Figure SMS_20
表示pH为n时，加入浓盐酸后的溶液总体积，加入浓盐酸的体积分别为：
Figure SMS_21
；
其中
Figure SMS_22
表示pH为n时，加入浓盐酸的体积，控制浓盐酸加入的体积为
Figure SMS_23
，能够使pH为4-6。
进一步地，所述路易斯酸至少为三氯化磷、氯化锌、三氯化铝、三氯化铁中的一种。
进一步地，所述路易斯酸为三氯化磷。
进一步地，所述氧化剂至少为硝酸钾、N-甲基吗啉-N-氧化物、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物中的一种。
进一步地，所述干燥剂至少为干燥剂为4A分子筛、无水硫酸镁中的一种。
进一步地，所述四卤化碳至少为四氯化碳、四溴化碳、四氟化碳的一种。
进一步地，所述四卤化碳为四溴化碳，且当其为四溴化碳时，中间体3为6-（叔丁基）-3-（2,2-二溴乙烯基）-2,4-二甲基苯酚，化学结构式如下：
Figure SMS_24
。
进一步地，所述浓盐酸的质量分数为36.5%。
本发明还进一步提供所述的合成方法制出的盐酸羟甲唑啉在制备治疗鼻炎药物中的应用。
本发明还进一步提供一种结构式如式2所示的中间体化合物。
本发明还进一步提供一种结构式如式3所示的中间体化合物。
本发明的有益效果：
本发明以6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚为起始原料，经氯甲基化反应生成中间体1，并通过氧化反应首次生成中间体2，然后发生Corey-Fuchs反应首次合成中间体3，再通过环合、成盐得到盐酸羟甲唑啉，在反应过程中，避免了使用氰化物的剧毒化学试剂，对环境污染小、毒害低，安全可靠，反应条件更加温和，易于控制，目标产物收率高、纯度高。
附图说明
图1为实施例1制出的中间体1的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1制出的中间体2的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1制出的中间体3的核磁共振氢谱图；
图4为实施例1制出的盐酸羟甲唑啉的核磁共振氢谱图；
图5为本发明盐酸羟甲唑啉的合成方法流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
本发明提供一实施例的盐酸羟甲唑啉的合成方法，包括以下步骤：
S1：在路易斯酸的催化作用下，6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚和浓盐酸、多聚甲醛进行氯甲基化反应，生成中间体1；反应方程式如式1所示：
Figure SMS_25
式1；
具体为：向反应瓶中加入6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、质量分数为36.5%的浓盐酸，在搅拌状态下，加入多聚甲醛，降温至15℃，加入路易斯酸后，再升温至30-50℃，并保温搅拌反应4-16h，再自然降温25℃，得反应液，纯化处理后，得到淡黄色油状物中间体1，即6-（叔丁基）-3-（氯甲基）-2,4-二甲基苯酚；所述叔丁基-2,4-二甲基苯酚、多聚甲醛、路易斯酸的摩尔比为1.0: (1.2-1.8): (0.5-1.0)，且6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、质量分数为36.5%的浓盐酸为1.0g: (1.0-2.0)g；所述路易斯酸至少为三氯化磷、氯化锌、三氯化铝、三氯化铁中的一种；
S2：在氧化剂的作用下，中间体1发生氧化反应，生成中间体2；反应方程式如式2所示：
Figure SMS_26
式2；
具体为：向反应瓶中加入中间体1、乙腈，在搅拌条件下，加入干燥剂，再于N2保护下，加入氧化剂，再升温至25-65℃，并保温搅拌反应2-22h，纯化处理后，得到白色固体中间体2，即4-（叔丁基）-3-羟基-2,6-二甲基苯甲醛；所述氧化剂、中间体1的摩尔比为1.0:(3.0-3.5)，且中间体1、乙腈、干燥剂的的用量比例为0.95g:5mL:1g；所述氧化剂至少为硝酸钾、N-甲基吗啉-N-氧化物、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物中的一种；所述干燥剂至少为干燥剂为4A分子筛、无水硫酸镁中的一种；
S3：在三苯基磷、锌粉的存在下，中间体2与四卤化碳发生Corey-Fuchs反应，生成中间体3；反应方程式如式3所示：
Figure SMS_27
式3；
式3中，X表示Cl、Br或F；
具体为：向反应瓶中加入三苯基磷、二氯甲烷、锌粉，在N2保护下搅拌降温至0℃，分批加入四卤化碳，加入完毕后，0~10℃搅拌混合10-20min，分批加入中间体2，加入完毕，0℃反应20-40min后，纯化处理后，得到米白色固体中间体3；所述三苯基磷、锌粉、四卤化碳、中间体2的摩尔比为(2-5): (0.5-2.5): (1-2.5):1.0，且中间体2、二氯甲烷的用量比例为1g:10mL；四卤化碳至少为四氯化碳、四溴化碳、四氟化碳的一种；
S4：中间体3与乙二胺发生环化反应，再进一步与浓盐酸发生成盐反应，生成盐酸羟甲唑啉；反应方程式如式4所示：
Figure SMS_28
式4；
具体为：玻璃反应瓶中加入中间体3、乙二胺，搅拌均匀后，在N2保护下，35-55℃搅拌反应8-30h，纯化处理后，再加入异丙醇、活性炭，滴加质量分数为36.5%的浓盐酸调节pH=4-6，25℃室温搅拌反应0.5h，经过滤、浓缩、降温析晶、抽滤、洗涤、真空干燥后，得米白色固体盐酸羟甲唑啉；所述中间体3、乙二胺的摩尔比为1.0:(15-70)，所述中间体3、异丙醇、活性炭的用量比例为10g:100mL:1g。
该实施例合成方法制出的盐酸羟甲唑啉在制备治疗鼻炎药物中的应用。
实施例1
一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，包括以下步骤：
S21：合成中间体1，即6-（叔丁基）-3-（氯甲基）-2,4-二甲基苯酚：向1L反应瓶中加入0.56mol(100g) 6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、100g 36.5wt%浓盐酸，在搅拌状态下，加入0.84mol(25.23g) 多聚甲醛，降温至15℃，再滴加0.42mol(57.69g)三氯化磷，滴加完毕后，升温至40℃，保温搅拌反应4h，再自然降温25℃，得反应液；
纯化处理：将所得反应液加入500mL乙酸乙酯、500mL纯化水，搅拌分液，收集有机相，过滤去除不溶物，并将所得滤液加入500mL纯化水中，搅拌分液，收集有机相，加入500mL饱和氯化钠溶液，搅拌分液，再加入100g无水硫酸钠干燥1h，过滤，并将滤液减压浓缩、减压蒸馏后，得到淡黄色油状物中间体1，即6-（叔丁基）-3-（氯甲基）-2,4-二甲基苯酚；
S22：合成中间体2，即4-（叔丁基）-3-羟基-2,6-二甲基苯甲醛：向1L反应瓶中加入0.42mol(95g) 中间体1、500mL乙腈，在搅拌条件下，加入100g无水硫酸镁，再于N2保护下，加入1.47mol(172.21g) N-甲基氧化吗啉，再升温至55℃，并保温搅拌反应3h；
纯化处理：反应完毕后，过滤，收集滤液，减压浓缩至干，并将残留物加入250mL乙酸乙酯、250mL纯化水，搅拌分液，收集有机相，并向水相中加入125mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入250mL饱和氯化钠溶液洗涤，再加入50g无水硫酸钠干燥1h，浓缩得到红棕色固体，再加入300mL二氯甲烷，搅拌溶解，通过柱层析纯化并以等体积比的乙酸乙酯-正庚烷体系洗脱，收集洗脱液，减压浓缩得到白色固体，加入75mL正庚烷，25℃室温下打浆2h，过滤，滤饼用37.5mL正庚烷淋洗，收集固体，于45℃真空干燥，得到白色固体中间体2，即4-（叔丁基）-3-羟基-2,6-二甲基苯甲醛；
S23：合成中间体3，即6-（叔丁基）-3-（2,2-二溴乙烯基）-2,4-二甲基苯酚：向1L反应瓶中加入1.2mol(314.75g)三苯基磷、500mL二氯甲烷、0.48mol(31.40g)锌粉，在N2保护下，搅拌降温至0℃，分批加入0.48mol(159.18g)四溴化碳，加入完毕后，0℃搅拌混合10min，再分批加入0.24mol(50g)中间体2，加入完毕，0℃反应30min；
纯化处理：反应完毕后，在另一个2L反应瓶加入500mL纯化水，搅拌降温至0℃，再加入所得反应液，加入完毕后，搅拌分液，收集有机相，过滤去除不溶物，滤液加入500mL的5%H2O2，搅拌5min，静置分液，收集有机相，再加入500mL纯化水洗涤，静置分液，减压浓缩得到油状物A，再将所得油状物A加入250mL甲醇，搅拌0.5h后，再加入500mL异丙醇，继续搅拌1.5h，过滤，向滤液中加入50g氯化锌，搅拌2h后，过滤，将所得滤液减压浓缩至无明显液滴滴出，再加入500mL二氯甲烷、500mL纯化水，洗涤，静置分液，收集有机相，浓缩得到油状物B，并将所得油状物B加入50mL二氯甲烷，通过柱层析并以等体积比的正庚烷-二氯甲烷体系洗脱，收集洗脱液减压浓缩得到油状物C，加入二氯甲烷-正庚烷的等体积混合溶液，柱层析纯化，收集洗脱液，减压浓缩得到白色固体，加入50mL正庚烷，0℃打浆2h，过滤，滤饼用25mL正庚烷淋洗，收集固体，45℃真空干燥，得到米白色固体中间体3，即6-（叔丁基）-3-（2,2-二溴乙烯基）-2,4-二甲基苯酚；
S24：合成盐酸羟甲唑啉，即6-（叔丁基）-3-（（4,5-二氢-1H-咪唑-2-基）甲基）-2,4-二甲基苯酚盐酸盐：
向玻璃反应瓶中加入0.14mol(50g)中间体3、7.0mol(467.5mL)乙二胺，搅拌均匀后，在N2保护下，45℃搅拌反应24h；
纯化处理：另取一个反应瓶向其中加入300mL纯化水，降温至0℃，再加入所得反应液，加入完毕后，加入500mL正庚烷，再加入620mL纯化水，10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用460mL纯化水、150mL正庚烷洗涤，45℃真空干燥后，得到米黄色固体，再加入90mL异丙醇-乙酸乙酯等体积混合溶液，搅拌加热至回流，搅拌10min，降温至0℃，搅拌析晶2h，过滤，所得滤饼用45mL等体积比的正庚烷-乙酸乙酯体系洗涤，45℃真空干燥，得到米白色固体；
成盐反应：向玻璃1L反应瓶中加入500mL异丙醇、纯化处理后的米白色固体、5g活性炭，滴加36.5wt%浓盐酸调节pH=5，25℃室温搅拌0.5h，过滤，并将所得滤液减压浓缩至干，加入100mL异丙醇、1100mL乙酸乙酯，降温至0℃搅拌析晶1h，抽滤，滤饼用200mL乙酸乙酯洗涤，抽干，收集固体，并于60℃真空干燥，得到米白色固体盐酸羟甲唑啉，产品收率为95%（以中间体3计），纯度为99.9%；
上述合成方法的反应方程式如下：
Figure SMS_29
。
所述S24中包括pH调节策略，所述pH调节策略包括以下具体步骤：
S401：设定玻璃瓶中溶液的体积为
Figure SMS_30
，摩尔质量为
Figure SMS_31
，质量为
Figure SMS_32
，溶液的浓度计算公式为：
Figure SMS_33
；
S402：加入浓盐酸的体积为
Figure SMS_34
，浓盐酸的摩尔浓度计算公式为
Figure SMS_35
，其中
Figure SMS_36
为浓盐酸的密度，
Figure SMS_37
为浓盐酸的质量分数，
Figure SMS_38
为浓盐酸的摩尔质量，浓盐酸体积的计算公式为：
Figure SMS_39
；
S403：pH为n时，溶液的浓度
Figure SMS_40
为
Figure SMS_41
，n=4-6，根据溶液稀释计算公式计算稀释后的溶液体积，计算公式为：
Figure SMS_42
；
其中
Figure SMS_43
表示pH为n时，加入浓盐酸后的溶液总体积，加入浓盐酸的体积分别为：
Figure SMS_44
；
其中
Figure SMS_45
表示pH为n时，加入浓盐酸的体积，控制浓盐酸加入的体积为
Figure SMS_46
，能够使pH为4-6。
一、优化S1三氯化磷的用量参数
实施例2-4与实施例1相同，区别在于：以6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚为标准，S1反应参数如表1所示：
表1 实施例2-4的S1反应参数表
Figure SMS_47
；
由表1结果可知：增加三氯化磷用量可以推进反应终点，但仍然无法反应完全，故三氯化磷最佳的摩尔当量为0.75。
二、优化S1多聚甲醛的用量参数
实施例5与实施例1相同，区别在于：以6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚为标准，多聚甲醛的摩尔当量为1.8，且实施例1、3、5的S1反应参数如表2所示：
表2 实施例1、3、5的S1反应参数表
Figure SMS_48
；
由表2结果可知：增加多聚甲醛当量可使原料反应完全，但无法加快反应速率，故多聚甲醛最佳的摩尔当量为1.5。
三、优化S1浓盐酸的用量参数
实施例6、7与实施例1相同，区别在于：以6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚为标准，实施例6、7浓盐酸的质量当量分别为1.5、2.0，且实施例1、6、7的S1反应参数如表3所示：
表3 实施例1、6、7的S1反应参数表
Figure SMS_49
；
由表3结果可知：浓盐酸用量增加时，可以加快反应速率，但效果不显著且杂质增多，故浓盐酸最佳的质量当量为1.0。
四、优化S1反应温度参数
实施例8、9与实施例1相同，区别在于：实施例8、9反应温度分别为30℃、50℃，且以6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚为标准，实施例1、8、9的S1反应参数如表4所示：
表4 实施例1、8、9的S1反应参数表
Figure SMS_50
；
由表4结果可知：温度对氯甲基化反应速率由显著影响，同时升高温度会使杂质增多，故反应的最佳温度为40℃。
五、优化S2氧化剂用量参数
实施例10-12与实施例1相同，区别在于：以中间体1为标准，S2反应参数如表5所示：
表5 实施例10-12的S2反应参数表
Figure SMS_51
；
由表5结果可知：N-甲基氧化吗啉摩尔当量为3.0和3.25时，反应未完全，当其摩尔当量为3.5时反应完全，故优选N-甲基氧化吗啉摩尔当量为3.5。
六、优化S2溶剂种类
实施例13、14与实施例1相同，区别在于：以中间体1为标准，S2反应参数如表6所示：
表6 实施例13、14的S2反应参数表
Figure SMS_52
；
由表6结果可知：当以二氯甲烷作为溶剂时，反应速率明显慢于乙腈，故优选乙腈作为反应溶剂。
七、优化S2反应温度参数
实施例15、16与实施例1相同，区别在于：实施例15、16的反应温度分别为45℃、65℃，且以中间体1为标准，实施例1、12、13、15、16的S2反应参数如表7所示：
表7 实施例1、12、13、15、16的S2反应参数表
Figure SMS_53
；
由表7可知：升高温度，反应速率提高，杂质有增多趋势，故优选55℃作为氧化反应温度。
八、优化S2干燥剂种类
实施例17与实施例1相同，区别在于：以4A分子筛为干燥剂，且以中间体1为标准，实施例1、17的S2反应参数如表8所示：
表8 实施例1、17的S2反应参数表
Figure SMS_54
；
由表8可知：加入干燥剂可以减少反应杂质生成，对比两种干燥剂，无水硫酸镁的效果优于分子筛，故优选无水硫酸镁作为干燥剂。
九、优化S3催化剂种类
实施例18、19与实施例1相同，区别在于：以中间体2为标准，S3反应参数如表9所示：
表9 实施例18、19的S3反应参数表
Figure SMS_55
；
由表9可知：对比两种催化剂，锌粉可以显著提高反应速率，杂质无增加，故优选锌粉作为反应催化剂。
十、优化S3催化剂用量参数
实施例20-22与实施例1相同，区别在于：以中间体2为标准，实施例19-22的S3反应参数如表10所示：
表10 实施例19-22的S3反应参数表
Figure SMS_56
；
由表10可知：提高催化剂用量可以使反应更加彻底，故优选锌粉摩尔当量为2.0。
十一、优化S3二氯甲烷用量参数
实施例23-25与实施例1相同，区别在于：以中间体2为标准，实施例19、23-25的S3反应参数如表11所示：
表11 实施例19、23-25的S3反应参数表
Figure SMS_57
；
由表11可知：降低二氯甲烷溶剂用量不会影响反应速率和反应终点，但可以降低后处理难度，故优选
Figure SMS_58
。
十二、优化S3的PPh3及CBr4用量参数
实施例26-28与实施例1相同，区别在于：以中间体2为标准，实施例1、23、26-28的S3反应参数如表12所示：
表12 实施例1、23、26-28的S3反应参数表
Figure SMS_59
；
由表12可知：PPh3、CBr4、中间体2的摩尔比为5:2:1或5:2.5:1时反应完全，同时考虑到减少反应成本，故优选PPh3的摩尔当量为5、CBr4摩尔当量为2。
十三、优化S4的反应温度参数
实施例29-31与实施例1相同，区别在于：以中间体3为标准，实施例29-31的S4反应参数如表13所示：
表13 实施例29-31的S4反应参数表
Figure SMS_60
；
由表13可知：环合反应中，升高温度可以提高反应速率，但会杂质较多，故优选45℃作为反应温度。
十四、优化S4的乙二胺用量参数
实施例32、33与实施例1相同，区别在于：以中间体3为标准，实施例1、30、32、33的S4反应参数如表14所示：
表14 实施例1、30、32、33的S4反应参数表
Figure SMS_61
；
由表14可知：乙二胺当量为15和30时反应杂质较多，当量为50和70时反应较好，同时考虑到减少反应成本，故优选乙二胺当量为50。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (11)

1.一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：在路易斯酸的催化作用下，6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚和浓盐酸、多聚甲醛进行氯甲基化反应，生成中间体1；反应方程式如式1所示：
Figure QLYQS_1
式1；
S2：在氧化剂的作用下，中间体1发生氧化反应，生成中间体2；反应方程式如式2所示：
Figure QLYQS_2
式2；
S3：在三苯基磷、锌粉的存在下，中间体2与四卤化碳发生Corey-Fuchs反应，生成中间体3；反应方程式如式3所示：
Figure QLYQS_3
式3；
式3中，X表示Cl、Br或F；
S4：中间体3与乙二胺发生环化反应，再进一步与浓盐酸发生成盐反应，生成盐酸羟甲唑啉；反应方程式如式4所示：
Figure QLYQS_4
式4。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S21：向反应瓶中加入6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、浓盐酸，在搅拌状态下，加入多聚甲醛，降温至15℃，加入路易斯酸后，再升温至30-50℃，并保温搅拌反应4-16h，再自然降温25℃，得反应液，纯化处理后，得到淡黄色油状物中间体1，即6-（叔丁基）-3-（氯甲基）-2,4-二甲基苯酚；所述叔丁基-2,4-二甲基苯酚、多聚甲醛、路易斯酸的摩尔比为1.0: (1.2-1.8):(0.5-1.0)，且6-叔丁基-2,4-二甲基苯酚、浓盐酸为1.0g: (1.0-2.0)g；
S22：向反应瓶中加入中间体1、乙腈，在搅拌条件下，加入干燥剂，再于N2保护下，加入氧化剂，再升温至25-65℃，并保温搅拌反应2-22h，纯化处理后，得到白色固体中间体2，即4-（叔丁基）-3-羟基-2,6-二甲基苯甲醛；所述氧化剂、中间体1的摩尔比为1.0: (3.0-3.5)，且中间体1、乙腈、干燥剂的的用量比例为0.95g:5mL:1g；
S23：向反应瓶中加入三苯基磷、二氯甲烷、锌粉，在N2保护下搅拌降温至0℃，分批加入四卤化碳，加入完毕后，0~10℃搅拌混合10-20min，分批加入中间体2，加入完毕，0℃反应20-40min后，纯化处理后，得到米白色固体中间体3；所述三苯基磷、锌粉、四卤化碳、中间体2的摩尔比为(2-5): (0.5-2.5): (1-2.5):1.0，且中间体2、二氯甲烷的用量比例为1g:10mL；
S24：向玻璃反应瓶中加入中间体3、乙二胺，搅拌均匀后，在N2保护下，35-55℃搅拌反应8-30h，纯化处理后，再加入异丙醇、活性炭，滴加浓盐酸调节pH=4-6，25℃室温搅拌反应0.5h，经过滤、浓缩、降温析晶、抽滤、洗涤、真空干燥后，得米白色固体盐酸羟甲唑啉；所述中间体3、乙二胺的摩尔比为1.0:(15-70)，所述中间体3、异丙醇、活性炭的用量比例为10g:100mL:1g。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述S24中包括pH调节策略，所述pH调节策略包括以下具体步骤：
S401：设定玻璃瓶中溶液的体积为
Figure QLYQS_5
，摩尔质量为
Figure QLYQS_6
，质量为
Figure QLYQS_7
，溶液的浓度计算公式为：
Figure QLYQS_8
；
S402：加入浓盐酸的体积为
Figure QLYQS_9
，浓盐酸的摩尔浓度计算公式为
Figure QLYQS_10
，其中
Figure QLYQS_11
为浓盐酸的密度，
Figure QLYQS_12
为浓盐酸的质量分数，
Figure QLYQS_13
为浓盐酸的摩尔质量，浓盐酸体积的计算公式为：
Figure QLYQS_14
；
S403：pH为n时，溶液的浓度
Figure QLYQS_15
为
Figure QLYQS_16
，n=4-6，根据溶液稀释计算公式计算稀释后的溶液体积，计算公式为：
Figure QLYQS_17
；
其中
Figure QLYQS_18
表示pH为n时，加入浓盐酸后的溶液总体积，加入浓盐酸的体积分别为：
Figure QLYQS_19
；
其中
Figure QLYQS_20
表示pH为n时，加入浓盐酸的体积，控制浓盐酸加入的体积为
Figure QLYQS_21
，能够使pH为4-6。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸至少为三氯化磷、氯化锌、三氯化铝、三氯化铁中的一种。
5.根据权利要求3所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸为三氯化磷。
6.根据权利要求1或2所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述氧化剂至少为硝酸钾、N-甲基吗啉-N-氧化物、2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物中的一种。
7.根据权利要求2所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述干燥剂至少为4A分子筛、无水硫酸镁中的一种。
8.根据权利要求2所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述四卤化碳至少为四氯化碳、四溴化碳、四氟化碳的一种。
9.根据权利要求7所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述四卤化碳为四溴化碳，且当其为四溴化碳时，中间体3为6-（叔丁基）-3-（2,2-二溴乙烯基）-2,4-二甲基苯酚，化学结构式如下：
Figure QLYQS_22
。
10.根据权利要求1或2所述的一种盐酸羟甲唑啉的合成方法，其特征在于，所述浓盐酸的质量分数为36.5%。
11.一种根据权利要求1、2、4、6、8任一项所述的合成方法制出的盐酸羟甲唑啉在制备治疗鼻炎药物中的应用。
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