[go: up one dir, main page]

CN108794370A - 一种拉罗替尼中间体的制备方法 - Google Patents

一种拉罗替尼中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108794370A
CN108794370A CN201810855192.2A CN201810855192A CN108794370A CN 108794370 A CN108794370 A CN 108794370A CN 201810855192 A CN201810855192 A CN 201810855192A CN 108794370 A CN108794370 A CN 108794370A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
preparation
reaction
buddhist nun
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810855192.2A
Other languages
English (en)
Inventor
秦丽军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Yi Ke Lai Biological Medicine Science And Technology Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Yi Ke Lai Biological Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Yi Ke Lai Biological Medicine Science And Technology Co Ltd filed Critical Shanghai Yi Ke Lai Biological Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority to CN201810855192.2A priority Critical patent/CN108794370A/zh
Publication of CN108794370A publication Critical patent/CN108794370A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种拉罗替尼中间体的制备方法，所述拉罗替尼中间体为式Ⅰ化合物，所述制备方法包括如下合成路线中的步骤a或步骤b～c：

Description

一种拉罗替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种拉罗替尼中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
larotrectinib(中文名拉罗替尼)是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，当癌细胞中的TRK基因与其他基因之一融合时出现的遗传异常的产物。larotrectinib由Array BioPharma公司开发，由Loxo Oncology进行临床研究。2017年6月4日，一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了larotrectinib的临床试验结果，试验结果显示：在17种不同类型晚期肿瘤患者(包括儿童和成年人)的临床试验中，使用larotrectinib治疗后76％的患者达到缓解，并且larotrectinib的缓解较持久，在开始治疗后79％的患者缓解可持续12个月。目前，larotrectinib有望成为第一个通过“篮子”临床试验(basket trial)获批的靶向药物。larotrectinib的具体化学结构式如下所示：
5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯，CAS号为：1443623-92-4，分子式为：C10H9F2N，分子量为：181.18，化学结构式为：
该化合物是合成larotrectinib的重要中间体。
目前关于5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯的合成报道，主要有以下几种合成路线：
1)专利WO2009140128A2公开的5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯的合成路线：
该路线以2,5-二氟苯基氯化镁为原料，经过两步反应制备得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯，不仅需要在-78℃的低温下进行反应，还需要使用价格昂贵的格氏试剂2,5-二氟苯基氯化镁，反应条件苛刻，成本高昂，因此该合成路线不适合工业化生产。
2)专利US20160137654和US20170281632公开的5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯的合成路线：
该路线以2-溴-1,4-二氟苯为原料，经过两步合成5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯，但是制备过程中也需要使用价格昂贵的格氏试剂异丙基氯化镁，反应条件苛刻，成本高昂，因此该合成路线也不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种反应条件温和、成本低廉的拉罗替尼中间体(即：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯)的制备方法，以满足该中间体及拉罗替尼的工业化生产需求。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种拉罗替尼中间体的制备方法，所述拉罗替尼中间体为式Ⅰ化合物，包括如下合成路线中的步骤a或步骤b～c：
作为优选方案，所述的步骤a是由式Ⅱ化合物(即4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)与氮化合物发生环化反应得到式Ⅰ化合物(即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯)。
作为进一步优选方案，步骤a中，所述的氮化合物为NH3或含铵根离子(NH4 +)的化合物(例如：NH4Cl、NH4OAc、(NH4)2SO4)。
作为进一步优选方案，式Ⅱ化合物：氮化合物的摩尔比为1：(1～10)。
作为优选方案，所述的步骤b是由式Ⅱ化合物(即4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)与叠氮钠发生反应得到式Ⅲ化合物(即4-叠氮-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)。
作为进一步优选方案，式Ⅱ化合物：叠氮钠或叠氮基三甲基硅烷的摩尔比为1:1～2:3。
作为优选方案，所述的步骤c是由式Ⅲ化合物与还原剂进行反应得到式Ⅰ化合物(即5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯)。
作为进一步优选方案，所述的步骤c是由式Ⅲ化合物在水存在下与三苯基膦反应得到式Ⅰ化合物。
作为更进一步优选方案，所述的步骤c是由式Ⅲ化合物在水和有机溶剂形成的混合溶剂体系中与三苯基膦反应得到式Ⅰ化合物。
作为更进一步优选方案，所述的有机溶剂为醚类溶剂，例如：四氢呋喃、二氧六环、叔丁基甲醚等，有机溶剂：水的体积比为(3～10):1。
作为更进一步优选方案，式Ⅲ化合物:三苯基膦的摩尔比为1:1～1:2。
作为优选方案，所述的式Ⅱ化合物是由式Ⅳ化合物(即对二氟苯)在路易斯酸催化下与4-氯丁酰氯发生傅-克反应得到，其反应式如下：
以廉价易得的对二氟苯原料，仅需一步反应，即可制得式Ⅱ化合物，操作简单，成本低廉，易于规模化生产。
作为进一步优选方案，所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、氯化铁中的任意一种。
作为进一步优选方案，式Ⅳ化合物：路易斯酸的摩尔比为1:1～1:3。
作为进一步优选方案，式Ⅳ化合物：4-氯丁酰氯的摩尔比为1:1～2:3。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明以廉价易得的式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为原料，经过简单的一步或两步反应即可制得所需的拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯，整个路线操作简单，生产成本低、反应条件温和，适合规模化生产，对实现拉罗替尼的工业化具有极强的实用价值，相对于现有技术具有显著性进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
实施例1：
当路易斯酸为三氯化铝时，式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)的制备：
将式Ⅳ化合物(对二氟苯，10g，87.65mmol)和氯丁酰氯(12.3g，1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，在15～20℃下，分批加入无水三氯化铝(14.02g，105.18mmol)，加料完毕后，室温反应12小时，结束反应，加水(50mL)淬灭反应，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得式Ⅱ化合物(11g，收率57％)。
实施例2：
当路易斯酸为氯化锌时，式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)的制备：
将式Ⅳ化合物(对二氟苯，10g，87.65mmol)和氯丁酰氯(12.3g，1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，在15～20℃下，分批加入无水氯化锌(14.33g，105.18mmol)，加料完毕后，室温反应12小时，结束反应，加水(50mL)淬灭反应，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得式Ⅱ化合物(9.3g，收率49％)。
实施例3：
当路易斯酸为氯化铁时，式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)的制备：
将式Ⅳ化合物(对二氟苯，10g，87.65mmol)和氯丁酰氯(12.3g，1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，在15～20℃下，分批加入无水氯化铁(17.06g，105.18mmol)，加料完毕后，室温反应12小时，结束反应，加水(50mL)淬灭反应，所得混合溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无溶液馏出，剩余物用硅胶柱层析纯化，即得式Ⅱ化合物(8g，收率41％)。
实施例4：
式Ⅲ化合物(4-叠氮-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)的制备：
将式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮，1g，4.57mmol)溶于DMF(10mL)中，加入NaN3(0.327g，5.03mmol)，加料完毕后，在30℃下反应12小时，结束反应，向反应液中加入10mL水，搅拌下有固体析出，收集析出的固体，干燥，即得式Ⅲ化合物，所得产物无需纯化直接下一步反应。
实施例5：
当式Ⅲ化合物(4-叠氮-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为反应物时，式Ⅰ化合物，即拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯的制备：
将实施例4制得的式Ⅲ化合物(4-叠氮-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)溶于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)的混合溶剂中，室温下加入三苯基膦(1.22g，4.66mmol)，加料完毕后，室温反应8小时，结束反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，即得式Ⅰ化合物(700mg，两步合计收率84％)。
实施例6：
当式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为反应物，氮化合物为NH4Cl时，式Ⅰ化合物，即拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯的制备：
将式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮，1g，4.57mmol)溶于MeOH(20mL)中，室温下加入NH4Cl(1.22g，22.8mmol)，加料完毕后，回流反应8小时，结束反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，即得式Ⅰ化合物(500mg，收率60％)。
实施例7：
当式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为反应物，氮化合物为NH4OAc时，式Ⅰ化合物，即拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯的制备：
将式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮，1g，4.57mmol)溶于MeOH(20mL)中，室温下加入NH4OAc(1.76g，22.8mmol)，加料完毕后，回流反应8小时，结束反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，即得式Ⅰ化合物(550mg，收率66％)。
实施例8：
当式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为反应物，氮化合物为NH3时，式Ⅰ化合物，即拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯的制备：
将式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮，1g，4.57mmol)溶于含氨气的THF(6M,20mL)中，在50～60℃下蒙罐反应8小时，结束反应，反应液减压浓缩，即得式Ⅰ化合物(550mg，收率66％)。
综上所述，本发明以式Ⅱ化合物(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮)为原料，仅需一步或两步反应即可制得拉罗替尼中间体：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯，具有操作简单、生产成本低、反应条件温和等优点，对实现5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯和拉罗替尼的工业化具有极强的实用价值，相对于现有技术具有显著性进步。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种拉罗替尼中间体的制备方法，所述拉罗替尼中间体为式Ⅰ化合物，其特征在于，所述制备方法包括如下合成路线中的步骤a或步骤b～c：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤a是由式Ⅱ化合物与氮化合物发生环化反应得到式Ⅰ化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述的氮化合物为NH3或含铵根离子的化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤b是由式Ⅱ化合物与叠氮钠或叠氮基三甲基硅烷发生反应得到式Ⅲ化合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤c是由式Ⅲ化合物与还原剂进行反应得到式Ⅰ化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤c是由式Ⅲ化合物在水存在下与三苯基膦反应得到式Ⅰ化合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的式Ⅱ化合物是由式Ⅳ化合物在路易斯酸催化下与4-氯丁酰氯发生傅-克反应得到，其反应式如下：
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、氯化铁中的任意一种。
CN201810855192.2A 2018-07-31 2018-07-31 一种拉罗替尼中间体的制备方法 Pending CN108794370A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810855192.2A CN108794370A (zh) 2018-07-31 2018-07-31 一种拉罗替尼中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810855192.2A CN108794370A (zh) 2018-07-31 2018-07-31 一种拉罗替尼中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108794370A true CN108794370A (zh) 2018-11-13

Family

ID=64078626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810855192.2A Pending CN108794370A (zh) 2018-07-31 2018-07-31 一种拉罗替尼中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108794370A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108484361A (zh) * 2018-05-11 2018-09-04 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 (s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用
CN110283858A (zh) * 2019-07-05 2019-09-27 尚科生物医药（上海）有限公司 生物催化制备(s)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法
CN111333561A (zh) * 2020-04-30 2020-06-26 安徽德信佳生物医药有限公司 一种拉洛替尼中间体(2r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
CN111393347A (zh) * 2020-04-30 2020-07-10 安徽德信佳生物医药有限公司 一种拉洛替尼中间体的合成方法
CN111793016A (zh) * 2020-08-10 2020-10-20 钟桂发 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
CN114163445A (zh) * 2021-12-06 2022-03-11 重庆医科大学 拉罗替尼中间体及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020137736A1 (en) * 1999-12-20 2002-09-26 Kenneth Mattes Novel compounds
CN103596924A (zh) * 2011-05-31 2014-02-19 株式会社Api 光学活性的α-取代的脯氨酸的制造方法
CN104114553A (zh) * 2011-12-12 2014-10-22 雷迪博士实验室有限公司 作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶
US20150368238A1 (en) * 2014-06-23 2015-12-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS TROPOMYOSIN RECEPTOR KINASE A (TrkA) INHIBITORS
CN107207514A (zh) * 2014-12-15 2017-09-26 康联制药有限公司 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途
WO2018077246A1 (zh) * 2016-10-28 2018-05-03 正大天晴药业集团股份有限公司 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物
CN108003161A (zh) * 2016-10-28 2018-05-08 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020137736A1 (en) * 1999-12-20 2002-09-26 Kenneth Mattes Novel compounds
CN103596924A (zh) * 2011-05-31 2014-02-19 株式会社Api 光学活性的α-取代的脯氨酸的制造方法
CN104114553A (zh) * 2011-12-12 2014-10-22 雷迪博士实验室有限公司 作为原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶
US20150368238A1 (en) * 2014-06-23 2015-12-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS TROPOMYOSIN RECEPTOR KINASE A (TrkA) INHIBITORS
CN107207514A (zh) * 2014-12-15 2017-09-26 康联制药有限公司 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途
WO2018077246A1 (zh) * 2016-10-28 2018-05-03 正大天晴药业集团股份有限公司 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物
CN108003161A (zh) * 2016-10-28 2018-05-08 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABD M. ISMAIEL ET AL.: "Antagonism of l-(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane Stimulus with a Newly Identified 5-HT2-versus 5-HTic-Selective Antagonist", 《J. MED. CHEM.》 *
HAKIM KAROUI ET AL.: "Synthesis of a New Spin Trap: 2-(Diethoxyphosphoryl)-2-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole 1-Oxide", 《J. ORG. CHEM.》 *
NORBERT DE KIMPE ET AL.: "Synthesis of 3-Halopyrroles", 《TETRAHEDRON》 *
OLGA A. MUKHINA ET AL.: "Amino Azaxylylenes Photogenerated from o-Amido Imines: Photoassisted Access to Complex Spiro-Poly-Heterocycles", 《ANGEWANDTE COMMUNICATIONS》 *
SIVARAMAKRISHNAN MUTHUKRISHNAN ET AL.: "Intramolecular H-Atom Abstraction in γ-Azido-Butyrophenones: Formation of 1,5 Ketyl Iminyl Radicals", 《ORGANIC LETTERS》 *
穆光照 等: "《实用溶剂手册》", 30 September 1990, 上海科学技术出版社 *
许胜 等: "《有机化学 第二版》", 30 November 2018, 华东理工大学出版社 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108484361A (zh) * 2018-05-11 2018-09-04 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 (s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用
CN108484361B (zh) * 2018-05-11 2022-09-30 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 (s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用
CN110283858A (zh) * 2019-07-05 2019-09-27 尚科生物医药（上海）有限公司 生物催化制备(s)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法
CN110283858B (zh) * 2019-07-05 2024-01-26 尚科生物医药（上海）有限公司 生物催化制备(s)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法
CN111333561A (zh) * 2020-04-30 2020-06-26 安徽德信佳生物医药有限公司 一种拉洛替尼中间体(2r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
CN111393347A (zh) * 2020-04-30 2020-07-10 安徽德信佳生物医药有限公司 一种拉洛替尼中间体的合成方法
CN111793016A (zh) * 2020-08-10 2020-10-20 钟桂发 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
CN111793016B (zh) * 2020-08-10 2024-03-26 钟桂发 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
CN114163445A (zh) * 2021-12-06 2022-03-11 重庆医科大学 拉罗替尼中间体及其制备方法
CN114163445B (zh) * 2021-12-06 2023-06-20 重庆医科大学 拉罗替尼中间体及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108794370A (zh) 一种拉罗替尼中间体的制备方法
Rheingold et al. Preparation and properties of chiral titanocene and zirconocene dichloride complexes of a chiral ligand
Burk et al. C2-symmetric 2, 2'-dimethyl-1, 1'-binaphthyl-bridged ansa-bis (1-indenyl) metal complexes
Zhou et al. Palladium‐Catalyzed Enantio‐and Regioselective Ring‐Opening Hydrophosphinylation of Methylenecyclopropanes
CN109705013A (zh) 一种1-（4-甲基苄基）-3-氨基-4-甲硒基马来酰亚胺化合物及制备方法
CN101792438B (zh) 一种1-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法
CN107880079A (zh) 环状氮杂环双卡宾钯配合物及其制备方法与用途
CN107118207A (zh) 一类cdk抑制剂的制备方法
CN102911164A (zh) 一种拉帕替尼关键中间体的制备方法
CN104892682A (zh) 含对氨基苯磺酸的金属配位聚合物的合成及其催化活性
Walters et al. Iron (III) nitrilotriacetate and iron (III) iminodiacetate, their X-ray crystallographic structures and chemical properties
CN110305054A (zh) 一种双取代苯乙烯类衍生物的制备方法
Wang et al. Preparation of ruthenium azido complex containing a Tp ligand and ruthenium-catalyzed cycloaddition of organic azides with alkynes in organic and aqueous media: Experimental and computational studies
CN104844593A (zh) 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
CN111039767B (zh) 一种三唑卡宾催化制备氘代醛的方法
CN103333097A (zh) 一种二吲哚甲烷衍生物的合成方法
CN106316953A (zh) 一种6-氰基菲啶类化合物的合成方法
CN101805339B (zh) 一种制备恩替卡韦化合物的方法
CN108358884A (zh) 一种坦螺旋霉素（17-aag）中间体的制备方法
CN110283040B (zh) 3-甲基-d3-苄溴的合成方法
Cortes et al. Titanium complexes supported by a sterically encumbering N-anchored tris-arylphenoxide ligand
CN107312000A (zh) 具有4,5‑二氢‑1,2,3‑三氮唑结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法
CN107365310A (zh) 具有吡啶酮结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法
Hirano et al. Regioselective C H or N H bond cleavage reactions of heterocyclic compounds by [Ru (1, 5-COD)(1, 3, 5-COT)]/monodentate phosphine
Sheen et al. Synthesis of titanium-TADDOLate complexes containing bidentate nitrogen donors and the asymmetric ethylation of benzaldehyde

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Room 3114, Building B, 555 Dongchuan Road, Minhang District, Shanghai, 200241

Applicant after: ABIOCHEM BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.

Address before: 201207 Shanghai, China (Shanghai) free trade trial area, No. 1, 4 floor, 1 room, 400 Fang Chun road.

Applicant before: ABIOCHEM BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Room 3114, Building B, 555 Dongchuan Road, Minhang District, Shanghai, 200241

Applicant after: Ecolab Biotechnology (Shanghai) Co.,Ltd.

Address before: Room 3114, Building B, 555 Dongchuan Road, Minhang District, Shanghai, 200241

Applicant before: ABIOCHEM BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181113