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JP2003520272A - コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト - Google Patents

コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト

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JP2003520272A
JP2003520272A JP2001553267A JP2001553267A JP2003520272A JP 2003520272 A JP2003520272 A JP 2003520272A JP 2001553267 A JP2001553267 A JP 2001553267A JP 2001553267 A JP2001553267 A JP 2001553267A JP 2003520272 A JP2003520272 A JP 2003520272A
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JP
Japan
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alkyl
twenty
methyl
dimethyl
phenoxy
Prior art date
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Application number
JP2001553267A
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English (en)
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JP2003520272A5 (ja
Inventor
チェン，ユーピン・リャン
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by ファイザー・プロダクツ・インク filed Critical ファイザー・プロダクツ・インク
Publication of JP2003520272A publication Critical patent/JP2003520272A/ja
Publication of JP2003520272A5 publication Critical patent/JP2003520272A5/ja
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）［式中、ダッシュ線、Ａ、Ｂ，Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ16及びＲ17は本出願中で定義した通りである］を有するコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストと、それらの製造方法。これらの化合物とそれらの製薬的に受容される塩は、ＣＮＳ及びストレス関連障害を含めた障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、ピリジン、ピリミジン、プリノン、ピロロピリミジノン及びピロロ
ピリジノン、それらの製造方法、それらを含有する薬剤組成物、並びに或る一定
の中枢神経系（ＣＮＳ）及びその他の障害を治療するためのそれらの使用方法に
関する。
【０００２】 ＣＲＦアンタゴニストは、それぞれペプチド及びピラゾリノンに関する、米国
特許４，６０５，６４２（１９８６年８月１２日発行）及び米国特許５，０６３
，２４５（１９９１年１１月５日発行）に述べられている。ＣＲＦアンタゴニス
トはまた、米国特許５，９６２，４７９（１９９９年１０月５日発行）に述べら
れている。ＣＲＦアンタゴニストの重要性は文献に記載されており、例えば、本
明細書に援用される米国特許５，０６３，２４５において考察されている。ＣＲ
Ｆアンタゴニストが有する種々な活性についての最近の概要はＭ．Ｊ．Ｏｗｅｎ
ｓ等，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．４３巻，４２５−４７３頁（１９９１）に見出され
、これも本明細書に援用される。これらの２参考文献及び他の参考文献に述べら
れている研究に基づくと、ＣＲＦアンタゴニストは例えばうつ病、不安、頭痛、
過敏性腸症候群、炎症性疾患、免疫抑制、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病、胃腸疾患、拒
食症、出血性ストレス、薬物及びアルコール禁断症候群、薬物嗜癖、不妊症、頭
部外傷、発作、並びにヒト及び動物におけるストレス誘発性感染症のような、広
範囲なストレス関連性疾病の治療に有効である。Ｘ症候群の治療のためのＣＲＦ
アンタゴニストの使用は米国特許出願第０９／６９６，８２２号（２０００年１
０月２６日出願）とヨーロッパ特許出願第００３０９４４１．４号（２０００年
１０月２６日出願）とに述べられており、これらの特許出願もそれらの全体にお
いて本明細書に援用される。うっ血性心不全を治療するためのＣＲＦアンタゴニ
ストの使用方法は米国特許出願第０９／２４８，０７３号（１９９９年２月１０
日出願、現在、米国特許６，０４３，２６０号（２０００年３月２８日発行））
に述べられており、この特許出願はその全体において本明細書に援用される。
【０００３】 発明の概要 本発明は下記式：
【化１０】 で示される化合物及びそれらの製薬的に受容される塩を提供する：
【０００４】 上記式中、 ダッシュ線は任意の二重結合を表す、但し、
【化１１】 におけるダッシュ線が二重結合を表す場合には、
【化１２】 におけるダッシュ線は二重結合を表さず、
【化１３】 におけるダッシュ線が二重結合を表す場合には、式ＩＩＩ中にＲ6は存在せず、
【化１４】 におけるダッシュ線は二重結合を表さない； Ａは−ＣＲ7又はＮであり； Ｂは−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、−ＮＨＣＨＲ1
Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ2ＯＲ1、−ＣＨＲ1ＯＲ2、−
ＣＨＲ2ＳＲ1、−Ｃ（Ｓ）Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−ＣＨＲ2ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ1 ＮＨＲ2、−ＣＨＲ1Ｎ（ＣＨ3）Ｒ2又は−ＮＲ12ＮＲ1Ｒ2であり；
【化１５】 におけるダッシュ線が二重結合を表す場合には、Ｇは水素、酸素、硫黄、ＮＨ又
はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；
【化１６】 におけるダッシュ線が二重結合を表さない場合には、
【化１７】 は−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ2）、ＣＨ2、−Ｃ（Ｈ）（メトキシ）、−Ｃ（Ｈ）（エトキ
シ）、−Ｃ（Ｈ）（Ｏ（Ｃ3−Ｃ4アルキル））、−Ｃ（Ｈ）（ハロ）、−Ｃ（Ｈ
）（トリフルオロメトキシ）、−Ｃ（Ｈ）（メチル）、−Ｃ（Ｈ）（エチル）、
−Ｃ（Ｈ）（Ｃ3−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｈ）（Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル））、−
Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、シクロプロピル、−Ｃ（Ｈ）（
シクロプロピル）、チオメトキシ、−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ2）、−Ｃ（Ｈ）（ＮＨＣ
Ｈ3）、−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ3）2）又は−Ｃ（Ｈ）（トリフルオロメチル）で
あり；
【化１８】 の前記シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｃ3−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4ア
ルキル基は任意に１つのＯＨ、メトキシ若しくはトリフルオロメトキシによって
置換されることができる、又は任意に１〜６個のフルオロ原子によって置換され
ることができる； ＹはＣＨ又はＮであり；
【０００５】 ＺはＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）ＣＦ3又は−Ｃ
（Ｒ13Ｒ14）であり、この場合Ｒ13とＲ14はそれぞれ独立的に水素、トリフルオ
ロメチル若しくはメチルである、又はＲ13とＲ14の一方はシアノであり、他方は
水素若しくはメチルである、又は−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）はシクロプロピル基である、
或いは、Ｚは窒素又はＣＨであり、Ｒ5と縮合した５員若しくは６員複素環を形
成する、この環は任意に、酸素、窒素、ＮＲ12及びＳ（Ｏ）mから独立的に選択
される、２個若しくは３個の他のヘテロ要素を含み、任意に１〜３個の二重結合
を含み、任意にハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＮＨ2、
ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＦ3又はＯＣＦ3によって置換される、但し、前記
環はいずれの−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ−Ｓ−又は−Ｏ−Ｏ−結合も含有せ
ず、２個以上の酸素又はＳ（Ｏ）m異種要素を含まないものとする；
【０００６】 Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ 6 アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8シクロアル
キレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ 4 −Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ 4 −Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
ル、−Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）
、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、又は−Ｏ−アリール若
しくは−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールであり、これらにおいて前記ア
リール、Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロア
ルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン及びＣ1−Ｃ6アルキレン基はそれぞれ独立的
に１〜６個のフルオロによって任意に置換されることができ、またそれぞれ独立
的に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−（Ｃ3−
Ｃ5シクロアルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ24）（Ｒ25）、−Ｎ（Ｒ24）（Ｒ25 ）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＳＯ2（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｉ-、−ＳＯ（
Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から成る群から独立的に
選択される１個又は２個の置換基Ｒ8によって任意に置換されることができ、Ｒ1 のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8 シクロアルキレン及びＣ5−Ｃ8ヘテロシクロアルキル部分は任意に独立的に１〜
３個の二重結合又は三重結合を含有することができ；Ｒ8のＣ1−Ｃ4アルキル部
分とＣ1−Ｃ6アルキル部分は任意に独立的に、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
アミノ、アリール、−ＣＨ2−アリール、−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル又は−Ｏ−
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）によって置換されることができ、任意に独立的に１〜５個
のフルオロによって置換されることができ、任意に１個又は２個の二重結合又は
三重結合を含有することができ、Ｒ1の各ヘテロシクロアルキル基は酸素、Ｓ（
Ｏ）m、窒素及びＮＲ12から選択される１〜３個のヘテロ部分を含有する；
【０００７】 Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8ヘテロシ
クロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレ
ン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ 4 −Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール
、又は−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（アリール）であり；この場合、前記Ｒ 2 基の各々は任意に、クロロ、フルオロ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立的に選択
される１〜３個の置換基によって置換されることができ、この場合、前記１〜３
個の置換基のうちの１個はさらにブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＨ
、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（
Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ2 アルキル）Ｉ-、ＣＮ及びＮＯ2から選択されることができる；Ｒ2のＣ1−Ｃ12ア
ルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）、−（Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ5
−Ｃ8シクロアルキレン）及び−（Ｃ5−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）部分は任意
に、１〜３個の二重結合又は三重結合を独立的に含有することができ、この場合
、Ｒ2の各ヘテロシクロアルキル基は、酸素、Ｓ（Ｏ）m、窒素及びＮＲ12から選
択される１〜３個のヘテロ部分を含有する；
【０００８】 或いは、Ｒ1とＲ2が−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−
ＣＨＲ1Ｒ2又は−ＮＲ1Ｒ2中に存在する場合には、ＢのＲ1とＲ2は、任意に１個
又は２個の二重結合を含有することができる飽和５員〜８員環を形成することが
でき、この環において１個又は２個の環炭素は任意に、酸素、Ｓ（Ｏ）m、窒素
又はＮＲ12によって置換されることができ、この炭素環は任意に、ヒドロキシ、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、
−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ
ＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキ
ル）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）及び−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から成る群から選択される１〜３個の置
換基によって任意に置換されることができ、この場合、前記１〜３個の置換基の
うちの１個はさらにフェニルから選択されうる；
【０００９】 Ｒ3はメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキ
シ、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣ
Ｆ3、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＣＯ
ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＦ3又はＣＨ2ＯＣＨ3であり； Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アル
キレン）（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキレン）（Ｃ3
−Ｃ5シクロアルキル）、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ2 4 、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ 4 アルキレン）（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキレ
ン）（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−ＣＨ2ＳＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
、−ＣＨ2ＯＣＦ3、−ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＲ24Ｒ25、−（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキレン）−ＯＲ24、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃｌ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン
）ＮＲ24Ｒ25、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＨＣＯＮＲ24Ｒ25、−Ｃ＝ＮＯＲ24、−Ｎ
ＨＮＲ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）mＲ24、−Ｃ（Ｏ）Ｒ24、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ24、−Ｃ（
Ｏ）ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ24Ｒ25、及び−ＣＯＯＲ 24 であり、この場合、Ｒ4のアルキル基及びアルキレン基は任意に独立的に１個
又は２個の二重結合又は三重結合を含有することができ、ヒドロキシ、アミノ、
−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（
Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオア
ルキル、シアノ及びニトロから独立的に選択される１個又は２個の置換基Ｒ10に
よって、及びフルオロ及びクロロから独立的に選択される１〜４個の置換基によ
って任意に置換されることができる；
【００１０】 Ｒ5はアリール又はヘテロアリールであり、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（Ｃ 1 −Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（
Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ4−
Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シク
ロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキ
ル）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｎ
Ｒ24Ｒ25、−ＮＲ24ＣＯＲ25、−ＮＲ24ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯＲ24、−ＯＲ25、−
ＣＯＮＲ24Ｒ25、−ＣＯ（ＮＯＲ22）Ｒ23、−ＣＯ2Ｒ26、−Ｃ＝Ｎ（ＯＲ22）
Ｒ23、及び−Ｓ（Ｏ）mＲ23から独立的に選択される１〜４個の置換基Ｒ27によ
って置換される、この場合、前記Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル
、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、（Ｃ3−Ｃ8シクロア
ルキレン）、及び（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）
、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ1−Ｃ4ハロ
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、−ＮＲ24 Ｒ25、−ＮＲ24ＣＯＲ25、−ＮＲ24ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯＲ24、−ＯＲ25、−ＣＯ
ＮＲ24Ｒ25、−ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯ（ＮＯＲ22）Ｒ25及び−Ｓ（Ｏ）mＲ23から独
立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されることができ、この
場合、Ｒ5基の２個の隣接置換基は、Ｒ5に縮合した、飽和又は不飽和の５〜７員
環を任意に形成することができ、この環は任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ）m及びＮから独
立的に選択される１、２又は３個の異種要素を含有することができるが、いずれ
の−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−及び−Ｎ−Ｓ−結合も含有することはで
きず、この環は任意に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1
−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレ
ン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ニトロ、ハロ、シア
ノ、−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24ＣＯＲ25、−ＮＲ24ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯＲ24、−Ｏ
Ｒ25、−ＣＯＮＲ24Ｒ25、−ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯ（ＮＯＲ26）Ｒ25、又は−Ｓ（
Ｏ）mＲ23によって置換され、この場合、前記１〜４個の任意の置換基Ｒ27のう
ちの１個はさらに、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4 アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ3−Ｃ8シクロアル
キル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル
）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＯ2ＮＨ2、−
ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−
ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、及び−ＮＨＳ
Ｏ2（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）から選択されう
る；Ｒ5のアルキル及びアルキレン基は独立的に１個の二重結合又は三重結合を
任意に含有しうる；
【００１１】 Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アル
キレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）又は−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキル）であり、この場合、前記アルキル及びシクロアルキルは
任意に１個のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はフルオロ基によって置換され
ることができる；
【００１２】 或いは、該化合物は式ＩＩの化合物であり、Ｒ6とＲ4は一緒にオキソ（＝Ｏ）
基を形成することができる、又はＲ6とＲ4は結合して、３〜８員炭素環を形成す
ることができ、この炭素環は任意に１〜３個の二重結合を含有し、任意にＯ、Ｓ
Ｏm、Ｎ及びＮＲ12から選択される１、２若しくは３個の異種環要素を含有する
が、いずれの−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−及び−Ｎ−Ｓ−結合も含有し
ない、さらに任意にＣ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルキルによって
置換され、この場合前記Ｃ1−Ｃ4アルキル置換基は任意に１個の二重結合若しく
は三重結合を含有することができる；
【００１３】 Ｒ7は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキ
シ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ2 アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ8アルキル）、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ
又はＣＨ2ＯＣＨ3であり； Ｒ11は水素、ヒドロキシ、フルオロ、エトキシ又はメトキシであり； Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ16とＲ17はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ
又はエトキシである、但し、Ｒ16とＲ17の両方ともがメトキシ又はエトキシであ
ることはない； 或いは、Ｒ16とＲ17は一緒にオキソ（＝Ｏ）基を形成する； 或いは、Ｒ16とＲ17は結合して、３〜８員炭素環を形成し、この炭素環は任意
に１〜３個の二重結合を含有し、任意にＯ、ＳＯm、Ｎ及びＮＲ12から選択され
る１〜３個の異種環要素を含有するが、いずれの−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ
−Ｓ−及び−Ｎ−Ｓ−結合も含有しない、さらに任意にＣ1−Ｃ4アルキル若しく
はＣ3−Ｃ6シクロアルキルによって置換され、この場合前記Ｃ1−Ｃ4アルキル置
換基は任意に１個の二重結合若しくは三重結合を含有することができる；
【００１４】 Ｒ22は各出現において独立的に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアル
キル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）及び（Ｃ1−Ｃ4アルキ
レン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）から選択される； Ｒ23は各出現において独立的に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ2−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレ
ン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル）、アリール、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリール、ピペリジン
、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン及びチオモルホ
リンから選択される；
【００１５】 Ｒ24とＲ25は各出現において独立的に、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4 ハロアルキル、特にＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＦ2ＣＦ3若しくはＣＨ2ＣＦ3、−（Ｃ 1 −Ｃ4アルキレン）ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル
）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシ
クロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）
、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、アリー
ル及び−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（アリール）から選択され、この場合、−Ｃ4
−Ｃ8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立的に、アリール、ＣＨ2−アリール
又はＣ1−Ｃ4アルキルによって任意に置換され、任意に、１個若しくは２個の二
重結合若しくは三重結合を含有することができる；又はＲ24とＲ25がＮＲ24Ｒ25 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＲ24Ｒ25若しくは−ＮＨ
ＣＯＮＲ24Ｒ25として存在するときには、ＮＲ24Ｒ25はさらに任意に４〜８員複
素環を形成することができ、この複素環は、Ｓ（Ｏ）m、酸素、窒素及びＮＲ12
から独立的に選択される１個若しくは２個のさらなるヘテロ要素を含有し、任意
に１〜３個の二重結合を含有する；
【００１６】 Ｒ26は各出現において独立的にＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）
、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、アリール及び
−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（アリール）から選択される；並びに 各ｍは独立的に０、１又は２である、 但し、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のヘテロシクロアルキル基はいずれの−
Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ−Ｓ−及び−Ｏ−Ｏ−結合も含有せず、２個以下の
酸素又はＳ（Ｏ）m異種要素を含むものとする。
【００１７】 １実施態様において、本発明は、Ｒ4が−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−ＣＯＮＨＮＨ2、
−ＣＯＮＨＮＨＣＨ3である式Ｉ又はＩＩの化合物を提供する。他の実施態様で
は、Ｒ4は−ＯＣＦ3又はフルオロである。他の実施態様では、Ｒ4は−ＯＣＨＦ2 である。 他の実施態様では、本発明は、Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＮＲ24Ｒ25である式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化合物を提供する。好まし
い実施態様では、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25である。Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ 25 又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ24Ｒ25である場合に、Ｒ24とＲ25は、より特定の実施
態様では、水素及びＣ1−Ｃ4アルキルから独立的に選択される。他の実施態様で
は、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3である。別の実施態様では
、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００１８】 他のより特定の実施態様では、本発明は、Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2（Ｃ3−
Ｃ5シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25［式中、Ｒ24とＲ25
は４、５若しくは６員複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル
）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）を形成する］
である、上記で定義したような、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化合物を提供
する。 他の実施態様では、本発明は、Ｒ4が−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＲ24Ｒ25で
ある式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化合物を提供する。Ｒ4が−（Ｃ1−Ｃ4ア
ルキレン）ＮＲ24Ｒ25である場合には、Ｒ24とＲ25は、より特定の実施態様では
、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアル
キル）及びＣ3−Ｃ8シクロアルキルから独立的に選択される。
【００１９】 他の実施態様では、本発明は、Ｒ4が−ＯＣＨ2（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、
−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−ＳＣＨ2（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）又
は−Ｓ（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）である、上記で定義したような、式Ｉ又はＩ
Ｉの化合物を提供する。 本発明の他の実施態様では、Ｒ4が−ＣＯＯＣＨ3である、上記で定義したよう
な、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化合物が提供される。本発明の他の実施態
様では、Ｒ4が−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3である、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化
合物が提供される。
【００２０】 本発明の他の実施態様は、Ｒ4が−ＯＣＨ3である、上記で定義したような、式
Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化合物を提供する。本発明の他の実施態様では、
Ｒ4が−ＣＨ3である、式Ｉ又はＩＩの化合物が提供される。他の実施態様では、
Ｒ4は−ＣＨ2ＣＨ3である。別の実施態様では、Ｒ4はクロロである。別の実施態
様では、Ｒ4はブロモである。 他の実施態様では、Ｒ4が−ＣＦ3である、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化
合物が提供される。
【００２１】 他の実施態様では、Ｒ4が−ＣＨ2ＯＨである、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉ
の化合物が提供される。 他の実施態様では、Ｒ4が−ＣＨ2ＯＣＨ3である、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは
式Ｉの化合物が提供される。 他の実施態様では、Ｒ4が−ＣＨ2ＯＣＦ3である、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは
式Ｉの化合物が提供される。 本発明の他の実施態様では、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化合物は上記で
定義した通りであり、Ｒ4は−ＳＣＨ3である。 他の実施態様では、Ｒ4が−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3である、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは
式Ｉの化合物が提供される。
【００２２】 他の実施態様では、Ｒ4が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3である、式Ｉ又はＩＩ、好ましく
は式Ｉの化合物が提供される。 他の実施態様では、Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは
式Ｉの化合物が提供される。 他の実施態様では、Ｒ4が−ＮＲ24Ｒ25である、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式
Ｉの化合物が提供される。好ましくは、Ｒ24とＲ25は−Ｃ1−Ｃ4アルキル又は水
素である。より特定の実施態様では、Ｒ4は−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3又は−Ｎ（Ｃ
Ｈ3）2である。 他の実施態様では、Ｒ4が−ＮＯ2である、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化
合物が提供される。 他の実施態様では、Ｒ4が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3である、式Ｉ又はＩＩ、好まし
くは式Ｉの化合物が提供される。 他の実施態様では、Ｒ4が−ＣＮである、式Ｉ又はＩＩ、好ましくは式Ｉの化
合物が提供される。
【００２３】 他の実施態様では、本発明は、Ｂが−ＮＲ1Ｒ2又は−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である、
上記で定義したような、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を提供する。Ｂが−ＮＲ 1 Ｒ2である場合には、Ｒ1は好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアル
キル又は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、より好ましく
は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）であり、Ｒ2は好まし
くは、任意に１〜３個の二重結合又は三重結合を含有し、任意に１〜３個のフル
オロ原子によって置換されるＣ1−Ｃ12アルキルである。好ましくは、Ｂは−Ｎ
（ＣＨ2−シクロプロピル）（ＣＨ2ＣＨ3）又は−Ｎ（ＣＨ2−シクロプロピル）
（ＣＨ2ＣＦ3）である。 Ｂが−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である場合には、Ｒ1は好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ
（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又は−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、この場合、前記Ｃ 1 −Ｃ6アルキルは任意に、１〜６個のフルオロ原子によって又は、−Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、ヒドロキシ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立的に選択される１
個若しくは２個のＲ8によって置換される、そしてＲ2は、任意に１〜３個の二重
結合又は三重結合を含有し、任意にフルオロ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され
る１〜３個の置換基によって置換されるＣ1−Ｃ12アルキルである。好ましくは
、Ｂが−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である場合には、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ3及び−ＣＦ2ＣＨ3
から独立的に選択され、Ｒ2は−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ3、−ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ3、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3か
ら独立的に選択される。好ましくは、Ｂは−ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ
ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＦ2ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ（ＣＦ2ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ
（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）（ＣＦ2ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）（Ｃ
Ｈ2ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ
（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）（ＣＦ2ＣＨ3 ）、−ＮＨＣＨ（Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2）（ＣＨ2ＣＨ3）、又は−ＮＨＣＨ（Ｃ
（ＯＨ）（ＣＨ3）2）（ＣＦ2ＣＨ3）である。
【００２４】 好ましくは、Ｂは−Ｎ（ＣＨ2−シクロプロピル）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨＣ
Ｈ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）（ＣＦ2ＣＨ3）、−ＮＨ
ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ 3 ）（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）又は−ＮＨＣ
Ｈ（Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）2）（ＣＨ2ＣＨ3）である。 本発明の他の実施態様では、Ｂは−ＯＣＨＲ1Ｒ2、ＳＣＨＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ1
ＮＨＲ2、−ＣＨＲ1Ｎ（ＣＨ3）Ｒ2、−ＣＨＲ2ＯＲ1、及び−ＣＨＲ1ＯＲ2から
選択される。 本発明の他の実施態様では、Ｒ3がメチル、エチル、Ｏ−ＣＨ3、−ＯＣＦ3、
Ｃｌ、Ｓ−ＣＨ3又はＣＦ3である、上記で定義したような、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩ
Ｉの化合物が提供される。好ましくは、Ｒ3はメチルである。
【００２５】 本発明の他の実施態様では、
【化１９】 におけるダッシュ線が二重結合を表し、
【化２０】 におけるダッシュ線が二重結合を表さず、
【化２１】 がＣＨ2、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ3）又はＣ（Ｈ）（ＣＨ2ＣＨ3）である、上記で定義し
たような、式ＩＩＩ化合物が提供される。 本発明の他の実施態様では、
【化２２】 におけるダッシュ線が二重結合を表し、
【化２３】 がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＣ＝ＮＨであり、
【化２４】 がＣ−ＮＨ又はＣ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である式ＩＩＩ化合物が提供される
。 本発明の他の実施態様では、ＣＲ16Ｒ17及びＣＲ4Ｒ6が−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ2、
−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、シクロプロピル、
−ＣＨＯＨ、−ＣＨＯＣＨ3、−Ｃ（ＯＣＨ2ＣＨ2）及び−Ｃ（ＣＨ2ＯＣＨ2）
からそれぞれ独立的に選択される、上記で定義したような、式ＩＩ化合物が提供
される。
【００２６】 他の実施態様では、ＣＲ16Ｒ17が−ＣＨ2、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−
Ｃ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）2、シクロプロピル、−ＣＨＯＨ及び−ＣＨＯＣＨ3であ
り、ＣＲ4Ｒ6がＣ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）又は−ＣＨＯＣＨ3で
ある式ＩＩ化合物が提供される。 本発明の他の実施態様では、Ｒ5が、任意に置換されるフェニル、チアゾリル
、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、キナゾリニル、
キノキサリニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、イミダゾリル、フ
ラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソ
キサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリ
ジル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジル、
ベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオ
キシニルから選択された、任意に置換されるアリール又はヘテロアリールである
、上記で定義したような、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が提供される。
【００２７】 他の実施態様では、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
、クロロ、ブロモ、−ＣＨ（ＣＨ3）（ＯＨ）、−Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＨ）、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ3）2（ＯＣＨ3）、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、
−Ｏ−シクロプロピル、−（−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＦ3）（ＯＨ
）、−ＣＨ（ＣＦ3）（ＯＣＨ3）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＦ3）、−２−シクロプロ
ピル−１−ＯＨ、１−シクロプロピル−２−ＯＨ、−１−シクロプロピル−１−
ＮＨ2、−Ｏ−オキセタニル、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、シクロプロピル及
び−ＳＣＨ3から独立的に選択される１〜４個のＲ27によって置換される。 本発明の他の実施態様では、Ｒ5が２個又は３個のＲ27基によって置換される
、フェニル、ピリジル又はピリミジルである、上記で定義したような、式Ｉ、Ｉ
Ｉ又はＩＩＩの化合物が提供される。より特定の実施態様では、Ｒ5は２個又は
３個のＲ27基によって置換されるフェニルである。
【００２８】 他の実施態様では、Ｒ5がハロ、−（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2 4 、−ＯＲ25、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25並びに、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
及び−ＮＲ24Ｒ25から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基に
よって任意に置換されるＣ1−Ｃ10アルキルから選択される２個又は３個のＲ27
によって置換される、フェニル、ピリジル又はピリミジルである、上記で定義し
たような、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ、好ましくは式Ｉの化合物が提供される。好ま
しくは、各Ｒ27は独立的にメチル、エチル、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−シ
クロプロピル、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ3及び−ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ3である。より好ましくは、各Ｒ27は独立
的にメチル、エチル、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＣＨ3、クロロ、ブロモ及びフルオロから選択される。
【００２９】 他の実施態様では、−がフェニルであり、メチル、クロロ、−ＯＣＨ3、−Ｏ
ＣＦ3、ブロモ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から独立的に選択される２個又は３個の置換
基Ｒ27によって置換される、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が提供される。 本発明の他の実施態様では、ＺがＯ、ＮＨ又はＮＣ（＝Ｏ）ＣＦ3である、上
記で定義したような、式Ｉ化合物が提供される。好ましくは、ＺはＯである。
【００３０】 本発明の好ましい実施態様では、ＺがＯであり；Ｂが−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2であり
、この場合に、Ｒ1は好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル
）又は−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキルは１〜６個のフルオロ
原子によって又は、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アル
キル）から独立的に選択される１個若しくは２個のＲ8によって任意に置換され
る、そしてＲ2は好ましくは、任意に１〜３個の二重結合若しくは三重結合を含
有し、フルオロ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１〜３個の置換基によって
任意に置換される−Ｃ1−Ｃ12アルキルであり；Ｒ5はフェニル、ピリジル又はピ
リミジルであり、これらはハロ、−（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ24 、−ＯＲ25、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25及びＣ1−Ｃ10アルキルから選択される２個
若しくは３個のＲ27基によって置換され、該Ｃ1−Ｃ10アルキルは、ヒドロキシ
、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及び−ＮＲ24Ｒ25から選択される１〜３個の置換基、好ま
しくは１個の置換基によって任意に置換される；並びにＲ4は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24
Ｒ25である式Ｉ化合物が提供される。−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25のＲ24とＲ25はより
特定の実施態様においては水素及び−Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立的に選択される
。
【００３１】 本発明の他の好ましい実施態様では、ＺがＯであり；Ｂが−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2で
あり、−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2のＲ1が好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ 6 アルキル）又は−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキルは１〜６個
のフルオロ原子によって又は、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ及び−Ｏ−（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）から独立的に選択される１個若しくは２個のＲ8によって任意
に置換される、及び−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2のＲ2は好ましくは、任意に１〜３個の二
重結合若しくは三重結合を含有し、フルオロ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され
る１〜３個の置換基によって任意に置換される−Ｃ1−Ｃ12アルキルであり；Ｒ5 はフェニル、ピリジル又はピリミジルであり、これらはハロ、−（Ｃ1−Ｃ4ハロ
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ24、−ＯＲ25、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25及びＣ1−Ｃ10
アルキルから選択される２個若しくは３個のＲ27基によって置換され、該Ｃ1−
Ｃ10アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及び−ＮＲ24Ｒ25から選択さ
れる１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される；並
びにＲ4は−ＮＲ1Ｒ2であり、−ＮＲ1Ｒ2のＲ1は好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
ル）であり、より好ましくは−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
ル）である、そして−ＮＲ1Ｒ2のＲ2は好ましくは、任意に１〜３個の二重結合
又は三重結合を含有し、任意に１〜３個のフルオロ原子によって置換されるＣ1
−Ｃ12アルキルである式Ｉ化合物が提供される。好ましくは、Ｂは−Ｎ（ＣＨ2
−シクロプロピル）（ＣＨ2ＣＨ3）又は−Ｎ（ＣＨ2−シクロプロピル）（ＣＨ2 ＣＦ3）である。
【００３２】 本発明の好ましい化合物の例を下記に挙げる： ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシメ
チル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシメ
チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ
ルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２
−メトキシ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２
−メトキシ−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−４−（１−エ
チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−４−（１−エ
チル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１Ｓ，２Ｒ−１
−エチル−２−メトキシ−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミ
ド；及び ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１Ｓ，２Ｓ−１
−エチル−２−メトキシ−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミ
ド；並びに これらの製薬的に受容される塩。
【００３３】 本発明の好ましい化合物の他の例を下記に挙げる： ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ
ルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル； ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−
イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（１
−メチルスルファニルメチル−プロピルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル； ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ
ロピルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル； ２−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−４−（１−エ
チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル；及び ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（テ
トラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル；並びに これらの製薬的に受容される塩。
【００３４】 本発明の化合物の他の例を下記に挙げる： ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−エチル−プロ
ポキシ）−６−メチル−ニコチン酸； ［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−エチル−プ
ロポキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−エチル−４−（１
−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； シクロプロピルメチル−［２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリ
メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ア
ミン； シクロプロピルメチル−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル
−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−エチル−アミン；
【００３５】
【化２５】
【００３６】 ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシカ
ルボニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシカ
ルボニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル； ３，３’，６’−トリメチル−２’−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ
）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６，Ｎ−ジメチル−４
−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチンアミド； ［７−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロ−フラン−
３−イル）−アミン； ２，５，６−トリメチル−４−ピロリジン−１−イル−７−（２，４，６−ト
リメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン； （２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［２，５，６−トリメチル−７−（
２，４，６−トリメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル］−アミン； （テトラヒドロ−フラン−３−イル）−［２，５，６−トリメチル−７−（２
，４，６−トリメチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イル］−アミン； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（テ
トラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシ
ム； ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ
ン−４−イル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン； Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−
イル−エチル）−アセトアミド； Ｎ２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
ピリジン−４−イル］−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミン； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２
−メチルアミノ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル； ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ
ン−４−イル］−（３−メチル−ブチル）−（２−ピロリジン−１−イル−エチ
ル）−アミン； （３，３−ジメチル−ブチル）−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト
リメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（２−ピロリジン−１−イル
−エチル）−アミン； ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ
ン−４−イル］−モルホリン−４−イル−アミン； ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸； ２−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−エチル−プロ
ポキシ）−６−メチル−ニコチン酸； ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ
メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ニコチン酸； Ｎ２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
ピリジン−４−イル］−Ｎ１−ピリジン−３−イルメチル−ブタン−１，２−ジ
アミン； Ｎ２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−
ピリジン−４−イル］−Ｎ１−チアゾル−２−イルメチル−ブタン−１，２−ジ
アミン； ２−（２，４−ジメチル−フェニルアミノ）−４−（１−エチル−プロポキシ
）−６−メチル−ニコチン酸； ［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−（１−エチル−プ
ロポキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル； １−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（１−エチル−プロポキシ
）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザ−ナフ
タレン； ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−７−（２，４，６−トリ
メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，６−ジオン
； ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−７−（２，４，６−トリ
メチル−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６
−オン； ４−［３−シアノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ピリ
ジン−２−イルオキシ］−３−メトキシ−安息香酸； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシメ
チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシメ
チル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピル）−４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メ
チル−ニコチンアミド；及び 上記化合物の製薬的に受容される塩。
【００３７】 本発明はまた、（ａ）非限定的にＣＲＦによって誘導若しくは促進される障害
を包含する、ＣＲＦに拮抗することによって治療が行なわれうる若しくは促進さ
れうる障害若しくは状態、又は（ｂ）例えば慢性関節リウマチ及び骨関節炎のよ
うな炎症性障害、疼痛、喘息、乾癬及びアレルギー；全身性不安障害；パニック
；社会的恐怖症、広所恐怖症及び特異的恐怖症を包含する恐怖症；強迫性障害；
外傷後ストレス障害；ストレスによって誘発される睡眠障害；例えば、線維筋肉
痛のような疼痛知覚；例えば、強度うつ病(major depression)、単発性うつ病(s
ingle episode depression)、再発性うつ病、被虐待児誘発性うつ病、月経前症
候群関連気分障害、及び分娩後うつ病を包含するうつ病のような気分障害；気分
変調(dysthemia)；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレス誘発性頭
痛；癌；過敏性腸症候群；Ｃｒｏｈｎ病；痙攣性結腸；手術後イレウス；潰瘍；
下痢；ストレス誘発性熱；ヒト免疫不全ウイルス感染症；例えばＡｌｚｈｅｉｍ
ｅｒ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病及びＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ病のような神経変性疾
患；胃腸疾患；例えば食欲低下及び神経性食欲過度(bulimia nervosa)のような
摂食障害；出血性ストレス；アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピ
ン若しくは他の薬物への依存症及び嗜癖を包含する化学薬品依存症又は嗜癖；薬
物若しくはアルコール禁断症候群；ストレス誘発性精神病性エピソード；甲状腺
機能正常シック症候群(euthyroid sick syndrome)；不適切な抗利尿ホルモン症
候群(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone)；肥満；不妊症；頭部
外傷；脊髄損傷；大脳虚血、例えば大脳海馬虚血を包含する虚血性ニューロン損
傷；興奮中毒性(excitotoxic)ニューロン損傷；てんかん；発作；ブタストレス
症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動(paroxymal fibrillation)、ニワトリの分
娩機能不全(confinement dysfunction)；ヒツジのシアーリング・ストレス(shee
ring stress)及びイヌのヒト−動物相互作用ストレスを包含する、ストレス誘発
性免疫機能不全を包含する免疫機能不全；筋肉痙攣；尿失禁；Ａｌｚｈｅｉｍｅ
ｒ型老年痴呆；多発梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧；頻脈；うっ血性
心不全；骨粗しょう症；早産；低血糖症；及びヒトを含めた哺乳動物若しくは鳥
類におけるＸ症候群から選択される障害若しくは状態の治療用薬剤組成物であっ
て、このような障害若しくは状態の治療に有効である量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩ
ＩＩの化合物又はその製薬的に受容される塩及び製薬的に受容されるキャリヤー
を含む前記薬剤組成物に関する。
【００３８】 本発明はさらに、（ａ）非限定的にＣＲＦによって誘導若しくは促進される障
害を包含する、ＣＲＦに拮抗することによって治療が行なわれうる若しくは促進
されうる障害若しくは状態、又は（ｂ）例えば慢性関節リウマチ及び骨関節炎の
ような炎症性障害、疼痛、喘息、乾癬及びアレルギー；全身性不安障害；パニッ
ク；社会的恐怖症、広所恐怖症及び特異的恐怖症を包含する恐怖症；強迫性障害
；外傷後ストレス障害；ストレスによって誘発される睡眠障害；例えば、線維筋
肉痛のような疼痛知覚；例えば、強度うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、被
虐待児誘発性うつ病、月経前症候群関連気分障害、及び分娩後うつ病を包含する
うつ病のような気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；
ストレス誘発性頭痛；癌；過敏性腸症候群；Ｃｒｏｈｎ病；痙攣性結腸；手術後
イレウス；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱；ヒト免疫不全ウイルス感染症；例え
ばＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病及びＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ病の
ような神経変性疾患；胃腸疾患；例えば食欲低下及び神経性食欲過度のような摂
食障害；出血性ストレス；アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン
若しくは他の薬物への依存症及び嗜癖を包含する化学薬品依存症又は嗜癖；薬物
若しくはアルコール禁断症候群；ストレス誘発性精神病性エピソード；甲状腺機
能正常シック症候群；不適切な抗利尿ホルモン症候群；肥満；不妊症；頭部外傷
；脊髄損傷；大脳虚血、例えば大脳海馬虚血を包含する虚血性ニューロン損傷；
興奮中毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ブタストレス症候群、ウシ船積熱
、ウマ発作性細動、ニワトリの分娩機能不全；ヒツジのシアーリング・ストレス
及びイヌのヒト−動物相互作用ストレスを包含する、ストレス誘発性免疫機能不
全を包含する免疫機能不全；筋肉痙攣；尿失禁；Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ型老年痴呆
；多発梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧；頻脈；うっ血性心不全；骨粗
しょう症；早産；低血糖症；及び哺乳動物若しくは鳥類におけるＸ症候群から選
択される障害若しくは状態の治療方法であって、前記治療を必要とする対象に、
このような障害若しくは状態の治療に有効である量の式Ｉ、ＩＩ若しくはＩＩＩ
又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【００３９】 本発明はさらに、（ａ）異常な概日リズム；（ｂ）うつ病；及び（ｃ）おう吐
から成る群から選択される状態を治療するために有効な量で式Ｉ、ＩＩ若しくは
ＩＩＩの化合物を投与することを含む、前記状態を治療するための薬剤組成物及
び治療方法であって、さらに、うつ病を治療するための第２化合物が投与され、
前記うつ病治療用第２化合物が前記ＣＲＦアンタゴニストの作用開始に比べて遅
延した作用開始を有する前記薬剤組成物及び治療方法をも提供する。上記方法は
、一般にＣＲＦアンタゴニストを用いて上記状態を治療することを述べ、その全
体において本明細書に援用される米国仮特許出願第６０／１５１，１８３号（１
９９９年８月２７日出願）に提供される情報に従って実施されうる。 本明細書に述べる式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ化合物はまた、上記米国特許出願第０
９／２４８，０７３号に述べられた幾つかの型の心不全を治療するために用いら
れることもでき、そのための薬剤組成物に製造されることもできる。
【００４０】 本発明によって治療されうる異常な概日リズムのより特異的な形式又は発現の
例は、非限定的に、時差ぼけ結果(time zone change syndrome resulting)、季
節的情動障害、交代勤務睡眠障害、不規則な睡眠−覚醒パターン、前記異常な概
日リズムに起因する遅延睡眠段階症候群、進行した睡眠段階症候群(advanced sl
eep phase syndrome)又は、前記異常な概日リズムに起因する非２４時間睡眠−
覚醒障害を包含する。さらに、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、異常な概日リ
ズムの治療のための方法又は薬剤組成物において、睡眠障害を治療するために有
用である第２化合物、例えばタキキニン・アンタゴニスト、ＧＡＢＡ脳受容体の
アゴニスト、メタロネルギック化合物(metalonergic compounds)、ＧＡＢＡ脳受
容体アゴニスト、５ＨＴ2受容体アンタゴニスト、及びＤ４受容体結合化合物と
組み合わされることができる。しかし、睡眠障害を治療するために有用な他の化
合物又は物質を式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物と組み合わせることもできる。こ
のような方法及び組成物は、上記米国仮特許出願第６０／１５１，１８３号にさ
らに詳細に述べられている。
【００４１】 他の実施態様では、前記状態はうつ病であり、うつ病を治療するための遅延作
用を有する第２化合物は選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環式抗うつ薬、
ノルエピネフリン取り込み阻害剤、リチウム、ブプロピオン、セルトラリン、フ
ルオキセチン、トラゾドン、及びイミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラ
ミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモ
キサピン、クロミプラミン、マプロチリン及びカルバマゼピンから選択される三
環式抗うつ薬、並びに上記化合物の製薬的に受容される塩及びエステルから成る
群から選択される。
【００４２】 他の実施態様では、治療される状態がおう吐であり、該方法はおう吐を治療す
るための第２化合物を投与することをさらに含む。おう吐を治療するための第２
化合物は、非限定的に、タキキニン・アンタゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト
、ＧＡＢＡアゴニスト、及びサブスタンスＰ阻害剤から成る群から選択される。
本発明に包含される、おう吐のさらに特異的なカテゴリーは、妊娠、前庭障害、
術後疾患、胃腸閉塞、胃腸運動性低下、内臓痛、片頭痛、頭蓋内圧(intercrania
l pressure)の変化、化学療法、放射線、毒素及びオピオイド鎮痛薬から成る群
から選択される状態又は作用因子によって誘発されるおう吐を包含する。
【００４３】 発明の詳細な説明 本発明の化合物及び組成物の製造方法を以下で述べる。以下の考察及び反応ス
キームにおいて、Ｒ1からＲ9まで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ａ、Ｂ、Ｇ
、ダッシュ線並びに構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＩＶは、他
に指定しない限り、上記で定義した通りである。 本明細書においてアルキルに言及する場合は常に、直鎖及び分枝鎖の両方のア
ルキル基が含まれる。例えば、“Ｃ1−Ｃ6アルキル”は炭素原子１〜６個の直鎖
及び分枝鎖の両方のアルキル基を含み、（非限定的に）メチル、エチル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル及びヘキシルを包含する。 Ｒ2又はＲ5が複素環基である場合には常に、この基への取り付けは炭素原子を
通してである。
【００４４】 上記定義において“１個の二重結合又は三重結合を含有しうる”Ｃ1−Ｃ4アル
キル又はＣ1−Ｃ6アルキルに本明細書で言及する場合には常に、１個の二重結合
又は三重結合に対してアルキル中に少なくとも２個の炭素が存在すると理解され
る。 本明細書においてハロ又はハロゲンに言及する場合には常に、他に指定しない
限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。 “治療(treatment)”、“治療する(treating)”等の用語は、障害の進行を遅
延させる若しくは逆転させることと、障害を治療することの両方を包含する意味
である。これらの用語はさらに、障害又は状態が実際には除去されないとしても
、また障害又は状態の進行自体が遅延又は逆転されないとしても、障害又は状態
の症状の軽減又は低減を包含する。“治療”なる用語及び同様な用語はさらに、
障害及び状態の予防処置も包含する。
【００４５】 “ハロアルキル”なる用語は、１個以上のハロゲン原子、即ち、１個以上のフ
ルオロ、ブロモ、ヨード又はクロロ原子によって置換されたアルキル基を意味す
る。さらに、アルキル基が本明細書及び特許請求の範囲に従って例えば１〜９個
の、例えば９個の原子によって置換されうる場合に、このアルキル基中に充分な
数の炭素原子が存在するならば、任意の１〜９個のフッ素原子はオプションに過
ぎないことが理解される。 上記定義において“アリール”なる用語は、他に指定しない限り、芳香族炭化
水素から１個の水素原子の除去によって得られる有機ラジカルを意味する。アリ
ール基の例はフェニル及びナフチルである。
【００４６】 “ヘテロシクロアルキル”なる用語は、他に指定しない限り、少なくとも１個
の炭素原子が酸素、窒素、Ｎ−（アルキル）又はＳ（Ｏ）m（式中、ｍは０、１
、２若しくは３を意味する）から選択されるヘテロ要素によって置換されている
４〜８員炭素単環又は二環を意味する。一般に、ヘテロシクロアルキル基は４個
までのヘテロ要素、好ましくは１、２又は３個のヘテロ要素を含む。本発明の化
合物のヘテロシクロアルキル基は任意に１〜３個の二重結合を含有することがで
きる。“ヘテロシクロアルキル”なる用語はまた、ヘテロアリール基を包含する
。ヘテロアリール基の例はチエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、
キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル
、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキ
サゾリル、ベンジイミダゾリル、インドリル及びベンゾオキサゾリルを包含する
。アリール基の他の例はピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサ
ゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリ
ル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインド
リル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラ
ザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾ
リニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルを包含する。
好ましいヘテロアリール基はチアゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル
、キノリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ピラジニル、ピリミジニル、イ
ンダゾリル、イミダゾリル、フラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピ
ロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、及
びベンゾチアジアゾリルである。他の好ましいヘテロシクロアルキル基はテトラ
ヒドロフラノ、テトラヒドロピラノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピ
ペラジノ、［２，２，１］−アザ二環、［２，２，２］−アザ二環、［３，３，
１］−アザ二環、キヌクリジノ、アゼチジノ、アゼチジノノ(azetidinono)、オ
キシンドロ、ジヒドロイミダゾロ及びピロリジノノ(pyrrolidinono)である。本
発明の化合物におけるヘテロシクロアルキル基はＣ付着又はＮ付着、このような
ことが可能である場合に、することができる。
【００４７】 Ｂが−ＮＲ1Ｒ2、−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2又は−ＳＣＨＲ1Ｒ2であ
り、Ｒ3がメチル、エチル又はクロロである（本明細書の以下ではＲ19）式Ｉ化
合物は、ＤがＣｌであり、Ａ、Ｒ4、Ｒ5及びＺが式Ｉに関して上記で定義した通
りである式ＩＶ化合物と、Ｂが直前で定義した通りである式ＢＨの化合物と反応
させることによって製造することができる。この反応は約０℃〜約２３０℃の温
度において塩基の存在下の溶媒中で行なわれる。適当な溶媒は例えばテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ア
セトン、Ｃ2−Ｃ15アルキルアルコール、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゼン
、キシレン、トルエン、スルホラン、ピリジン、キノリン、２，４，６−トリメ
チルピリジン、アセトアミド、ジ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアセトアミド又は１−
メチル−２−ピロリジノンのような有機溶媒である。
【００４８】 Ａが−ＣＲ7であり、Ｂが−ＮＲ1Ｒ2又は−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である式Ｉ化合物
の好ましい製造方法は、以下で説明する二工程方法である。第一に、式ＩＶ化合
物を過剰なＲ1ＮＨ2又はＮＨ3又は同等なＮＨ3前駆物質（例えば、ＮａＮ3、ｎ
Ｂｕ4Ｎ+Ｎ3 -若しくはＮＨ2ＯＨ）と、約７５℃〜約２５０℃の温度及び約０〜
約３００ｐｓｉの圧力において、上述したような適当な溶媒中で反応させて、Ｂ
が−ＮＨＲ1、−ＮＨ2、−ＮＨ2ＯＨ又は−Ｎ3である式Ｉ化合物を形成する。Ｂ
が−Ｎ3又は−ＮＨ2ＯＨである式Ｉ化合物は、例えば水素化又は還元のような、
当該技術分野において周知である方法によって、Ｂが−ＮＨ2である対応式Ｉ化
合物に転化させることができる。例えばＴＨＦ、ジオキサン又は塩化メチレンの
ような適当な溶媒中での例えばリチウム若しくはナトリウム ビストリメチルシ
リルアミド、リチウム若しくはナトリウム ジイソプロピルアミド、ｎ−ブチル
リチウム又はカリウム ｔ−ブトキシドのような、適当な塩基の存在下における
適当なアルキルハライドによる、Ｂが−ＮＨＲ1若しくは−ＮＨ2である式Ｉ化合
物のアルキル化は、Ｂが−ＮＲ1Ｒ2である対応式Ｉ化合物を生成する。或いは、
Ｂが−ＮＨＲ1若しくは−ＮＨ2である式Ｉ化合物の還元アミノ化、例えばアシル
化と、それに続くホウ水素化物（例えば、ホウ水素化ナトリウム）による還元は
、Ｂが−ＮＲ1Ｒ2又はＮＨＣＨＲ1Ｒ2である対応式Ｉ化合物を形成する。
【００４９】 Ｂが−ＮＲ1Ｒ2又は−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2である場合には、過剰なＢＨを試薬及び
塩基の両方として用いることができる。例えば炭酸カリウム、トリ−（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキルアミン又は水素化ナトリウムのような、ＢＨ以外の塩基も使用可能で
ある。この反応は約７５°〜２３０℃の温度において行なわれる。この反応が例
えば水素化ナトリウム、カリウムＣ1−Ｃ4アルコキシド又は有機リチウム化合物
（例えば、ｎ−ブチルリチウム）のような塩基の存在下で行なわれる場合には、
モル当量のアミンが用いられる。
【００５０】 Ｂが−ＯＣＨＲ1Ｒ2又は−ＳＣＨＲ1Ｒ2である場合には、ＢＨを脱プロトンす
ることができる塩基、例えば、例えば水素化ナトリウム若しくはカリウムのよう
なアルカリ金属水素化物、又は例えばナトリウムジイソプロピルアミド、ナトリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム若しくはカリウムＣ1−Ｃ4アル
コキシド又はｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基が使用可能である。用い
られる溶媒は例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、塩化メチレン、トルエン、Ｃ2−Ｃ5アルコール、クロロホルム、
ベンゼン、キシレン、又は１−メチル−２−ピロリジノンであることができ、反
応温度は約０℃〜約１８０℃の範囲であることができ、好ましくは約５０℃〜約
８０℃である。
【００５１】 Ｂが式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに関して定義した通りであり、Ｒ3はメチル及びエ
チルでないことを除いて式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに関して定義した通りである（以
下では、Ｒ20、Ｒ20はそれがメチル及びエチルでありえないことを除いて、Ｒ3
と同じに定義される）式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、Ｒ3がクロロである式
Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物を式Ｒ20Ｈの求核剤と、有機塩基又は無機塩基を用
いて又は用いずに、反応させることによって製造することができる。適当な塩基
は、Ｒ20Ｈがアルカノール又はアルカンチオールである場合のナトリウム及び水
素化ナトリウム；及びＲ20Ｈがアミンである場合の例えば炭酸カリウム又はトリ
エチルアミンのような弱塩基を包含する。Ｒ20がフルオロである式Ｉ化合物はＲ 20 がクロロである対応化合物から、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ
て製造することができる。適当な溶媒はジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ラン又は塩化メチレンであり、好ましくはテトラヒドロフランである。 Ｂが−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、−ＣＨＲ2ＯＲ12、−ＣＨ
Ｒ2ＳＲ12又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ2であり、Ｒ3が上記で定義した通りのＲ19である式
Ｉ化合物は、スキーム１に示すように製造することができる。
【００５２】 スキーム１
【化２６】
【００５３】 Ｄがクロロである対応化合物をシアン化カリウム又はシアン化銅と、ジメチル
スルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）又はアセトアミド中で反応させることによって製造される、式ＩＶＡ
（示さず）を有する式ＩＶ化合物［Ｄはシアノであり、Ａ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ19は
上記で定義した通りである］を、上記で定義したようなＲ2基を含有するグリニ
ャール試薬と反応させて、式ＩＡ化合物を形成する。この式ＩＡ化合物と、上記
で定義したようなＲ1を含有するグリニャール試薬とさらに反応させて、式ＩＢ
化合物を得る。Ｂ”が−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11又は−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1である式Ｉ
Ｃの対応化合物は慣用的方法によって製造することができる。したがって、例え
ば酢酸中の濃硫酸のような酸、又は例えば（カルボキシスルファモイル）トリエ
チルアンモニウムヒドロキシド・メチルエステルのようなＢｕｒｇｅｓｓ内部塩
とのＩＢの反応は、Ｂ’が−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1である式ＩＣ化合物を生成す
る。Ｂ’が−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1である化合物の、パラジウム／炭素（Ｐｄ／
Ｃ）又は二酸化白金触媒を用いた水素化は、Ｂ’がＣＨＲ1Ｒ2である化合物ＩＣ
を生成する。化合物ＩＢと、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド又はトリフェニ
ルホスフィン／四塩化炭素との反応は、Ｂ’がそれぞれ−ＣＲ1Ｒ2Ｆ又は−ＣＲ 1 Ｒ2Ｃｌである化合物ＩＣを生成する。ホウ水素化ナトリウムによる式ＩＡ化合
物の還元は、Ｂが−ＣＨＲ2ＯＨである化合物Ｉを生成する。例えば水素化ナト
リウムのような塩基の存在下での室温におけるこの−ＣＨＲ2ＯＨ基の例えばヨ
ウ化アルキルのようなアルキルハライドによるアルキル化は、Ｂが−ＣＨＲ2Ｏ
Ｒ12である式Ｉ化合物を生成する。
【００５４】 Ｒ3が上記で定義したようなＲ19である式ＩＩ化合物は、Ｒ19、Ｒ4、Ｒ5及び
Ａが前記で定義した通りであり、Ｄがクロロであり、ＹＲ21がＮＨ又は−ＣＨＲ 21 （Ｒ21はシアノ又は−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である）である式ＩＶ化合
物、以下では、スキーム２に示すような、式ＩＶＢの化合物から製造されうる。
【００５５】
【化２７】
【００５６】 Ｒ4とＲ6がそれぞれ水素であり、ＹがＮである式ＶＩＩ化合物は、式ＩＶＢ化
合物を酸触媒と共に、例えばトルエン、ベンゼン、ｔ−ブタノール、アセトニト
リル及びアセトン、好ましくはトルエンのような、適当な溶媒中で加熱すること
によって製造することができる。酸触媒は硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸
又はメチルスルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸でありうる。
【００５７】 式ＩＶＢにおけるＹがＣＨ又はＮである場合に、式ＩＶＢ化合物のプロトンを
脱プロトンするために塩基を用いることができる。適当な溶媒はテトラヒドロフ
ラン、トルエン及び塩化メチレンであり、適当な反応温度は約−７８℃〜１００
℃、好ましくは−７８℃〜５０℃であり、適当な塩基は水素化ナトリウム、水素
化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド及びリチウム若しくはナトリウムジイソプロピルアミドである。
【００５８】 Ｒ4とＲ6がそれぞれ水素である式ＶＩＩ化合物を例えば水素化ナトリウムのよ
うな塩基又は例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属
化合物によって脱プロトンすることができ、その後に例えばＲ4Ｌ（Ｌは例えば
ヨード、ブロモ、メシラート、トシラートのような脱離基である）のようなＲ4
基を含有する求核剤化合物によって又はｐ−トリル−Ｎ−フルオロ−Ｎ−Ｃ1−
Ｃ6アルキルスルホンアミド、ヨウ素、ｐ−ニトロベンゼン、ジメチルホルムア
ミド、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ケトン、ホルムアルデヒド、（Ｃ1−Ｃ4アルキル
）アルデヒド若しくは臭素によってクエンチして、Ｒ4がフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＨ
Ｏ，ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ（ＯＨ）（ジ−Ｃ1−Ｃ4アルキル）
又はＣＨ2ＯＨである式ＶＩＩ化合物を得る。ヒドロキシ基の他の慣用的なアル
キル化又はチオアルキル基の酸化は、Ｒ4がそれぞれＣ1−Ｃ4アルコキシ及びＳ
Ｏn（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（ｎは１若しくは２である）である式ＶＩＩ化合物を
生じる。Ｒ4がヒドロキシであり、Ｒ6が水素である式ＶＩＩ化合物の酸化は、Ｃ
Ｒ4Ｒ6がＣ＝Ｏである対応化合物を生じ、これは適当なアミンによる還元アミノ
化によって、Ｒ4がアミノである対応化合物に転化する。Ｒ4がニトロ又はアミノ
である式ＶＩＩ化合物は、Ｒ4とＲ6が両方とも水素である式ＶＩＩ化合物をアル
キルニトリルと反応させて、ＣＲ4Ｒ6がＣ＝ＮＯＨである化合物を形成し、これ
を酸化又は還元して、Ｒ4がそれぞれニトロ又はアミノである式ＶＩＩ化合物を
得ることによって、形成することができる。
【００５９】 Ｒ4とＲ6の一方が水素であるときに、式ＶＩＩ化合物はテトラヒドロフラン中
での例えば水素化アルミニウムリチウムのような還元剤による還元によって、Ｒ 16 とＲ17の両方が水素である対応化合物に転化することができる。Ｒ4とＲ6の両
方ともが水素でない場合には、同じ還元が、Ｒ16が水素であり、Ｒ17がヒドロキ
シである化合物を生じる。Ｒ17がヒドロキシである場合に、水素化ナトリウムの
存在下でのＣ1−Ｃ4アルキルヨージドによるアルキル化は、Ｒ17がＯ（Ｃ1−Ｃ4 アルキル）である対応化合物を生成する。式ＶＩＩ化合物と、例えばジ（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）亜鉛、Ｃ1−Ｃ6アルキルリチウム又はＣ1−Ｃ6アルキルマグネシ
ウムブロミドのような有機金属化合物との反応は、Ｒ16又はＲ17の一方がＣ1−
Ｃ6アルキルであり、他方がヒドロキシである式ＶＩＩＩ化合物を生成する。
【００６０】 式ＶＩＩＩ化合物の式ＩＩＡの対応化合物への転化は、式Ｉ化合物の製造に関
して上述した方法によって行なわれる。 Ｇが酸素又は硫黄であり、Ｒ6が水素である式ＩＩＩ化合物は、Ｒ4がアミノで
あり、ＺがＮＨである式Ｉ化合物をホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン又はチ
オホスゲンと反応させることによって、製造することができる。この反応は例え
ばトリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミンのような塩基の存在下、適当な溶媒，好まし
くはテトラヒドロフラン中で約−７８℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温におい
て行なわれる。Ｒ6が水素であるこれらの化合物の、例えば水素化ナトリウムの
ような適当な塩基による、例えば乾燥テトラヒドロフランのような適当な溶媒中
での標準的アルキル化は、Ｒ6がＣ1−Ｃ4アルキルである式ＩＩＩ化合物を生成
する。
【００６１】 Ｇがアルキルである式ＩＩＩ化合物は、Ｒ4がアミノであり、ＺがＮＨである
式Ｉ化合物を式ＧＣ（ＯＣ1−Ｃ2アルキル）3の化合物と、例えばｐ−トルエン
スルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、塩化水素ガス（
ＨＣｌg）又は濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）のような酸の存在下、例えばトルエン、キシ
レン、ベンゼン、ジオキサン又はＴＨＦのような適当な溶媒中で約室温から約１
４０℃まで、好ましくは約５０℃から約還流温度までの温度において反応させる
ことによって製造することができる。或いは、Ｒ4がアミノであり、ＺがＮＨで
ある式Ｉ化合物を［Ｇ（Ｃ＝Ｏ）］2Ｏ、Ｇ（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ又はＧ（Ｃ＝Ｏ）Ｆ
と、例えばピリジン、ピリジン誘導体又はトリ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミンの
ような塩基の存在下、例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＴＨＦ、ジオキサン、ト
ルエン又はベンゼンのような適当な溶媒中で約０℃から反応混合物の還流温度ま
で、好ましくは約０℃から約室温までの温度において反応させることができ、続
いて、酸性条件（例えば、ｐＴＳＯＨ、ＭＳＯＨ、ＨＣｌg、臭化水素ガス（Ｈ
Ｂｒg）又は濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）による）下で環化(ring cyclization)させるこ
とができる。環化は例えばＣ1−Ｃ5アルコール、トルエン、キシレン、ベンゼン
、ジオキサン又はＴＨＦのような適当な溶媒中で行なうことができる。この反応
のために適当な温度は約室温から約１４０℃までの範囲であることができる。好
ましくは、反応温度は約５０℃〜約還流温度である。
【００６２】 Ｇが−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル）又は−ＯＣＦ3である式ＩＩＩ化合物は、Ｇ
が酸素であり、Ｒ6が水素である式ＩＩＩ化合物を式ＧＯＳＯ2ＣＦ3の化合物と
、例えばトリ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミン又はリチウムビストリメチルシリル
アミドのような塩基の存在下、ＨＭＰＡ又はＤＭＦ中で反応させ、次に式ＧＯＳ
Ｏ2ＯＧ又はＧ−Ｘ（Ｘはブロモ、クロロ又はＳＯ3ＣＦ3である）の化合物によ
って反応をクエンチすることによって製造することができる。
【００６３】 Ｄがクロロであり、ＺＲ5がＮＨＲ5である式ＩＶ化合物は、式Ｖ化合物：
【化２８】 ［式中、ＡとＲ4は式Ｉに関して定義した通りであり、Ｒ19は上記で定義した通
りである］からＲ5ＮＨ2との反応によって製造することができる。この反応はテ
トラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド中で約０℃〜約１５０℃、好ましく
は５０℃〜１３０℃において行なわれる。Ｄがクロロであり、ＺがＯ、Ｓ、ＣＨ
Ｒ21（式中、Ｒ21は例えばシアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲのような電子欠乏基
であり、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、ベンゾイル若しくはアリルである）、又はＳＯ n −フェニル（式中、ｎ＝０、１若しくは２）である式ＩＶ化合物は、式Ｖ化合
物をＲ5ＯＨ、Ｒ5ＳＨ、Ｒ5ＮＨ2又はＲ5ＣＨＲ21と反応させることによって製
造することができる。この反応は、他の有機金属ハライド、例えば臭化銅（Ｉ）
、ヨウ化銅（Ｉ）若しくは塩化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、銅金
属及び塩化トリアルキルスズと共に又はなしに、Ｒ5ＺＨを脱プロトンすること
ができる塩基、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、リ
チウム若しくはナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム若しく
はナトリウム ジアルキルアミド、ナトリウム若しくはカリウム（Ｃ1−Ｃ4アル
コキシド）又はｎ−ブチルリチウムの存在下で進行する。使用可能である溶媒の
例は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、塩化メチ
レン、１−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアセトアミド、２，４，６−トリメチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルム
アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホ
ルアミド及びトルエンである。反応温度は約０℃〜約１８０℃の範囲であること
ができ、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
【００６４】 ＡがＣＲ7であり、Ｄがクロロであり、ＺがＯ、Ｓ、ＣＨＲ21である式ＩＶ化
合物は、Ｒ7とＺがすぐ上で定義した通りである、以下に示す式Ｘ化合物を例え
ば三塩化リンのような還元剤によって、例えば塩化メチレン又はクロロホルムの
ような、適当な溶媒中で約０℃〜約１００℃、好ましくは約室温から溶媒の還流
温度までの温度において還元することによって製造することができる。
【００６５】
【化２９】
【００６６】 式Ｘ化合物は、上記に示したような式ＸＩ化合物［式中、Ｒ4は式Ｉに関して
定義した通りであり、Ｒ19は上記で定義した通り（即ち、メチル又はエチル）で
ある］から、式Ｒ5ＯＨ、Ｒ5ＳＨ又はＲ5ＣＨＲ21の化合物との反応によって製
造することができる。この反応は、Ｒ5ＺＨを脱プロトンすることができる塩基
、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム；リチウム、ナトリウム若しくは
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；リチウム、ナトリウム若しくはカリ
ウムジアルキルアミド；ナトリウム若しくはカリウムＣ1−Ｃ4アルコキシド）又
はｎ−ブチルリチウムの存在下で進行する。適当な溶媒はテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、ピリジン
、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アセトアミド、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエ
ン及びキシレンを包含する。適当な反応温度は約−７８℃〜約１５０℃の範囲で
あることができ、好ましくは約−４０℃〜約１５０℃である。
【００６７】 式ＸＩ化合物は、Ａが−ＣＲ7であり、Ｒ4とＲ19が上記で定義した通りである
式Ｖの対応化合物を例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸又はペルトリフルオロ
酢酸のような酸化剤と、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、ＤＭＦ、メ
タノール又は上記溶媒の１種類以上の混合物のような溶媒中で、約０℃〜約１０
０℃、好ましくは約室温から約６０℃までの温度において反応させることによっ
て、製造することができる。
【００６８】 Ｒ4が例えばＮＯ2、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯＨ、ＣＮ又は−
ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルのような電子求引基である場合に、式Ｉ化合物の合成
にＢ及びＺＲ5基を導入する結合反応の反応順序は逆転することが可能である。
ＺＲ5結合工程の前に上述した方法と同様な方法を用いて、Ｂ基を導入すること
ができる。例えば、Ｒ4が電子欠乏基である式Ｉ化合物は、式ＸＩＩ化合物を式
ＨＺＲ5の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＩＩ化
合物は、ＡがＣＲ7であり、Ｒ19とＲ4が上記で定義した通りである式Ｖ化合物を
式Ｂ”Ｈの化合物と、塩基の存在下で反応させることによって製造することがで
きる。
【００６９】 Ｄがクロロであり、Ｚが−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である式ＩＶ化合物は、Ｚ
がＮＨである対応化合物を塩基と、約−７８℃〜約１００℃、好ましくは約０℃
〜約室温の温度において反応させ、続いてＣ1−Ｃ4アルキル・ヨージド若しくは
ブロミドによってクエンチすることによって製造することができる。適当な塩基
は例えば、水素化ナトリウム；リチウム若しくはナトリウムビス（トリメチルシ
リル）アミド；リチウム若しくはナトリウムジアルキルアミド及びｎ−ブチルリ
チウムを包含する。適当な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド、トルエン、ベンゼン又は塩化メチレンを包含する。
【００７０】 Ｄがクロロ、ヒドロキシ又はＯＰ（Ｐはヒドロキシのための標準的な保護基で
ある）であり、Ｚが−ＣＲ13Ｒ14である式ＩＶ化合物は、例えばＲ13Ｉのような
Ｒ13含有アルキル化剤を用いて、Ｚが−ＣＨＲ21である式ＩＶ化合物を、上述し
たような、Ｚ基におけるプロトンを脱プロトンすることができる塩基の存在下で
アルキル化し、続いて、例えばＲ14ＩのようなＲ14含有アルキル化剤によってク
エンチすることによって製造することができる。Ｄがクロロ又は水素であり、Ｚ
が−ＣＨ（ＣＮ）である式ＩＶ化合物を約８５％リン酸中で約還流温度において
加熱すると、Ｄがヒドロキシであり、ＺがＣＨ2である式ＩＶの対応化合物が得
られる。ＺがＣＨ2である式ＩＶ化合物を、例えば、Ｒ5ＺＨの脱プロトンに関し
て上述したような塩基によって脱プロトンし、続いて、例えば（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）ヨージド、ヨウ素、臭素、塩化アセチル、ホルムアルデヒド、アセトン、ｐ
−トリル−Ｎ−フルオロ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）スルホンアミド、ニトロベ
ンゼン、Ｃ1−Ｃ6アルキルニトリル、酸化エチレン又はジハロエタンのような、
適当な求核剤によってクエンチすると、Ｚが−ＣＨＲ13、−ＣＨ（ＯＨ）、シク
ロプロピル又は−Ｃ（ＮＯＨ）である対応式ＩＶ化合物が得られる。例えば、す
ぐ上で述べたような、Ｚが−ＣＨＲ13である化合物を式Ｒ14Ｉのアルキル化剤に
よってさらにアルキル化すると、Ｚが−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）である対応化合物が得ら
れる。
【００７１】 −Ｃ（Ｒ5）ＮＯＨ又は−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ5のＣ（Ｏ）Ｒ5への転化は、既知方
法によって達成されうる。Ｚが−Ｃ＝ＮＯＨである化合物の水素化又は還元は、
Ｚが−ＣＨＮＨ2である化合物を生じる。幾つかの中間体は、標準有機化学を用
いて反応を選択的に制御するために、保護又は脱保護処置を必要としうる。 ＡがＮであり（以下では、式ＶＢ化合物と呼ぶ）又はＡがＣＲ7であり（即ち
、式ＶＡ化合物）、Ｒ4とＲ19が式Ｉに関して定義した通りである式Ｖ化合物は
、それぞれ、式ＶＩＢ又は式ＶＩＡの対応化合物を１当量の又は過剰なＰＯＣｌ 3 と約室温から約１８０℃までの温度、好ましくは還流温度において、溶媒あり
又はなしで反応させることによって製造することができる。式ＶＩＡ化合物は、
文献に述べられた、当業者に周知の方法と同様な方法によって製造することがで
きる。（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ．，２５，１３０６−１３１３頁
（１９４２）参照）。
【００７２】 式ＶＩＢ化合物は、１当量のＲ19Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ2）のＨＣｌ塩と、１当
量のＲ4ＣＨ（ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ2アルキル））2と、２当量の例えばナトリウム
アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）のような塩基とを、アルコール
（例えば、メタノール）とアセトンとの混合物中で約５０℃〜約２００℃の温度
、好ましくは還流温度において反応させることによって製造することができる。
【化３０】 本発明の化合物が１個以上のキラル中心を含有する場合には、本発明はラセミ混
合物、並びにこのような化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーの
全て、及びこれらの混合物を包含すると理解される。
【００７３】 本発明はまた、通常天然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量
又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されている事実以外は、
式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩに列挙された化合物と同じである同位体標識化合物をも包
含する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例は、例えば、3
Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉ及び125Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リ
ン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及び／又は他の原
子の他の同位体を含有する、本発明の化合物及び前記化合物の製薬的に受容され
る塩も本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば3Ｈ又は14Ｃ
のような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物及び／又は基質(substrate
)の組織分布分析に有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ及び炭素−１４、即ち
、14Ｃ同位体は、それらの製造の容易さ及び検出可能性のために、特に好ましい
。11Ｃ及び18Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）に特に有用であり、12 5 Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射形コンピュータ断層撮影法）に特に有用
であり、全てが脳造影に有用である。さらに、例えばジュウテリウム、即ち、2
Ｈのような重い同位体による置換はより大きい代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖ
ｏ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じる、ある一定の治療上の利益を与
えることができるので、情況によっては好ましいと考えられる。本発明の式Ｉ、
ＩＩ又はＩＩＩの同位体標識化合物は一般に、スキーム及び／又は以下の実施例
に開示した方法を、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わ
りに用いて実施することによって、製造することができる。
【００７４】 式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物（本発明の活性化合物）の酸付加塩は、慣用的
な方法で、対応する遊離塩基の溶液又は懸濁液を１化学当量の製薬的に受容され
る酸によって処理することによって製造することができる。慣用的な濃縮又は結
晶化手法を用いて、塩を単離することができる。適当な酸の具体例は酢酸、乳酸
、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安
息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、スルファミン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のようなスルホン酸、及び関連する酸である。
【００７５】 本発明の活性化合物は単独で又は製薬的に受容されるキャリヤーと組み合わせ
て、単回投与量又は複数回投与量として投与されうる。適当な製薬的キャリヤー
は不活性な固体希釈剤若しくは充填剤、無菌水溶液及び種々な有機溶媒を包含す
る。式Ｉ，ＩＩ及びＩＩＩの新規な化合物とそれらの製薬的に受容されるキャリ
ヤーとを組み合わせることによって形成される薬剤組成物は、次に、例えば錠剤
、粉末、菱形剤、シロップ、注射可能な溶液等のような、多様な投与形で容易に
投与されうる。これらの薬剤組成物は、必要な場合には、例えばフレーバー剤、
結合剤、賦形剤等のような、付加的成分を含有することができる。したがって、
経口投与のためには、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カ
ルシウムのような、種々な賦形剤を、例えば澱粉、メチルセルロース、アルギン
酸及び或る一定の複合シリケートのような、種々な崩壊剤と共に、例えばポリビ
ニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビヤゴムのような結合剤と一緒
に含有する錠剤を用いることができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤形成のためにしば
しば有用である。同様なタイプの固体組成物を軟質及び硬質充填ゼラチンカプセ
ルに充填剤として用いることもできる。このために好ましい物質はラクトース又
は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを包含する。経口投与のために水性
懸濁液又はエリキシル剤が望ましい場合には、その中の必須有効成分を種々な甘
味剤若しくはフレーバー剤、着色剤(coloring matter)若しくは染料、望ましい
場合には、乳化剤若しくは懸濁化剤と、例えば水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びこれらの組み合わせと一緒に組み合わせることができる
。
【００７６】 非経口投与のためには、胡麻油若しくは落花生油、水性プロピレングリコール
又は無菌水溶液中に本発明の活性化合物又はその製薬的に受容される塩を含有す
る溶液を用いることができる。このような水溶液は必要に応じて適当に緩衝化す
るべきであり、液体希釈剤を最初に充分な生理的食塩水又はグルコースによって
等張性にすべきである。これらの特定の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔
内投与のために特に適する。用いられる無菌水性媒質は、当業者に知られた標準
的手法によって全て容易に入手可能である。
【００７７】 式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物及びそれらの塩の有効投与量は、予定の投与経
路と、医師に一般的に知られるような、例えば患者の年齢及び重量のような要因
とに依存する。投与量はさらに、治療されるべき特定の疾患にも依存する。例え
ば、ストレス誘発性疾患、炎症性障害、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病、胃腸疾患、神経
性食欲低下、出血性ストレス並びに薬物及びアルコール禁断症状に対する一日投
与量は一般に約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ治療される患者体重の範囲である。有
効投与量は、治療される特定の障害又は状態の治療に関するテキストを参照して
、当業者によって決定されうる。
【００７８】 本発明の活性化合物及びそれらの製薬的に受容される塩のＣＲＦアンタゴニス
ト活性を判定するために用いられうる方法は、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１ １６ ，１６５３−１６５９（１９８５）及びＰｅｐｔｉｄｅｓ，１０，１７９−
１８８（１９８５）に述べられている。ＩＣ50値として表現される、式Ｉ、ＩＩ
及びＩＩＩの化合物の結合活性は一般に約０．５ナノモルから約１０ミクロモル
までの範囲である。 本発明を下記実施例によって例示する。しかし、本発明がこれらの実施例の特
定の詳細に限定されないことは理解されるであろう。融点は未修正である。プロ
トン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ ＮＭＲ）とＣ13核磁気共鳴スペクトル（Ｃ13
ＮＭＲ）をジューテリウムクロロホルム（ＣＤＣｌ3）中の溶液に関して測定し
、ピーク位置をテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフィールドにおいて
パートス・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状を次のように表す
：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広い
。 実施例中では、下記略号を用いる：Ｐｈ＝フェニル；ｉＰｒ＝イソプロピル；
ＨＲＭＳ＝高分解能質量スペクトル。
【００７９】 実施例１ 以下の化合物は、下記方法と同様な方法による（２−クロロ−６−メチル−３
−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（アルキル−又はジアルキル）−アミンと置
換フェノールとの反応によって製造した。乾燥ＴＨＦ中の（２−クロロ−６−メ
チル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（アルキル−又はジアルキル）−ア
ミン（１ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリメチルフェノール（１ｍｍｏｌ）との混
合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍｍｏｌ）を加えて、得られた混合
物を室温において、全ての出発物質が消耗されるまで、撹拌した。この混合物を
水によってクエンチして、酢酸エチルによって抽出した。有機層を乾燥させ、濃
縮して、シリカゲル・カラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得
た。
【００８０】 ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−３ −ニトロ−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数１】 （１−メトキシメチル−プロピル）−［６−メチル−３−ニトロ−２−（４− トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン
【数２】 ２−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−ニト ロ−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数３】 ３−メトキシ−２−［４−（１−メトキシメチル−プロピルアミノ）−６−メ チル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンズアルデヒド
【数４】 ［２−（２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６− メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル ）−アミン
【数５】 ［２−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル −３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−ア ミン
【数６】 ［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−メチル−３−ニトロ−ピリジ ン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数７】 ［２−（２−ブロモ−６−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル −３−ニトロ−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−ア ミン
【数８】 （１−メトキシメチル−プロピル）−［６−メチル−３−ニトロ−２−（２， ４，６−トリメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン
【数９】
【００８１】 実施例２ ２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２− （２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミ ド 乾燥ＴＨＦ中のＮ−４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン（２５０ｍｇ
，０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（８６ｍｇ，０．７６３
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）とを０℃にお
いて加えた。得られた混合物を室温に温度上昇させ、１時間撹拌した。この混合
物を水によってクエンチして、酢酸エチルによって抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させて、標題化合物を固体として得
た。この固体をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、２８
０ｍｇ（９１％）の黄褐色結晶、ｍｐ．１５２−１５４℃を得た。
【数１０】 上記パラグラフにおける方法と同様な方法によって、下記化合物を製造した。
【００８２】 ３−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２− （２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン アミド
【数１１】 ２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２− （２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン アミド
【数１２】
【００８３】 実施例３ Ｎ３−アリル−Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン 乾燥ＴＨＦ中のＮ−４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジアミン（５００ｍｇ
，１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（１．６ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を−７８℃において加えた。−７８
℃において１０分間撹拌した後に、臭化アリル（０．１３ｍｌ，１．５２ｍｍｏ
ｌ）を加え、得られた混合物をこの温度において２０分間撹拌してから、室温に
一晩温度上昇させた。この混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルによって
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させて
、標題化合物を緑青色油状物として得た。この油状物を、ヘキサン中５％酢酸エ
チルを溶離剤として用いてシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製
して、黄色結晶、ｍｐ．８６−８８℃を得た。
【数１３】 下記化合物を同様な方法によって製造した。
【００８４】 Ｎ３−（３−クロロ−プロピル）−Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メ チル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジア ミン
【数１４】 Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ３−プロパ−１，２−ジエ ニル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３，４−ジア ミン
【数１５】
【００８５】 実施例４ ２−［３−アミノ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６ −メチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール １２ｍｌの１：１のＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏ中の２−［２−（４−クロロ−２，６−
ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−（Ｓ）−イ
ルアミノ］−ブタン−１−オール（１２０ｍｇ）とＦｅ（７３ｍｇ）との混合物
を２時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮乾燥させた。残渣を水によってクエ
ンチし、ｐＨ１２に塩基性化し、セライトに通して濾過した。濾液をクロロホル
ムによって抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ、濃縮して，
標題化合物を黄色固体として得た。この固体をシリカゲル・カラムクロマトグラ
フィーによって溶離剤として１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて精製して、標
題化合物を白色固体、ｍｐ．１６１−１６２℃として得た。
【数１６】
【００８６】 実施例５ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ＤＭＳＯ中の４−クロロ−６−メチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル
−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル（７７ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）
と１−エチル−プロピル−アミンとの混合物を１２０℃において４時間加熱した
。この混合物を飽和塩化アンモニウム、水、ブラインによってクエンチし、酢酸
エチルによって抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、１４０ｍｇの黄色固体
を得た。
【数１７】
【００８７】 実施例６ ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ＤＭＳＯ中の４−クロロ−６−メチル−２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル
−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステルと１−エチル−プロピル−アミンと
の混合物を１２０℃において１６時間加熱した。この混合物を水、ブラインによ
ってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮乾燥さ
せた。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてヘ
キサンからヘキサン中３％酢酸エチルまでを用いて精製して、標題化合物を白色
固体として得た。
【数１８】
【００８８】 実施例７ ４−（１−エチル−プロプ−２−イニルアミノ）−６−メチル−２−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル ＤＭＳＯ中の４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェ
ノキシ）−ニコチン酸メチルエステルと１−エチル−プロピル−アミンとの混合
物を１３０℃において一晩加熱した。この混合物を水、ブラインによってクエン
チし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣
をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た
。
【数１９】
【００８９】 実施例８ ４−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２− （２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル ＤＭＳＯ中の４−クロロ−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−６
−メチル−ニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）と（Ｓ
）−２−アミノ−１−ブタノール（６９６ｍｇ，７．８２ｍｍｏｌ）との混合物
を１３０℃油浴中で２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水によって
クエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、水によって洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させて、６１０ｍｇの粗
生成物を油状物として得た。この油状物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーによって、溶離剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いて精製して、標題
化合物を得た。
【数２０】
【００９０】 実施例９ ４−（１−エチル−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（ ２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル ＤＭＳＯ中の４−クロロ−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−６
−メチル−ニコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と３−
アミノ−ペンタン−２−オール（３２０ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）との混合物を
１３０℃油浴中で２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水によってク
エンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、水によって洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させて、２８０ｍｇの粗生
成物を油状物として得た。この油状物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー
によって、溶離剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて精製して、標題化
合物を黄色固体、ｍｐ．１１６−１２０℃として得た。
【数２１】
【００９１】 実施例１０ ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−ヒ ドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ＤＭＳＯ中の４−クロロ−２−（４−ブロモ−２，６−トリメチル−フェノキ
シ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（８５０ｍｇ）と（Ｓ）−２−ア
ミノ−１−ブタノールとの混合物を１３０℃油浴中で２４時間加熱した。この混
合物を室温に冷却し、水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有
機層を分離し、水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
濃縮乾燥させて、７６４ｍｇの粗生成物を油状物として得た。この油状物をシリ
カゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【数２２】
【００９２】 実施例１１ ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−メ トキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ＤＭＳＯ中の４−クロロ−２−（４−ブロモ−２，６−トリメチル−フェノキ
シ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルと１−メトキシメチル−プロピル
アミンとの混合物を１３０℃油浴中で２４時間加熱した。この混合物を室温に冷
却し、水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、
水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させて
、粗生成物を得た。この粗化合物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物を得た。
【００９３】 実施例１２ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル １−メチル−２−ピロリジノン中の４−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−
ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（９．０００
ｇ，２６．４５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（１２．７ｍ
ｌ）との混合物を１３０℃において２時間加熱し、次に１００℃において一晩加
熱した。この混合物を室温に冷却し、氷−水中に注入し、酢酸エチルによって希
釈した。有機層を分離し、水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、濃縮乾燥させて、１３．６ｇの粗生成物を淡黄色油状物として得た。
この油状物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてク
ロロホルムからクロロホルム中２％ＭｅＯＨまでを用いて精製して、６．６８３
９ｇ（６４％）の標題化合物を白色ガラス泡状物として得た。このガラス泡状物
をヘキサンと共に磨砕して、白色固体を得た。この固体をジイソプロピルエーテ
ルから再結晶して、白色結晶、ｍｐ．１２２．５−１２４℃を得た。
【数２３】
【００９４】 実施例１３ ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−ヒドロ キシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル １−メチル−２−ピロリジノン中の４−クロロ−２−（４−クロロ−２−メト
キシ−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルと（Ｓ）−２−ア
ミノ−１−ブタノールとの混合物を１３０℃において一晩加熱した。この混合物
を室温に冷却し、氷−水中に注入し、酢酸エチルによって希釈した。有機層を分
離し、水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥
させた。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物を固体、ｍｐ．９２．８−９３．８℃として得た。
【数２４】
【００９５】 実施例１４ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２ −ヒドロキシ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル １−メチル−２−ピロリジノン中の４−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−
ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ
，１．４７ｍｍｏｌ）と３−アミノ−ペンタン−２−オール（７５８ｍｇ，７．
３５ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃油浴中で２４時間加熱した。この混合物を
室温に冷却し、水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を
分離し、水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾
燥させて、油状物を得た。この油状物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー
によって、溶離剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて精製して、標題化
合物を白色結晶、ｍｐ．１３３−１３５℃として得た。
【数２５】
【００９６】 実施例１５ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２ −メトキシ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル 乾燥ＴＨＦ中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（
１−エチル−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチ
ルエステル（５０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨを加え、２０分
間撹拌した。過剰なＭｅＩを加え、得られた混合物を室温において一晩撹拌した
。この混合物を室温に冷却し、水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出
した。有機層を分離し、水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、濃縮乾燥させて、油状物を得た。この油状物をシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィーによって、溶離剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて精
製して、標題化合物を透明な油状物として得た。
【数２６】
【００９７】 実施例１６ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２ −オキソ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２
−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルのＤ
ｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化によって、標題化合物を製造した。シリカゲル・カラ
ムクロマトグラフィー後に、白色固体が得られた。
【数２７】
【００９８】 実施例１７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ホルミル− プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルのＤｅｓｓ
−Ｍａｒｔｉｎ酸化によって、標題化合物を製造した。カラムクロマトグラフィ
ー後に、標題化合物が得られた。
【数２８】
【００９９】 実施例１８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（４−エ チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−ニコチン酸メチ ルエステル 乾燥ＴＨＦ中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（
１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエス
テル（１０６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と、トリホスゲン（２７ｍｇ，０．０９
０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）との混合物
を室温において２時間撹拌した。この混合物を水によってクエンチし、酢酸エチ
ルによって抽出した。有機層を分離し、水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させて、１３．６ｇの粗生成物を白色ガラス泡
状物として得た。この泡状物をヘキサン／ジエチルエーテルと共に磨砕して、白
色固体、ｍｐ．１４４−１４５．５℃を得た。
【数２９】
【０１００】 実施例１９ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−｛１−［ （２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−プロピルアミノ｝−６−メチル −ニコチン酸メチルエステル ジクロロエタン中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４
−（１−ホルミル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
の溶液に、２−アミノ−エタノール、シアノホウ水素化ナトリウム、酢酸、無水
硫酸ナトリウムを加えた。得られた混合物を加熱還流させ、室温に冷却した。こ
の混合物を水によってクエンチし、クロロホルムによって抽出した。有機層を分
離し、水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥
させた。クロマトグラフィー後に、標題化合物が白色ガラス泡状物として得られ
た。
【数３０】
【０１０１】 実施例２０ ４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−６−メチル−２−（ ２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル １−メチル−２−ピロリジノン中の４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステルと１−エチル−プロ
ピル−アミンとの混合物を１３０℃において、出発物質が消耗されるまで、加熱
した。この混合物を水、ブラインによってクエンチし、酢酸エチルによって抽出
した。有機層を乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲル・カラムクロマト
グラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【数３１】
【０１０２】 実施例２１ ４−［エチル−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−アミノ］−６−メ チル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステ ル 塩化メチレン中の４−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−６
−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエ
ステルと、塩化メタンスルホニルと、トリエチルアミンとの混合物を室温におい
て、全ての出発物質が消耗されるまで、撹拌した。この混合物を水、ブラインに
よってクエンチし、塩化メチレンによって抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮乾
燥させた。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を得た。
【数３２】
【０１０３】 実施例２２ ４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−チオフェン−２−イルメチル−アミノ］ −６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチ ルエステル １−メチル−２−ピロリジノン中の４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステルと２−［（チオフェ
ン−２−イルメチル）−アミノ］−エタノールとの混合物を１３０℃において一
晩加熱した。この混合物を水、ブラインによってクエンチし、酢酸エチルによっ
て抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【数３３】
【０１０４】 実施例２３ 適当な４−クロロ−６−メチル−２−（置換フェノキシ）−ニコチン酸アルキ
ルエステルから、適当なアルキル−又はジアルキル−アミンと共に出発して、実
施例５の方法と同様な方法によって、下記化合物を製造した。
【０１０５】 ４−（２，２−ジメチル−４−フェニル−［１，３］ジオキサン−５−イルア ミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン 酸メチルエステル ；
【数３４】 ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−ヒ ドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸エチルエステル ；
【数３５】 ４−［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−６−メチル−２−（２ ，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル ；
【数３６】 ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ，Ｒ）−＆（ Ｓ，Ｓ）−（１−エチル−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニ コチン酸メチルエステル ；
【数３７】 ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｒ）−（１−ヒ ドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ；
【数３８】 ４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−６−メチル −２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル ；
【数３９】 ４−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−６−メチル−２ −（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル ；
【数４０】 ４−（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エチルアミノ）−６−メチル− ２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル ；
【数４１】 ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２ −ヒドロキシ−ブチルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ；
【数４２】
【０１０６】 実施例２４ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル− プロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール ； 乾燥ＴＨＦ中の４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２
，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１３０ｍｇ
，０．３３２ｍｍｏｌ）と過剰なＴＨＦ中１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム
との混合物を−７８℃において１０分間撹拌してから、室温に加温した。この混
合物をメタノールによってクエンチし、室温において２０分間撹拌し、セライト
に通して濾過し、メタノールとクロロホルムとによって洗浄した。濾液を濃縮乾
燥させた。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を得た。
【数４３】
【０１０７】［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール この標題化合物は、上記パラグラフの方法と同様な方法によって製造した。
【数４４】
【０１０８】 実施例２５ ２−［３−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル− フェノキシ）−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール 乾燥ＴＨＦ中の４−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６
−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエ
ステルと、ＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウム及び塩化アルミニウムとの
混合物を加熱還流させた。この混合物を冷却し、水、２Ｎ ＮａＯＨ、次に水に
よってクエンチし、室温において１０分間撹拌した。白色固体が形成され、これ
をセライトに通して濾過し、ＴＨＦによって洗浄した。濾液を濃縮乾燥させて、
カラムクロマトグラフィー後に標題化合物を白色固体として得た。
【数４５】
【０１０９】 下記化合物を上記パラグラフの方法と同様な方法によって、対応するエステル
から出発して、それを水素化アルミニウムリチウム及び塩化アルミニウムと反応
させて製造した。 ３−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ メチル−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ペンタン−２−オール
【数４６】 ２−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシメチル−６− メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数４７】 ３−［３−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル− フェノキシ）−ピリジン−４−イルアミノ］−ペンタン−２−オール
【数４８】 ２−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−３−ヒドロキシメチ ル−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数４９】
【０１１０】 実施例２６ ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシメ チル−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール ４−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−
（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステルと
、ＴＨＦ中１Ｍ水素化アルミニウムリチウムとの混合物を室温において２時間撹
拌した。この混合物を冷却し、水、２Ｎ ＮａＯＨ、次に水によってクエンチし
、室温において１０分間撹拌した。白色固体が形成され、これをセライトに通し
て濾過し、ＴＨＦによって洗浄した。濾液を濃縮乾燥させて、カラムクロマトグ
ラフィー後に標題化合物を白色固体として得た。
【数５０】
【０１１１】 下記化合物は先行パラグラフの方法と同様な方法によって、対応メチルエステ
ルから、水素化アルミニウムリチウムと共に出発して製造した。
【０１１２】 ２−｛エチル−［３−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール
【数５１】 ４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ メチル−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ヘキサン−３−オール
【数５２】 ２−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−３−ヒドロキシメチ ル−６−メチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数５３】 ４−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ メチル−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ヘキサン−３−オール
【数５４】 ［２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４−（１−メトキシメチル −プロポキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
【数５５】
【０１１３】 実施例２７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−ヒ ドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸 ジオキサン／ＴＨＦ／水中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−４−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−
ニコチン酸メチルエステル（１１３ｍｇ）と水酸化リチウムとの混合物を室温に
おいて一晩撹拌した。この混合物を塩化アンモニウムによってクエンチし、クロ
ロホルムによって抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、７８ｍｇの標題化合
物を白色固体として得た。
【数５６】
【０１１４】 ４−（１−エチル−プロプ−２−イニルアミノ）−６−メチル−２−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸
【数５７】 ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−メ トキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸
【数５８】 ４−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルアミノ）−６−メチル−２ −（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸
【数５９】
【０１１５】 実施例２８ 下記化合物を、対応する［２−（置換フェノキシ）−３−クロロメチル−６−
メチル−ピリジン−４−イル］−（アルキル）−アミンと適当なアミンを反応さ
せることによって製造した。 ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−イソブトキシメ チル−６−メチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【数６０】 ［３−エトキシメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノ キシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【数６１】 ２−［３−ブトキシメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フ ェノキシ）−ピリジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数６２】
【０１１６】 実施例２９ １−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−エタノール 標題化合物は、４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２
，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒドをＴＨＦ
中でメチルリチウムリチウム(methyllithium lithium)と−７８℃において反応
させることによって製造した。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、所
望の化合物を単離して、６０．１％の無色油状物を得た。
【数６３】
【０１１７】 実施例３０ 酢酸４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６− トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチルエステル ［２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシメチル−６
−メチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンのアセチ
ル化によって、標題化合物を得た。
【数６４】
【０１１８】 実施例３１ ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−（１−ヒド
ロキシ−１−メチル−エチル）−６−メチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミ
ノ］−ブタン−１−オール ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルを過剰なＴ
ＨＦ中１Ｍ臭化メチルマグネシウムと室温において一晩反応させることによって
、標題化合物を製造した。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、標準の
仕上げ処理(work-up procedure)によって、標題化合物を得た。
【数６５】
【０１１９】 実施例３２ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン 乾燥ＴＨＦ中の［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−
クロロメチル−６−メチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）
−アミン（７５ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍ ＢＨ 3 （０．５９ｍｌ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌した。この混合物
を希ＨＣｌによってクエンチして、５分間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯ
Ｈ、水によって中和して、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離して、乾
燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
【数６６】
【０１２０】 実施例３３ ［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４ −イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン 乾燥ＴＨＦ中の［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−
（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノ
ール（４３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．２５
ｍｌ）中の１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウム（０．２５ｍｌ）と塩化アル
ミニウム（２８ｍｇ）とを加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌した
。この混合物を水、２ＮａＯＨ、次に水によってクエンチした。固体が形成され
、これをセライトに通して濾過し、ＴＨＦによって、次にクロロホルムによって
洗浄した。濾液を濃縮乾燥させた。残渣を水と酢酸エチルとによって希釈した。
有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗物質を得た。シリカゲル・クロマトグ
ラフィー後に、標題化合物を単離した。
【数６７】
【０１２１】 実施例３４ ［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン 実施例１４５の方法と同様な方法によって、標題化合物を白色固体として製造
した。
【数６８】
【０１２２】 実施例３５ ４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチル−ピリジン− ２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド 乾燥ＴＨＦ中の［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，
６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンの溶
液に、−７８℃においてｎ−ブチルリチウムを加えた。−７８℃において１０分
間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、得られた混合物を−７
８℃において２０分間撹拌し、ドライアイス浴を除去した。５分間撹拌した後に
、混合物を希ＨＣｌ(diluted HCl)、水によってクエンチし、ｐＨ７．５に調節
し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾燥させた
。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を得た。
【数６９】
【０１２３】 実施例３６ ｛４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチル−ピリジン −２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−メタノール メタノール中の４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチ
ル−ピリジン−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドとホウ
水素化ナトリウムとの混合物を室温において撹拌した。標準の仕上げ処理と精製
後に、標題化合物を固体として得た。
【数７０】
【０１２４】 実施例３７ （１−エチル−プロピル）−［２−（４−メトキシメチル−２，６−ジメチル
−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−アミン 乾燥ＴＨＦ中の｛４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメ
チル−ピリジン−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−メタノー
ルの溶液に、油中の６０％ＮａＯＨを加えて、５分間撹拌した。過剰なＭｅＩを
加えて、室温において２時間撹拌した。標準の仕上げ処理と精製後に、標題化合
物を透明な金色油状物として得た。
【数７１】
【０１２５】 実施例３８ ［２−（４−エチル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン 乾燥ＴＨＦ中の［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，
６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンの溶
液に、−７８℃においてｎ−ブチルリチウムを加えた。−７８℃において１０分
間撹拌した後に、ヨウ化エチルを加え、得られた混合物を−７８℃において３０
分間撹拌し、ドライアイス浴を除去した。５分間撹拌した後に、混合物をブライ
ンによってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥さ
せ、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して
、標題化合物を得た。
【数７２】
【０１２６】 実施例３９ ２−｛４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチル−ピリ ジン−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロパン−２−オー ル 乾燥ＴＨＦ中の［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，
６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンの溶
液に、−７８℃においてｎ−ブチルリチウムを加えた。−７８℃において１０分
間撹拌した後に、アセトンを加え、得られた混合物を−７８℃において３０分間
撹拌した。ドライアイス浴を除去した。５分間撹拌した後に、混合物をブライン
によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ
、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物を得た。
【数７３】
【０１２７】 実施例４０ １−｛４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチル−ピリ ジン−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−エタノール 乾燥ＴＨＦ中の［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，
６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンの溶
液に、−７８℃においてｎ−ブチルリチウムを加えた。−７８℃において１０分
間撹拌した後に、アセトアルデヒドを加え、得られた混合物を−７８℃において
３０分間撹拌し、ドライアイス浴を除去した。５分間撹拌した後に、混合物をブ
ラインによってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾
燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を得た。
【数７４】
【０１２８】 実施例４１ （１−エチル−プロピル）−［２−（４−イソプロペニル−２，６−ジメチル −フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−アミン ２−｛４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチル−ピリ
ジン−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−プロパン−２−オー
ルをＢｕｒｇｅｓｓ内部塩（Ｅｔ3ＮＳ（Ｏ）2ＮＣＯＯＭｅとベンゼン中で還流
させながら３０分間反応させることによって、標題化合物を製造した。
【数７５】
【０１２９】 実施例４２ （１−エチル−プロピル）−［２−（４−イソプロピル−２，６−ジメチル− フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−アミン 酢酸エチル中、５５ｐｓｉにおいて触媒として１０％Ｐｄ／ｃを用いて、全て
の出発物質が消耗されるまで、（１−エチル−プロピル）−［２−（４−イソプ
ロペニル−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４
−イル］−アミンを水素化することによって、標題化合物を製造した。標題化合
物は精製後に油状物として得られた。
【数７６】
【０１３０】 実施例４３ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−（１−エチル−アリル）−アミン ４−（１−エチル−プロプ−２−イニルアミノ）−６−メチル−２−（２，４
，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸を水素化アルミニウムリチウムと
塩化アルミニウムとによって還元して、標題化合物を透明な油状物として製造し
た。
【数７７】
【０１３１】 実施例４４ （１−エチル−プロピル）−［２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル−フェ ノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−アミン 乾燥ＴＨＦ中の［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，
６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミンの溶
液に、−７８℃においてｎ−ブチルリチウムを加えた。−７８℃において１０分
間撹拌した後に、（ＰｈＳＯ2）2ＮＦを加え、得られた混合物を−７８℃におい
て３０分間撹拌し、ドライアイス浴を除去した。５分間撹拌した後に、混合物を
ブラインによってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、
乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を得た。
【数７８】
【０１３２】 実施例４５ ２−［２−（２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン −４−イルアミノ］−ブタン−１−オール 実施例３３の方法と同様な方法によって、標題化合物を製造した。
【数７９】
【０１３３】 実施例４６ ２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール 乾燥ＴＨＦ中の２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒ
ドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルの
溶液に、ジエチルエーテル中１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０．２５ｍ
ｌ）と塩化アルミニウムとを加えた。得られた混合物を２時間加熱還流させた。
この混合物を水、２ＮａＯＨ、次に水によってクエンチし、撹拌した。固体が形
成され、これをセライトに通して濾過し、次に水と酢酸エチルとによって洗浄し
た。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、精製して、標題化合物を白色固体とし
て得た。
【数８０】
【０１３４】 先行パラグラフの方法と同様な方法によって、対応する２−（置換フェノキシ
）−４−（アルキルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルを水素化
アルミニウムリチウム及び塩化アルミニウムと共に用いて、下記化合物を製造し
た。 ３−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イルアミノ］−ペンタン−２−オール
【数８１】 ３−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチ ル−ピリジン−４−イルアミノ］−ペンタン−２−オール
【数８２】
【０１３５】 実施例４７ ベンジル−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリジン−４−イル］−エチル−アミン ２５ｍｌのトルエン中の４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−
トリメチル−フェノキシ）−ピリジン（２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と、ベ
ンジルエチルアミン（１２７ｍｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）2
（３．６ｍｇ，０．０１５６ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（９．７ｍｇ，０．０１
５６ｍｍｏｌ）と、カリウムｔ−ブトキシド（１０５ｍｇ，０．７８１ｍｍｏｌ
）との混合物を２時間加熱還流させた。この混合物を室温に冷却し、水によって
クエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2
ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。この粗物質をシリカゲル・カ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【数８３】
【０１３６】 先行パラグラフの方法と同様な方法によって、適当な４−ブロモ−２−（置換
フェノキシ）−３−メチル−６−アルキル又はアルコキシ−ピリジンを適当なア
ミンと共に用いて、下記化合物を製造した。 ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数８４】 ２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イルアミノ］−３−フェニル−プロパン−１−オール １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ８．６（ｄ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，
５Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．１６９ｓ，１Ｈ），４．０９９ｄ，１Ｈ）
，３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，２Ｈ）
，２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．
０５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ． ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数８５】 ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−（１−エトキシメチル−プロピル）−アミン
【数８６】 ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェノキシ）−ピリ ジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数８７】 ［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−６− メチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【数８８】 （１−エチル−プロピル）−［３−メトキシ−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン
【数８９】
【０１３７】 ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−３−プ ロピル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン ［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−３−プ ロピル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【数９０】 （１−エチル−プロピル）−［６−メチル−３−プロピル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン ［２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−６− メチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【数９１】 ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−６− メチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【数９２】 ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−６− メチル−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数９３】
【０１３８】 ［２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−６− メチル−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数９４】 ［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−６−メチ ル−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数９５】 ［２−（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−６ −メチル−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数９６】 （１−メトキシメチル−プロピル）−［３−メトキシ−６−メチル−２−（２ ，４，６−トリメトキシ−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン
【数９７】 ［３−メトキシ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６ −メチル−ピリジン−４−イル］−（１−エトキシメチル−プロピル）−アミン
【数９８】 ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−エトキシ−６− メチル−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数９９】
【０１３９】 実施例４８ ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチ ル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール 乾燥ＴＨＦ中の［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル
）−プロピル］−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，
６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−アミンの溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドを室温において加えた。この混合物を室温におい
て２時間撹拌し、水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層
を分離し、乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅによって、溶離剤
としてヘキサン中１５％酢酸エチルを用いて精製して，標題化合物を白色固体と
して得た。
【数１００】
【０１４０】 先行パラグラフの方法と同様な方法によって、対応するｔｅｒｔ−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシメチル誘導体から、テトラブチルアンモニウムフルオリ
ドと共に出発して、下記化合物を製造した。 ２−［３−メトキシ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ シ）−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数１０１】 ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシ− ６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数１０２】 ４−［４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−３−メトキシ−６− メチル−ピリジン−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
【数１０３】
【０１４１】 実施例４９ ３−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチ ル−ピリジン−４−イルアミノ］−ペンタン−２−オール 室温における２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３
，６−ジメチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール、
塩化メチレンのＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ酸化と、その後のＴＨＦ中の臭化メチル
マグネシウムを用いたグリニャール反応とによって標題化合物を製造した。
【数１０４】
【０１４２】 実施例５０ ２−［２−メチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン −４−イルアミノ］−ブタン−１−オール １６０℃において２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）
−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸を、全
ての出発物質が消耗されるまで加熱することによって、標題化合物を油状物とし
て製造した。
【数１０５】
【０１４３】 実施例５１ （１−エチル−プロプ−２−イニル）−［２−メチル−６−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン 実施例１６３の方法と同様な方法によって、標題化合物を製造した。
【数１０６】
【０１４４】 実施例５２ ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−オール 塩化メチレン中の［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３
−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−
アミンの溶液に、０℃においてＢＢｒ3を加え、時間撹拌した。この混合物を水
によってクエンチし、クロロホルムによって抽出した。有機層を分離し、乾燥さ
せ、濃縮して、標題化合物を得た。
【数１０７】
【０１４５】 上記パラグラフの方法と同様な方法によって、適当な［２−（置換フェノキシ
）−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル］−（アルキル）−アミン
からＢＢｒ3又はＢＣｌ3と共に出発して、下記化合物を製造した。 ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−オール
【数１０８】 ４−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２− （２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−オール
【数１０９】 ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−オール
【数１１０】 ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−オール
【数１１１】
【０１４６】 実施例５３ クロロ酢酸４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルエステル ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ
メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−オールをＴＨＦ中で塩化クロロアセチル
／トリエチルアミンと０℃〜室温において反応させて、標題化合物を製造した。
【数１１２】 実施例５４ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−［（１−エチル− プロピル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ピリジン−３−オール
【数１１３】 実施例５５ ［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
【数１１４】 実施例５６ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルバルデヒド
【数１１５】 実施例５７ （１−エチル−プロピル）−［３−［（１−エチル−プロピルイミノ）−メチ ル］−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン− ４−イル］−アミン
【数１１６】
【０１４７】 ２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチル エステル 乾燥ＴＨＦ中のジメチルマロネート（６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と油中６
０％ＮａＨ（２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）との溶液に、［３−クロロメチル−
６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イ
ル］−（１−エチル−プロピル）−アミン・塩化水素（５０ｍｇ，０．１４６ｍ
ｍｏｌ）を室温において１時間かけて加えた。この混合物を水によってクエンチ
し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾燥させた
。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を透明な油状物として得た。
【数１１７】 実施例５９ ２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジイソプ ロピルエステル 実施例５８１の方法と同様な方法によって、標題化合物を製造した。
【数１１８】
【０１４８】 実施例６０ ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−３−ニトロ−２−（２，４， ６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン 乾燥ＴＨＦ中の２−クロロ−４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−
３−ニトロ−ピリジン（５００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリメ
チルフェノール（２８９ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）との混合物に、カリウムｔ−
ブトキシドを加えた。得られた混合物を室温において一晩撹拌した。この混合物
を水、ブラインによってクエンチし、酢酸エチルによって３回抽出した。有機層
を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾燥させた。シリカゲル・カラムクロ
マトグラフィー精製後に、標題化合物が淡黄色結晶、ｍｐ．１０６−１０９℃と
して得られた。
【数１１９】
【０１４９】 実施例６１ ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ ル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン エタノール中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−３−ニトロ−
２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン（１５０ｍｇ，０．４
１８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）との混合物を、５０ｐｓｉにおい
て１５時間水素化した。さらに１０Ｐｄ／Ｃを加え、得られた混合物をさらに２
４時間水素化した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾燥させ
て、２００ｍｇの粗物質を得た。カラムクロマトグラフィー後に、標題化合物が
対応するＨＣｌ塩として、白色固体、ｍｐ．９６−９８℃として得られた。
【０１５０】 実施例６２ ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ チル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−ジメチル−アミン 乾燥ＴＨＦ中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４
，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミンの溶液に、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドを−７８℃において加えた。−７８℃におい
て１０分間撹拌した後に、過剰なヨウ化メチルを加えた。水によってクエンチし
、酢酸エチルによって抽出した後に標題化合物が単離された。この粗物質をシリ
カゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄褐色泡状
物として得た。
【０１５１】 実施例６３ Ｎ−［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−スクシンアミド酸 塩化メチレン中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，
４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルアミン（１００ｍｇ，
０．３０４ｍｍｏｌ）と、無水コハク酸（３１ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）と、
トリエチルアミンとの混合物を室温において一晩撹拌した。この混合物を水によ
ってクエンチし、塩化メチレンによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、
濃縮して、固体を得た。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、標題化合
物が白色結晶として単離された。
【数１２０】
【０１５２】 実施例６４ ４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−２−［３−（２，４， ６−トリメチル−ピリジノキシ）］−ピリジン 乾燥ＴＨＦ中の３−ペンタノール（０．１１ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウ
ム（油中６０％，２０ｍｇ）を加えた。５分間撹拌した後に、ＴＨＦ中の４−ク
ロロ−２，５−ジメチル−６−［３−（２，４，６−トリメチル−ピリジノキシ
）］−ピリジン（９２ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＤＭＳＯを
加え、得られた混合物を１３０℃油浴において一晩加熱した。この混合物を水、
ブラインによってクエンチし、酢酸エチルによって３回抽出した。有機層を分離
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾燥させた。シリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィー精製後に、標題化合物を透明な油状物として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）
，４．２１（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１
９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ
，４Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ この油状物を対応するＨＣｌ塩として調製して、白色固体（６３ｍｇ）を得た。 下記実施例６５と６６の標題化合物は、実施例６４の方法と同様な方法によっ
て、適当な６−アルキル−４−クロロ−又はブロモ−３−メチル−２−（２，４
，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジンから３−ペンタノール／ＮａＨと共
に出発して、製造した。
【０１５３】 実施例６５ ６−エチル−４−（１−エチル−プロポキシ）−３−メチル−２−（２，４， ６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン
【数１２１】 実施例６６ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチル− フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン 無色油状物
【数１２２】
【０１５４】 実施例６７ ［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−イル ］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン 乾燥ＴＨＦ中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４
，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ニコチン酸（２４０ｍｇ，０．６７３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニウムとを加えた
。得られた混合物を３時間加熱還流させた。この混合物を０．１ｍｌの水と０．
１ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨとによってクエンチし、次に水と酢酸エチルとによって
クエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、２５０ｍｇの褐色油状物
を得た。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、１７０ｍｇ（７８％）の
標題化合物を得て、これを白色固体、ｍｐ．１３２−１３３℃としてのＨＣｌ塩
として調製した。
【数１２３】
【０１５５】 実施例６８ ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ チル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール 乾燥ＴＨＦ中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４
，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ニコチン酸（１００ｍｇ，０．２８１ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3．ＤＭＳを加えた。得られた混合物を一晩加熱還流さ
せた。この混合物を希ＨＣｌによってクエンチし、３０分間撹拌し、７．５〜８
．５にｐＨ調節し、次に酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥さ
せ、濃縮して、１００ｍｇの褐色油状物を得た。シリカゲル・カラムクロマトグ
ラフィー後に、９１ｍｇ（９５％）の標題化合物を白色泡状物として得た。
【数１２４】
【０１５６】 実施例６９ ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ チル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−オキソ−アセトニトリル ベンゼン中で［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４
，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノールを塩
化チオニルと反応させ、濃縮乾燥させ、次にシアン化ジエチルアルミニウムと反
応させて、標題化合物を製造した。標準の仕上げ処理及びシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィー後に、標題化合物を黄色結晶、ｍｐ．１０８−１１０℃として
得た。
【数１２５】
【０１５７】 実施例７０ ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ チル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−イミダゾル−１−イル−メタ ノン ２ｍｌのＤＭＦ中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２
，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ニコチン酸（２５０ｍｇ，０．７０
１ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１９０ｍｇ．１．１９ｍｍ
ｏｌ）を加え、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。標準の仕上げ処理
及びシリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、２６０ｍｇ（９１．２％）の
標題化合物を金色結晶、ｍｐ．１２０−１２２℃として得た。
【数１２６】
【０１５８】 実施例７１ ２−［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−プロパン−２−オール ＴＨＦ中で［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，
６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−イミダゾル−１−
イル−メタノンを過剰なＭｅＭｇＢｒと室温において反応させることによって、
標題化合物を製造した。標準の仕上げ処理及びシリカゲル・カラムクロマトグラ
フィー後に、標題化合物を黄褐色固体、ｍｐ．８１−８３℃として得た。
【数１２７】
【０１５９】 実施例７２ ２−［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチル エステル ベンゼン中で［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４
，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノールを塩
化チオニルと反応させ、濃縮乾燥させ、続いてＤＭＳＯ中でメチルマロネート／
ＮａＨと反応させることによって、標題化合物を製造した。標準の仕上げ処理及
びシリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、標題化合物を固体、ｍｐ．９６
−９８℃として得た。
【数１２８】
【０１６０】 実施例７３ ３−［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸 ２−［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト
リメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチル
エステルを還流下でホスホイック／水(phosphoic/water)によって加水分解して
、標題化合物を白色泡状物として得た。
【数１２９】
【０１６１】 実施例７４ ［３−アミノメチル−４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−ピリジ ン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン ベンゼン中で［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４
，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノールを塩
化チオニルと反応させ、濃縮乾燥させ、続いて室温においてＮＨ3（ｇ）と反応
させて、標題化合物を製造した。標準の仕上げ処理及びシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィー後に、標題化合物を金色油状物として得た（８０％）。
【数１３０】
【０１６２】 実施例７５ ２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２ ，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−アセ トアミド ３−アミノメチル−４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−ピリジン
−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミンを塩化クロロア
セチルによってアシル化することによって、標題化合物を製造した。標準の仕上
げ処理及びシリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、標題化合物をオフホワ
イト色結晶、ｍｐ．１４２−１４４℃として得た。
【数１３１】
【０１６３】 実施例７６ ［３−ジメチルアミノメチル−４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル −ピリジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン塩酸 塩 ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ
チル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノールをベンゼン中で塩
化チオニルと反応させ、濃縮乾燥させ、続いて室温においてジメチルアミンと反
応させることによって、標題化合物を製造した。標準の仕上げ処理及びシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフィー後に、標題化合物を油状物として得た。対応ＨＣ
ｌ塩を白色固体、ｍｐ．８５−８８℃として調製した。
【数１３２】
【０１６４】 実施例７７ ジチオカルボン酸Ｏ−エチルエステルＳ−［４−（１−エチル−プロポキシ）− ６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３ −イルメチル］エステル ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ
チル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノールをベンゼン中で塩
化チオニルと反応させ、濃縮乾燥させ、続いて室温においてＮａＳＣＳＯＥｔと
反応させることによって、標題化合物を製造した。標準の仕上げ処理及びシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィー後に、標題化合物を白色固体、ｍｐ．５５−５
７℃として調製した。
【数１３３】
【０１６５】 実施例７８ ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル −フェニルアミノ）−ニコチンアミド ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェニルアミノ）−ニコチン酸をベンゼン中で塩化チオニルと反応させ、濃
縮乾燥させ、続いて室温においてＮＨ3（ｇ）と反応させることによって、標題
化合物を製造した。標準の仕上げ処理及びシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ー後に、標題化合物を油状物として得た。対応ＨＣｌ塩をオフホワイト色固体、
ｍｐ．１８５−１８７℃として調製した。
【数１３４】
【０１６６】 実施例７９ ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル −フェニルアミノ）−ニコチノニトリル ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェニルアミノ）−ニコチンアミドをＴＨＦ中でトリホスゲン／トリエチル
アミンと反応させることによって、標題化合物を製造した。
【数１３５】
【０１６７】 実施例８０ ４−（１−エチル−プロポキシ）−６，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェニルアミノ）−ニコチンアミド ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェニルアミノ）−ニコチン酸をベンゼン中で塩化チオニルと反応させ、濃
縮乾燥させ、続いて室温においてジメチルアミンと反応させることによって、標
題化合物を製造した。標準の仕上げ処理及びシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィー後に、標題化合物を油状物として得た。対応ＨＣｌ塩を白色固体、ｍｐ．１
９７−２００℃として調製した。
【数１３６】
【０１６８】 実施例８１ ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ ル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメ
チル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノールをベンゼン中で塩
化チオニルと反応させ、濃縮乾燥させ、続いて室温においてＤＭＳＯ中でシアン
化カリウムと反応させることによって、標題化合物を製造した。標準の仕上げ処
理及びシリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、標題化合物を淡橙色固体、
ｍｐ．１１２−１１５℃として得た。
【数１３７】
【０１６９】 実施例８２ ［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−４−（１−エチル −プロポキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール 乾燥ＴＨＦ中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（４−ブ
ロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ニコチン酸（１３０ｍｇ，０．３
０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ3．ＤＭＳを加えた。得られた混合物を一晩加熱
還流させた。この混合物を希ＨＣｌによってクエンチし、３０分間撹拌し、７．
５〜８．５にｐＨ調節し、次に、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し
、乾燥させ、濃縮して、１００ｍｇの褐色油状物を得た。シリカゲル・カラムク
ロマトグラフィー後に、１１０ｍｇ（８７．３％）の標題化合物を白色半固体と
して得た。
【数１３８】
【０１７０】 実施例８３ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−４−（１−エチ ル−プロポキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール 乾燥ＴＨＦ中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（４−ク
ロロ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−ニコチン酸の溶液に、ＢＨ3．Ｄ
ＭＳを加えた。得られた混合物を一晩加熱還流させた。この混合物を希ＨＣｌに
よってクエンチし、３０分間撹拌し、７．５〜８．５にｐＨ調節し、次に、酢酸
エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を
得た。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、標題化合物を緑色油状物と
して得た。
【数１３９】
【０１７１】 実施例８４ ［２−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−（１−エチル−プロポキ シ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール 乾燥ＴＨＦ中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２,
４−ジクロロ−フェニルアミノ）−ニコチン酸の溶液に、ＢＨ3．ＤＭＳを加え
た。得られた混合物を一晩加熱還流させた。この混合物を希ＨＣｌによってクエ
ンチし、３０分間撹拌し、７．５〜８．５にｐＨ調節し、次に、酢酸エチルによ
って抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、金色油状物を得た。シリ
カゲル・カラムクロマトグラフィー後に、標題化合物を金色油状物として得た。
【数１４０】
【０１７２】 実施例８５ ［２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４−（１−メトキシメチル −プロポキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール 実施例８４に述べた方法と同様な方法によって、対応ニコチン酸からＢＨ3．
ＤＭＳと共に出発して、標題化合物を製造した。
【数１４１】
【０１７３】 実施例８６ ［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−イミダゾル−１−イル−メタ ノン 実施例７０に述べた方法と同様な方法によって、対応ニコチン酸からカルボニ
ルジイミダゾールと共に出発して、標題化合物を製造した。
【数１４２】
【０１７４】 実施例８７ １−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−エタノン ［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−ト
リメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−イミダゾル−１−イル−メタ
ノンを塩化メチレン中で臭化メチルマグネシウム／エチルエーテルと反応させる
ことによって、標題化合物を製造した。
【数１４３】
【０１７５】 実施例８８ （１−エチル−プロピル）−［６−メチル−３−プロピル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミン
【数１４４】 実施例８９ ２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−２−メチル−マロ ン酸ジメチルエステル 実施例７２に述べた方法と同様な方法によって、標題化合物を製造した。
【数１４５】
【０１７６】 実施例９０ ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−（ ２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン 標題化合物を、対応するニコチン酸の１６０℃油浴における脱炭酸によって製
造した。ｍｐ．９８−１００℃．
【数１４６】 実施例２０４と２０５の下記標題化合物を、３−メトキシ−６−メチル−２−
（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−カルバルデヒドと臭
化アルキルマグネシウムとのＴＨＦ中での反応によって製造した。
【０１７７】 実施例９１ ２−エチル−１−［３−メトキシ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチ ル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−１−オール
【数１４７】 実施例９２ １−［３−メトキシ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ シ）−ピリジン−４−イル］−２−メチル−ブタン−１−オール
【数１４８】
【０１７８】 実施例９３ １−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−プロパン−１−オール 乾燥ＴＨＦ中の４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチ
ル−フェノキシ）−ピリジンの−７８℃溶液に、ｎＢｕＬｉを加え、この温度に
おいて２０分間撹拌した。過剰なプロピオンアルデヒドを加えて、−７８℃にお
いて２時間撹拌した。この混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルによって
抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ、濃縮した。カラムクロ
マトグラフィー後に、オフホワイト色固体、ｍｐ．１１９−１２０℃が得られた
。
【数１４９】
【０１７９】 実施例９４ ４−（１−メトキシ−プロピル）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン １−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−４−イル］−プロパン−１−オールを水素化ナトリウムと反応させ、続
いてヨウ化メチルによってクエンチして、標題化合物を製造した。
【数１５０】
【０１８０】 実施例９５ ４−（１−エトキシ−プロピル）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン １−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−４−イル］−プロパン−１−オールを水素化ナトリウムと反応させ、続
いてヨウ化エチルによってクエンチして、標題化合物を製造した。
【数１５１】
【０１８１】 実施例９６ ４−（１−アリルオキシ−プロピル）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリジン １−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−４−イル］−プロパン−１−オールを水素化ナトリウムと反応させ、続
いて臭化アリルによってクエンチして、標題化合物を製造した。
【数１５２】
【０１８２】 実施例９７ ４−（１−ブトキシ−プロピル）−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−ト リメチル−フェノキシ）−ピリジン １−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−４−イル］−プロパン−１−オールを水素化ナトリウムと反応させ、続
いてヨウ化ブチルによってクエンチして、標題化合物を製造した。
【数１５３】 実施例９３に述べた方法と同様な方法によって、適当な４−ブロモ−２−（置
換フェノキシ）−ピリジン誘導体からｎＢｕＬｉと共に出発して、続いて適当な
アルデヒドによってクエンチして、下記実施例９８〜１０２の標題化合物を製造
した。
【０１８３】 実施例９８ １−［２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ− ６−メチル−ピリジン−４−イル］−２−エチル−ブタン−１−オール
【数１５４】 実施例９９ １−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール ｍｐ．１３４−１３９℃、分析：Ｃ18Ｈ20Ｆ3ＮＯ2，計算値：Ｃ、６３．７１；
Ｈ，５．９４；Ｎ，４．１３；実測値：Ｃ、６３．５９；Ｈ，６．００；Ｎ，４
．０２． 実施例１００ １−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチ ル−ピリジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
【数１５５】
【０１８４】 実施例１０１ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−ピリジン−２−イル−メタノール
【数１５６】 実施例１０２ １−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシ− ６−メチル−ピリジン−４−イル］−２−エチル−ブタン−１−オール
【数１５７】 下記実施例１０３〜１０６の標題化合物は、ＤＭＳＯ／塩化メチレン中のＤｅ
ｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬によって又は塩化メチレン中のピリジニウムクロロクロ
メートによって対応アルコールを酸化することによって製造した。
【０１８５】 実施例１０３ １−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−プロパン−１−オン
【数１５８】 実施例１０４ １−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチ ル−ピリジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【数１５９】 実施例１０５ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−ピリジン−２−イル−メタノン
【数１６０】 実施例１０６ １−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシ− ６−メチル−ピリジン−４−イル］−２−エチル−ブタン−１−オン
【数１６１】
【０１８６】 実施例１０７ ４−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，６−ジメチ ル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン 対応アルコールをＮａＨと反応させ、続いてヨウ化エチルによってクエンチし
て、標題化合物を製造した。
【数１６２】 下記実施例１０８から１０９までの標題化合物は、対応するケトンをアルキル
リチウム又はアルキルマグネシウムと反応させることによって製造した。 実施例１０８ ２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−ブタン−２−オール
【数１６３】 実施例１０９ ３−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−ペンタン−３−オール
【数１６４】
【０１８７】 実施例１１０ １−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ −６−メチル−ピリジン−４−イル］−２−エチル−ブタン−１−オン １−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−
６−メチル−ピリジン−４−イル］−２−エチル−ブタン−１−オンをＴＨＦ又
は塩化メチレン中でＢＢｒ3又はＢＣｌ3と反応させることによって、標題化合物
を製造した。
【数１６５】
【０１８８】 実施例１１１ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ニコチンアミド 無水塩化メチレン中の４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２
−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ニコチン酸の溶液に、塩化チオニ
ルを加えた。１時間撹拌した後に、反応混合物を濃縮乾燥させた。残渣を乾燥Ｔ
ＨＦ中に溶解し、ＮＨ3（ｇ）をその中にバブルさせた。反応混合物を水によっ
てクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮
して、淡黄色固体を得た。この固体をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに
よって、溶離剤としてクロロホルム中１％メタノールを用いて精製して、標題化
合物を白色固体、ｍｐ．８５−８８℃として得た。
【数１６６】 下記実施例１１２〜１１８の標題化合物は、先行パラグラフに述べた方法と同
様な方法によって、対応ニコチン酸又はピリミジン−５−カルボン酸誘導体から
出発し、適当な求核剤によってクエンチすることによって製造した。
【０１８９】 実施例１１２ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【数１６７】 実施例１１３ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−ヒ ドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数１６８】
【０１９０】 実施例１１４ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−ヒ ドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸ヒドラジド
【数１６９】 実施例１１５ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−エチル−４−（Ｓ ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数１７０】
【０１９１】 実施例１１６ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−ヒ ドロキシメチル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数１７１】 実施例１１７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロペンチル− ４−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチ ンアミド
【数１７２】
【０１９２】 実施例１１８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ−シクロプロピルメ チル−４−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル− ニコチンアミド
【数１７３】 下記実施例２３２から２３６までの標題化合物は、実施例２２４に述べた方法
と同様な方法によって製造した。 実施例１１９ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェニルアミノ）−ニコチンアミド 褐色固体、ｍｐ．２０４−２０６℃．
【０１９３】 実施例１２０ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチ ル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸アミド
【数１７４】 実施例１２１ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェノキシ）−ニコチノニトリル
【数１７５】
【０１９４】 実施例１２２ ［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２ −イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン ２−ブロモ（又はクロロ）−４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−
３−ニトロ−ピリジンをＤＭＳＯ中で２，４，６−トリメチルアニリンと１３０
℃において加熱することによって、標題化合物を製造した。この反応混合物を水
によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ
、濃縮して、粗物質を得た。この物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【数１７６】
【０１９５】 実施例１２３ ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメ チル−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン 標題化合物は、対応する３−ニトロ誘導体をエタノール中で１０％Ｐｄ／Ｃに
よって５０ｐｓｉにおいて水素化することによって製造した。淡灰色固体が９７
％収率で得られた。
【数１７７】
【０１９６】 実施例１２４ ２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−２−（２ ，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミ ド 標題化合物は、４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−Ｎ２−（２，
４，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミンをＴＨＦ中で塩
化クロロアセチル、ＮＥｔ3によって室温においてアシル化することによって製
造した。黄褐色固体、ｍｐ．７９−８２℃が単離された。
【数１７８】
【０１９７】 実施例１２５ Ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−６−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（２，４，６−トリ メチル−フェニル）−ピリジン−２，４−ジアミン ＤＭＳＯ中のブチル−（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４
−イル）−エチル−アミン（７００ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）と２，４，６−ト
リメチルアニリンとの混合物を１４０℃油浴中で一晩加熱した。さらに０．７５
ｍｌの２，４，６−トリメチルアニリンを加え、得られた混合物をさらに４８時
間加熱した。この混合物を水、ブラインによってクエンチし、酢酸エチルによっ
て３回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾燥させた。
シリカゲル・カラムクロマトグラフィー精製後に、標題化合物が油状物として得
られた。
【０１９８】 実施例１２６ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェニルアミノ）−ニコチン酸 ＤＭＦ中で炭酸カリウムと銅との存在下において、２−クロロ−４−（１−エ
チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸とトリメチルアニリンとを加
熱することによって、標題化合物を製造した。シリカゲル・カラムクロマトグラ
フィーによって、溶媒としてクロロホルム中５％メタノールを用いて所望の生成
物を単離して、黄褐色固体、ｍｐ．１３０−１３５℃を得た。
【０１９９】 実施例１２７ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−フェニルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル ＤＭＦ中の２−クロロ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−
ニコチン酸メチルエステルと、トリメチルアニリンと、炭酸カリウムと、銅との
混合物を加熱還流させた。この混合物を塩化アンモニウムによってクエンチして
、２０分間撹拌し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルによって洗浄した。濾
液を酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾燥させた
。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてクロロ
ホルム中２％メタノールを用いて精製して、標題化合物を固体として得た。
【数１７９】
【０２００】 実施例１２８ Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−３，６−ジメチル−Ｎ２−（２，４，６− トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，４−ジアミン ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ
メチル−フェニルアミノ）−ニコチン酸をジエチルエーテル中の１Ｍ水素化アル
ミニウムリチウムと三塩化アルミニウムとによって還流下で還元することによっ
て、標題化合物を製造した。
【数１８０】 実施例１２９ ２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６ −トリメチル−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメ チルエステル
【数１８１】
【０２０１】 実施例１３０ ［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミノ）−４−（１−エチ ル−プロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール 標題化合物は、対応するニコチン酸誘導体をＴＨＦ中でＢＨ3．ＤＭＳによっ
て還流下で還元することによって、製造した。標準の仕上げ処理によって、標題
化合物が白色泡状物として得られた。
【数１８２】 実施例１３１ Ｎ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ４−（１−エチル−プロピル）− ３，６−ジメチル−ピリジン−２，４−ジアミン 実施例３３で述べた方法と同様な方法によって、標題化合物を製造した。
【数１８３】
【０２０２】 実施例１３２ ［２−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−（１−エチル−プロピル アミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−メタノール 標題化合物は、対応するニコチン酸誘導体をＴＨＦ中のＢＨ3．ＤＭＳによっ
て還流下で還元することによって製造した。
【数１８４】 実施例１３３ ２−［６−メチル−３−ニトロ−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルア ミノ）−ピリジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール 標題化合物は、２−［６−メチル−３−ニトロ−２−クロロ−ピリジン−４−
イルアミノ］−ブタン−１−オールをＤＭＳＯ中で１３０℃においてトリメチル
アニリンと共に加熱することによって製造した。
【数１８５】
【０２０３】 実施例１３４ ２−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−６−（２，４，６ −トリメチル−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸エチルエ ステル
【数１８６】 実施例１３５ ［３−アミノメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキ シ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン 実施例７５で述べた方法と同様な方法によって、標題化合物を製造した。
【数１８７】
【０２０４】 実施例１３６〜１３８の下記標題化合物は、［４−（１−エチル−プロピルア
ミノ）−６−メチル−２−（４−ハロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ピリ
ジン−３−イル］−メタノールをベンゼン中で塩化チオニルと反応させ、濃縮乾
燥させ、続いてＤＭＳＯ中でシアン化カリウムと室温において反応させることに
よって製造した。
【０２０５】 実施例１３６ ［２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル− プロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル
【数１８８】 実施例１３７ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル− プロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アセトニトリル・塩化 水素
【数１８９】 実施例１３８ ［６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］− （２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン
【数１９０】
【０２０６】 実施例１３９ ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ピ リジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール 対応するニコチン酸誘導体を１６０〜１７０℃油浴において加熱することによ
って、標題化合物を製造した。
【数１９１】
【０２０７】 実施例１４０ ［３−アミノメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）− ６−メチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イル］−（１−クロロメチル−プロピル） −アミン ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−ピリジン−
４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オールをベンゼン中で塩化チオニルと
反応させ、濃縮乾燥させ、続いてＮＨ3（ｇ）と室温において反応させることに
よって、標題化合物を製造した。標準の仕上げ処理及びシリカゲル・カラムクロ
マトグラフィー後に、標題化合物が得られた。
【数１９２】 実施例２５４と２５５の下記標題化合物は、２−［２−（４−クロロ−２，６
−ジメチル−フェノキシ）−３−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン
−１−オールをベンゼン中で塩化チオニルと反応させ、濃縮乾燥させ、続いて、
ＴＨＦ中で室温において適当なアミンと反応させることによって製造した。標準
の仕上げ処理及びシリカゲル・カラムクロマトグラフィー後に、標題化合物が得
られた。
【０２０８】 実施例１４１ ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−３ −メチルアミノメチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オ ール
【数１９３】 実施例１４２ ２−［３−アミノメチル−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ ）−６−メチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数１９４】 下記実施例１４３〜１４９の標題化合物は、２−［２−（置換フェノキシ）−
６−メチル−ピリジン−４−アルキルアミンを塩化メチレン又はクロロホルム中
で室温においてＮＢＳ又はＮＣＳによって臭素化又は塩素化することによって製
造した。
【０２０９】 実施例１４３ ［３−ブロモ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）− ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【数１９５】 実施例１４４ ２−［３，５−ジブロモ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ ）−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数１９６】 実施例１４５ ２−［３−ブロモ−６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２ −メチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数１９７】 実施例１４６ ２−［３−ブロモ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６ −メチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数１９８】
【０２１０】 実施例１４７ ２−［３−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６ −メチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数１９９】 実施例１４８ ２−［３，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ ）−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数２００】 実施例１４９ ２−［３−クロロ−６−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２ −メチル−ピリジン−４−（Ｓ）−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数２０１】
【０２１１】 実施例１５０ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（４−エ チル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−６−メチル−ニコチノニトリ ル ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸をＴＨＦ中でトリホスゲン
／ＮＥｔ3と反応させることによって、標題化合物を製造した。
【数２０２】 実施例１５１ ２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−４−（１−メトキシメチル− プロポキシ）−６−メチル−ニコチン酸
【数２０３】 実施例１５２ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチ ル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
【数２０４】 実施例１５３ Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２，５−ジメチル−Ｎ’−（２，４，６−ト リメチル−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
【数２０５】
【０２１２】 実施例１５４ ５−クロロ−Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ６−（２，４ ，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
【数２０６】 実施例１５５ ５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−メチル−Ｎ’−（２，４， ６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
【数２０７】 実施例１５６ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−６−（２，４，６−トリ メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸
【数２０８】 実施例１５７ ［４−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−２−メチル−６−（２ ，４，６−トリクロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノー ル
【数２０９】
【０２１３】 実施例１５８ ６−（１−エチル−プロポキシ）−２−Ｎ５，Ｎ５−トリメチル−Ｎ４−（２ ，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン ６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−Ｎ４−（２，４，６−トリメ
チル−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミンをＴＨＦ中でリチウムビス（
トリメチルシリル）アミドによってメチル化し、続いてヨウ化メチルによってク
エンチすることによって、標題化合物を製造した。
【数２１０】 実施例１５９ ［５−ブロモ−６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−ピリミジン− ４−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン ［５−ブロモ−６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−ピリミジン−
４−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミンをＴＨＦ中で３−
ペンタノール／ＮａＨと還流下で一晩反応させることによって、標題化合物を製
造した。標準の仕上げ処理及び精製後に、標題化合物が白色固体、ｍｐ．９４−
９６℃として得られた。
【数２１１】
【０２１４】 実施例１６０ ４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチ ル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸 ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの溶液に、ＴＨＦ中の［５−ブロモ−６−（１−エチ
ル−プロポキシ）−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−（２，４，６−トリ
メチル−フェニル）−アミンの溶液を−７８℃において加えた。１０分間撹拌し
た後に、ＣＯ2（ｇ）を−７８℃において加えて、この温度において１時間撹拌
し、次に室温にまで徐々に温度上昇させた。得られた混合物を水によってクエン
チし、ｐＨ２〜３に調節し、クロロホルムによって抽出した。有機層を分離し、
乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物を固体、ｍｐ．１１８−１２０℃として得た。
【数２１２】
【０２１５】 実施例１６１ ［４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメ チル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノール 乾燥ＴＨＦ中の４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４
，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボン酸の溶液に、
ＢＨ3．ＤＭＳを加えた。得られた混合物を加熱還流させた。この混合物を希Ｈ
Ｃｌによってクエンチし、３０分間撹拌し、７．５〜８．５にｐＨ調節してから
、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗物質
を得た。この粗物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して
、標題化合物を固体、ｍｐ．１２１−１２３℃として得た。
【数２１３】 実施例１６２ ［６−（１−エチル−プロポキシ）−５−メトキシメチル−２−メチル−ピリ ミジン−４−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン ［４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−（２，４，６−トリメ
チル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタノールをＮａＨと反応
させ、続いてＭｅＩによってクエンチすることによって、標題化合物を製造した
。
【数２１４】
【０２１６】 実施例１６３ ［５−アミノメチル−６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−ピリミ ジン−４−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン 無水塩化メチレン中の［４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−６−
（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−メタ
ノールの溶液に、塩化チオニルを加えた。１時間撹拌した後に、反応混合物を濃
縮乾燥させた。残渣を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、この中にＮＨ3（ｇ）をバブルさ
せた。この反応混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。
この反応を仕上げ処理し、標準手法によって精製して、標題化合物を得た。
【数２１５】
【０２１７】 実施例１６４ ７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチ ル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメ
チル−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミンをＢｒＣＮと、アセトニトリル
中、室温において一晩反応させることによって、標題化合物を製造した。この混
合物を水によってクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムによってｐＨ８．０に調
節して、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、
粗物質を得た。この物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物を白色固体、ｍｐ．１５９−１６１℃として得た。
【数２１６】
【０２１８】 実施例１６５ ７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチ ル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン トルエン中の４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−Ｎ２−（２，４
，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミンと、トリメチルオ
ルトホルメートと、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物との混合物を、Ｄｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ装置を用いて２４時間加熱還流させた。この混合物を一晩加熱還流さ
せた。この混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3によってクエンチし、酢酸エチルによ
って抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾燥させた。精
製後に、標題化合物を単離した。
【数２１７】 実施例１６６ ７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチ ル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オ ン ４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメ
チル−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミンをＴＨＦ中でトリホスゲン、Ｎ
Ｅｔ3と室温において反応させることによって、標題化合物を製造した。白色固
体、ｍｐ．１８４−１８６℃が単離された。
【数２１８】
【０２１９】 実施例１６７ ７−（１−エチル−プロポキシ）−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−ト リメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン− ２−オン ７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチ
ル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オ
ンをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、続いてヨウ化メチル
によってクエンチすることによって、標題化合物を製造した。ｍｐ．１５１−１
５３℃．
【数２１９】
【０２２０】 実施例１６８ （１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル− フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン ベンゼン中のＮ−４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ−２−（２
，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，３，４−トリアミン（２５
０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）と、トリメチルオルトホルメート（０．０８１ｇ，
０．７６６ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０１ｇ）との
混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて２４時間加熱還流させた。ベンゼ
ンを除去し、トルエンを加え、過剰なトリメチルオルトホルメート（０．０８４
ｍｌ）をこの反応混合物に加えた。この混合物を一晩加熱還流させた。この混合
物を水、飽和ＮａＨＣＯ3によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。
有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾燥させた。精製後に、標題化
合物を白色結晶、ｍｐ．７８−８０℃として単離した。
【０２２１】 実施例１６９ ［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミ ン トルエン中のＮ−４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ−２−（２
，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，３，４−トリアミン（２５
０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）と、トリメチルオルトアセテート（０．１８４ｇ，
１．５３２ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０１ｇ）との
混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて３時間加熱還流させた。この混合
物を水、ブラインによってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を
分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾燥させた。精製後に、標題化合物を白
色結晶、ｍｐ．１０１−１０３℃として得た。
【数２２０】
【０２２２】 実施例１７０ Ｎ７−（１−エチル−プロピル）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチ ル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２，７−ジアミン Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメ
チル−フェニル）−ピリジン−２，３，４−トリアミンをＢｒＣＮと、アセトニ
トリル中、室温において一晩反応させることによって、標題化合物を製造した。
この混合物を水によってクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムによってｐＨ８．
０に調節して、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮
して、粗物質を得た。この物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物を褐色固体、ｍｐ．１５８−１６０℃として得た。
【数２２１】
【０２２３】 実施例１７１ ６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６ −トリメチル−フェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン ６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−９−（２，４，６−トリ
メチル−フェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンをＴＨＦ中でリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドによってメチル化し、続いてヨウ化メチルに
よってクエンチすることによって、標題化合物を製造した。
【数２２２】
【０２２４】 実施例１７２ ６−（１−エチル−プロポキシ）−２，７−ジメチル−９−（２，４，６−ト リメチル−フェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン ６−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−９−（２，４，６−トリメチ
ル−フェニル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンをＴＨＦ中でリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドによってメチル化し、続いてヨウ化メチルによっ
てクエンチすることによって、標題化合物を製造した。
【数２２３】
【０２２５】 実施例１７３ ［２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−３− ニトロ−ピリジン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数２２４】 実施例１７４ （１−エチル−プロピル）−［２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェ ノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−アミン
【数２２５】 実施例１７５ ２−［２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメ チル−ピリジン−４−イルアミノ］−ブタン−１−オール
【数２２６】
【０２２６】 実施例１７６ ｓｅｃ−ブチル−［３−メトキシ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル− フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−アミン
【数２２７】 実施例１７７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（４−エチル−オ キサゾリジン−３−イル）−３，６−ジメチル−ピリジン
【数２２８】 実施例１７８ ４−（４−エチル−オキサゾリジン−３−イル）−２−（４−メトキシ−２， ６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン
【数２２９】
【０２２７】 実施例１７９ ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−Ｎ４−（１−メトキ シメチル−プロピル）−６−メチル−ピリジン−３，４−ジアミン
【数２３０】 実施例１８０ ３−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−ヒドロキシ メチル−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ペンタン−２−オール
【数２３１】 実施例１８１ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２ −オキソ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２３２】
【０２２８】 実施例１８２ ３−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシメ チル−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−ペンタン−２−オール
【数２３３】 実施例１８３ ３−［２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメ チル−ピリジン−４−イルアミノ］−ペンタン−２−オール
【数２３４】 実施例１８４ ４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノ キシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２３５】
【０２２９】 実施例１８５ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２ −ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチル エステル
【数２３６】 実施例１８６ ４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２， ６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２３７】
【０２３０】 実施例１８７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ メチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸 メチルエステル Ｎ−メチル−２−ピロドン（ＮＭＰ）中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチ
ル−フェノキシ）−４−クロロ−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルとＬ−
メチオニノールとの混合物を１３４℃油浴中で３時間加熱した。標準の仕上げ処
理と精製によって、標題化合物を得た。
【数２３８】
【０２３１】 実施例１８８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（Ｓ ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル 乾燥ＴＨＦ中の｛３−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）
−３−メトキシカルボニル−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−４−ヒ
ドロキシ−ブチル｝−ジメチル−スルホニウムヨージドの溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ
を−１０℃において加えた。この混合物を−１０℃において、全ての出発物質が
消耗されるまで、撹拌した。標準の仕上げ処理とシリカゲル精製によって、標題
化合物を得た。
【数２３９】
【０２３２】 実施例１８９ ｛３−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシ カルボニル−６−メチル−ピリジン−４−イルアミノ］−４−ヒドロキシ−ブチ ル｝−ジメチル−スルホニウムヨージド ＥｔＯＡｃ中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（
１−ヒドロキシメチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−６−メチ
ル−ニコチン酸メチルエステルとＭｅＩとの混合物を密封管中で加熱還流させた
。この混合物を濃縮乾燥させ、ジエチルエーテルと共に磨砕して、標題化合物を
得た。
【数２４０】
【０２３３】 実施例１９０ ４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）− ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン 酸メチルエステル
【数２４１】 実施例１９１ ４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２， ６−ジメチル−フェノキシ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数２４２】 実施例１９２ ４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノ キシ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数２４３】
【０２３４】 実施例１９３ ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（ テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
【数２４４】 実施例１９４ ４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノ キシ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数２４５】 下記実施例１９５〜２５６は、本発明の他の式Ｉ化合物［Ｒ4が−ＣＯＯＣＨ3 である］に関する。 実施例１９５〜２０９の下記標題化合物は実施例１３に述べた方法と同様な方
法によって、４−クロロ−２−（置換フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メ
チルエステルと適当なアミンとから出発して製造した。
【０２３５】 実施例１９５ ２−（４−エトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキ シメチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン 酸メチルエステル
【数２４６】 実施例１９６ ４−（１−ヒドロキシメチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）− ２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−６ −メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２４７】 実施例１９７ ２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−４−（ １−ヒドロキシメチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−６−メチ ル−ニコチン酸メチルエステル
【数２４８】
【０２３６】 実施例１９８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｒ）−（１−ヒ ドロキシメチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニ コチン酸メチルエステル Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ4Ｓ：ＭＳ：Ｍ＋１［４３９．２］ 実施例１９９ ２−（４−クロロ−２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキ シメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２４９】 実施例２００ ２−（４−クロロ−２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキ シメチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン 酸メチルエステル
【数２５０】
【０２３７】 実施例２０１ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−［（１−ヒドロキ シメチル−プロピル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ニコチン酸メチルエス テル 実施例２０２ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチ ル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２５１】 実施例２０３ ２−（２，６−ジメチル−４−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル−フ ェノキシ）−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メ チルエステル
【数２５２】 実施例２０４ ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ ルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２５３】
【０２３８】 実施例２０５ ４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２， ６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２５４】 実施例２０６ ２−（４−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−４−（１− エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２５５】 実施例２０７ ２−（４−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ）−４−（１−エ チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２５６】
【０２３９】 実施例２０８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシメ チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２５７】 実施例２０９ ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ ルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２５８】 実施例２１０ ２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロ ピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ
ルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルをＢＢｒ3と塩化メチレン
中、室温において、全ての出発物質が消耗されるまで、反応させることによって
、標題化合物を製造した。標準仕上げ処理によって、標題化合物を得た。
【数２５９】
【０２４０】 実施例２１１ ２−（４−クロロ−２−エトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ ルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２６０】 実施例２１２ ４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−２−（４− メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエ ステル
【数２６１】
【０２４１】 実施例２１３ ４−（１−カルボキシ−プロピルアミノ）−２−（４−クロロ−２，６−ジメ チル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ホルミル−
プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルと、２−メチル−２
−ブテンと、過剰なＮａＣｌＯ2と、ＮａＨ2ＰＯ4との混合物を室温において１
５分間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムによってクエンチし、ヘ
キサンによって抽出した。水層をｐＨ４に酸性化し、ジエチルエーテルによって
２回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物を得た。この
粗物質をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製して、再結晶後に
所望の生成物を白色結晶として得た。
【数２６２】
【０２４２】 実施例２１４ ４−（１−カルボキシ−プロピルアミノ）−２−（４−クロロ−２，６−ジメ チル−フェノキシ）−５−クロロ−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル この標題化合物は、実施例２１３の方法と同様な方法によって、但し、１５分
間の反応時間の代わりに、２−メチル−２−ブテンの不存在下で一晩撹拌して製
造した。
【０２４３】 実施例２１５ ４−（１−カルバモイル−プロピルアミノ）−５−クロロ−２−（４−クロロ −２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル 塩化メチレン中の４−（１−カルボキシ−プロピルアミノ）−２−（４−クロ
ロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−５−クロロ−６−メチル−ニコチン酸メ
チルエステルと、過剰な塩化チオニルとの混合物を１５分間撹拌した。この混合
物を濃縮乾燥させた。残渣を塩化メチレンによって希釈し、反応混合物中にアン
モニウムをバブルさせた。３０分間撹拌した後に、混合物を水によってクエンチ
し、塩化メチレンによって抽出した。有機層を濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲ
ルＢｉｏｔａｇｅによって精製して、標題化合物を得た。
【数２６３】 下記化合物（実施例２１６〜２２３）は、上述した方法と同様な方法によって
、メチレン中のカルボン酸と過剰な塩化チオニルとから出発して、濃縮し、アン
モニウム、アルキルアミン、ジアルキルアミン又はアルカノール（例えば、メタ
ノール、エタノール等）によってクエンチすることによって製造した。
【０２４４】 実施例２１６ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシカ ルボニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２６４】 実施例２１７ ４−（１−カルバモイル−プロピルアミノ）−２−（４−クロロ−２，６−ジ メチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２６５】 実施例２１８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（１ −メチルカルバモイル−プロピルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
【数２６６】
【０２４５】 実施例２１９ ５−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチ ル−４−（１−メチルカルバモイル−プロピルアミノ）−ニコチン酸メチルエス テル
【数２６７】 実施例２２０ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ジメチルカ ルバモイル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２６８】 実施例２２１ ５−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１ −ジメチルカルバモイル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエ ステル
【数２６９】
【０２４６】 実施例２２２ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−［１ −（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピルアミノ］−ニコチン酸メチルエス テル
【数２７０】 実施例２２３ ５−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチ ル−４−［１−ピロリジン−１−カルボニル）−プロピルアミノ］−ニコチン酸 メチルエステル
【数２７１】
【０２４７】 実施例２２４ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（１ −メチルアミノメチル−プロピルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル ジクロロエタン（２ｍｌ）中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノ
キシ）−４−（１−ホルミル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチ
ルエステル（６７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、メチルアミンと、１滴
の酢酸と、無水Ｎａ2ＳＯ4と、シアノホウ水素化ナトリウムとによって処理して
、室温において一晩撹拌した。この混合物を水によってクエンチし、塩化メチレ
ンによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルＢｉｏｔ
ａｇｅによって、溶離剤として塩化メチレン〜塩化メチレン中５％メタノールを
用いて精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。
【数２７２】 下記化合物（実施例２２５〜２２７）は、実施例２２４に述べたと同様な還元
アミノ化方法によって製造した。
【０２４８】 実施例２２５ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（１ −ピロリジン−１−イルメチル−プロピルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
【数２７３】 実施例２２６ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−シクロプロ ピルアミノメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２７４】 実施例２２７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−｛１−［（シクロ プロピルメチル−アミノ）−メチル］−プロピルアミノ｝−６−メチル−ニコチ ン酸メチルエステル
【数２７５】
【０２４９】 実施例２２８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチルアミ ノメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル アセトニトリル中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４
−（１−メタンスルホニルオキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコ
チン酸メチルエステルの溶液を、ヨウ化ナトリウム、エチルアミン及びトリエチ
ルアミンによって処理した。得られた混合物を７０℃に一晩、次に８５℃に６時
間、次に１００℃に一晩、ｔｌｃが出発物質を示さなくなるまで、加熱した。得
られた混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を
分離し、乾燥させ、濃縮し、精製して、標題化合物を油状物として得た。
【数２７６】
【０２５０】 実施例２２９ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−｛１−［（エチル −メチル−アミノ）−メチル］−プロピルアミノ｝−６−メチル−ニコチン酸メ チルエステル
【数２７７】 実施例２３０ ４−（１−ブチルアミノメチル−プロピルアミノ）−２−（４−クロロ−２， ６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２７８】 実施例２３１ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−｛１−［（シクロ プロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−プロピルアミノ｝−６−メチ ル−ニコチン酸メチルエステル
【数２７９】
【０２５１】 実施例２３２ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（１ −プロピルアミノメチル−プロピルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
【数２８０】 実施例２３３ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−｛［（フラ ン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−プロピルアミノ）−６−メチル− ニコチン酸メチルエステル
【数２８１】 実施例２３４ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−｛１−［（２−メ トキシ−エチルアミノ）−メチル］−プロピルアミノ｝−６−メチル−ニコチン 酸メチルエステル
【数２８２】
【０２５２】 実施例２３５ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ジメチルア ミノメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２８３】 実施例２３６ ４−［（２−ブチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−２−（４−クロロ −２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２８４】 実施例２３７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ，Ｓ）−（１ −エチル−２−メチルアミノ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチ ルエステル この標題化合物は、上記に示したような還元アミノ化によって、２−（４−ク
ロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２−オキソ−プロ
ピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルとメチルアミンとから出
発して製造した。
【数２８５】
【０２５３】 実施例２３８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ，Ｒ）−（１ −エチル−２−メチルアミノ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチ ルエステル この標題化合物は、上記に示したような還元アミノ化によって、２−（４−ク
ロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２−オキソ−プロ
ピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステルとメチルアミンとから出
発して製造した。
【数２８６】
【０２５４】 実施例２３９ ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（ １−メチルスルファニルメチル−プロピルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル アセトニトリル中の２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−
４−（１−メタンスルホニルオキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニ
コチン酸メチルエステルとヨウ化ナトリウムとの混合物を室温において２時間撹
拌し、次にＮａＳＭｅを加えた。この混合物を６０℃において一晩加熱した。Ｄ
ＭＳＯと追加のＮａＳＭｅとを加えて、全ての出発物質が消耗されるまで、さら
に数時間加熱した。この混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽
出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、精製して、標題化合物を得た。
【数２８７】 下記化合物（実施例２４０〜２４３）は、実施例２３９に述べた方法と同様な
方法によって、適当な２−（置換フェノキシ）−４−（１−メタンスルホニルオ
キシメチル−プロピルアミノ）−３，６−置換ピリジンから適当な求核剤と共に
出発して製造した。
【０２５５】 実施例２４０ ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（ １−［１，２，４］トリアゾル−１−イルメチル−プロピルアミノ）−ニコチン 酸メチルエステル
【数２８８】 実施例２４１ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（１ −メチルスルファニルメチル−プロピルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
【数２８９】 実施例２４２ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（２−エチル−ア ジリジン−１−イル）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル
【数２９０】
【０２５６】 実施例２４３ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−［１ −（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルスルファニルメチル）−プロピ ルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル
【数２９１】 実施例２４４ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ メチル−３−メタンスルホニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メ チルエステル ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
メチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸
メチルエステルをｍ−クロロ過安息香酸によって塩化メチレン中で室温において
２時間酸化することによって、標題化合物を製造した。
【数２９２】 下記化合物（実施例２４５〜２４８）は実施例１８８に述べた方法と同様な方
法によって製造した。
【０２５７】 実施例２４５ ２−（４−エトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（ テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
【数２９３】 実施例２４６ ２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２，６−ジメチル−フェノキシ］− ６−メチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチ ルエステル
【数２９４】 実施例２４７ ２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−６−メ チル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエス テル
【数２９５】
【０２５８】 実施例２４８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（Ｒ ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
【数２９６】 実施例２４９ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ メチル−３−ヨード−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステ ル
【数２９７】 実施例２５０ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ メチル−３−メタンスルフィニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸 メチルエステル
【数２９８】
【０２５９】 実施例２５１ ２−（４−シクロプロピルオキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メ チル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエス テル
【数２９９】 実施例２５２ ２−（４−クロロ−２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−６−メチル−４−（ テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル 実施例２５３ ４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−ピ リジン−３−イルオキシ）−ニコチン酸メチルエステル
【数３００】
【０２６０】 実施例２５４ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−｛エチル−［２− （エチル−メチル−アミノ）−エチル］−アミノ｝−６−メチル−ニコチン酸メ チルエステル 実施例２５５ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−［エチル−（２− プロピルアミノ−エチル）−アミノ］−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル 実施例２５６ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ニコチン酸メチルエステル
【数３０１】
【０２６１】 下記実施例２５７〜２８７は本発明の他の式Ｉ化合物［Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 4 Ｒ25である］に関する： 下記化合物（実施例２５７〜２８０）は、実施例１１３の方法と同様な方法に
よって、対応するニコチン酸又はピリミジン−５−カルボン酸誘導体から出発し
、適当な求核剤によってクエンチして製造した；これらの化合物は２−（置換フ
ェノキシ）−６−メチル−４−クロロ−ニコチンアミド及び／又は−Ｎ−置換ニ
コチンアミドを適当なアミンとＮＭＰ中で、１３０〜１６０℃においてカップリ
ングさせることによっても製造することができる：
【０２６２】 実施例２５７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（テ トラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチンアミド
【数３０２】 実施例２５８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ メチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンア ミド
【数３０３】 実施例２５９ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６，Ｎ−ジメチル−４ −（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチンアミド
【数３０４】
【０２６３】 実施例２６０ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３０５】 実施例２６１ ４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキ シ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３０６】 実施例２６２ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチ ル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数３０７】
【０２６４】 実施例２６３ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチ ル−フェノキシ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３０８】 実施例２６４ ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシ メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数３０９】 実施例２６５ ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシ メチル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３１０】
【０２６５】 実施例２６６ ４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２， ６−ジメチル−フェノキシ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３１１】 実施例２６７ ４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノ キシ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３１２】 実施例２６８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−メ トキシメチル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３１３】
【０２６６】 実施例２６９ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（Ｓ）−（１−メ トキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数３１４】 実施例２７０ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６，Ｎ−ジメチル−４ −（１−メチルスルファニルメチル−プロピルアミノ）−ニコチンアミド
【数３１５】 実施例２７１ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（１ −メチルスルファニルメチル−プロピルアミノ）−ニコチンアミド
【数３１６】
【０２６７】 実施例２７２ ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ ルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３１７】 実施例２７３ ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ ルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数３１８】 実施例２７４ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−シクロプロ ピルメトキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数３１９】
【０２６８】 実施例２７５ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エトキシメ チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数３２０】 実施例２７６ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エトキシメ チル−プロピルアミノ）−Ｎ−エチル−６−メチル−ニコチンアミド
【数３２１】 実施例２７７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エトキシメ チル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３２２】
【０２６９】 実施例２７８ ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ ルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３２３】 実施例２７９ ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ ルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数３２４】 実施例２８０ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−クロロメチ ル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド
【数３２５】
【０２７０】 実施例２８１ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ホルミル− プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド 塩化メチレン／ＤＭＳＯ中の２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキ
シ）−４−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン
アミドとＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬との混合物を室温において４時間撹拌した
。標準仕上げ処理及びシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ精製後に標題化合物が単離され
た。
【数３２６】
【０２７１】 実施例２８２ ４−（１−ホルミル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメ チル−フェノキシ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド この標題化合物は、実施例２８１に述べた方法と同様な方法によって製造した
。
【数３２７】
【０２７２】 実施例２８３ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２ −ヒドロキシ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド 乾燥ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒの溶液に、乾燥ＴＨＦ中の２−（４−クロロ−２
，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ホルミル−プロピルアミノ）−６−
メチル−ニコチンアミドの溶液を−７８℃において加えた。この混合物を−７８
℃において２時間撹拌してから、希酸によってクエンチした。標準抽出及び精製
後に、標題化合物が得られた。
【数３２８】 実施例２８４ ４−（１−エチル−２−メトキシ−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ− ２，６−ジメチル−フェノキシ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド
【数３２９】
【０２７３】 実施例２８５ ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド ＮＭＰ中の２−クロロ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−
ニコチンアミドと２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェノールとの混合物に、ｔ
−ＢｕＯＫを加えた。得られた混合物を１６０℃油浴中で一晩加熱した。この混
合物を水によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。有機層を分離し、
乾燥させ、濃縮してからシリカゲルＢｉｏｔａｇｅによって精製して、標題化合
物を得た。
【数３３０】 実施例２８６ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−２−（２，４，６ −トリメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ニコチンアミド
【数３３１】
【０２７４】 実施例２８７ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ニコチンアミド
【数３３２】 下記実施例２８８〜２９４は本発明の他の式Ｉ化合物［Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）Ｒ24
、例えば−（Ｏ）ＣＨ3である］に関する。 実施例２８８ １−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２，６− ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノン
【数３３３】
【０２７５】 実施例２８９ Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセトアミ ド
【数３３４】 実施例２９０ Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソブチル アミド
【数３３５】 実施例２９１ Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−マロンアミ ド酸エチルエステル
【数３３６】
【０２７６】 実施例２９２ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−シクロペンチルア ミノ−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒド
【数３３７】 実施例２９３ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチ ル−フェノキシ）−６−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒド
【数３３８】 実施例２９４ １−［２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル− プロピルアミノ）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−エタノン
【数３３９】
【０２７７】 下記実施例２９５〜３２９は、本発明の他の式Ｉ化合物［Ｒ4はメチルである
］に関する。 実施例２９５ ｓｅｃ−ブチル−［２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−フ ェノキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−アミン
【数３４０】 実施例２９６ ［２−（２，６−ジメチル−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−３， ６−ジメチル−ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【数３４１】 実施例２９７ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−（２，２，２−トリ フルオロ−エチル）−アミン
【数３４２】
【０２７８】 下記化合物（実施例２９８と２９９）は、適当な２−（置換フェノキシ）−４
−（１−メタンスルホニルオキシメチル−プロピルアミノ）−３，６−置換ピリ
ジンから適当なアミンと共に出発して製造した： 実施例２９８ Ｎ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメ チル−ピリジン−４−イル］−Ｎ１−シクロプロピルメチル−ブタン−１，２− ジアミン
【数３４３】 実施例２９９ Ｎ−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−４−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジ アミン
【数３４４】 実施例３００ Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−Ｎ−１−メチル−ブタン−１，２−ジアミン
【数３４５】
【０２７９】 実施例３０１ Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−Ｎ−１−エチル−ブタン−１，２−ジアミン
【数３４６】 実施例３０２ Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−ブタン−１，２−ジア ミン
【数３４７】 実施例３０３ Ｎ−１−ブチル−Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチ ル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−１，２−ジアミン
【数３４８】
【０２８０】 実施例３０４ Ｎ−１−シクロプロピルメチル−Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−Ｎ１−プロピル−ブ タン−１，２−ジアミン
【数３４９】 実施例３０５ Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−Ｎ−１−プロピル−ブタン−１，２−ジアミン
【数３５０】 実施例３０６ Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−Ｎ１−（２−メトキシ−エチル）−ブタン−１，２− ジアミン
【数３５１】
【０２８１】 実施例３０７ Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−Ｎ−１−フラン−２−イルメチル−ブタン−１，２− ジアミン
【数３５２】 実施例３０８ Ｎ−１−シクロプロピルメチル−Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４ ，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−１，２−ジ アミン
【数３５３】 実施例３０９ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−（１−チアゾリジン−３−イルメチル−プロピル）−アミン
【数３５４】
【０２８２】 実施例３１０ Ｎ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−イル］−ブタン−１，２−ジアミン トルエン中の（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−［３，６−ジメチル−２
−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−アミンの
溶液に、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［３，４，０］
ウンデク−７−エンとを０℃において加えた。得られた混合物を室温において３
０分間撹拌してから、７５℃に一晩撹拌した。反応混合物を水によってクエンチ
し、塩化メチレンによって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、シリ
カゲルＢｉｏｔａｇｅによって、溶離剤として１：１塩化メチレン／ヘキサン対
塩化メチレンを用いて精製して、（１−アジドメチル−プロピル）−［３，６−
ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル
］−アミンを淡黄色油状物として得た。この油状物をトリフェニルホスフィンに
よって還元して、標題化合物を得た。
【数３５５】
【０２８３】 実施例３１１ １−｛２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリジン−４−イルアミノ］−ブチル｝−３−エチル−尿素 ジクロロエタン中のＮ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメ
チル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−１，２−ジアミンとエチ
ルイソシアネートとの混合物を室温において一晩撹拌した。標準仕上げ処理と精
製とによって、標題化合物を得た。
【数３５６】
【０２８４】 実施例３１２ Ｎ−｛２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリジン−４−イルアミノ］−ブチル｝−メタンスルホンアミド ジクロロエタン中のＮ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメ
チル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−１，２−ジアミンと塩化
メタンスルホニルとの混合物を室温において一晩撹拌した。標準仕上げ処理と精
製とによって、標題化合物を得た。
【数３５７】
【０２８５】 実施例３１３ Ｎ−｛２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリジン−４−イルアミノ］−ブチル｝−アセトアミド ジクロロエタン中のＮ−２−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメ
チル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−ブタン−１，２−ジアミンと塩化
アセチルとの混合物を室温において一晩撹拌した。標準仕上げ処理と精製とによ
って、標題化合物を得た。
【数３５８】 実施例３１４ シクロプロピルメチル−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−プロピル−アミン
【数３５９】 実施例３１５ シクロプロピルメチル−［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル −フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−プロピル−アミン
【数３６０】
【０２８６】 実施例３１６ ３，６−ジメチル−４−（２−メチル−アジリジン−１−イル）−２−（２， ４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン
【数３６１】 実施例３１７ ４−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３，６−ジメチル−２ −（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン
【数３６２】 実施例３１８ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミン
【数３６３】
【０２８７】 実施例３１９ ［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］ −［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−アミン
【数３６４】 実施例３２０ ［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジ ン−４−イル］−エチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン
【数３６５】
【０２８８】 実施例３２１ ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２− イルオキシ］−３，５−ジメチル−安息香酸 乾燥ＴＨＦ中の中間体の−７８℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉを加えた。この温度に
おいて１０分間撹拌した後に、ＣＯ2（ｇ）を反応混合物中にバブルさせた。得
られた混合物を−７８℃において２時間撹拌し、徐々に室温にまで温度上昇させ
た。この混合物を希ＨＣｌによってクエンチし、塩化メチレンによって抽出した
。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、精製して、標題化合物を白色固体、ｍｐ
．１６８．４℃として得た。
【数３６６】 下記実施例３２２〜３２６は次の一般的手法に従って製造した：無水塩化メチ
レン中の４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン
−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−安息香酸の溶液に、ＳＯＣｌ2を加え
て、室温において１時間撹拌した。この混合物を濃縮乾燥させて、対応する塩化
アシルを得た。この塩化アシルを適当な求核剤（例えば、ＮＨ3、ＭｅＮＨ2、Ｍ
ｅ2ＮＨ、ＥｔＮＨ2又はメタノール）によってクエンチして、室温において撹拌
して、標題化合物を得た。
【０２８９】 実施例３２２ ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２− イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
【数３６７】 実施例３２３ ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２− イルオキシ］−３，５，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
【数３６８】 実施例３２４ ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２− イルオキシ］−３，５，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−ベンズアミド
【数３６９】 実施例３２５ Ｎ−エチル−４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピ リジン−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
【数３７０】
【０２９０】 実施例３２６ ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２− イルオキシ］−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【数３７１】 下記実施例３２７〜３２９は次の一般的手法に従って製造した：無水塩化メチ
レン中の４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチル−ピリ
ジン−２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−安息香酸の溶液に、ＳＯＣｌ2を
加えて、室温において１時間撹拌した。この混合物を濃縮乾燥させて、対応する
塩化アシルを得た。この塩化アシルを適当な求核剤（例えば、ＮＨ3、ＭｅＮＨ2 、又はメタノール）によってクエンチして、室温において撹拌して、標題化合物
を得た。
【０２９１】 実施例３２７ ４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチル−ピリジン− ２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
【数３７２】 実施例３２８ ４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチル−ピリジン− ２−イルオキシ］−３，５，Ｎ−トリメチル−ベンズアミド
【数３７３】 実施例３２９ ４−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−３，６−ジメチル−ピリジン− ２−イルオキシ］−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【数３７４】 下記実施例３３０〜３４０は本発明の他の式Ｉ化合物［Ｒ4は−ＣＮである］
に関する：
【０２９２】 実施例３３０ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（テ トラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチノニトリル
【数３７５】 実施例３３１ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチ ル−フェノキシ）−６−メチル−ニコチノニトリル
【数３７６】 実施例３３２ ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリ メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ニコチノニトリル ２−クロロ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチノニ
トリルをＮＭＰ中で２，４，６−トリメチル−３−ヒドロキシ−ピリジンと共に
加熱することによって、標題化合物を製造した。
【数３７７】 実施例３３３ ２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシ メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル
【数３７８】
【０２９３】 実施例３３４ ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ ロピルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル
【数３７９】 実施例３３５ ４−［３−シアノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ピリ ジン−２−イルオキシ］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【数３８０】 実施例３３６ ４−［３−シアノ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ピリ ジン−２−イルオキシ］−３−メトキシ−ベンズアミド
【数３８１】
【０２９４】 実施例３３７ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシメ チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル
【数３８２】 実施例３３８ ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−［（１−メトキシ メチル−プロピル）−メチル−アミノ］−６−メチル−ニコチノニトリル
【数３８３】 実施例３３９ ２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ ルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル
【数３８４】
【０２９５】 実施例３４０ ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ ルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル
【数３８５】 本発明の化合物の他の例を次に挙げる： 実施例３４１ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ピリジ ン−４−イル］−（１−メトキシメチル−プロピル）−アミン
【数３８６】 実施例３４２ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−３−メ チルアミノメチル−ピリジン−４−イル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イル ）−アミン
【数３８７】
【０２９６】 実施例３４３ ［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（ テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール
【数３８８】 実施例３４４ ２−［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−ピ リジン−４−イルアミノ］−４−メチルスルファニル−ブタン−１−オール
【数３８９】
【０２９７】 調製例Ａ （６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２，４ ，６−トリメチル−ピリジン−３−イル）−アミン ２．５ｍｌのアセトニトリル中の２−メチル−５−ニトロ−４，６−ジクロロ
−ピリミジン（２０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を２，４，６−トリメチ
ル−３−アミノ−ピリジン（２７３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）によって処理し、室温に
おいて２時間撹拌した。この混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルによっ
て抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、赤色残渣
を得た。この残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって、溶離剤と
してクロロホルムからクロロホルム中６％メタノールまでを用いて精製して、標
題化合物（１１０ｍｇ，３６％）を橙色油状物として得た。
【数３９０】
【０２９８】 調製例Ｂ ２−クロロ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸 ２−クロロ−４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸
メチルエステルを水とジオキサンとの混合物中でＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏと室温におい
て反応させることによって、標題化合物を製造した。この所望の生成物をｐＨ３
に酸性化して、酢酸エチルによって抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮乾燥させ
た。酢酸エチルと共に磨砕した後に、標題化合物が白色結晶として得られた。
【数３９１】
【０２９９】 調製例Ｃ ４−クロロ−６−エチル−３−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェ ノキシ）−ピリジン １−オキシド 乾燥ＴＨＦ中の２，４，６−トリメチルフェノールの溶液に、ＮａＨを加えて
、室温において２０分間撹拌した。２，４−ジクロロ−６−エチル−３−メチル
−ピリジン １−オキシドの溶液を加えて、得られた混合物を１．５時間加熱還
流させた。この混合物を室温に冷却して、水によってクエンチし、酢酸エチルに
よって抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物を得て、こ
れを次の工程の反応に直接用いた。
【０３００】 調製例Ｄ ４−クロロ−６−エチル−３−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェ ノキシ）−ピリジン 塩化メチレン中の４−クロロ−６−エチル−３−メチル−２−（２，４，６−
トリメチル−フェノキシ）−ピリジン １−オキシドの溶液に、ＰＣｌ3を加え
、得られた混合物を２０分間加熱還流させ、室温に冷却した。この混合物を濃縮
乾燥させた。残渣を標準の手法を用いて仕上げ処理し、標題化合物を得た。シリ
カゲル精製後に、標題化合物が白色固体、ｍｐ．４２〜４４℃として製造された
。
【数３９２】
【０３０１】 調製例Ｅ ２−［４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステル ４−クロロ−３−クロロメチル−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル
−フェノキシ）−ピリジンをメタノール中でジメチルマロネート／ＮａＨと反応
させることによって、標題化合物を製造した。標題化合物は無色油状物として単
離された。 調製例Ｆ ４−クロロ−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−３−ピリジ ル）−ピリジン 調製例Ｇ ２−クロロ−４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−６−メチル−ニコチ ン酸エチルエステル
【数３９３】 調製例Ｈ ２−クロロ−４−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−６−メチル−ニコチ ン酸
【数３９４】
【０３０２】 調製例Ｉ （２−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（１−メト キシメチル−プロピル）−アミン
【数３９５】 調製例Ｊ （５−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−（２，４ −ジクロロ−フェニル）−アミン
【数３９６】 調製例Ｋ （６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−（２，４−ジクロロ− フェニル）−アミン
【数３９７】
【０３０３】 調製例Ｌ ［４−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチル−ピリミジ ン−５−イル］−酢酸エチルエステル
【数３９８】 調製例Ｍ ２−［４−ブロモ−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ ）−ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【数３９９】 調製例Ｎ ２−（４，６−ジブロモ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロピオン 酸エチルエステル
【数４００】
【０３０４】 調製例Ｏ ４−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フ ェノキシ）−ピリジン
【数４０１】 調製例Ｐ ４−ブロモ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６− ジメチル−ピリジン
【数４０２】 調製例Ｑ ４−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−６−メチル−フェノキシ）−３−メト キシ−６−メチル−ピリジン
【数４０３】
【０３０５】 調製例Ｒ ４−ブロモ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メト キシ−６−メチル−ピリジン
【数４０４】 調製例Ｓ ４−ブロモ−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ −６−メチル−ピリジン
【数４０５】 調製例Ｔ ４−ブロモ−２−（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−３−メ トキシ−６−メチル−ピリジン
【数４０６】
【０３０６】 調製例Ｕ ４−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメトキシ− フェノキシ）−ピリジン
【数４０７】 調製例Ｖ ４−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェノ キシ）−６−メチル−ピリジン
【数４０８】 調製例Ｗ ４−ブロモ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−エト キシ−６−メチル−ピリジン
【数４０９】
【０３０７】 調製例Ｘ ４−ブロモ−３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェノキ シ）−ピリジン
【数４１０】 調製例Ｙ ４−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチ ル−１−オキシ−ニコチン酸メチルエステル 調製例ＲＲ ４−クロロ−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチ ル−ニコチン酸メチルエステル
【数４１１】
【０３０８】 調製例Ｚ ４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ リジン−３−カルバルデヒド ４−クロロ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピ
リジン−３−イル−メタノールを塩化メチレン中で室温においてクロロクロム酸
ピリジニウムによって酸化することによって、標題化合物を製造した。カラムク
ロマトグラフィー後に所望の化合物を単離して、緑色固体（８０％収率）を得た
。
【数４１２】
【０３０９】 調製例ＡＡ ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−クロロ−６−メチ ル−ニコチン酸メチルエステル
【数４１３】 調製例ＢＢ ４−クロロ−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル− １−オキシ−ニコチン酸メチルエステル
【数４１４】 調製例ＣＣ ４−クロロ−２−（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル− ニコチン酸メチルエステル
【数４１５】
【０３１０】 調製例ＤＤ ［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］ −［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３，６−ジメチル− ピリジン−４−イル］−アミン
【数４１６】 下記化合物は、実施例１６０に述べた方法と同様な方法によって、適当な４−
ブロモ−２−（置換フェノキシ）−６−アルキル又はアルコキシ−ピリジンを１
−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル）−シラニルオキシメチル）−プロピルアミン
と共に用いて製造した。 調製例ＥＥ ［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］ −［３−メトキシ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ） −ピリジン−４−（Ｓ）−イル］−アミン
【数４１７】 調製例ＦＦ ［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］ −［２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−３−メトキシ−６− メチル−ピリジン−４−イル］−アミン
【数４１８】 調製例ＧＧ ４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピ ルアミノ］−２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル −ピリジン−３−オール
【数４１９】
【０３１１】 調製例ＨＨ ［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−プロピル］ −［３−メトキシ−６−メチル−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェノキシ ）−ピリジン−４−イル］−アミン
【数４２０】 調製例ＩＩ ４−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）− プロピルアミノ］−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ｝− ３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
【数４２１】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月９日（２００２．８．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、 上記式中、 ダッシュ線は任意の二重結合を表す、但し、
【化２】 におけるダッシュ線が二重結合を表す場合には、
【化３】 におけるダッシュ線は二重結合を表さず、
【化４】 におけるダッシュ線が二重結合を表す場合には、式ＩＩＩ中にＲ6は存在せず、
【化５】 におけるダッシュ線は二重結合を表さない； Ａは−ＣＲ7又はＮであり； Ｂは−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、−ＮＨＣＨＲ1
Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ2ＯＲ1、−ＣＨＲ1ＯＲ2、−
ＣＨＲ2ＳＲ1、−Ｃ（Ｓ）Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−ＣＨＲ2ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ1 ＮＨＲ2、−ＣＨＲ1Ｎ（ＣＨ3）Ｒ2又は−ＮＲ12ＮＲ1Ｒ2であり；
【化６】 におけるダッシュ線が二重結合を表す場合には、Ｇは水素、酸素、硫黄、ＮＨ又
はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり；
【化７】 におけるダッシュ線が二重結合を表さない場合には、
【化８】 は−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ2）、ＣＨ2、−Ｃ（Ｈ）（メトキシ）、−Ｃ（Ｈ）（エトキ
シ）、−Ｃ（Ｈ）（Ｏ（Ｃ3−Ｃ4アルキル））、−Ｃ（Ｈ）（ハロ）、−Ｃ（Ｈ
）（トリフルオロメトキシ）、−Ｃ（Ｈ）（メチル）、−Ｃ（Ｈ）（エチル）、
−Ｃ（Ｈ）（Ｃ3−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｈ）（Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル））、−
Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、シクロプロピル、−Ｃ（Ｈ）（
シクロプロピル）、チオメトキシ、−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ2）、−Ｃ（Ｈ）（ＮＨＣ
Ｈ3）、−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ3）2）又は−Ｃ（Ｈ）（トリフルオロメチル）で
あり；
【化９】 の前記シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｃ3−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4ア
ルキル基は任意に１つのＯＨ、メトキシ若しくはトリフルオロメトキシによって
置換されることができる、又は任意に１〜６個のフルオロ原子によって置換され
ることができる； ＹはＣＨ又はＮであり； ＺはＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）ＣＦ3又は−Ｃ
（Ｒ13Ｒ14）であり、この場合Ｒ13とＲ14はそれぞれ独立的に水素、トリフルオ
ロメチル若しくはメチルである、又はＲ13とＲ14の一方はシアノであり、他方は
水素若しくはメチルである、又は−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）はシクロプロピル基である、
或いは、Ｚは窒素又はＣＨであり、Ｒ5と縮合した５員若しくは６員複素環を形
成する、この環は任意に、酸素、窒素、ＮＲ12及びＳ（Ｏ）mから独立的に選択
される、２個若しくは３個の他のヘテロ要素を含み、任意に１〜３個の二重結合
を含み、任意にハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＮＨ2、
ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＦ3又はＯＣＦ3によって置換される、但し、前記
環はいずれの−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ−Ｓ−及び−Ｏ−Ｏ−結合をも含有
せず、２個以下の酸素又はＳ（Ｏ）mヘテロ要素を含む； Ｒ1はＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アル
キレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）
（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテ
ロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテ
ロシクロアルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8ヘ
テロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、
−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン
）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、又は−Ｏ−アリール若しくは−Ｏ−（Ｃ 1 −Ｃ6アルキレン）−アリールであり、これらにおいて前記アリール、Ｃ4−Ｃ8 ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキレン及びＣ1−Ｃ6アルキレン基はそれぞれ独立的に１〜６個のフル
オロによって任意に置換されることができ、またそれぞれ独立的に、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ
Ｆ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5アルキル）、−Ｏ−ＣＯ
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ
−Ｎ（Ｒ24）（Ｒ25）、−Ｎ（Ｒ24）（Ｒ25）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−
Ｓ（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アル
キル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−
ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アル
キル）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｉ-、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−ＳＯ2（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）から成る群から独立的に選択される１個又は２個の置換基Ｒ8に
よって任意に置換されることができ、Ｒ1のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
レン、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキレン及びＣ5−Ｃ8ヘテロ
シクロアルキル部分は任意に独立的に１〜３個の二重結合又は三重結合を含有す
ることができ、Ｒ8のＣ1−Ｃ4アルキル部分とＣ1−Ｃ6アルキル部分は任意に独
立的に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、−ＣＨ2−アリー
ル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）によって置換され
ることができ、任意に独立的に１〜６個のフルオロによって置換されることがで
き、任意に１個又は２個の二重結合又は三重結合を含有することができ、Ｒ1の
各ヘテロシクロアルキル基は酸素、Ｓ（Ｏ）m、窒素，及びＮＲ12から選択され
る１〜３個のヘテロ部分を含有する； Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8ヘテロシ
クロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレ
ン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ 4 −Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール
、又は−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（アリール）であり；この場合、前記Ｒ 2 基の各々は任意に、クロロ、フルオロ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立的に選択
される１〜３個の置換基によって置換されることができ、この場合、前記１〜３
個の置換基のうちの１個はブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ
−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−
Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アル
キル）Ｉ-、ＣＮ及びＮＯ2からさらに選択されることができる；Ｒ2のＣ1−Ｃ12 アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）、−（Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ 5 −Ｃ8シクロアルキレン）、及び−（Ｃ5−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）部分は任
意に、１〜３個の二重結合又は三重結合を独立的に含有することができ、この場
合、Ｒ2の各ヘテロシクロアルキル基は、酸素、Ｓ（Ｏ）m、窒素及びＮＲ12から
選択される１〜３個のヘテロ部分を含有する； 或いは、Ｒ1とＲ2が−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−
ＣＨＲ1Ｒ2又は−ＮＲ1Ｒ2中に存在する場合には、ＢのＲ1とＲ2は、任意に１個
又は２個の二重結合を含有することができる飽和５員〜８員環を形成することが
でき、この環において１個又は２個の環炭素は任意に酸素、Ｓ（Ｏ）m、窒素又
はＮＲ12によって置換されることができ、この炭素環はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＮＨ（Ｃ 1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ 1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ
ＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ 1 −Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ＣＮ
、ＮＯ2、−ＯＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−
ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から成る群から選択される１〜３個の置換基によっ
て任意に置換されることができ、この場合、前記１〜３個の置換基のうちの１個
はさらにフェニルから選択されうる； Ｒ3はメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキ
シ、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣ
Ｆ3、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＣＯ
ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＦ3又はＣＨ2ＯＣＨ3であり； Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アル
キレン）（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキレン）（Ｃ3
−Ｃ5シクロアルキル）、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ2 4 、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ 4 アルキレン）（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキレ
ン）（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−ＣＨ2ＳＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
、−ＣＨ2ＯＣＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＲ24Ｒ25、−（Ｃ1−Ｃ4アル
キレン）ＯＲ24、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃｌ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｎ
Ｒ24Ｒ25、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＨＣＯＮＲ24Ｒ25、−Ｃ＝ＮＯＲ24、−ＮＨＮ
Ｒ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）mＲ24、−Ｃ（Ｏ）Ｒ24、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ24、−Ｃ（Ｏ）
ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ24Ｒ25、及び−ＣＯＯＲ24で
あり、この場合、Ｒ4のアルキル基及びアルキレン基は任意に独立的に１個又は
２個の二重結合又は三重結合を含有することができ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1
−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアル
キル、シアノ及びニトロから独立的に選択される１個又は２個の置換基Ｒ10によ
って、及びフルオロ及びクロロから独立的に選択される１〜４個の置換基によっ
て任意に置換されることができる； Ｒ5はアリール又はヘテロアリールであり、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（Ｃ 1 −Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（
Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ4−
Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シク
ロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキ
ル）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｎ
Ｒ24Ｒ25、−ＮＲ24ＣＯＲ25、−ＮＲ24ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯＲ24、−ＯＲ25、−
ＣＯＮＲ24Ｒ25、−ＣＯ（ＮＯＲ22）Ｒ23、−ＣＯ2Ｒ26、−Ｃ＝Ｎ（ＯＲ22）
Ｒ23、及び−Ｓ（Ｏ）mＲ23から独立的に選択される、１〜４個の置換基Ｒ27に
よって置換される、この場合、前記Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、（Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキレン）、及び（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）基は任意に、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロア
ルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ1
−Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、ハロ、シアノ
、−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24ＣＯＲ25、−ＮＲ24ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯＲ24、−ＯＲ2 5 、−ＣＯＮＲ24Ｒ25、−ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯ（ＮＯＲ22）Ｒ25、及び−Ｓ（Ｏ） m Ｒ23から独立的に選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換されるこ
とができ、この場合、Ｒ5基の２個の隣接置換基は、Ｒ5に縮合した、飽和又は不
飽和の５〜７員環を任意に形成することができ、この環は任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ） m 及びＮから独立的に選択される１、２又は３個の異種要素を含有することがで
きるが、いずれの−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−及び−Ｎ−Ｓ−結合も含
有することはできず、この環は任意に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアル
キル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ニトロ
、ハロ、シアノ、−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24ＣＯＲ25、−ＮＲ24ＣＯ2Ｒ26、−Ｃ
ＯＲ24、−ＯＲ25、−ＣＯＮＲ24Ｒ25、−ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯ（ＮＯＲ26）Ｒ25
、又は−Ｓ（Ｏ）mＲ23によって置換され、この場合、前記１〜４個の任意の置
換基Ｒ27のうちの１個はさらに、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ
Ｈ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ3−Ｃ 8 シクロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シク
ロアルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＯ2 ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ3−Ｃ8シクロアル
キル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、及
び−ＮＨＳＯ2（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）から
選択されうる；Ｒ5のアルキル及びアルキレン基は独立的に１個の二重結合又は
三重結合を任意に含有しうる； Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アル
キレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）又は−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキル）であり、この場合、前記アルキル及びシクロアルキルは
任意に１個のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はフルオロ基によって置換され
ることができる； 或いは、該化合物は式ＩＩの化合物であり、Ｒ6とＲ4は一緒にオキソ（＝Ｏ）
基を形成することができる、又はＲ6とＲ4は結合して、３〜８員炭素環を形成す
ることができ、この炭素環は任意に１〜３個の二重結合を含有し、任意にＯ、Ｓ
Ｏm、Ｎ及びＮＲ12から選択される１、２若しくは３個の異種環要素を含有する
が、いずれの−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−及び−Ｎ−Ｓ−結合も含有し
ない、さらに任意にＣ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルキルによって
置換され、この場合前記Ｃ1−Ｃ4アルキル置換基は任意に１個の二重結合若しく
は三重結合を含有することができる； Ｒ7は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキ
シ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ2 アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ8アルキル）、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ
又はＣＨ2ＯＣＨ3であり； Ｒ11は水素、ヒドロキシ、フルオロ、エトキシ又はメトキシであり； Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ16とＲ17はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ
又はエトキシである、但し、Ｒ16とＲ17の両方ともがメトキシ又はエトキシであ
ることはない； 或いは、Ｒ16とＲ17は一緒にオキソ（＝Ｏ）基を形成する； 或いは、Ｒ16とＲ17は結合して、３〜８員炭素環を形成し、この炭素環は任意
に１〜３個の二重結合を含有し、任意にＯ、ＳＯm、Ｎ及びＮＲ12から選択され
る１〜３個の異種環要素を含有するが、いずれの−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ
−Ｓ−及び−Ｎ−Ｓ−結合も含有しない、さらに任意にＣ1−Ｃ4アルキル若しく
はＣ3−Ｃ6シクロアルキルによって置換され、この場合前記Ｃ1−Ｃ4アルキル置
換基は任意に１個の二重結合若しくは三重結合を含有することができる； Ｒ22は各出現において独立的に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアル
キル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）及び（Ｃ1−Ｃ4アルキ
レン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）から選択される； Ｒ23は各出現において独立的に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
Ｃ2−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレ
ン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル）、アリール、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリール、ピペリジン
、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン及びチオモルホ
リンから選択される； Ｒ24とＲ25は各出現において独立的に、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4 ハロアルキル、特にＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＦ2ＣＦ3若しくはＣＨ2ＣＦ3、−（Ｃ 1 −Ｃ4アルキレン）ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル
）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、Ｃ3−Ｃ8シ
クロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−Ｃ4−Ｃ8ヘテロシク
ロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−
（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、アリール及
び−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（アリール）から選択され、この場合、−Ｃ4−Ｃ8 ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立的に、アリール、ＣＨ2−アリール又は
Ｃ1−Ｃ4アルキルによって任意に置換され、任意に、１個若しくは２個の二重結
合若しくは三重結合を含有することができる；又はＲ24とＲ25がＮＲ24Ｒ25、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＲ24Ｒ25若しくは−ＮＨＣＯ
ＮＲ24Ｒ25として存在するときには、ＮＲ24Ｒ25はさらに任意に４〜８員複素環
を形成することができ、この複素環は、Ｓ（Ｏ）m、酸素、窒素及びＮＲ12から
独立的に選択される１個若しくは２個のさらなるヘテロ要素を含有し、任意に１
〜３個の二重結合を含有する； Ｒ26は各出現において独立的にＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）
、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、アリール及び
−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（アリール）から選択される；並びに 各ｍは独立的に０、１又は２である、 但し、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のヘテロシクロアルキル基はいずれの−
Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ−Ｓ−及び−Ｏ−Ｏ−結合も含有せず、２個以下の
酸素又はＳ（Ｏ）m異種要素を含むものとする。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】 他の実施態様では、Ｒ5がフェニルであり、メチル、クロロ、−ＯＣＨ3、−Ｏ
ＣＦ3、ブロモ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から独立的に選択される２個又は３個の置換
基Ｒ27によって置換される、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物が提供される。 本発明の他の実施態様では、ＺがＯ、ＮＨ又はＮＣ（＝Ｏ）ＣＦ3である、上
記で定義したような、式Ｉ化合物が提供される。好ましくは、ＺはＯである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/522 31/522 31/55 31/55 31/695 31/695 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/12 1/12 3/04 3/04 5/14 5/14 9/00 9/00 11/06 11/06 13/02 13/02 15/08 15/08 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １７１ 43/00 １７１ Ｃ０７Ｄ 213/66 Ｃ０７Ｄ 213/66 213/69 213/69 213/73 213/73 213/80 213/80 213/82 213/82 213/84 213/84 239/47 239/47 Ｚ 401/04 401/04 405/12 405/12 409/12 409/12 413/04 413/04 413/12 413/12 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ 473/34 ３６１ 473/34 ３６１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA17 BA03 BA06 BA42 BB04 BB14 BB17 CA02 CA51 CA57 CB02 DA42 DA52 DB02 DB15 EA01 4C063 AA01 BB01 BB02 BB07 BB09 CC12 CC25 CC29 CC42 CC52 CC58 CC73 CC82 CC92 DD01 DD12 EE01 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH04 JJ07 KK02 LL01 PP01 4C084 AA19 MA02 NA05 NA14 ZA011 ZA021 ZA031 ZA051 ZA061 ZA081 ZA121 ZA161 ZA181 ZA361 ZA591 ZA661 ZA681 ZA701 ZA711 ZA831 ZA901 ZA961 ZB051 ZB111 ZB131 ZB151 ZB261 ZB331 ZC061 ZC111 ZC391 ZC61 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC19 BC38 BC42 BC60 BC69 BC71 CB05 CB07 DA44 GA04 GA08 GA09 GA12 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA01 ZA02 ZA03 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA70 ZA71 ZA83 ZA90 ZA96 ZB05 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZC06 ZC11 ZC39 ZC61

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、 上記式中、 ダッシュ線は任意の二重結合を表す、但し、 【化２】 におけるダッシュ線が二重結合を表す場合には、 【化３】 におけるダッシュ線は二重結合を表さず、 【化４】 におけるダッシュ線が二重結合を表す場合には、式ＩＩＩ中にＲ6は存在せず、 【化５】 におけるダッシュ線は二重結合を表さない； Ａは−ＣＲ7又はＮであり； Ｂは−ＮＲ1Ｒ2、−ＣＲ1Ｒ2Ｒ11、−Ｃ（＝ＣＲ2Ｒ12）Ｒ1、−ＮＨＣＨＲ1
    Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ2ＯＲ1、−ＣＨＲ1ＯＲ2、−
    ＣＨＲ2ＳＲ1、−Ｃ（Ｓ）Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−ＣＨＲ2ＮＲ1Ｒ2、−ＣＨＲ1 ＮＨＲ2、−ＣＨＲ1Ｎ（ＣＨ3）Ｒ2又は−ＮＲ12ＮＲ1Ｒ2であり； 【化６】 におけるダッシュ線が二重結合を表す場合には、Ｇは水素、酸素、硫黄、ＮＨ又
    はＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり； 【化７】 におけるダッシュ線が二重結合を表さない場合には、 【化８】 は−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ2）、ＣＨ2、−Ｃ（Ｈ）（メトキシ）、−Ｃ（Ｈ）（エトキ
    シ）、−Ｃ（Ｈ）（Ｏ（Ｃ3−Ｃ4アルキル））、−Ｃ（Ｈ）（ハロ）、−Ｃ（Ｈ
    ）（トリフルオロメトキシ）、−Ｃ（Ｈ）（メチル）、−Ｃ（Ｈ）（エチル）、
    −Ｃ（Ｈ）（Ｃ3−Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｈ）（Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル））、−
    Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、シクロプロピル、−Ｃ（Ｈ）（
    シクロプロピル）、チオメトキシ、−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ2）、−Ｃ（Ｈ）（ＮＨＣ
    Ｈ3）、−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（ＣＨ3）2）又は−Ｃ（Ｈ）（トリフルオロメチル）で
    あり； 【化９】 の前記シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、Ｃ3−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4ア
    ルキル基は任意に１つのＯＨ、メトキシ若しくはトリフルオロメトキシによって
    置換されることができる、又は任意に１〜６個のフルオロ原子によって置換され
    ることができる； ＹはＣＨ又はＮであり； ＺはＮＨ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＮＣ（Ｏ）ＣＦ3又は−Ｃ
    （Ｒ13Ｒ14）であり、この場合Ｒ13とＲ14はそれぞれ独立的に水素、トリフルオ
    ロメチル若しくはメチルである、又はＲ13とＲ14の一方はシアノであり、他方は
    水素若しくはメチルである、又は−Ｃ（Ｒ13Ｒ14）はシクロプロピル基である、
    或いは、Ｚは窒素又はＣＨであり、Ｒ5と縮合した５員若しくは６員複素環を形
    成する、この環は任意に、酸素、窒素、ＮＲ12及びＳ（Ｏ）mから独立的に選択
    される、２個若しくは３個の他のヘテロ要素を含み、任意に１〜３個の二重結合
    を含み、任意にハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＮＨ2、
    ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＦ3又はＯＣＦ3によって置換される、但し、前記
    環はいずれの−Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ−Ｓ−及び−Ｏ−Ｏ−結合をも含有
    せず、２個以下の酸素又はＳ（Ｏ）mヘテロ要素を含む； Ｒ1はＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アル
    キレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）
    （Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテ
    ロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテ
    ロシクロアルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8ヘ
    テロシクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、
    −（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン
    ）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、又は−Ｏ−アリール若しくは−Ｏ−（Ｃ 1 −Ｃ6アルキレン）−アリールであり、これらにおいて前記アリール、Ｃ4−Ｃ8 ヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキレン及びＣ1−Ｃ6アルキレン基はそれぞれ独立的に１〜６個のフル
    オロによって任意に置換されることができ、またそれぞれ独立的に、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキル、−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ
    Ｆ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5アルキル）、−Ｏ−ＣＯ
    −（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ
    −Ｎ（Ｒ24）（Ｒ25）、−Ｎ（Ｒ24）（Ｒ25）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−
    Ｓ（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アル
    キル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−
    ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アル
    キル）、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）Ｉ-、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−ＳＯ2（Ｃ1
    −Ｃ4アルキル）から成る群から独立的に選択される１個又は２個の置換基Ｒ8に
    よって任意に置換されることができ、Ｒ1のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    レン、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキレン及びＣ5−Ｃ8ヘテロ
    シクロアルキル部分は任意に独立的に１〜３個の二重結合又は三重結合を含有す
    ることができ、Ｒ8のＣ1−Ｃ4アルキル部分とＣ1−Ｃ6アルキル部分は任意に独
    立的に、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、−ＣＨ2−アリー
    ル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル又は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）によって置換され
    ることができ、任意に独立的に１〜６個のフルオロによって置換されることがで
    き、任意に１個又は２個の二重結合又は三重結合を含有することができ、Ｒ1の
    各ヘテロシクロアルキル基は酸素、Ｓ（Ｏ）m、窒素，及びＮＲ12から選択され
    る１〜３個のヘテロ部分を含有する； Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8ヘテロシ
    クロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレ
    ン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ 4 −Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール
    、又は−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（アリール）であり；この場合、前記Ｒ 2 基の各々は任意に、クロロ、フルオロ及びＣ1−Ｃ6アルキルから独立的に選択
    される１〜３個の置換基によって置換されることができ、この場合、前記１〜３
    個の置換基のうちの１個はブロモ、ヨード、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ
    −ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−
    Ｃ2アルキル）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｓ+（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アル
    キル）Ｉ-、ＣＮ及びＮＯ2からさらに選択されることができる；Ｒ2のＣ1−Ｃ12 アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）、−（Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ 5 −Ｃ8シクロアルキレン）、及び−（Ｃ5−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）部分は任
    意に、１〜３個の二重結合又は三重結合を独立的に含有することができ、この場
    合、Ｒ2の各ヘテロシクロアルキル基は、酸素、Ｓ（Ｏ）m、窒素及びＮＲ12から
    選択される１〜３個のヘテロ部分を含有する； 或いは、Ｒ1とＲ2が−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2、−ＯＣＨＲ1Ｒ2、−ＳＣＨＲ1Ｒ2、−
    ＣＨＲ1Ｒ2又は−ＮＲ1Ｒ2中に存在する場合には、ＢのＲ1とＲ2は、任意に１個
    又は２個の二重結合を含有することができる飽和５員〜８員環を形成することが
    でき、この環において１個又は２個の環炭素は任意に酸素、Ｓ（Ｏ）m、窒素又
    はＮＲ12によって置換されることができ、この炭素環はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    ル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＮＨ（Ｃ 1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｃ 1 −Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ
    ＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ 1 −Ｃ4アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、ＣＮ
    、ＮＯ2、−ＯＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）及び−
    ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から成る群から選択される１〜３個の置換基によっ
    て任意に置換されることができ、この場合、前記１〜３個の置換基のうちの１個
    はさらにフェニルから選択されうる； Ｒ3はメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メトキ
    シ、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＯＣ
    Ｆ3、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＣＯＮＨ2、−ＣＯ
    ＮＨＣＨ3、ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＦ3又はＣＨ2ＯＣＨ3であり； Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アル
    キレン）（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキレン）（Ｃ3
    −Ｃ5シクロアルキル）、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ2 4 、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ 4 アルキレン）（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキレ
    ン）（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−ＣＨ2ＳＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
    、−ＣＨ2ＯＣＦ3、ＣＦ3、アミノ、ニトロ、−ＮＲ24Ｒ25、−（Ｃ1−Ｃ4アル
    キレン）ＯＲ24、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｃｌ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）Ｎ
    Ｒ24Ｒ25、−ＮＨＣＯＲ24、−ＮＨＣＯＮＲ24Ｒ25、−Ｃ＝ＮＯＲ24、−ＮＨＮ
    Ｒ24Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）mＲ24、−Ｃ（Ｏ）Ｒ24、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ24、−Ｃ（Ｏ）
    ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ24Ｒ25、及び−ＣＯＯＲ24で
    あり、この場合、Ｒ4のアルキル基及びアルキレン基は任意に独立的に１個又は
    ２個の二重結合又は三重結合を含有することができ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ
    ＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｎ（Ｃ1
    −Ｃ2アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ
    ＯＯＨ、−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3チオアル
    キル、シアノ及びニトロから独立的に選択される１個又は２個の置換基Ｒ10によ
    って、及びフルオロ及びクロロから独立的に選択される１〜４個の置換基によっ
    て任意に置換されることができる； Ｒ5はアリール又はヘテロアリールであり、ハロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（Ｃ 1 −Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（
    Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ4−
    Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シク
    ロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキ
    ル）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−Ｎ
    Ｒ24Ｒ25、−ＮＲ24ＣＯＲ25、−ＮＲ24ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯＲ24、−ＯＲ25、−
    ＣＯＮＲ24Ｒ25、−ＣＯ（ＮＯＲ22）Ｒ23、−ＣＯ2Ｒ26、−Ｃ＝Ｎ（ＯＲ22）
    Ｒ23、及び−Ｓ（Ｏ）mＲ23から独立的に選択される、１〜４個の置換基Ｒ27に
    よって置換される、この場合、前記Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、（Ｃ3−Ｃ8シクロ
    アルキレン）、及び（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）基は任意に、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロア
    ルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ1
    −Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、ハロ、シアノ
    、−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24ＣＯＲ25、−ＮＲ24ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯＲ24、−ＯＲ2 5 、−ＣＯＮＲ24Ｒ25、−ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯ（ＮＯＲ22）Ｒ25、及び−Ｓ（Ｏ） m Ｒ23から独立的に選択される、１〜３個の置換基によって任意に置換されるこ
    とができ、この場合、Ｒ5基の２個の隣接置換基は、Ｒ5に縮合した、飽和又は不
    飽和の５〜７員環を任意に形成することができ、この環は任意に、Ｏ、Ｓ（Ｏ） m 及びＮから独立的に選択される１、２又は３個の異種要素を含有することがで
    きるが、いずれの−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−及び−Ｎ−Ｓ−結合も含
    有することはできず、この環は任意に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアル
    キル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シ
    クロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ニトロ
    、ハロ、シアノ、−ＮＲ24Ｒ25、−ＮＲ24ＣＯＲ25、−ＮＲ24ＣＯ2Ｒ26、−Ｃ
    ＯＲ24、−ＯＲ25、−ＣＯＮＲ24Ｒ25、−ＣＯ2Ｒ26、−ＣＯ（ＮＯＲ26）Ｒ25
    、又は−Ｓ（Ｏ）mＲ23によって置換され、この場合、前記１〜４個の任意の置
    換基Ｒ27のうちの１個はさらに、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ2Ｎ
    Ｈ（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ3−Ｃ 8 シクロアルキル）、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シク
    ロアルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−ＳＯ2 ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ3−Ｃ8シクロアル
    キル）、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、及
    び−ＮＨＳＯ2（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）から
    選択されうる；Ｒ5のアルキル及びアルキレン基は独立的に１個の二重結合又は
    三重結合を任意に含有しうる； Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アル
    キレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）又は−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキル）であり、この場合、前記アルキル及びシクロアルキルは
    任意に１個のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はフルオロ基によって置換され
    ることができる； 或いは、該化合物は式ＩＩの化合物であり、Ｒ6とＲ4は一緒にオキソ（＝Ｏ）
    基を形成することができる、又はＲ6とＲ4は結合して、３〜８員炭素環を形成す
    ることができ、この炭素環は任意に１〜３個の二重結合を含有し、任意にＯ、Ｓ
    Ｏm、Ｎ及びＮＲ12から選択される１、２若しくは３個の異種環要素を含有する
    が、いずれの−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−及び−Ｎ−Ｓ−結合も含有し
    ない、さらに任意にＣ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルキルによって
    置換され、この場合前記Ｃ1−Ｃ4アルキル置換基は任意に１個の二重結合若しく
    は三重結合を含有することができる； Ｒ7は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキ
    シ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ2アルキル）、−Ｏ（シクロプロピル）、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ2 アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ3−Ｃ8アルキル）、−ＯＣＦ3、ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ
    又はＣＨ2ＯＣＨ3であり； Ｒ11は水素、ヒドロキシ、フルオロ、エトキシ又はメトキシであり； Ｒ12は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ16とＲ17はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ
    又はエトキシである、但し、Ｒ16とＲ17の両方ともがメトキシ又はエトキシであ
    ることはない； 或いは、Ｒ16とＲ17は一緒にオキソ（＝Ｏ）基を形成する； 或いは、Ｒ16とＲ17は結合して、３〜８員炭素環を形成し、この炭素環は任意
    に１〜３個の二重結合を含有し、任意にＯ、ＳＯm、Ｎ及びＮＲ12から選択され
    る１〜３個の異種環要素を含有するが、いずれの−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｓ
    −Ｓ−及び−Ｎ−Ｓ−結合も含有しない、さらに任意にＣ1−Ｃ4アルキル若しく
    はＣ3−Ｃ6シクロアルキルによって置換され、この場合前記Ｃ1−Ｃ4アルキル置
    換基は任意に１個の二重結合若しくは三重結合を含有することができる； Ｒ22は各出現において独立的に、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアル
    キル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、（
    Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）及び（Ｃ1−Ｃ4アルキ
    レン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）から選択される； Ｒ23は各出現において独立的に、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、
    Ｃ2−Ｃ8アルコキシアルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレ
    ン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル）、アリール、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）アリール、ピペリジン
    、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン及びチオモルホ
    リンから選択される； Ｒ24とＲ25は各出現において独立的に、水素、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4 ハロアルキル、特にＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＦ2ＣＦ3若しくはＣＨ2ＣＦ3、−（Ｃ 1 −Ｃ4アルキレン）ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル
    ）、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、Ｃ3−Ｃ8シ
    クロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−（Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、−Ｃ4−Ｃ8ヘテロシク
    ロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、−
    （Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、アリール及
    び−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（アリール）から選択され、この場合、−Ｃ4−Ｃ8 ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ独立的に、アリール、ＣＨ2−アリール又は
    Ｃ1−Ｃ4アルキルによって任意に置換され、任意に、１個若しくは２個の二重結
    合若しくは三重結合を含有することができる；又はＲ24とＲ25がＮＲ24Ｒ25、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＲ24Ｒ25若しくは−ＮＨＣＯ
    ＮＲ24Ｒ25として存在するときには、ＮＲ24Ｒ25はさらに任意に４〜８員複素環
    を形成することができ、この複素環は、Ｓ（Ｏ）m、酸素、窒素及びＮＲ12から
    独立的に選択される１個若しくは２個のさらなるヘテロ要素を含有し、任意に１
    〜３個の二重結合を含有する； Ｒ26は各出現において独立的にＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ 3 −Ｃ8シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）
    、−（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）、アリール及び
    −（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）（アリール）から選択される；並びに 各ｍは独立的に０、１又は２である、 但し、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のヘテロシクロアルキル基はいずれの−
    Ｓ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−Ｎ−Ｓ−及び−Ｏ−Ｏ−結合も含有せず、２個以下の
    酸素又はＳ（Ｏ）m異種要素を含むものとする。
  2. 【請求項２】 Ｒ4が−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−ＣＯＮＨＮＨ2、−ＣＯＮＨＮＨ
    ＣＨ3、−ＯＣＦ3、フルオロ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＨ2（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキ
    ル）、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−ＳＣＨ2（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキ
    ル）、−Ｓ（Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル）、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、
    クロロ、ブロモ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＦ3、−
    ＳＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ24Ｒ2 5 、−ＮＯ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3又は−ＣＮである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ24Ｒ25
    である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ24とＲ25が水素及び−Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立的に選択
    される、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4が−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）ＮＲ24Ｒ25である、請求項
    １記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4が−ＣＯＯＣＨ3又は−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3である、請求項
    １記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4が−ＣＯＯＣＨ3である、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＺがＯであり；Ｂが−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2であり、Ｒ1が−Ｃ（
    Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又は−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、前記
    Ｃ1−Ｃ6アルキルは１〜６個のフルオロ原子によって又は、−Ｃ1−Ｃ4アルキル
    、ヒドロキシ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立的に選択される１個若し
    くは２個のＲ8によって任意に置換される、及びＲ2は、任意に１〜３個の二重結
    合若しくは三重結合を含有し、フルオロ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１
    〜３個の置換基によって任意に置換される−Ｃ1−Ｃ12アルキルであり；Ｒ5はフ
    ェニル、ピリジル又はピリミジルであり、これらはハロ、−（Ｃ1−Ｃ4ハロアル
    キル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ24、−ＯＲ25、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25及びＣ1−Ｃ10アル
    キルから選択される２個若しくは３個のＲ27基によって置換され、該Ｃ1−Ｃ10
    アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ及び−ＮＲ24Ｒ25から選択される
    １〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基によって任意に置換される；並びに
    Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25である、請求項１記載の式Ｉ化合物。
  9. 【請求項９】 ＺがＯであり；Ｂが−ＮＨＣＨＲ1Ｒ2であり、−ＮＨＣＨＲ 1 Ｒ2のＲ1が−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又は−Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルであり、前記Ｃ1−Ｃ6アルキルは１〜６個のフルオロ原子によって又は、
    −Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立的に
    選択される１個若しくは２個のＲ8によって任意に置換される、及び−ＮＨＣＨ
    Ｒ1Ｒ2のＲ2は、任意に１〜３個の二重結合若しくは三重結合を含有し、フルオ
    ロ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される１〜３個の置換基によって任意に置換さ
    れる−Ｃ1−Ｃ12アルキルであり；Ｒ5はフェニル、ピリジル又はピリミジルであ
    り、これらはハロ、−（Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ24、−ＯＲ25、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ24Ｒ25及びＣ1−Ｃ10アルキルから選択される２個若しくは３個
    のＲ27基によって置換され、該Ｃ1−Ｃ10アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルコキシ及び−ＮＲ24Ｒ25から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個の
    置換基によって任意に置換される；並びにＲ4は−ＮＲ1Ｒ2であり、−ＮＲ1Ｒ2
    のＲ1はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレ
    ン）（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）であり、−ＮＲ1Ｒ2のＲ2は、任意に１〜３個
    の二重結合又は三重結合を含有し、任意に１〜３個のフルオロ原子によって置換
    されるＣ1−Ｃ12アルキルである、請求項１記載の式Ｉ化合物。
  10. 【請求項１０】 下記化合物： ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
    メチル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシメ
    チル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−メトキシメ
    チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ
    ルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２
    −メトキシ−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−２
    −メトキシ−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−４−（１−エ
    チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−４−（１−エ
    チル−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１Ｓ，２Ｒ−１
    −エチル−２−メトキシ−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミ
    ド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１Ｓ，２Ｓ−１
    −エチル−２−メトキシ−プロピルアミノ）−６，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミ
    ド； ２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェノキシ）−４−（１−エチル−プロピ
    ルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル； ４−［４−（１−エチル−プロポキシ）−３，６−ジメチル−ピリジン−２−
    イルオキシ］−３，５−ジメチル−ベンズアミド； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（１
    −メチルスルファニルメチル−プロピルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル； ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−ヒドロキシ
    メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル； ２−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−４−（１−エチル−プ
    ロピルアミノ）−６−メチル−ニコチノニトリル； ２−（４−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−４−（１−エ
    チル−プロピルアミノ）−６−メチル−ニコチン酸メチルエステル；及び ２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−６−メチル−４−（テ
    トラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−ニコチン酸メチルエステル；並びに これらの製薬的に受容される塩から選択される請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 （ａ）非限定的にＣＲＦによって誘導若しくは促進される
    障害を包含する、ＣＲＦに拮抗することによって治療が行なわれうる若しくは促
    進されうる障害若しくは状態、又は（ｂ）例えば慢性関節リウマチ及び骨関節炎
    のような炎症性障害、疼痛、喘息、乾癬及びアレルギー；全身性不安障害；パニ
    ック；社会的恐怖症、広所恐怖症及び特異的恐怖症を包含する恐怖症；強迫性障
    害；外傷後ストレス障害；ストレスによって誘発される睡眠障害；例えば、線維
    筋肉痛のような疼痛知覚；例えば、強度うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、
    被虐待児誘発性うつ病、月経前症候群関連気分障害、及び分娩後うつ病を包含す
    るうつ病のような気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群
    ；ストレス誘発性頭痛；癌；過敏性腸症候群；Ｃｒｏｈｎ病；痙攣性結腸；手術
    後イレウス；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱；ヒト免疫不全ウイルス感染症；例
    えばＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病及びＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ病
    のような神経変性疾患；胃腸疾患；例えば食欲低下及び神経性食欲過度のような
    摂食障害；出血性ストレス；アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピ
    ン若しくは他の薬物への依存症及び嗜癖を包含する化学薬品依存症又は嗜癖；薬
    物若しくはアルコール禁断症候群；ストレス誘発性精神病性エピソード；甲状腺
    機能正常シック症候群；不適切な抗利尿ホルモン症候群；肥満；不妊症；頭部外
    傷；脊髄損傷；大脳虚血、例えば大脳海馬虚血を包含する虚血性ニューロン損傷
    ；興奮中毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ブタストレス症候群、ウシ船積
    熱、ウマ発作性細動、ニワトリの分娩機能不全；ヒツジのシアーリング・ストレ
    ス及びイヌのヒト−動物相互作用ストレスを包含する、ストレス誘発性免疫機能
    不全を包含する免疫機能不全；筋肉痙攣；尿失禁；Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ型老年痴
    呆；多発梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧；頻脈；うっ血性心不全；骨
    粗しょう症；早産；低血糖症；及び哺乳動物若しくは鳥類におけるＸ症候群から
    選択される障害若しくは状態の治療用薬剤組成物であって、このような障害若し
    くは状態の治療に有効である量の請求項１記載の化合物及び製薬的に受容される
    キャリヤーを含む前記薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 （ａ）非限定的にＣＲＦによって誘導若しくは促進される
    障害を包含する、ＣＲＦに拮抗することによって治療が行なわれうる若しくは促
    進されうる障害若しくは状態、又は（ｂ）例えば慢性関節リウマチ及び骨関節炎
    のような炎症性障害、疼痛、喘息、乾癬及びアレルギー；全身性不安障害；パニ
    ック；社会的恐怖症、広所恐怖症及び特異的恐怖症を包含する恐怖症；強迫性障
    害；外傷後ストレス障害；ストレスによって誘発される睡眠障害；例えば、線維
    筋肉痛のような疼痛知覚；例えば、強度うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、
    被虐待児誘発性うつ病、月経前症候群関連気分障害、及び分娩後うつ病を包含す
    るうつ病のような気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群
    ；ストレス誘発性頭痛；癌；過敏性腸症候群；Ｃｒｏｈｎ病；痙攣性結腸；手術
    後イレウス；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱；ヒト免疫不全ウイルス感染症；例
    えばＡｌｚｈｅｉｍｅｒ病、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ病及びＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ病
    のような神経変性疾患；胃腸疾患；例えば食欲低下及び神経性食欲過度のような
    摂食障害；出血性ストレス；アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピ
    ン若しくは他の薬物への依存症及び嗜癖を包含する化学薬品依存症又は嗜癖；薬
    物若しくはアルコール禁断症候群；ストレス誘発性精神病性エピソード；甲状腺
    機能正常シック症候群；不適切な抗利尿ホルモン症候群；肥満；不妊症；頭部外
    傷；脊髄損傷；大脳虚血、例えば大脳海馬虚血を包含する虚血性ニューロン損傷
    ；興奮中毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ブタストレス症候群、ウシ船積
    熱、ウマ発作性細動、ニワトリの分娩機能不全；ヒツジのシアーリング・ストレ
    ス及びイヌのヒト−動物相互作用ストレスを包含する、ストレス誘発性免疫機能
    不全を包含する免疫機能不全；筋肉痙攣；尿失禁；Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ型老年痴
    呆；多発梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧；頻脈；うっ血性心不全；骨
    粗しょう症；早産；低血糖症；及び哺乳動物若しくは鳥類におけるＸ症候群から
    選択される障害若しくは状態の治療方法であって、前記治療を必要とする対象に
    、このような障害若しくは状態の治療に有効である量の請求項１記載の化合物を
    投与することを含む前記方法。
  13. 【請求項１３】 （ａ）異常な概日リズム；（ｂ）うつ病；及び（ｃ）おう
    吐から成る群から選択される状態を治療するために有効な量で請求項１記載の化
    合物を投与することを含む、前記状態の治療方法であって、さらに、うつ病を治
    療するための第２化合物を投与することを含み、前記うつ病治療用第２化合物が
    前記ＣＲＦアンタゴニストの作用開始に比べて遅延した作用開始を有する前記方
    法。
  14. 【請求項１４】 該状態が異常な概日リズムであり、該化合物が、睡眠障害
    の治療に有効な第２化合物と組み合わされる、請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記第２化合物がタキキニン・アンタゴニスト、ＧＡＢＡ
    脳受容体のアゴニスト、メタロネルギック化合物、ＧＡＢＡ脳受容体アゴニスト
    、５ＨＴ2受容体アンタゴニスト、及びＤ４受容体結合から成る群から選択され
    る、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記状態がうつ病であり、うつ病を治療するための遅延作
    用を有する前記第２化合物が選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環式抗うつ
    薬、ノルエピネフリン取り込み阻害剤、リチウム、ブプロピオン、セルトラリン
    、フルオキセチン、トラゾドン、及びイミプラミン、アミトリプチリン、トリミ
    プラミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、
    アモキサピン、クロミプラミン、マプロチリン及びカルバマゼピンから選択され
    る三環式抗うつ薬、並びに上記化合物の製薬的に受容される塩及びエステルから
    成る群から選択される、請求項１３記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記状態がおう吐であり、おう吐を治療するための第２化
    合物を投与することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
  18. 【請求項１８】 おう吐を治療するための前記第２化合物がタキキニン・ア
    ンタゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、及びサブスタン
    スＰ阻害剤から成る群から選択される、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 （ａ）異常な概日リズム；（ｂ）うつ病；及び（ｃ）おう
    吐から成る群から選択される状態を治療するために有効な量の請求項１記載の化
    合物及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む、前記状態を治療するための薬剤
    組成物であって、さらに、うつ病を治療するために投与される第２化合物を含み
    、前記うつ病治療用第２化合物が前記ＣＲＦアンタゴニストの作用開始に比べて
    遅延した作用開始を有する前記薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】 該状態が異常な概日リズムであり、該化合物が睡眠障害を
    治療するために有用な第２化合物と組み合わされる、請求項１９記載の薬剤組成
    物。
  21. 【請求項２１】 前記第２化合物がタキキニン・アンタゴニスト、ＧＡＢＡ
    脳受容体のアゴニスト、メタロネルギック化合物、ＧＡＢＡ脳受容体アゴニスト
    、５ＨＴ2受容体アンタゴニスト、及びＤ４受容体結合から成る群から選択され
    る、請求項２０記載の薬剤組成物。
  22. 【請求項２２】 前記状態がうつ病であり、うつ病を治療するための遅延作
    用を有する前記第２化合物が選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環式抗うつ
    薬、ノルエピネフリン取り込み阻害剤、リチウム、ブプロピオン、セルトラリン
    、フルオキセチン、トラゾドン、及びイミプラミン、アミトリプチリン、トリミ
    プラミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、
    アモキサピン、クロミプラミン、マプロチリン及びカルバマゼピンから選択され
    る三環式抗うつ薬、並びに上記化合物の製薬的に受容される塩及びエステルから
    成る群から選択される、請求項１９記載の薬剤組成物。
  23. 【請求項２３】 前記状態がおう吐であり、おう吐を治療するために投与さ
    れる第２化合物をさらに含む、請求項１９記載の薬剤組成物。
  24. 【請求項２４】 おう吐を治療するための前記第２化合物がタキキニン・ア
    ンタゴニスト、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、及びサブスタン
    スＰ阻害剤から成る群から選択される、請求項２３記載の薬剤組成物。
JP2001553267A 2000-01-18 2001-01-05 コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト Pending JP2003520272A (ja)

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