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CN109906222B - 减少p-tau并且改善认知的变构促肾上腺皮质激素释放因子受体1(crfr1)拮抗剂 - Google Patents

减少p-tau并且改善认知的变构促肾上腺皮质激素释放因子受体1(crfr1)拮抗剂 Download PDF

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CN109906222B
CN109906222B CN201780067124.3A CN201780067124A CN109906222B CN 109906222 B CN109906222 B CN 109906222B CN 201780067124 A CN201780067124 A CN 201780067124A CN 109906222 B CN109906222 B CN 109906222B
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Abstract

在各种实施方案中，提供了CRFR1受体的新型变构拮抗剂。发现变构CRFR1受体拮抗剂有效调节阿尔茨海默氏病(AD)模型中的p‑Tau水平。

Description

减少P-TAU并且改善认知的变构促肾上腺皮质激素释放因子 受体1(CRFR1)拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月7日提交的USSN 62/384,656的权益和优先权，该USSN 62/384,656以引用的方式整体并入本文用于所有目的。
政府支持的声明
[不适用]
背景技术
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是具有41个氨基酸的肽，其是从垂体前叶分泌阿黑皮素原(POMC)衍生肽的主要生理调节因子(参见例如Rivier等(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,80(15):4851-4855；Vale等(1981)Science,213(4514):1394-1397)。除了它在脑垂体处的内分泌作用之外，还已知CRF在CNS中具有广泛的下丘脑外侧部分布，从而在其中促成广泛的自主行为和生理效应，与脑中的神经递质或神经调质作用一致(参见例如Vale等(1983)Rec.Prog.Horm.Res.39:245-270；Koob(1985)Persp.Behav.Med.2:39；De Souza等(1985)J.Neurosci.5(12):3189-3203)。有证据表明CRF在将免疫系统中的应答与生理、心理以及免疫应激源整合中，在包括抑郁症、焦虑相关障碍以及喂食障碍的精神障碍和神经疾病中，以及在阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、进行性核上性麻痹和肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中起重要作用，特别是因为它们与中枢神经系统中CRF神经元的功能障碍有关(参见例如Blalock(1989)Physiol.Rev.,69:1-32；Morley(1987)Life Sci.41(5):527-544；De Souze(1988)Hosp.Practice,23:59-71)。
CRFR1活性还牵涉到以下疾病的病因：库兴氏病(Cushing's disease)、高血压、中风、肠易激综合征、应激诱发性胃溃疡、经前期综合征、性功能障碍、早产、炎症性病症、过敏、多发性硬化症、内脏痛、睡眠障碍、垂体瘤或异位垂体源性肿瘤、慢性疲劳综合征以及纤维肌痛。
发明内容
在各种实施方案中，提供了CRFR1受体的新型变构拮抗剂。惊人地发现，变构CRFR1受体拮抗剂有效调节阿尔茨海默氏病(AD)模型中的p-Tau水平。不受特定理论所束缚，认为作为变构CRFR1拮抗剂，本文所述的化合物与直接CRFR1受体拮抗剂相比对CRFR1受体具有更大的选择性并且因此具有更大的安全特征。
本文所考虑的各种实施方案可以包括但不必限于以下一个或多个：
实施方案1：一种化合物，所述化合物是CRFR1受体拮抗剂，其中所述化合物是根据下式的化合物
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药，其中：
X和Y独立地选自由以下组成的组：Me、H、CF3、氘化甲基以及卤素；
R1是或包含选自由以下组成的组的部分：直链或取代的氨基烷基、取代的酚盐、未取代的酚盐、取代的醇盐、未取代的醇盐、取代的氨基芳基、未取代的氨基芳基、取代的氨基杂芳基以及未取代的氨基杂芳基；并且
R2是或包含选自由以下组成的组的部分：直链或取代的醇盐、酚盐、取代的氨基烷基、未取代的氨基烷基以及吡喃。
实施方案2：实施方案1的化合物，其中所述化合物是变构CRFR1受体拮抗剂。
实施方案3：根据实施方案1-2中任一个的化合物，其中X是CH3。
实施方案4：根据实施方案1-3中任一个的化合物，其中Y是CH3。
实施方案5：根据实施方案1-4中任一个的化合物，其中R2是
其中：
R3选自由以下组成的组：O、NH以及NCH3；
R4选自由以下组成的组：OCH3、CH3、CH2OH；并且
R5选自由CH3和OCH3组成的组。
实施方案6：根据实施方案1-5中任一个的化合物，其中R2是
实施方案7：实施方案6的化合物，其中R4是OCH3。
实施方案8：实施方案6的化合物，其中R4是CH3。
实施方案9：实施方案6的化合物，其中R4是CH2OH。
实施方案10：根据实施方案6-9中任一个的化合物，其中R5是CH3。
实施方案11：根据实施方案6-9中任一个的化合物，其中R5是OCH3。
实施方案12：实施方案6的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
实施方案13：实施方案6的化合物，其中R2是
实施方案14：实施方案5的化合物，其中R2是
实施方案15：根据实施方案5-14中任一个的化合物，其中R3是O。
实施方案16：根据实施方案5-14中任一个的化合物，其中R3是NH。
实施方案17：根据实施方案5-14中任一个的化合物，其中R3是NCH3。
实施方案18：根据实施方案1-17中任一个的化合物，其中R1包含取代或未取代的苯基。
实施方案19：实施方案18的化合物，其中R1包含取代的苯基。
实施方案20：实施方案19的化合物，其中R1是其中：
R10是NH或O；R11选自由以下组成的组：H、CH3、OCH3、卤素、CH2NH2、CN以及CR8 3，其中R8是卤素；
R12选自由以下组成的组：H、CH3或卤素；并且
R13选自由以下组成的组：CH3、卤素以及CR9 3，其中R9是卤素。
实施方案21：实施方案20的化合物，其中R11是H。
实施方案22：实施方案20的化合物，其中R11是CH3。
实施方案23：实施方案20的化合物，其中R11是OCH3。
实施方案24：实施方案20的化合物，其中R11是卤素。
实施方案25：实施方案24的化合物，其中R11是Cl。
实施方案26：实施方案24的化合物，其中R11是F。
实施方案27：实施方案24的化合物，其中R11是CH2NH2。
实施方案28：实施方案24的化合物，其中R11是CN。
实施方案29：实施方案24的化合物，其中R11是CF3。
实施方案30：根据实施方案20-29中任一个的化合物，其中R12是H。
实施方案31：根据实施方案20-29中任一个的化合物，其中R12是卤素。
实施方案32：实施方案31的化合物，其中R12是F。
实施方案33：实施方案31的化合物，其中R12是Cl。
实施方案34：根据实施方案20-29中任一个的化合物，其中R12是CH3。
实施方案35：实施方案20的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
以及
实施方案36：实施方案20的化合物，其中R1是
实施方案37：根据实施方案1-17中任一个的化合物，其中R1是
其中R10是NH或O。
实施方案38：根据实施方案1-17中任一个的化合物，其中R1是
其中：R10是NH或O；并且R14是NH或O。
实施方案39：实施方案38的化合物，其中R14是NH。
实施方案40：实施方案38的化合物，其中R14是O。
实施方案41：根据实施方案1-17中任一个的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
其中R10是NH或O。
实施方案42：根据实施方案20-41中任一个的化合物，其中R10是NH。
实施方案43：根据实施方案20-41中任一个的化合物，其中R10是O。
实施方案44：根据实施方案1-17中任一个的化合物，其中R1是
实施方案45：根据实施方案1、5、6、12以及20中任一个的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：T41、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T39、T42、T43、T44、T45、T46、T47、T48、T49、T50、T51、T52、T55、T56以及T57或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。
实施方案46：实施方案45的化合物，其中所述化合物包括T41或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。
实施方案47：根据实施方案1、5、6、12、13以及41中任一个的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：T53和T54或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。
实施方案48：根据实施方案1、5、6、12、13以及38中任一个的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：T58和T59或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。
实施方案49：根据实施方案1、5、6、12、13以及44中任一个的化合物，其中所述化合物是T60或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。
实施方案50：根据实施方案1、5、14、35以及36中任一个的化合物，其中所述化合物是T61或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。
实施方案51：一种化合物，所述化合物是CRFR1受体拮抗剂，其中所述化合物是根据下式的化合物
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中：
X和Y独立地选自由以下组成的组：Me、H、CF3、氘化甲基以及卤素；
R1选自由以下组成的组：直链或取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基芳基、氨基杂芳基、取代的氨基杂芳基；并且
R2选自由直链或取代的醇盐或酚盐组成的组。
实施方案52：实施方案51的化合物，其中所述化合物是变构CRFR1受体拮抗剂。
实施方案53：根据实施方案51-52中任一个的化合物，其中X是CH3。
实施方案54：根据实施方案51-53中任一个的化合物，其中Y是CH3。
实施方案55：根据实施方案51-54中任一个的化合物，其中R2是
其中：
R3选自由O、NH以及NCH3组成的组；
R4选自由OCH3、CH3、CH2OH组成的组；并且
R5选自由CH3和OCH3组成的组。
实施方案56：实施方案55的化合物，其中R4是OCH3。
实施方案57：实施方案55的化合物，其中R4是CH3。
实施方案58：实施方案55的化合物，其中R4是CH2OH。
实施方案59：根据实施方案55-58中任一个的化合物，其中R5是CH3。
实施方案60：根据实施方案55-58中任一个的化合物，其中R5是OCH3。
实施方案61：实施方案55的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
实施方案62：实施方案55的化合物，其中R2是
实施方案63：根据实施方案51-54中任一个的化合物，其中R2是
其中：
R6选自由CH3、卤素以及CR9 3组成的组，其中R9是卤素；
R7是卤素；并且
R8选自由H和卤素组成的组。
实施方案64：实施方案63的化合物，其中R6是CH3。
实施方案65：实施方案63的化合物，其中R6是卤素。
实施方案66：实施方案65的化合物，其中R6是Cl或F。
实施方案67：实施方案65的化合物，其中R6是F。
实施方案68：实施方案63的化合物，其中R6是CR9 3。
实施方案69：实施方案68的化合物，其中R9是Cl或F。
实施方案70：实施方案68的化合物，其中R9是F。
实施方案71：根据实施方案63-70中任一个的化合物，其中R7是Cl或F。
实施方案72：根据实施方案63-70中任一个的化合物，其中R7是F。
实施方案73：根据实施方案63-72中任一个的化合物，其中R8是H。
实施方案74：根据实施方案63-72中任一个的化合物，其中R8是卤素。
实施方案75：实施方案74的化合物，其中R8是Cl或F。
实施方案76：实施方案74的化合物，其中R8是F。
实施方案77：实施方案63的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
实施方案78：根据实施方案55-77中任一个的化合物，其中R3是O。
实施方案79：根据实施方案55-77中任一个的化合物，其中R3是NH。
实施方案80：根据实施方案55-77中任一个的化合物，其中R3是NCH3。
实施方案81：根据实施方案51-80中任一个的化合物，其中R1是
其中：
R10是NH或O；
R11选自由CH3、OCH3、卤素、CH2NH2组成的组；并且
R12是H或CH3。
实施方案82：实施方案81的化合物，其中R11是CH3。
实施方案83：实施方案81的化合物，其中R11是OCH3。
实施方案84：实施方案81的化合物，其中R11是卤素。
实施方案85：实施方案84的化合物，其中R11是Cl或F。
实施方案86：实施方案84的化合物，其中R11是F。
实施方案87：根据实施方案81-86中任一个的化合物，其中R12是H。
实施方案88：根据实施方案81-86中任一个的化合物，其中R12是CH3。
实施方案89：根据实施方案51-80中任一个的化合物，其中R1是
其中R10是NH或O。
实施方案90：根据实施方案51-80中任一个的化合物，其中R1选自由以下组成的组：其中R10是NH或O。
实施方案91：根据实施方案33-43中任一个的化合物，其中R10是NH。
实施方案92：根据实施方案33-43中任一个的化合物，其中R10是O。
实施方案93：根据实施方案51、55、61、62以及81中任一个的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
实施方案94：根据实施方案51、55、61以及62中任一个的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
和/或T55。
实施方案95：根据实施方案51、55、61以及81中任一个的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
实施方案96：根据实施方案51、55、61以及81中任一个的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
实施方案97：根据实施方案51、63以及89中任一个的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
实施方案98：实施方案1的化合物，其中所述化合物包括选自由以下组成的组的化合物：
实施方案99：实施方案1或51的化合物，其中所述化合物包括根据图2中所示的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。
实施方案100：根据实施方案1-99中任一个的化合物，其中所述化合物是基本上纯的“R”对映体。
实施方案101：根据实施方案1-99中任一个的化合物，其中所述化合物是基本上纯的“S”对映体。
实施方案102：一种药物制剂，所述药物制剂包含根据实施方案1-101中任一个的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方案103：实施方案102的制剂，其中所述制剂被配制用于经由选自由以下组成的组的途径施用：口服施用、经鼻施用、经由吸入施用、口服施用、直肠施用、腹膜内注射、血管内注射、皮下注射、经皮施用以及肌内注射。
实施方案104：根据实施方案102-103中任一个的制剂，其中所述制剂是单位剂量制剂。
实施方案105：根据实施方案102-104中任一个的制剂，其中所述制剂是无菌的。
实施方案106：一种在哺乳动物中减轻与特征在于脑中淀粉样蛋白沉积的疾病相关的一种或多种症状或延迟或预防所述症状发作的方法，所述方法包括：
向所述哺乳动物施用或促使向所述哺乳动物施用根据实施方案1-101中任一个的化合物或根据实施方案102-105中任一个的药物制剂，其中所述施用是以足以减轻所述一种或多种症状的量进行的。
实施方案107：一种降低哺乳动物的特征在于脑中β-淀粉样蛋白沉积的疾病的风险、减轻所述疾病的严重程度或延迟所述疾病进展或发作的方法，所述方法包括：
向所述哺乳动物施用或促使向所述哺乳动物施用根据实施方案1-101中任一个的化合物或根据实施方案102-105中任一个的药物制剂，其中所述施用是以足以降低所述疾病的风险、减轻所述疾病的严重程度或延迟所述疾病进展或发作的量进行的。
实施方案108：根据实施方案106-107中任一个的方法，其中所述疾病是选自由以下组成的组的疾病：阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、大脑淀粉样血管病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤性脑损伤(TBI)以及中风。
实施方案109：一种在哺乳动物中预防或延迟阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍的发作和/或改善阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状或预防或延迟阿尔茨海默氏病前期病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展的方法，所述方法包括：
向所述哺乳动物施用或促使向所述哺乳动物施用根据实施方案1-101中任一个的化合物或根据实施方案102-105中任一个的药物制剂，其中所述施用是以足以促进非淀粉样蛋白生成途径加工淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的量进行的。
实施方案110：一种在哺乳动物中促进特征在于增加sAPPα和/或sAPPα/Aβ42比的非淀粉样蛋白生成途径加工淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的方法，所述方法包括：向所述哺乳动物施用或促使向所述哺乳动物施用根据实施方案1-101中任一个的化合物或根据实施方案102-105中任一个的药物制剂，其中所述施用是以足以促进非淀粉样蛋白生成途径加工淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的量进行的。
实施方案111：根据实施方案106至110中任一个的方法，其中所述哺乳动物是人类。
实施方案112：根据实施方案106至111中任一个的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有轻度认知障碍(MCI)。
实施方案113：根据实施方案106至112中任一个的方法，其中所述化合物的施用延迟或预防MCI向阿尔茨海默氏病进展。
实施方案114：根据实施方案106-108和110-111中任一个的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。
实施方案115：实施方案114的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有阿尔茨海默氏病。
实施方案116：根据实施方案106至114中任一个的方法，其中所述哺乳动物有患阿尔茨海默氏病的风险。
实施方案117：实施方案116的方法，其中所述哺乳动物有患阿尔茨海默氏病的家族风险。
实施方案118：实施方案116的方法，其中所述哺乳动物具有家族性阿尔茨海默氏病(FAD)突变。
实施方案119：实施方案116的方法，其中所述哺乳动物具有APOEε4等位基因。
实施方案120：根据实施方案106至119中任一个的方法，其中所述哺乳动物没有神经病症并且没有神经病症的遗传风险因素，所述神经病症与β-淀粉样蛋白斑块的形成无关或不以β-淀粉样蛋白斑块的形成为特征。
实施方案121：根据实施方案106至119中任一个的方法，其中所述哺乳动物没有被诊断为患有精神分裂症或其它神经精神障碍或没有精神分裂症或其它神经精神障碍的风险。
实施方案122：根据实施方案106至121中任一个的方法，其中所述哺乳动物没有除阿尔茨海默氏病以外的神经疾病或病症。
实施方案123：根据实施方案106至121中任一个的方法，其中所述哺乳动物没有被诊断为患有除阿尔茨海默氏病以外的神经疾病或病症或没有除阿尔茨海默氏病以外的神经疾病或病症的风险。
实施方案124：根据实施方案106至123中任一个的方法，其中所述减轻包括降低CSF中选自由以下组成的组的一种或多种组分的水平：Tau、磷酸化Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40以及可溶性Aβ42。
实施方案125：根据实施方案106至123中任一个的方法，其中所述减轻包括减少所述哺乳动物的脑中的斑块负荷。
实施方案126：根据实施方案106至123中任一个的方法，其中所述减轻包括降低所述哺乳动物的脑中斑块形成的速率。
实施方案127：根据实施方案106至123中任一个的方法，其中所述减轻包括改善所述哺乳动物的认知能力。
实施方案128：根据实施方案106至123中任一个的方法，其中所述哺乳动物是人类并且所述减轻包括所述人类感知到的生活质量的改善。
实施方案129：根据实施方案106至128中任一个的方法，其中所述化合物口服施用。
实施方案130：根据实施方案106至128中任一个的方法，其中所述施用在至少三周的时间内进行。
实施方案131：根据实施方案106至128中任一个的方法，其中所述施用在至少6个月的时间内进行。
实施方案132：根据实施方案106至131中任一个的方法，其中所述化合物被配制用于经由选自由以下组成的组的途径施用：等电渗递送(isophoretic delivery)、透皮递送、气溶胶施用、经由吸入施用、口服施用、静脉内施用以及直肠施用。
实施方案133：根据实施方案106至132中任一个的方法，其中所述化合物经由选自由以下组成的组的途径施用：等电渗递送、透皮递送、气溶胶施用、经由吸入施用、口服施用、静脉内施用以及直肠施用。
实施方案134：根据实施方案106至133中任一个的方法，其中所述化合物与选自由以下组成的组的药剂结合施用：托烷司琼(tropisetron)、托烷司琼类似物、双硫仑(disulfiram)、双硫仑类似物、和厚朴酚(honokiol)、和厚朴酚类似物、硝甲西泮(nimetazepam)、硝甲西泮类似物、多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、他克林(tacrine)、美金刚胺(memantine)、苏兰珠单抗(solanezumab)、巴匹珠单抗(bapineuzmab)、阿尔扎德(alzemed)、弗里赞(flurizan)、ELND005、丙戊酸盐、塞玛加西斯塔(semagacestat)、罗格列酮(rosiglitazone)、苯羟基丙氨酸(phenserine)、克雷恩祖单抗(cernezumab)、迪美邦(dimebon)、egcg、伽玛伽(gammagard)、PBT2、PF04360365、NIC5-15、苔藓虫素-1、AL-108、烟酰胺、EHT-0202、BMS708163、NP12、锂、ACC001、AN1792、ABT089、NGF、CAD106、AZD3480、SB742457、AD02、石杉碱甲-A(huperzine-A)、EVP6124、PRX03140、PUFA、HF02、MEM3454、TTP448、PF-04447943、GSK933776、MABT5102A、他沙利定(talsaclidine)、UB311、贝格斯塔(begacestat)、R1450、PF3084014、V950、E2609、MK0752、CTS21166、AZD-3839、LY2886721、CHF5074、抗炎剂、氨苯砜(dapsone)、抗TNF抗体、他汀类(statin)以及BACE抑制剂。
实施方案135：一种药盒，所述药盒包括：
容器，所述容器容纳根据实施方案1-101中任一个的化合物或根据实施方案102-105中任一个的药物制剂；以及
教导使用所述组合物减轻与特征在于脑中淀粉样蛋白沉积的疾病相关的一种或多种症状和/或使用所述组合物延迟或预防所述症状中的一种或多种发作的说明材料。
实施方案136：实施方案135的药盒，其中所述疾病是选自由以下组成的组的疾病：MCI、阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、大脑淀粉样血管病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤性脑损伤(TBI)以及中风。
实施方案137：实施方案135的药盒，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。
实施方案138：实施方案135的药盒，其中所述疾病是MCI。
实施方案139：一种用于在哺乳动物中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括：
向有需要的哺乳动物施用或促使向有需要的哺乳动物施用根据实施方案1-101中任一个的化合物或根据实施方案102-105中任一个的药物制剂，其量足以改善AMD的一种或多种症状和/或减慢AMD的进展和/或逆转AMD的影响。
实施方案140：实施方案139的方法，其中所述哺乳动物是人类。
实施方案141：实施方案139的方法，其中所述哺乳动物是被诊断为患有AMD或有AMD风险的人类。
实施方案142：一种用于在哺乳动物中治疗或预防病变的方法，所述病变选自由以下组成的组：精神障碍(包括抑郁症、焦虑相关障碍以及喂食障碍)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、进行性核上性麻痹以及肌萎缩性侧索硬化、库兴氏病、高血压、中风、肠易激综合征、应激诱发性胃溃疡、经前期综合征、性功能障碍、早产、炎症性病症、过敏、多发性硬化症、内脏痛、睡眠障碍、垂体瘤或异位垂体源性肿瘤、慢性疲劳综合征以及纤维肌痛，所述方法包括：
向有需要的哺乳动物施用或促使向有需要的哺乳动物施用有效量的根据实施方案1-101中任一个的化合物或根据实施方案102-105中任一个的药物制剂。
定义
受体拮抗剂是一种类型的受体配体或药物，其在与受体结合时阻断或阻抑激动剂介导的响应而不是激发自身的生物响应。它们有时被称作阻断剂；实例包括α阻断剂、β阻断剂以及钙通道阻断剂。在各种实施方案中，受体拮抗剂可以包括直接受体拮抗剂或变构受体拮抗剂。通常，直接拮抗剂对它们的同源受体具有亲和力，但是几乎没有或没有功效，并且结合通常将破坏相互作用并且抑制激动剂或反向激动剂在它们的同源受体处的功能。直接拮抗剂通过与受体的活性正构(即正确位置)位点(例如同源配体中该受体的结合位点)结合来介导它们的作用。
“变构拮抗剂”通常与受体上的其它位点(除天然配体(例如激动剂)位点以外)结合或它们可以在通常不参与受体活性的生物调节的独特结合位点处相互作用。
术语“变构CRFR1拮抗剂”或“变构CRFR1受体拮抗剂”或“变构CRFR1R拮抗剂”可互换使用并且指的是在CRFR1受体处具有变构拮抗剂活性的化合物。
术语“受试者”、“个体”以及“患者”可互换使用并且通常是哺乳动物，在某些实施方案中，是人类或非人类灵长类动物。虽然在本文关于在人类中的用途描述了所述组合物和方法，但是它们也适用于动物，例如兽医学用途。因此，某些说明性生物体包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、猪科动物、有蹄类动物、兔类动物等。因此，某些实施方案考虑了用于驯养哺乳动物(例如犬科动物、猫科动物、马科动物)、实验室哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、仓鼠、豚鼠)以及农业哺乳动物(例如马科动物、牛科动物、猪科动物、羊)等的本文所述的组合物和方法。术语“受试者”不要求在医院、诊所或研究设施方面具有任何特定的状态(例如作为入院患者、研究参与者等)。因此，在各种实施方案中，受试者可以是在医师或医院、精神病护理设施中的其它卫生工作者的护理下、作为门诊患者或其它临床背景下的人类(例如成年男性、成年女性、青春期男性、青春期女性、男性儿童、女性儿童)。在某些实施方案中，所述受试者可以不在医师或其它卫生工作者的护理或处方之下。在某些实施方案中，所述受试者可以不在医师或卫生工作者的护理之下，并且在某些实施方案中，可以自行开立和/或自行施用本文所述的化合物。
如本文所用的短语“有需要的受试者”指的是如下文所述的受试者，其患有本文所列的疾病或病症或有患(例如易患，如遗传上易患)本文所列的疾病或病症的风险。
“预防有效量”指的是在必要的剂量和时间段下有效实现所期望的预防结果的量。通常但未必，由于预防剂量在疾病之前或在疾病的早期阶段用于受试者，因此预防有效量小于治疗有效量。
如本文所用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“治疗(treat)”指的是对疾病或病症的症状或病理产生所期望的作用的行动，特别是可以利用本文所述的一种或多种多组分制剂实现的那些，并且可以包括但不限于所治疗的疾病或病症的一种或多种可测量的标志物的甚至最低限度的变化或改善。治疗还指的是延迟该术语所应用的疾病或病症或这样的疾病或病症的一种或多种症状的发作、延缓或逆转其进展、降低其严重程度或对其进行缓解或预防。“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“治疗(treat)”不一定表示完全根除或治愈所述疾病或病症或其相关症状。在一个实施方案中，治疗包括所治疗的疾病的至少一种症状的改善。所述改善可以是部分的或完全的。接受该治疗的受试者是需要其的任何受试者。临床改善的示例性标志物对于本领域技术人员来说将是显而易见的。
“有效量”指的是在必要的剂量和时间段下有效实现所期望的治疗结果或预防结果的量。本文所述的化合物(例如CRFR1拮抗剂)或其制剂的“治疗有效量”可以根据诸如疾病状态、个体的年龄、性别和体重以及治疗在个体中引发所期望的响应的能力的因素而变化。治疗有效量也是其中治疗的任何毒性或有害作用基本上不存在或被治疗有益作用超过的量。术语“治疗有效量”指的是本文所述的一种或多种活性剂(例如CRFR1受体拮抗剂)或包含其的组合物有效“治疗”哺乳动物(例如患者)的疾病或病症的量。在一个实施方案中，治疗有效量是足以改善与神经病症相关的至少一种症状、改善神经功能、改善认知或神经疾病的一种或多种标志物或增强所施用的一种或多种药物治疗或预防神经退行性病变的功效的量。在某些实施方案中，有效量是足以单独或与药剂组合预防疾病发展或疾病、延迟疾病进展或引起疾病消退或能够减少由疾病引起的症状的量。
术语“减轻”指的是减少或消除该病变或疾病的一种或多种症状和/或降低该病变或疾病的一种或多种症状的发病率或严重程度或延迟其发作和/或预防该病变或疾病。
如本文所用的短语“改善至少一种症状”或“改善一种或多种症状”或其等同物指的是减少、消除或预防病变或疾病的一种或多种症状。由本文所述的组合物(活性剂)(例如变构CRFR1受体拮抗剂或其对映体、对映体的混合物或两种或更多种非对映体的混合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)治疗、改善或预防的病变的说明性症状包括但不限于减少、消除或预防所述病变或疾病特征性的一种或多种标志物(例如总Tau(tTau)、磷酸化Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Ap42比以及tTau/Ap42比和/或CSF中选自由以下组成的组的一种或多种组分的水平增加：Aβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα、βAPPα/βAPPβ比、βAPPα/Aβ40比、βAPPα/Aβ42比等)和/或降低、稳定或逆转一种或多种诊断标准(例如临床痴呆评定(CDR))。神经功能改善的说明性度量包括但不限于使用简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)或弗尔斯坦测试(Folstein test)(用于筛查认知障碍的问卷测试)、全科医生认知评估(GeneralPractitioner Assessment of Cognition，GPCOG)，即由Brodaty等,(2002)GeriatricsSociety 50(3):530-534所述的简要认知障碍筛查测试等。
如本文所用的“施用(administer)”或“施用(administering)”意指引入，如向受试者引入化合物或组合物。所述术语不限于任何特定的递送方式，并且可以包括例如皮下递送、静脉内递送、肌内递送、脑池内递送、通过输注技术递送、透皮递送、口服递送、经鼻递送以及直肠递送。此外，根据递送方式，所述施用可以由各种个体进行，包括例如医疗保健专业人员(例如医师、护士等)、药剂师或受试者(即自行施用)。
短语“促使施用”指的是由医学专业人员(例如医师)或开立和/或控制受试者的医疗护理的人员所采取的行动，其控制和/或确定和/或容许向所述受试者施用所讨论的一种或多种药剂/化合物。促使施用可以包括诊断和/或确定适当的治疗方案或预防方案和/或为受试者开立一种或多种特定的药剂/化合物。这样的开立可以包括例如起草处方表格、注明医疗记录等。
化合物的“衍生物”意指化学修饰的化合物，其中在所述化合物的一个或多个官能团处进行化学修饰。然而，所述衍生物预期保留或增强作为它的来源的化合物的药理活性和/或减少在向哺乳动物施用时所述化合物的不期望的副作用。
一般来说，在提到某种元素，如氢或H时，意指包括该元素的所有同位素。举例来说，如果R基团被定义为包括氢或H，那么它还包括氘和氚。因此，同位素标记的化合物落入本发明的范围内。
如本文所用的术语“取代的”指的是指定部分的一个或多个氢被一个或多个指定的取代基取代，除非另有说明，否则允许多个取代度，前提条件是所述取代产生稳定的或化学上可行的化合物。稳定的化合物或化学上可行的化合物是其中当在约-80℃至约+40℃的温度下，在不存在水分或其它化学反应条件的情况下保持至少一周时化学结构基本上不发生改变的化合物或在足够长的时间内维持它的完整性以可用于向患者治疗性或预防性施用的化合物。如本文所用的短语“被一个或多个……取代”或“被取代一次或多次……”指的是取代基的数目等于1个到基于可用键合位点数可能的最大取代基数，前提条件是满足上述稳定性和化学可行性条件。
术语“烷基”包括支链和直链烷基。典型的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基(iPr)、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基等。
如本文所用的例如“C0-6烷基”用于意指具有0-6个碳的烷基，其是呈直链或支链构型的0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个碳。当烷基是末端基团时，没有碳的烷基是氢。当烷基是桥联(连接)基团时，没有碳的烷基是直接键。烷基的非限制性实例包括具有0-1个碳、0-2个碳、0-3个碳、0-4个碳、0-5个碳、0-6个碳、1-2个碳、1-3个碳、1-4个碳、1-5个碳、1-6个碳、2-3个碳、2-4个碳、2-5个碳、2-6个碳、3-4个碳、3-5个碳、3-6个碳、4-5个碳、4-6个碳、5-6个碳、5个碳或6个碳的烷基。这些实例可以分别被称作C0-1烷基、C0-2烷基、C0-3烷基等。
术语“烷氧基”包括与桥氧原子连接的支链和直链末端烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
术语“氨基烷基”指的是烷基的氨基衍生物。
术语“卤基”或“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”指的是可以任选被取代的苯基或萘基。典型的芳基包括但不限于苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-硝基苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2,4-二溴苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、2,4,6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯萘基、2,4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-碘-4-甲基苯基等。
术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”指的是含有独立地选自氧、氮以及硫的一个、两个、三个或四个杂原子，优选地一个或两个杂原子的取代或未取代的3元-10元不饱和环或含有包括选自氧、氮以及硫的至少一个杂原子的最多10个原子的双环不饱和环系。杂芳基的实例包括但不限于2-吡啶基(2-pyridinyl)(同义词：2-吡啶基(2-pyridyl))、3-吡啶基(3-pyridinyl)(同义词：3-吡啶基(3-pyridyl))或4-吡啶基(4-pyridinyl)(同义词：4-吡啶基(4-pyridyl))、吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、咪唑基、2-噻吩基或3-噻吩基(thienyl)(同义词：噻吩基(thiophenyl))、2-呋喃基或3-呋喃基(furyl)(同义词：呋喃基(furanyl))、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基以及苯并噻吩基。在某些实施方案中，杂环可以任选地被最多两个取代基取代。
术语“氨基芳基”指的是氨基取代的杂芳基。
术语“酚盐”是酚的共轭碱并且可以通过将酚与碱(例如氢化钠、氢氧化钠等)混合来合成。
当关于对映体使用时术语“基本上纯的”表示一种特定的对映体(例如S对映体或R对映体)基本上不含它的立体异构体。在各种实施方案中，基本上纯的表示特定对映体占纯化的化合物的至少70％或至少80％或至少90％或至少95％或至少98％或至少99％。产生基本上纯的对映体的方法是本领域技术人员公知的。举例来说，基本上不含它的立体异构体的单一立体异构体，例如对映体可以通过使用诸如使用光学活性拆分剂形成非对映体的方法来拆分外消旋混合物而获得(参见例如Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962),E.L.Eliel,McGraw Hill；Lochmuller(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)。手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和离析，包括但不限于：(1)用手性化合物形成离子非对映体盐并且通过分步结晶或其它方法分离；(2)用手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分离非对映体并且转化成纯立体异构体；以及(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。用于分离对映体的另一种方法是使用Diacel手性柱并且使用有机流动相洗脱，如由Chiral Technologies(www.chiraltech.com)以服务费为基础所进行的那样。
附图说明
图1示意性地图示了与CRF1受体(CRFR1)上的变构位点相互作用的促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)拮抗剂的作用。
图2是说明性CRFR1受体拮抗剂。
图3是T36和T37的说明性合成方案。
图4是微流体反应器设置的说明性示意图。
图5是用于合成T38的说明性方案。
图6A和图6B是用于合成T39、T41和T45(图6A)以及T46、T47和T48(图6B)的说明性方案。
图7A示出了SH-SY5Y细胞中tau和ptau水平，并且图7B示出了ptau/tau浓度。
图8A示出了在进行CRF激发的情况下SH-SY5Y细胞中的tau和ptau水平，并且图8B示出了ptau/tau浓度。
图9示出了当1μM化合物和100nM CRF在SH-SY5Y细胞中存在24小时之时SH-SY5Y细胞中的ptau水平(顶部)和ptau/tau比(底部)。
图10图示了在存在(顶部)或不存在(底部)T41的情况下3天之后的体内药物代谢动力学。
图11图示了研究前(顶部)和研究后(底部)以及响应于处理的辨别力(新奇偏好)。
图12图示了体内ptau(顶部)、总tau(中间)以及ptau/总tau比(底部)。
图13示出了在用T41处理后研究后的sAPPα。
具体实施方式
在各种实施方案中，提供了CRFR1受体的新型变构拮抗剂。惊人地发现，变构CRFR1受体拮抗剂有效调节阿尔茨海默氏病(AD)模型中的p-Tau水平。不受特定理论所束缚，认为作为变构CRFR1拮抗剂，本文所述的化合物与直接CRFR1受体拮抗剂相比对CRFR1受体具有更大的选择性并且因此具有更大的安全特征。
如由本文所述的化合物在AD动物模型中调节p-tau水平的能力所证实，认为它们尤其可用于预防和/或治疗以淀粉样蛋白生成过程为特征的病变。
本文所述的T系列化合物(例如T33、T34、T35、T36、T37、T38、T39、T40、T41、T42、T43、T44、T45、T46、T47、T48、T49、T50、T51、T52、T53、T54、T55、T56、T57、T58、T59、T60、T61)是与CRF1受体(CRFR1)上的变构位点相互作用的促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)拮抗剂(参见例如图1)。慢性应激可以导致微管稳定蛋白tau的磷酸化增加，并且tau的这种过度磷酸化(ptau)与神经原纤维缠结的形成有关，这是阿尔茨海默氏病(AD)的标志。许多研究表明与淀粉样蛋白斑块负荷相比，神经原纤维缠结负荷与AD中的认知衰退的关系更为密切。除了AD之外，ptau和缠结形成的增加还发生在tau蛋白病中，即与AD不同的神经退行性疾病。
促肾上腺皮质激素释放激素或因子(CRH、CRF)响应于应激而被释放并且结合CRFR1受体，最终触发tau的磷酸化增加。存在直接配体位点拮抗剂并且已经被证实降低ptau。变构拮抗剂不是在配体结合位点处结合，而是在远离它的位点处结合；它可以通过诱导构象变化来阻止或减少有效的配体结合或破坏信号传导。这种类型的拮抗作用可以对受体类型和/或配体更具特异性并且这种特异性/选择性可以减少拮抗剂的脱靶效应。
与其它CRFR1受体拮抗剂一样，认为本文所述的化合物(例如“T系列”化合物)也可用于治疗各种精神障碍和神经疾病，包括抑郁症、焦虑相关障碍以及喂食障碍，并且可用于帕金森氏病、亨廷顿氏病、进行性核上性麻痹以及肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学。此外，认为本文所述的化合物可以用于预防和治疗诸如以下的病症：库兴氏病、高血压、中风、肠易激综合征、应激诱发性胃溃疡、经前期综合征、性功能障碍、早产、炎症性病症、过敏、多发性硬化症、内脏痛、睡眠障碍、垂体瘤或异位垂体源性肿瘤、慢性疲劳综合征以及纤维肌痛。
对于淀粉样蛋白生成病变，如阿尔茨海默氏病(和淀粉样蛋白生成MCI)，应当指出的是，关于阿尔茨海默氏病(AD)的流行观点是淀粉样蛋白-β肽经由化学机制和物理机制，如金属结合、ROS产生以及膜损伤来引起毒性。我们的数据表明了关于AD的替代观点是由APP介导的生理信号传导的失衡。在这种模型中，Aβ在生理上充当抗营养因子，并且Aβ与APP结合诱导介导神经突回缩和细胞死亡的肽的形成(参见例如Lu等(2000)Nat.Med.,6:397-404)。生理信号传导中的这种失衡可以导致淀粉样蛋白生成途径对APP的加工增加和非淀粉样蛋白生成途径对APP的加工减少。
在淀粉样蛋白生成途径中，其在β-分泌酶在Aβ的氨基末端处切割APP时被引发，从而释放APPsβ胞外域(“sAPPβ”)。相反，在非淀粉样蛋白生成途径中，APP首先由α-分泌酶在Aβ序列内切割，从而释放APPsα胞外域(“sAPPα”)。非淀粉样蛋白生成途径和淀粉样蛋白生成途径的APP加工是本领域已知的并且例如由Xu(2009)J Alzheimer's Dis.16(2):211-224以及De Strooper等(2010)Nat.Rev.Neurol.6(2)99-107综述。
不受特定理论所束缚，认为本文所述的化合物尤其可以用于促进非淀粉样蛋白生成途径加工APP和/或减少或抑制淀粉样蛋白生成途径对APP的加工。
因此，在各种实施方案中，提供了组合物和方法，其用于在哺乳动物中减轻与特征在于脑中淀粉样蛋白沉积的疾病(例如阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、大脑淀粉样血管病等)相关的一种或多种症状或延迟或预防症状发作。还提供了组合物和方法，其用于降低哺乳动物的特征在于脑中β-淀粉样蛋白沉积的疾病(例如阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、大脑淀粉样血管病等)的风险、减轻所述疾病的严重程度或延迟所述疾病进展或发作。在某些实施方案中，提供了组合物和方法，其用于在哺乳动物中预防或延迟阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍的发作，和/或改善阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状，或预防或延迟阿尔茨海默氏病前期病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展。在某些实施方案中，提供了组合物和方法，其用于在哺乳动物中促进特征在于增加sAPPα和/或sAPPα/Aβ42比的非淀粉样蛋白生成途径加工淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。
因此，在各种实施方案中，提供了本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂(参见例如式I、图2、表5等)或其制剂和/或其对映体和/或其对映体的混合物和/或其两种或更多种非对映体的混合物和/或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药和/或其衍生物用于调节，特别是减少淀粉样蛋白生成病变(例如MCI、阿尔茨海默氏病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、脑血管性痴呆、帕金森氏病等)的用途。在某些实施方案中，本文所述的化合物和/或制剂用于预防或延迟阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍的发作和/或改善阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状和/或预防或延迟阿尔茨海默氏病前期病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展。在某些实施方案中，本文所述的化合物和制剂用于在哺乳动物中减轻与特征在于脑中淀粉样蛋白沉积的疾病相关的一种或多种症状或延迟或预防所述症状发作的方法中。在某些实施方案中，还提供了降低哺乳动物的特征在于脑中β-淀粉样蛋白沉积的疾病的风险、减轻所述疾病的严重程度或延迟所述疾病进展或发作的方法。此外，提供了在哺乳动物中促进非淀粉样蛋白生成途径加工淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的方法。
通常，这些方法中的每一种包括施用本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂化合物或其制剂和/或其对映体和/或其对映体的混合物和/或其两种或更多种非对映体的混合物和/或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药和/或其衍生物，所述施用的量足以产生所期望的活性(例如减轻与特征在于脑中淀粉样蛋白沉积的疾病相关的一种或多种症状或延迟或预防所述症状发作；和/或降低哺乳动物的特征在于脑中β-淀粉样蛋白沉积的疾病的风险、减轻所述疾病的严重程度或延迟所述疾病进展或发作；和/或促进非淀粉样蛋白生成途径加工淀粉样蛋白前体蛋白(APP))。
虽然本文所述的方法主要是在轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默氏病(AD)的背景下详述的，但是认为它们同样可以应用于以淀粉样变性为特征的其它病变。以淀粉样蛋白斑块形成为特征的病症的说明性而非限制性列表示于表1中。
表1.以淀粉样蛋白形成/沉积为特征的说明性而非限制性病变。
变构CRFR1受体拮抗剂。
如上文所述，惊人地发现，本文所述的CRFR1受体拮抗剂，特别是本文所述的变构CRFR1受体拮抗剂有效调节阿尔茨海默氏病(AD)模型中的p-Tau水平。在某些实施方案中，所述CRFR1受体拮抗剂是根据式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中X和Y独立地选自由以下组成的组：Me(CH3)、H、CF3、氘化甲基以及卤素；R1是或包含选自由以下组成的组的部分：直链或取代的氨基烷基、取代的酚盐、未取代的酚盐、取代的醇盐、未取代的醇盐、取代的氨基芳基、未取代的氨基芳基、未取代的氨基杂芳基以及取代的氨基杂芳基；并且R2是或包含选自由以下组成的组的部分：直链或取代的醇盐、酚盐、取代的氨基烷基、未取代的氨基烷基以及吡喃(例如四氢-2H-吡喃-4-氧化物)。在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：直链或取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基芳基、氨基杂芳基、取代的氨基杂芳基，并且R2选自由直链或取代的醇盐或酚盐组成的组。在某些实施方案中，X是CH3，或Y是CH3，或X和Y都是CH3。在各种实施方案中，所述化合物是变构CRFR1受体拮抗剂。
在某些实施方案中，X是CH3和/或Y是CH3。在某些实施方案中，R2是
其中R3选自由O、NH以及NCH3组成的组；R4选自由OCH3、CH3、CH2OH组成的组；并且R5选自由CH3和OCH3组成的组。在某些实施方案中，R2是
在某些实施方案中，R4是OCH3，在某些实施方案中，R4是CH3，并且在某些实施方案中，R4是CH2OH。在某些实施方案中，R5是CH3，在某些实施方案中，并且在某些实施方案中，R5是OCH3。在某些实施方案中，R2选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，R2是
而在其它实施方案中，R2是
在上述实施方案的某些实施方案中，R3是O，而在其它实施方案中，R3是NH，并且在其它实施方案中，R3是NCH3。
在某些实施方案中，R1是
其中R10是NH或O；R11选自由以下组成的组：H、CH3、OCH3、卤素、CH2NH2、CN以及CR8 3，其中R8是卤素(例如Cl或F)；R12选自由H、CH3或卤素组成的组；并且R13选自由CH3、卤素以及CR9 3组成的组，其中R9是卤素(例如Cl或F)。在某些实施方案中，R11是H，或在某些实施方案中，R11是CH3，或在某些实施方案中，R11是OCH3，或在某些实施方案中，R11是卤素(例如Cl或F)，或在某些实施方案中，R11是CH2NH2，或在某些实施方案中，R11是CN，或在某些实施方案中，R11是CF3。
在某些实施方案中，R12是H，或在某些实施方案中，R12是卤素，或在某些实施方案中，R12是CH3。在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：
在某些实施方案中，
R1是
而在某些其它实施方案中，R1是
其中R10是NH或O，并且在某些其它实施方案中，R1是
其中R10是NH或O；并且R14是NH或O。在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：
其中R10是NH或O。在某些实施方案中，R10是NH。在某些实施方案中，R10是O。在某些实施方案中，
R1是
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：T41、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T39、T42、T43、T44、T45、T46、T47、T48、T49、T50、T51、T52、T55、T56以及T57或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，所述化合物包括T41或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：T53和T54或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：T58和T59或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，所述化合物是T60或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，所述化合物是T61或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，化合物包括根据图2中所示的化学式的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物或前药。在某些实施方案中，所述化合物是基本上纯的“R”对映体。在某些实施方案中，所述化合物是基本上纯的“S”对映体。
制备本文所述的化合物的方法在本文提供的实施例中说明。使用本文提供的教示内容，本文所述的化合物的许多变体和/或衍生物将容易地由本领域技术人员合成。
在本文提供的组合物和方法的范围内还包括由本文所示的化学式(例如式(I))表示的化合物或其药学上可接受的盐的单个对映体以及其任何完全或部分外消旋混合物。所述组合物和方法还涵盖了由本文所述的化学式表示的化合物或其药学上可接受的盐的单个对映体以及与其一个或多个立构中心被反转的非对映体的混合物。除非另有说明，否则本文所述的结构还意指包括不同之处仅在于一个或多个同位素富集原子的存在的化合物。举例来说，除了氢原子被氘或氚置换或碳原子被13C或14C富集碳置换以外，具有本发明的结构的化合物落入本发明的范围内。式(I)还隐含地包括所包括的化合物的任何互变异构形式，即使那些形式可能没有由化学式明确描绘。
可以受益于本发明的方法的受试者
适合使用本文所述的方法治疗的受试者/患者包括有疾病(例如特征在于淀粉样蛋白斑块形成的病变)的风险，但是没有显示出症状的个体以及目前显示出症状的受试者。因此，某些受试者包括阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍(例如MCI)发作的风险增加的受试者和/或被诊断为患有阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍(例如MCI)的受试者。
因此，在各种实施方案中，提供了治疗方法和/或预防方法，其利用CRFR1受体拮抗剂(或其制剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)。通常，所述方法包括以足以/有效实现所期望的治疗结果或预防结果的量向受试者(例如向有需要的人类)施用本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂和/或其制剂。
预防
在某些实施方案中，在各种预防背景下利用本文所述的CRFR1受体拮抗剂(或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物和/或包含这些中的任一种的制剂)。因此，例如，在某些实施方案中，所述一种或多种CRFR1受体拮抗剂可以用于预防或延迟阿尔茨海默氏病前期认知功能障碍的发作和/或改善阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状和/或预防或延迟阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展。
因此，在某些实施方案中，本文所述的预防方法被考虑用于被鉴定为“有早期MCI和/或早期阿尔茨海默氏病(AD)病理变化的风险”和/或被鉴定为有早期MCI和/或早期阿尔茨海默氏病(AD)病理变化的证据，但是不符合MCI或痴呆的临床标准的受试者。不受特定理论所束缚，认为即使是该“临床前”疾病阶段也代表了从有提示一个或多个AD病理生理过程(被缩写为AD-P，参见例如Sperling等,(2011)Alzheimer's&Dementia,1-13)的生物标志物证据的有向AD痴呆进展的风险的完全无症状的个体到已经表现出非常微妙的衰退，但是仍不符合标准化的MCI标准的生物标志物阳性个体的连续体(参见例如Albert等(2011)Alzheimer's and Dementia,1-10(doi:10.1016/j.jalz.2011.03.008))。
该后一组个体可能被分类为“不正常而没有MCI”，但是可以被指定为“症状发生前”或“临床前”或“无症状”或“表现前”)。在各种实施方案中，该症状发生前AD的连续体还可以包括(1)已知或被认为有增加的患AD痴呆的风险的携带一个或多个载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因的个体，此时，他们呈AD-P生物标志物阳性；以及(2)常染色体显性突变的携带者，他们处于他们的疾患的症状发生前生物标志物阳性阶段，并且将几乎肯定会表现临床症状并且进展为痴呆。
已经提出了生物标志物模型，其中最广泛验证的AD-P生物标志物变得异常并且同样以有序的方式达到上限(参见例如Jack等(2010)Lancet Neurol.,9:119-128)。该生物标志物模型与所提出的(AD前/AD)的病理生理序列相似，并且与跟踪AD的临床前(无症状)阶段有关(参见例如Sperling等(2011)Alzheimer's&Dementia,1-13中的图3)。脑淀粉样变性的生物标志物包括但不限于CSF Aβ42的减少和正电子发射断层摄影术(PET)成像时淀粉样蛋白示踪剂保留的增加。CSF tau升高对于AD没有特异性并且认为是神经元损伤的生物标志物。PET时氟脱氧葡萄糖18F(FDG)摄取减少而伴有颞顶代谢减退模式是AD相关的突触功能障碍的生物标志物。结构磁共振成像(MRI)时呈涉及内侧颞叶、旁边缘和颞顶皮层的特征模式的脑萎缩是AD相关的神经退行性变的生物标志物。其它标志物包括但不限于容积MRI、FDG-PET或血浆生物标志物(参见例如Vemuri等(2009)Neurology,73:294-301；Yaffe等(2011)JAMA 305:261-266)。
在某些实施方案中，适用于本文考虑的预防方法的受试者包括但不限于被表征为有无症状大脑淀粉样变性的受试者。在各种实施方案中，这些个体具有Aβ积聚的生物标志物证据以及PET淀粉样蛋白成像时示踪剂保留的升高和/或CSF测定中的低Aβ42，但是通常没有提示神经退行性变或微妙的认知和/或行为症状的另外的脑改变的可检测的证据。
应当指出的是，目前可用的Aβ的CSF和PET成像生物标志物主要提供淀粉样蛋白积聚和淀粉样蛋白的纤维形式的沉积的证据。数据表明Aβ的可溶性或低聚形式可能与斑块平衡，所述斑块可能用作储库。在某些实施方案中，考虑存在可鉴定的斑块前阶段，其中仅存在Aβ的可溶性形式。在某些实施方案中，考虑淀粉样蛋白的低聚形式在病理级联中可能是关键的，并且提供有用的标志物。此外，在淀粉样蛋白积聚的证据之前可能存在早期突触变化。
在某些实施方案中，适用于本文考虑的预防方法的受试者包括但不限于被表征为呈淀粉样蛋白阳性并且具有突触功能障碍和/或早期神经退行性变的证据的受试者。在各种实施方案中，这些受试者具有淀粉样蛋白阳性以及“下游”AD-P相关的神经元损伤的一种或多种标志物的存在的证据。神经元损伤的说明性而非限制性标志物包括但不限于(1)CSFtau或磷酸化tau升高；(2)FDG-PET时呈AD样模式的代谢减退(例如后扣带、楔前叶和/或颞顶皮层)；以及(3)容积MRI上特定解剖分布(例如外侧顶叶和内侧顶叶、后扣带以及外侧颞叶皮层)中皮层变薄/灰质丧失和/或海马体萎缩。其它标志物包括但不限于默认网络连接性的fMRI量度。在某些实施方案中，在容积损失之前，如由诸如FDG-PET和fMRI的功能成像技术所评估的早期突触功能障碍可以是可检测到的。不受特定理论所束缚，认为具有早期神经退行性变的证据的淀粉样蛋白阳性个体可能在沿轨迹向下的更远处(例如在临床前(无症状)AD的后期阶段)。
在某些实施方案中，适用于本文考虑的预防方法的受试者包括但不限于被表征为呈淀粉样蛋白阳性并且具有神经退行性变和微妙的认知衰退的证据的受试者。不受特定理论所束缚，认为具有淀粉样蛋白积聚的生物标志物证据、早期神经退行性变以及微妙的认知衰退的证据的那些个体处于临床前(无症状)AD的最后阶段，并且正接近与轻度认知障碍(MCI)的临床标准的边界区。这些个体可能表现出从它们自身的基线衰退的证据(特别是如果考虑到认知储备的代理)，即使它们仍在标准认知量度的“正常”范围内表现。不受特定理论所束缚，认为更灵敏的认知量度，特别是具有挑战性的情景记忆量度，可以检测到淀粉样蛋白阳性个体中的非常微妙的认知障碍。在某些实施方案中，标准包括但不限于自诉记忆衰退或其它微妙的神经行为变化。
如上文所示，适合于本文所述的预防方法的受试者/患者包括有疾病(例如特征在于淀粉样蛋白斑块形成的病变，如MCI)的风险，但是没有显示出症状的个体以及目前显示出某些症状或标志物的受试者。已知的是，MCI和随后的阿尔茨海默氏病的风险一般随年龄而增加。因此，在某些实施方案中，在没有其它已知的风险因素的无症状受试者中，预防性应用被考虑用于超过50岁的受试者、或超过55岁的受试者、或超过60岁的受试者、或超过65岁的受试者、或超过70岁的受试者、或超过75岁的受试者、或超过80岁的受试者，特别是预防或减慢轻度认知障碍(MCI)的发作或最终严重程度和/或减慢或预防MCI向早期阶段阿尔茨海默氏病(AD)进展。
在某些实施方案中，本文所述的方法本发明的方法特别可用于确实具有已知的阿尔茨海默氏病(或其它淀粉样蛋白生成病变)遗传风险的个体，无论它们是无症状的还是显示出疾病的症状。这些个体包括具有已经经历MCI或AD的亲属(例如父母、祖父母、同胞兄弟姐妹)的个体以及通过分析遗传或生物化学标志物确定风险的个体。阿尔茨海默氏病风险的遗传标志物包括例如APP基因中的突变，特别是位置717以及位置670和671处的突变，其分别被称为哈代突变(Hardy mutation)和瑞典型突变(Swedish mutation)(参见例如Hardy(1997)Trends.Neurosci.,20:154-159)。其它风险标志物包括早老素基因(PS1和PS2)中的突变、AD家族史、具有家族性阿尔茨海默氏病(FAD)突变、APOEε4等位基因、高胆固醇血症或动脉粥样硬化。阿尔茨海默氏病发展的另外的易感基因在例如Sleegers等(2010)Trends Genet.26(2):84-93中综述。
在一些实施方案中，所述受试者是无症状的，但是具有患MCI或阿尔茨海默氏病的家族和/或遗传风险因素。在无症状患者中，治疗可以在任何年龄(例如20岁、30岁、40岁、50岁)开始。然而，通常，不需要开始治疗直到患者达到至少约40岁、50岁、60岁、70岁或80岁为止。
在一些实施方案中，所述受试者是表现出例如轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默氏病(AD)的症状的受试者。目前患有阿尔茨海默氏病的个体可以从特征性痴呆以及上述风险因素的存在来识别。此外，许多诊断测试可用于鉴定患有AD的个体。这些包括但不限于测量CSF Tau、磷酸化tau(pTau)、Aβ42水平以及C末端切割的APP片段(APPneo)。总Tau(tTau)、磷酸化Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比和tTau/Aβ42比升高以及Aβ42水平、Aβ42/Aβ40比、Aβ42/Aβ38比、sAPPα水平、sAPPα/sAPPβ比、sAPPα/Aβ40比以及sAPPα/Aβ42比降低表示了AD的存在。在一些实施方案中，所述受试者或患者在临床上被诊断为患有MCI。尿液中神经丝蛋白(NTP)的水平增加和/或血浆中α2-巨球蛋白(α2M)和/或补体因子H(CFH)的水平增加也是MCI和/或AD的生物标志物(参见例如Anoop等(2010)Int.J.Alzheimer'sDis.2010:606802)。
在某些实施方案中，适合于治疗的受试者可以患有年龄相关性记忆障碍(AAMI)或轻度认知障碍(MCI)。本文所述的方法特别适用于预防和/或治疗MCI，特别是以淀粉样蛋白生成过程为特征的MCI。在这些情况下，所述方法可以延迟或预防MCI的发作，和/或减少MCI特征性的一种或多种症状和/或延迟或预防MCI向早期阶段、中期阶段或晚期阶段阿尔茨海默氏病进展，和/或降低所述疾病的最终严重程度。
轻度认知障碍(MCI)
在各种实施方案中，本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂(例如或其制剂和/或其对映体、对映体的混合物或两种或更多种非对映体的混合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)可以用于治疗和/或预防年龄相关性认知衰退和/或用于治疗和/或预防轻度认知障碍(MCI)。轻度认知障碍(也被称为早期痴呆或单纯记忆障碍)是给予以下个体的诊断，所述个体具有超出对于他们的年龄和教育所预期，但是通常不会显著干扰他们的日常活动的认知障碍(参见例如Petersen等,(1999)Arch.Neurol.56(3):303-308)。它在许多情况下被认为是正常衰老与痴呆之间的边界或过渡阶段。尽管MCI可以表现出多种症状，但是当记忆丧失是主要症状时，它被称作“遗忘性MCI”并且可以是阿尔茨海默氏病的风险因素(参见例如Grundman等(2004)Arch.Neurol.61(1):59-66；以及en.wikipedia.org/wiki/Mild_cognitive_impairment-cite_note-Grundman-1的互联网上)。当个体具有除记忆以外的领域中的障碍时，它常常被分类为非遗忘性单领域型或多领域型MCI，并且这些个体被认为更可能转变成其它痴呆(例如路易体痴呆)。有证据表明虽然遗忘性MCI患者可能不符合阿尔茨海默氏病的神经病理学标准，但是患者可能处在向阿尔茨海默氏病演变的过渡阶段；处于该假设的过渡阶段的患者表现出新皮层中弥漫性淀粉样蛋白和内侧颞叶中频繁出现的神经原纤维缠结(参见例如Petersen等(2006)Arch.Neurol.,63(5):665-72)。
MCI的诊断通常包括全面的临床评估，包括临床观测、神经成像、血液测试以及神经心理学测试。在某些实施方案中，MCI的诊断标准包括但不限于由Albert等(2011)Alzheimer's&Dementia.1-10所述的那些。如其中所述，诊断标准包括(1)核心临床标准，其可以在不使用先进的成像技术或脑脊髓液分析的情况下由医疗保健提供者使用；以及(2)研究标准，其可以在临床研究环境下使用，包括临床试验。第二组标准包括使用基于成像和脑脊髓液量度的生物标志物。由于AD引起的轻度认知障碍的最后一组标准具有四个确定性水平，这取决于生物标志物发现的存在和性质。
在某些实施方案中，MCI的临床评价/诊断包括：(1)反映由患者或知情者或临床医生报告的认知变化的担忧(例如随时间推移而衰退的病史或观测到的证据)；(2)一个或多个认知领域(通常包括记忆)中的障碍的客观证据(例如正式或床旁测试以确定多个领域中认知功能的水平)；(3)功能能力中独立性的保持；(4)没有痴呆；以及在某些实施方案中，(5)MCI的病因与AD病理生理过程一致。通常，在可能的情况下，排除认知衰退的血管、创伤、医学病因。在某些实施方案中，在可行时，鉴定认知的纵向衰退的证据。在相关的情况下，通过与AD遗传因素一致的病史来加强诊断。
对于一个或多个认知领域中的障碍，应当有关于与个体先前的水平相比，认知发生变化的担忧的证据。应当有在一个或多个认知领域中的表现低于针对患者的年龄和教育背景所预期的证据。如果可以进行重复评估，则表现的衰退应当随时间推移而变得明显。该变化可以发生在多种认知领域中，包括记忆、执行功能、注意力、语言以及视觉空间技能。情景记忆障碍(例如学习和保留新信息的能力)最常见于随后进展为AD痴呆诊断的MCI患者中。
对于功能能力中独立性的保持，应当指出的是，患有MCI的人通常在执行他们用于执行购物的复杂功能任务时有轻度的问题。与过去相比，他们在执行这些活动时可能需要更多的时间，效率更低，并且会犯更多的错误。然而，他们一般在日常生活中维持他们的功能独立性，而只需最低限度的辅助或帮助。
对于痴呆，认知变化应当是足够轻微的以至于没有社会或职业功能中的显著障碍的证据。如果仅评价个体一次，那么将从病史和/或认知表现障碍的程度超出针对该个体所预期的证据来推断变化。
认知测试对于客观评估个体的认知障碍程度是最佳的。患有MCI的个体在认知测试时的分数通常比在文化上适当的规范数据上(例如针对一个或多个障碍领域(当可获得时))他们的年龄和教育匹配同龄人的平均值低1倍至1.5倍标准偏差。
情景记忆(即学习和保留新信息的能力)最常见于随后进展为AD痴呆诊断的MCI患者中。有多种情景记忆测试可用于鉴定非常有可能在几年内进展为AD痴呆的那些MCI患者。这些测试通常评估即时回忆和延迟回忆，因此有可能确定延迟期间的保留。已经被证实在这方面有用的许多(尽管不是全部)测试是具有多个试验的词表学习测试。这些测试揭示了随时间推移的学习速率以及在学习试验的过程中获得的最大量。它们也可用于证实个体实际上正将注意力放在即时回忆的任务，然后可以将其用作基线以评估延迟回忆时保留的材料的相对量。这些测试的实例包括但不限于：自由和线索选择性回忆测试(Free and CuedSelective Reminding Test)、雷伊听觉言语学习测试(Rey Auditory Verbal LearningTest)以及加利福尼亚州言语学习测试(California Verbal Learning Test)。其它情景记忆量度包括但不限于：段落的即时回忆和延迟回忆，如韦氏记忆量表(Wechsler MemoryScale)修订版(或其它版本)的逻辑记忆I和II；以及非言语材料的即时回忆和延迟回忆，如韦氏记忆量表修订版I和II的视觉再现分项测试。
由于在患有MCI的个体中其它认知领域可能有障碍，因此期望检查除记忆之外的领域。这些包括但不限于执行功能(例如定势转换、推理、解决问题、计划)、语言(例如命名、流畅性、表达性言语以及理解)、视觉空间技能以及注意力控制(例如简单注意力和分配性注意力)。许多临床神经心理量度可用于评估这些认知领域，包括但不限于连线测试(TrailMaking Test)(执行功能)、波士顿命名测试(Boston Naming Test)、字母和分类流畅性(语言)、图形临摹(空间技能)以及数字广度(顺背)(注意力)。
如上文所示，遗传因素可以被并入MCI的诊断中。如果已知存在AD的常染色体显性形式(例如APP、PS1、PS2中的突变)，则MCI的发展最有可能是AD痴呆的前体。这些病例中的绝大部分发生早发性AD(例如在不到65岁时发病)。
此外，对晚发性AD痴呆的发生存在遗传影响。举例来说，载脂蛋白E(APOE)基因中一个或两个ε4等位基因的存在是被广泛公认为增加晚发性AD痴呆的风险的遗传变异。有证据表明符合MCI的临床、认知和病因标准并且还呈APOEε4阳性的个体比没有该遗传特征的个体更有可能在几年内进展为AD痴呆。认为另外的基因起到了重要的，但是比APOE小的作用，并且也赋予了向AD痴呆进展的风险的变化(参见例如Bertram等(2010)Neuron,21:270-281)。
在某些实施方案中，适用于本文所述的预防方法(例如施用本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物和/或包含这些中的任一种的制剂)的受试者包括但不必限于被鉴定为具有上述核心临床标准中的一个或多个的受试者和/或被鉴定为具有MCI的一个或多个“研究标准”的受试者，例如，如下文所述。
用于对MCI进行鉴定/预后的“研究标准”包括但不限于增加MCI综合征由AD的病理生理过程引起的可能性的生物标志物。不受特定理论所束缚，认为临床标准和生物标志物的联合应用可以产生MCI综合征由AD病理生理过程引起的各种水平的确定性。在某些实施方案中，考虑了两类生物标志物，它们被研究得最多并且应用于临床结果。这些包括“Aβ”(其包括CSF Aβ42和/或PET淀粉样蛋白成像)和“神经元损伤的生物标志物”(其包括但不限于CSF tau/p-tau、MRI上的海马体或内侧颞叶萎缩以及PET或SPECT上的颞顶/楔前叶代谢减退或灌注不足)。
不受特定理论所束缚，认为Aβ和神经元损伤(tau/p-tau增加或呈AD特征性局部解剖模式的成像生物标志物)这两者的证据一起赋予存在AD病理生理过程的最高概率。相反，如果这些生物标志物呈阴性，那么这可以提供关于替代诊断的可能性的信息。应当认识到的是，生物标志物发现可能是矛盾的并且因此，任何生物标志物组合都是在鉴别诊断的背景下使用的指示(指标)而其本身不是决定性的。应当认识到的是，不同的异常严重程度可以赋予不同的可能性或预后，这难以针对广泛应用准确定量。
对于临床和认知MCI综合征与AD作为病因一致的那些潜在的MCI受试者，添加生物标志物分析实现了诊断中的确定性水平。在其中已经确定MCI的临床和认知综合征(包括情景记忆障碍和假定的退行性病因的证据)的最典型的实例中，最有可能的病因是AD的神经退行性过程。然而，最终结果仍具有可变程度的确定性。向AD痴呆进展的可能性将随认知衰退的严重程度以及表明AD病理生理学是潜在病因的证据的性质而变。不受特定理论所束缚，认为反映神经元损伤的阳性生物标志物增加了将在几年内进展为痴呆的可能性并且反映Ab积聚和神经元损伤这两者的阳性发现一起赋予了诊断是由AD引起的MCI的最高可能性。
阳性Aβ生物标志物和阳性神经元损伤生物标志物提供了以下指示，即MCI综合征是由AD过程所引起并且所述受试者非常适合于本文所述的方法(例如用本文所述的CRFR1受体拮抗剂治疗)。
在其中神经元损伤生物标志物没有或不能被测试的情况下阳性的Aβ生物标志物，或在其中Aβ生物标志物没有或不能被测试的情况下阳性的神经元损伤生物标志物指示了MCI综合征由AD引起的中等可能性。这些受试者被认为非常适合于本文所述的方法。
Aβ和神经元损伤这两者的生物标志物呈阴性表明了MCI综合征不是由AD所引起。在这些情况下，所述受试者可能不太适合于本文所述的方法。
有证据表明磁共振成像可以观测到从轻度认知障碍到完全阿尔茨海默氏病的恶化，包括脑中灰质的进行性丧失(参见例如Whitwell等(2008)Neurology 70(7):512-520)。被称为PiB PET成像的技术用于使用C11示踪剂清楚地显示活受试者体内β淀粉样蛋白沉积物的部位和形状，所述C11示踪剂选择性地与这些沉积物结合(参见例如Jack等(2008)Brain 131(部分3):665-680)。
在某些实施方案中，当存在以下各项时，通常诊断为MCI：1)记忆障碍的证据；2)一般认知和功能能力的保持；以及3)没有被诊断出痴呆。
在某些实施方案中，MCI和阿尔茨海默氏病的分期可以部分地通过临床痴呆评定(CDR)分数来鉴定/分类。所述CDR是用于表征适用于阿尔茨海默氏病和相关痴呆的认知和功能表现的六个领域的五级量表：记忆、定向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。用于进行每一次评定的信息是经由与患者和可靠的知情者或旁系亲属来源(例如家庭成员)进行半结构化面谈来获得的。
CDR表提供了指导临床医生基于面谈数据和临床判断进行适当评定的描述性依据。除了针对每一个领域进行评定之外，还可以经由使用算法来计算总CDR分数。该分数可用于表征和跟踪患者的障碍/痴呆水平：0分＝正常；0.5分＝非常轻度的痴呆；1分＝轻度痴呆；2分＝中度痴呆；以及3分＝重度痴呆。说明性CDR表示于表2中。
表2.说明性临床痴呆评定(CDR)表。
约0.5分或约0.5分至1.0分的CDR评定常常被认为是临床相关的MCI。更高的CDR评定可以指示进展为阿尔茨海默氏病。
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种药剂(例如本文所述的CRFR1受体拮抗剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物或包含前述物质中的任一种的制剂)的施用在以下情况下被认为是有效的：当CSF中选自由以下组成的组的一种或多种组分的水平降低时：Tau、磷酸化Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42和/或Aβ42/Aβ40比；和/或当受试者的脑中斑块负荷减少时；和/或当受试者的脑中斑块形成的速率降低时；和/或当受试者的认知能力改善时；和/或当存在受试者感知到的生活质量改善时；和/或当临床痴呆评定(CDR)显著降低时；和/或当临床痴呆评定的增加速率减慢或停止时；和/或当从MCI向早期阶段AD的进展减慢或停止时。
在一些实施方案中，可以通过考虑几项临床测试的结果来确定MCI的诊断。举例来说，Grundman等(2004)Arch Neurol 61:59-66报道了可以通过使用简单记忆测试(段落回忆)以确定客观的记忆减退；使用一般认知量度(简易精神状态检查(MMSE)，更详细论述于下文中)以排除除记忆以外的更广泛的认知衰退；以及与患者和护理人员进行结构化临床面谈(CDR)以验证患者的记忆自诉和记忆丧失并且确保患者没有痴呆来建立有临床效率的MCI诊断。MCI患者的表现平均来说比成套测试中所包括的非记忆认知量度的正常值低了不到1倍标准偏差(SD)。学习、注意力、感知速度、分类流畅性以及执行功能的测试在MCI患者中可能是有障碍的，但是这些远不如记忆减退那么突出。
阿尔茨海默氏病(AD)。
在某些实施方案中，本文所述的CRFR1受体拮抗剂(和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)和/或其制剂被考虑用于预防或治疗性治疗阿尔茨海默氏病。在这些情况下，本文所述的方法可用于预防或减慢阿尔茨海默氏病(AD)的发作、在受试者转变为临床AD诊断时降低AD的严重程度和/或减轻阿尔茨海默氏病的一种或多种症状。
特别是，在阿尔茨海默氏病处于早期阶段的情况下，所述方法可以减少或消除一种或多种AD特征性症状和/或延迟或预防MCI向早期或晚期阶段阿尔茨海默氏病进展和/或预防或延迟从阿尔茨海默氏病的早期阶段向阿尔茨海默氏病的晚期阶段进展。
目前患有阿尔茨海默氏病的个体可以从特征性痴呆以及上述风险因素的存在来识别。此外，许多诊断测试可用于鉴定患有AD的个体。目前患有阿尔茨海默氏病的个体可以从特征性痴呆以及上述风险因素的存在来识别。此外，许多诊断测试可用于鉴定患有AD的个体。这些包括测量CSF Tau、磷酸化tau(pTau)、sAPPα、sAPPβ、Aβ40、Aβ42水平和/或C末端切割的APP片段(APPneo)。Tau、pTau、sAPPβ和/或APPneo升高和/或sAPPα、可溶性Aβ40和/或可溶性Aβ42水平降低可以表示AD的存在，特别是在鉴别诊断的背景下。
在某些实施方案中，适合于治疗的受试者可以患有阿尔茨海默氏病。患有阿尔茨海默氏病的个体也可以通过阿尔茨海默氏病和相关障碍协会(Alzheimer's disease andRelated Disorders Association，ADRDA)标准来诊断。NINCDS-ADRDA阿尔茨海默氏病标准是在1984年由国家神经病学和交际障碍与中风研究所(National Institute ofNeurological and Communicative Disorders and Stroke)以及阿尔茨海默氏病和相关障碍协会(现在被称为阿尔茨海默氏病协会(Alzheimer's Association))提出的，并且是阿尔茨海默氏病(AD)诊断中最常用的标准之一。McKhann等(1984)Neurology 34(7):939-944。根据这些标准，认知障碍和疑似痴呆综合征的存在应当通过神经心理学测试来确认以作出可能或很可能的AD的临床诊断。然而，组织病理学确认(脑组织的显微镜检查)一般用于决定性诊断。NINCDS-ADRDA阿尔茨海默氏病标准规定了在AD中可能有障碍的八个认知领域：记忆、语言、感知技能、注意力、建设性能力、定向、解决问题以及功能能力)。这些标准已经显示出良好的可靠性和有效性。
患者功能的基线评价可以使用经典的心理测量学量度来进行，如简易精神状态检查(MMSE)(Folstein等(1975)J.Psychiatric Research 12(3):189-198)；以及阿尔茨海默氏病评估量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale，ADAS)，其是用于评价阿尔茨海默氏病患者状态和功能的综合量表(参见例如Rosen等(1984)Am.J.Psychiatr.,141:1356-1364)。这些心理测量学量表提供了阿尔茨海默氏病进展的量度。合适的生活质量量表也可以用于监测治疗。疾病进展的程度可以使用简易精神状态检查(MMSE)来确定(参见例如Folstein等(同上))。大于或等于25分(满分30分)的任何分数实际上是正常的(完好的)。低于该分数可以指示重度(≤9分)、中度(10分-20分)或轻度(21分-24分)阿尔茨海默氏病。
阿尔茨海默氏病可以被分为各个阶段，包括：1)中度认知衰退(轻度或早期阶段阿尔茨海默氏病)；2)中重度认知衰退(中度或中期阶段阿尔茨海默氏病)；3)重度认知衰退(中重度或中期阶段阿尔茨海默氏病)；以及4)极重度认知衰退(重度或晚期阶段阿尔茨海默氏病)，如表3中所示。
表3.阿尔茨海默氏病的说明性阶段。
在各种实施方案中，向被诊断为患有阿尔茨海默氏病的受试者施用本文所述的一种或多种药剂在以下情况下被认为是有效的：当CSF中选自由以下组成的组的一种或多种组分的水平降低时：Tau、磷酸化Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、可溶性Aβ42和/或Aβ42/Aβ40比；和/或当受试者的脑中斑块负荷减少时；和/或当受试者的脑中斑块形成的速率降低时；和/或当受试者的认知能力改善时；和/或当存在受试者感知到的生活质量改善时；和/或当受试者的临床痴呆评定(CDR)显著降低时；和/或当临床痴呆评定的增加速率减慢或停止时；和/或当AD的进展减慢或停止时(例如当从如表3中所列的一个阶段向另一个阶段的转变减慢或停止时)。
在某些实施方案中，适合于本发明的方法的受试者一般没有除阿尔茨海默氏病以外的神经疾病或病症。举例来说，在某些实施方案中，所述受试者没有诸如亨廷顿氏病和/或帕金森氏病和/或精神分裂症和/或精神病的神经疾病或病症并且没有患所述神经疾病或病症的风险。
在各种实施方案中，治疗的有效性可以通过将在开始施用CRFR1受体拮抗剂和/或其一种或多种制剂之前疾病参数的基线量度与在已经施用所述化合物/制剂之后一个或多个时间点时相同的参数相比较来确定。可以测量的一个说明性而非限制性参数是APP加工的生物标志物(例如肽低聚物)。这些生物标志物包括但不限于血液、血浆、血清、尿液、粘液或脑脊髓液(CSF)中sAPPα、p3(Aβ17-42或Aβ17-40)、βAPPβ、可溶性Aβ40和/或可溶性Aβ42的水平增加。检测到sAPPα和/或p3的水平增加以及βAPPβ和/或APPneo的水平降低是治疗有效的指标。相反，检测到sAPPα和/或p3的水平降低和/或βAPPβ、APPneo、Tau或磷酸化Tau(pTau)的水平增加是治疗无效的指标。
确定治疗有效性的另一个参数是脑中淀粉样蛋白斑块沉积的水平。淀粉样蛋白斑块可以使用本领域已知的任何方法来确定，例如，如通过CT、PET、PIB-PET和/或MRI所确定。
在各种实施方案中，本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂的施用可以引起斑块形成速率的降低，甚至脑中斑块沉积的收缩或减少。治疗的有效性也可以通过观测到受试者的认知能力的稳定和/或改善来确定。认知能力可以使用任何本领域公认的方法来评价，包括例如临床痴呆评定(CDR)、简易精神状态检查(MMSE)或弗尔斯坦测试、DSM-IV(心理障碍诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第四版)或DSM-V中所列的评价标准等。
在某些实施方案中，监测方法可能需要确定在施用多组分制剂的剂量和任选的一种或多种药物之前受试者的可测量的生物标志物或参数(例如淀粉样蛋白斑块负荷或认知能力)的基线值，并且将该生物标志物或参数与在治疗之后相同的可测量的生物标志物或参数的值进行比较。
在其它方法中，对于对照群体确定可测量的生物标志物或参数的对照值(例如平均值和标准偏差)。在某些实施方案中，对照群体中的个体未接受过先前治疗并且没有AD、MCI，也没有患AD或MCI的风险。在这些情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗被认为是有效的。在其它实施方案中，对照群体中的个体未接受过先前治疗并且已经被诊断为患有AD或MCI。在这些情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗被认为是无效的。
在其它方法中，监测目前没有接受治疗，但是已经经历过前一个治疗过程的受试者的一个或多个生物标志物或临床参数以确定是否需要恢复治疗。可以将所述受试者的一个或多个生物标志物或临床参数的测量值与先前在前一个治疗过程之后在所述受试者中实现的值进行比较。或者，可以将在所述受试者中测量的值与在经历治疗过程之后在受试者的群体中确定的对照值(平均值加上标准偏差/方差分析)进行比较。或者，可以将所述受试者的测量值与保持无疾病症状的接受预防性治疗的受试者的群体或显示出疾病特征改善的接受治疗性治疗的受试者的群体中的对照值进行比较。在这些情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗被认为是有效的并且不需要恢复。在所有这些情况下，相对于对照水平具有显著性差异(例如大于标准偏差)是应当在受试者中恢复治疗的指标。
在各种实施方案中，用于分析的组织样品通常是来自受试者的血液、血浆、血清、尿液、粘液或脑脊髓液。
药物制剂。
在某些实施方案中，向有需要的哺乳动物施用本文所述的一种或多种变构CRFR1受体拮抗剂或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)，所述哺乳动物例如有神经退行性病变的风险或患有神经退行性病变的哺乳动物，所述神经退行性病变包括但不限于特征在于淀粉样蛋白前体蛋白的加工异常的病变(例如淀粉样蛋白生成MCI、阿尔茨海默氏病等)；有从症状发生前的病症向有症状的病症(例如从无症状病症向MCI、从无症状病症向AD、从MCI向AD等)进展的风险的哺乳动物。
本文所述的CRFR1R拮抗剂可以“天然”形式或如果需要的话，以盐、酯、酰胺、前药、衍生物等形式施用，前提条件是所述盐、酯、酰胺、前药或衍生物在药理学上是合适的，例如在一种或多种本发明的方法中有效。CRFR1R拮抗剂的盐、酯、酰胺、前药以及其它衍生物可以使用合成有机化学领域的技术人员已知的和例如由March(1992)Advanced OrganicChemistry；Reactions,Mechanisms and Structure,第4版,N.Y.Wiley-Interscience所述的标准程序来制备。
配制这些衍生物的方法是本领域技术人员已知的。举例来说，可以制备具有能够形成盐的官能团(例如本文所述的化合物的羧酸官能团)的本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是任何盐，其保留母体化合物的活性并且不会对接受它的施用的受试者以及在其中施用它的背景下产生任何有害或不利的影响。
在药学上将本文所述的化合物配制成盐、酯、酰胺、前药等的方法是本领域技术人员公知的。举例来说，可以使用通常包括与合适的酸反应的常规方法从游离碱制备盐。一般来说，将药物的碱形式溶解在极性有机溶剂(如甲醇或乙醇)中并且向其中添加酸。所得的盐沉淀或可以通过添加具更小极性的溶剂从溶液中析出。用于制备酸加成盐的合适的酸包括但不限于有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；以及无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成盐可以通过用合适的碱处理而重新转化成游离碱。本文所述的化合物的某些特别优选的酸加成盐可以包括卤化物盐，如可以使用盐酸或氢溴酸来制备。相反，本文所述的CRFR1受体拮抗剂的碱盐的制备(例如参见例如图4)可以使用药学上可接受的碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等以类似方式制备。在某些实施方案中，碱盐包括碱金属盐，例如钠盐和铜盐。
为了制备碱性药物的盐形式，抗衡离子的pKa优选地比药物的pKa低至少约2个pH值单位。类似地，为了制备酸性药物的盐形式，抗衡离子的pKa优选地比药物的pKa高至少约2个pH值单位。这容许抗衡离子使溶液的pH值达到低于pH最大的水平以达到盐稳定水平，此时，盐的溶解度优于游离酸或游离碱的溶解度。活性药物成分(API)和酸或碱中可电离基团的pKa单位的差异的广义规则意图使质子传递在能量上是有利的。当API和抗衡离子的pKa没有显著差异时，在水性环境中，固体复合物可以形成，但是可能快速不成比例(例如分解成药物和抗衡离子的单个实体)。
在各种实施方案中，所述抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子。合适的阴离子盐形式包括但不限于乙酸盐、苯甲酸盐、苄化物、酒石酸氢盐、溴化物、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、磷酸盐和二磷酸盐、水杨酸盐和二水杨酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物、戊酸盐等，而合适的阳离子盐形式包括但不限于铝盐、苄星(benzathine)盐、钙盐、乙二胺盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、钾盐、普鲁卡因(procaine)盐、钠盐、氨丁三醇盐、锌盐等。
酯的制备通常包括活性剂(例如CRFR1受体拮抗剂)的分子结构内存在的羟基和/或羧基的官能化。在某些实施方案中，酯通常是游离醇基的酰基取代衍生物，例如衍生自式RCOOH的羧酸的部分，其中R是烷基，并且优选地是低级烷基。如果需要的话，可以通过使用常规的氢解或水解程序使酯重新转化成游离酸。
酰胺也可以使用本领域技术人员已知的或有关文献中所述的技术来制备。举例来说，酰胺可以使用合适的胺反应物从酯制备，或它们可以通过与氨或低级烷基胺反应从酐或酰氯来制备。
在各种实施方案中，本文鉴定的化合物可用于肠胃外、外用、口服、经鼻(或以其它方式吸入)、直肠或局部施用，如通过气溶胶或透皮施用，以用于预防性治疗和/或治疗性治疗本文所述的病变/适应症中的一种或多种(例如淀粉样蛋白生成病变)。
本文所述的一种或多种活性剂(例如CRFR1受体拮抗剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)也可以与药学上可接受的载体(赋形剂)组合以形成药理组合物。药学上可接受的载体可以含有一种或多种生理学上可接受的化合物，其用以例如使组合物稳定或增加或减少一种或多种CRFR1受体拮抗剂的吸收。生理学上可接受的化合物可以包括例如碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂、低分子量蛋白、保护和摄取增强剂，如脂质、减少CRFR1受体拮抗剂的清除或水解的组合物；或赋形剂或其它稳定剂和/或缓冲剂。
其它生理学上可接受的化合物，特别是用于制备片剂、胶囊、凝胶胶囊等的化合物包括但不限于粘合剂、稀释剂/填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂等。
在某些实施方案中，为了制造口服剂型(例如片剂)，将例如赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇等)、任选的崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、环糊精等)以及任选的润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)添加到一种或多种活性组分(例如本文所述的一种或多种化合物或其制剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)中，并且将所得的组合物压制。在必要时，将压制产品包衣，例如用于掩蔽味道或用于肠溶或持续释放的已知方法。合适的包衣材料包括但不限于乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚氧乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及Eudragit(德国的Rohm&Haas公司；甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)。
其它生理学上可接受的化合物包括润湿剂、乳化剂、分散剂或防腐剂，所述防腐剂特别可用于防止微生物的生长或作用。各种防腐剂是公知的并且包括例如苯酚和抗坏血酸。本领域技术人员将了解的是，包括生理学上可接受的化合物的一种或多种药学上可接受的载体的选择取决于例如本文所述的一种或多种CRFR1拮抗剂的施用途径和一种或多种CRFR1受体拮抗剂的具体物理化学特征。
在某些实施方案中，所述赋形剂是无菌的并且一般不含不期望的物质。可以通过常规的公知的灭菌技术将这些组合物灭菌。对于各种口服剂型赋形剂，如片剂和胶囊，不需要无菌。USP/NF标准通常足矣。
药物组合物可以多种单位剂型施用，这取决于施用方法。合适的单位剂型包括但不限于粉剂、片剂、丸剂、胶囊、糖锭、栓剂、贴剂、喷鼻剂、注射剂、可植入持续释放制剂、粘膜粘附性膜、外用涂剂、脂质复合物等。
本文所述的包含本文所述的CRFR1受体拮抗剂(例如CRFR1受体拮抗剂化合物或其制剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)的药物组合物可以借助于常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、水磨、乳化、封装、包封或冻干方法制造。药物组合物可以使用有助于将一种或多种CRFR1受体拮抗剂加工成可以药用的制剂的一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂以常规的方式配制。适当的制剂取决于所选择的施用途径。
对于外用施用，本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂可以被配制成本领域公知的溶液、凝胶、软膏剂、乳膏剂、混悬液等。全身制剂包括但不限于被设计用于通过注射施用，例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射施用的制剂以及被设计用于透皮、经粘膜、口服或肺部施用的制剂。对于注射，本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂可以在水溶液中，优选地在生理学上相容的缓冲液，如汉克斯溶液(Hanks solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液中和/或在某些乳液制剂中配制。所述溶液可以含有配制剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在某些实施方案中，一种或多种CRFR1受体拮抗剂可以粉末形式提供以用于在使用之前用合适的媒介物，例如无菌无热原水复原。对于经粘膜施用，可以在制剂中使用对于待渗透的屏障适当的渗透剂。这些渗透剂一般是本领域已知的。
对于口服施用，所述化合物可以容易地通过将一种或多种CRFR1受体拮抗剂与本领域公知的药学上可接受的载体组合来配制。这些载体使得本文所述的化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等以用于由待治疗的患者口服摄入。对于口服固体制剂，例如像粉剂、胶囊以及片剂，合适的赋形剂包括填充剂，如糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇以及山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；造粒剂；以及粘合剂。如果需要的话，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。如果需要的话，固体剂型可以使用标准技术包被糖衣或包被肠溶衣。
对于口服液体制剂，例如像混悬液、酏剂以及溶液，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、二醇、油、醇等。此外，可以添加调味剂、防腐剂、着色剂等。对于颊面施用，所述组合物可以采用以常规方式配制的片剂、糖锭等形式。
对于通过吸入施用，本文所述的一种或多种化合物方便地以借助于合适的推进剂来自加压包装或雾化器的气溶胶喷雾的形式递送，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀门以递送经过计量的量来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器中的由例如明胶制成的胶囊和药筒可以经过配制而含有化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在各种实施方案中，本文所述的一种或多种化合物可以被配制成直肠或阴道组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯。
除了先前描述的制剂之外，所述化合物也可以被配制成贮库制剂。这些长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，所述化合物可以用合适的聚合物材料或疏水材料(例如作为于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐配制。
或者，可以使用其它药物递送系统。脂质体和乳液是可以用于保护和递送药物活性化合物的递送媒介物的公知实例。也可以使用某些有机溶剂，如二甲亚砜，尽管通常以更大的毒性为代价。此外，所述化合物可以使用持续释放系统，如含有治疗剂的固体聚合物的半透性基质来递送。持续释放材料的各种用途已经被确定并且是本领域技术人员公知的。持续释放胶囊根据它们的化学性质可以在数周至超过100天内释放化合物。根据治疗试剂的化学性质和生物稳定性，可以使用用于蛋白质稳定化的另外的策略。
在某些实施方案中，口服施用本文所述的一种或多种化合物和/或制剂。这容易通过使用片剂、囊片、糖锭、液体等来实现。
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物和/或制剂根据本领域技术人员公知的标准方法全身施用(例如口服或作为注射剂)。在其它实施方案中，所述药剂也可以使用常规透皮药物递送系统，例如透皮“贴剂”来经由皮肤递送，其中本文所述的一种或多种化合物和/或制剂通常包含在用作待贴到皮肤上的药物递送装置的层合结构内。在这样的结构中，药物组合物通常包含在上背衬层下面的层或“储库”中。应当了解的是，在这种背景下术语“储库”指的是最终可用于递送到皮肤表面的量的“一种或多种活性成分”。因此，例如，“储库”可以包括贴剂的背衬层上的粘合剂或本领域技术人员已知的多种不同的基质制剂中的任一种中的一种或多种活性成分。贴剂可以含有单个储库，或它可以含有多个储库。
在一个说明性实施方案中，所述储库包含药学上可接受的接触粘合剂材料的聚合物基质，其用于在药物递送期间将系统贴到皮肤上。合适的皮肤接触粘合剂材料的实例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。或者，含有药物的储库和皮肤接触粘合剂作为单独并且不同的层存在，其中所述粘合剂在所述储库的下面，在这种情况下，所述储库可以是如上文所述的聚合物基质，或它可以是液体或水凝胶储库，或可以采用一些其它形式。这些层合物中用作装置的上表面的背衬层优选地充当“贴剂”的主要结构元件并且为所述装置提供它大部分的柔性。被选用于背衬层的材料优选地对存在的一种或多种CRFR1受体拮抗剂和任何其它材料是基本上不可渗透的。
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物可以作为“浓缩物”提供，例如在即可稀释的储存容器中(例如在预先测量的体积中)或在即可添加到一定体积的水、醇、过氧化氢或其它稀释剂中的可溶性胶囊中提供。
在某些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物优选地适用于口服施用。在各种实施方案中，口服组合物中的一种或多种化合物可以是包衣的或未包衣的。肠溶包衣颗粒的制备公开于例如美国专利号4,786,505和4,853,230中。
在各种实施方案中，本文考虑的组合物通常包含有效量的本文所述的各种CRFR1受体拮抗剂或其制剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)中的一种或多种以实现药理作用或治疗性改善而没有过度的不良副作用。被认为具有治疗性的各种作用描述于上文中。说明性药理作用或治疗改善包括但不限于CSF中选自由以下组成的组的一种或多种组分的水平降低：Tau、磷酸化Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40以及可溶性Aβ42；和/或受试者的脑中斑块负荷的减少；和/或受试者的脑中斑块形成的速率降低；和/或受试者的认知能力的改善；和/或受试者感知到的生活质量的改善；和/或受试者的临床痴呆评定(CDR)的显著降低；和/或临床痴呆评定的增加速率减慢；和/或AD的进展减慢或停止(例如从如表3中所列的一个阶段向另一个阶段的转变减慢或停止)。
在各种实施方案中，一种或多种化合物的典型日剂量变化并且将取决于各种因素，如患者的个体需求和待治疗的疾病。一般来说，化合物的日剂量可以在1mg-1,000mg或1mg-800mg或1mg-600mg或1mg-500mg或1mg-400mg的范围内。在一个说明性实施方案中，组合物中存在的上述一种或多种CRFR1受体拮抗剂的标准近似量通常可以是约1mg至1,000mg，更优选地是约5mg至500mg，并且最优选地是约10mg至100mg，每天一次施用，在某些实施方案中，每天两次施用，在某些实施方案中，3次/天施用，并且在某些实施方案中，4次或6次、或6次或7次、或8次/天施用。
活性成分优选地被配制成含有所有活性成分的单一口服剂型。这样的口服制剂包括固体形式和液体形式。应当指出的是，固体制剂与液体制剂相比通常提供提高的稳定性并且常常可以提供更好的患者依从性。
在一个说明性实施方案中，本文所述的各种化合物中的一种或多种被配制成单一固体剂型，如单层或多层片剂、混悬片剂、泡腾片剂、粉剂、小丸、颗粒剂或包含多个珠粒的胶囊以及胶囊内的胶囊或双腔胶囊。在另一个实施方案中，本文所述的一种或多种化合物可以被配制成单一液体剂型，如含有所有活性成分的混悬液或待在使用之前复原的干混悬剂。
在某些实施方案中，所述一种或多种化合物被配制成肠溶包衣延迟释放颗粒剂或用非肠溶时间依赖性释放聚合物包衣以避免与胃液接触的颗粒剂。合适的pH值依赖性肠溶包衣聚合物的非限制性实例是：乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、虫胶、丁二酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素以及前述物质中的任一种的混合物。合适的可商购获得的肠溶材料例如以商标EUDRAGIT L出售。该包衣可以被喷涂到基材上。
说明性非肠溶包衣时间依赖性释放聚合物包括例如在胃中经由从胃液中吸收水而溶胀，从而增加颗粒的尺寸以产生厚包衣层的一种或多种聚合物。时间依赖性释放包衣一般具有侵蚀和/或扩散特性，其与外部水性介质的pH值无关。因此，活性成分通过扩散或在胃中颗粒的缓慢侵蚀之后从颗粒中缓慢释放。
说明性非肠溶时间依赖性释放包衣是例如：成膜化合物，如纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素和/或丙烯酸聚合物，包括品牌聚合物的非肠溶形式。其它成膜材料可以单独使用或彼此组合或与上列的成膜材料组合使用。这些其它成膜材料一般包括例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、玉米醇溶蛋白、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)和乙基纤维素以及其它药学上可接受的亲水性和疏水性成膜材料。这些成膜材料可以使用水作为媒介物或可选地使用溶剂体系施涂到基材核心上。也可以使用水醇体系用作成膜的媒介物。
适用于制备本文所述的化合物的时间依赖性释放包衣的其它材料包括例如而不限于水溶性多糖胶，如角叉菜胶、岩藻依聚糖、印度胶、黄蓍胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶以及黄原胶；多糖胶的水溶性盐，如藻酸钠、黄蓍质钠以及印度胶钠；水溶性羟烷基纤维素，其中烷基成员是直链或支链的，具有1个至7个碳，如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素以及羟丙基纤维素；基于合成水溶性纤维素的薄层形成剂，如甲基纤维素和它的羟烷基甲基纤维素纤维素衍生物，如选自由以下组成的组的成员：羟基乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及羟基丁基甲基纤维素；其它纤维素聚合物，如羧甲基纤维素钠；以及本领域的普通技术人员已知的其它材料。可以用于该目的的其它薄层形成材料包括但不限于聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、明胶和聚乙烯吡咯烷酮的共混物、明胶、葡萄糖、糖、聚维酮、共聚维酮、聚(乙烯基吡咯烷酮)-聚(乙酸乙烯酯)共聚物。
虽然在本文关于在人类中的用途描述了所述组合物和方法，但是它们也适用于动物，例如兽医学用途。因此，某些说明性生物体包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、猪科动物、有蹄类动物、兔类动物等。
上述制剂和施用方法意图具有说明性而非限制性。应当了解的是，使用本文提供的教示内容，可以容易地设计其它合适的制剂和施用方式。
组合治疗方法和组合制剂
在某些情况下，本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂(或其制剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物、其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物、前药或其衍生物)与一种或多种另外的活性剂结合施用，所述活性剂已知或被认为可用于治疗神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏病、年龄相关性认知障碍、MCI等。这两种药剂(例如本文所述的CRFR1受体拮抗剂和另外的药剂)可以同时或依次施用。当依次施用时，这两种药剂通常被施用以使得这两者在相似的时间段内实现生理学相关的浓度和/或作用(例如以使得这两种药剂在一段共同时间内都具有活性)。
在某些情况下，本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂(或其制剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物和/或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)在一种或多种另外的活性剂之前施用或它们在一种或多种另外的活性剂之后施用。在某些实施方案中，本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂(或其制剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物和/或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)与一种或多种另外的活性剂同时施用，并且在这样的情况下，可以被配制成复合制剂。
一种或多种合适的另外的活性剂包括但不限于多奈哌齐(例如安理申(Aricept))、利斯的明(例如)、加兰他敏(例如)、他克林(例如)、美金刚胺(例如)、苏兰珠单抗、巴匹珠单抗、阿尔扎德、弗里赞、ELND005、丙戊酸盐、塞玛加西斯塔、罗格列酮、苯羟基丙氨酸、克雷恩祖单抗、迪美邦、EGCg、伽玛伽、PBT2、PF04360365、NIC5-15、苔藓虫素-1、AL-108、烟酰胺、EHT-0202、BMS708163、NP12、锂、ACC001、AN1792、ABT089、NGF、CAD106、AZD3480、SB742457、AD02、石杉碱甲-A、EVP6124、PRX03140、PUFA、HF02、MEM3454、TTP448、PF-04447943、Ent.、GSK933776、MABT5102A、他沙利定、UB311、贝格斯塔、R1450、PF3084014、V950、E2609、MK0752、CTS21166、AZD-3839、LY2886721、CHF5074、抗炎剂(例如弗里赞(Myriad Genetics公司))、氨苯砜、抗TNF抗体(例如依那西普(etanercept)(Amgen/Pfizer公司)等)、他汀类(例如阿托伐他汀(atorvastatin)辛伐他汀(simvastatin)等)、BACE抑制剂等。在某些实施方案中，考虑了这样的治疗方法，所述治疗方法包括将本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂与上述一种或多种另外的活性剂中的任一种结合施用。
在某些实施方案中，考虑了这样的治疗方法，所述治疗方法包括将本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂(或其制剂和/或其对映体、其对映体的混合物或其两种或更多种非对映体的混合物和/或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂化物、水合物或前药或其衍生物)与另外的治疗剂结合施用，所述另外的治疗剂诸如双硫仑和/或其类似物、和厚朴酚和/或其类似物、托烷司琼和/或其类似物、硝甲西泮和/或其类似物(例如，如USSN 13/213,960(美国专利公布号：US-2012-0071468-A1)和PCT/US2011/048472(PCT公布号：WO 2012/024616)中所述，关于其中所述的化合物，这些文献以引用的方式并入本文)。在某些实施方案中，所述治疗方法包括将托烷司琼与本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂结合施用。
在某些实施方案中，考虑了组合制剂，所述组合制剂包含本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂等与另外的治疗剂的组合，所述另外的治疗剂诸如双硫仑和/或其类似物、和厚朴酚和/或其类似物、托烷司琼和/或其类似物、硝甲西泮和/或其类似物(例如，如USSN 13/213,960(美国专利公布号：US-2012-0071468-A1)和PCT/US2011/048472(PCT公布号：WO 2012/024616)中所述，关于其中所述的化合物，这些文献以引用的方式并入本文)。在某些实施方案中，考虑了所述组合制剂包含CRFR1受体拮抗剂与托烷司琼和/或其一种或多种托品醇酯、相关酯、衍生物、其类似物、其多晶型物(例如，如PCT/US2012/049223中所述)等的组合。
用于评价APP加工的测定系统
不受特定理论所束缚，认为在某些实施方案中，本文所述的化合物和制剂促进非淀粉样蛋白生成途径加工APP和/或减少或抑制淀粉样蛋白生成途径对APP的加工。在非淀粉样蛋白生成途径中，APP首先在Aβ序列内被α-分泌酶切割，从而释放sAPPα胞外域(“sAPPα”)。相反，当β-分泌酶在Aβ的氨基末端处切割APP时，引发淀粉样蛋白生成途径，从而释放APPsβ胞外域(“sAPPβ”)。非淀粉样蛋白生成途径和淀粉样蛋白生成途径对APP的加工是本领域已知的并且例如由Xu(2009)J.Alzheimer's Dis.,16(2):211-224以及De Strooper等(2010)Nat Rev Neurol.,6(2):99-107综述。
用于评价本文所述的化合物的功效的一种方法是确定所考虑的一种或多种化合物是否引起淀粉样蛋白生成途径对APP的加工水平的降低或消除，例如通过β-分泌酶切割进行的APP加工的水平降低或消除。用于确定在β-分泌酶切割位点处APP切割的程度的测定是本领域公知的。说明性测定描述于例如美国专利号5,744,346和5,942,400中。用于确定生物样品中sAPPα和sAPPβ以及APPneo和Aβ的存在和水平的试剂盒是可商购获得的，例如可商购自PerkinElmer公司。
无细胞测定
可以用于评价本文所述的化合物的生物活性的说明性测定可以见于例如PCT公布号：WO 2000/017369和WO 2000/003819以及美国专利号：5,942,400和5,744,346中。在某些实施方案中，这样的测定可以在无细胞孵育中或在细胞孵育中使用表达α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞和具有α-分泌酶切割位点和β-分泌酶切割位点的APP底物进行。
一种说明性测定利用含有APP的α-分泌酶切割位点和β-分泌酶切割位点的APP底物，例如完整APP或变体、APP片段或含有以下氨基酸序列的重组或合成APP底物来测试所关注的一种或多种化合物：KM-DA或NL-DA，将所述APP底物在α-分泌酶和/或β-分泌酶、其片段或具有α-分泌酶或β-分泌酶活性并且有效切割APP的α-分泌酶切割位点或β-分泌酶切割位点的合成或重组多肽变体存在下在适于所述酶的切割活性的孵育条件下孵育。合适的底物任选地包括衍生物，所述衍生物可以是含有底物肽和可用于促进所述肽或它的α-分泌酶切割产物和/或β-分泌酶切割产物的纯化或检测的修饰的融合蛋白或肽。有用的修饰包括插入用于抗体结合的已知的抗原表位；连接标记或可检测的部分；连接结合底物等。
无细胞体外测定的合适的孵育条件包括例如水溶液中约200纳摩尔/升至10微摩尔/升的底物、约10皮摩尔/升至200皮摩尔/升的酶以及约0.1纳摩尔/升至10微摩尔/升的所关注的化合物(CRFR1拮抗剂)，在约4-7的pH值下，在约37℃下，持续约10分钟至3小时的时间段。这些孵育条件仅是说明性的，并且可以根据特定测定组分和/或所期望的测量系统的需要而变化。针对特定测定组分对孵育条件进行的优化可以取决于所使用的特定α-分泌酶和/或β-分泌酶和它的最适pH值、在测定中可能使用的任何另外的酶和/或标记等。这样的优化是常规的并且不需要过多的实验。
一种有用的测定利用融合肽，所述融合肽具有与APP-SW的C末端125个氨基酸融合的麦芽糖结合蛋白(MBP)。MBP部分由抗MBP捕获抗体捕获到测定基质上。将所捕获的融合蛋白在α-分泌酶和/或β-分泌酶存在下孵育分别引起在α-分泌酶切割位点和/或β-分泌酶切割位点处切割底物。可以例如通过切割产物的免疫测定来分析切割活性。一种这样的免疫测定例如使用抗体SW192检测切割的融合蛋白的羧基末端处暴露的独特表位。这种测定描述于例如美国专利号：5,942,400中。
细胞测定
许多基于细胞的测定可以用于评价本文所述的化合物对相对α-分泌酶活性与β-分泌酶活性的比率和/或对释放淀粉样蛋白生成Aβ低聚物或非淀粉样蛋白生成Aβ低聚物的APP加工的影响。使APP底物与细胞内的α-分泌酶和/或β-分泌酶并且在存在或不存在所考虑的一种或多种化合物的情况下接触可以用于证实所述一种或多种化合物的α-分泌酶和/或β-分泌酶抑制活性。优选的是，与非抑制对照相比，在一种或多种化合物存在下的测定提供了对酶活性的至少约30％，最优选地至少约50％的抑制。
在一个说明性实施方案中，使用天然表达α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞。或者，细胞可以被修饰以表达重组α-分泌酶和/或β-分泌酶或合成变体酶，如上文所述。在某些实施方案中，可以将APP底物添加到培养基中并且在某些实施方案中，所述底物优选地在细胞中表达。可以使用天然表达APP、APP的变体或突变形式的细胞或被转化成表达APP的同工型、突变或变体APP、重组或合成APP、APP片段或合成APP肽或含有α-分泌酶APP切割位点和/或β-分泌酶APP切割位点的融合蛋白的细胞，前提条件是允许所表达的APP接触酶并且可以分析酶切割活性。
通常从APP加工Aβ的人类细胞系提供了测定本文所述的一种或多种化合物的抑制活性的有用手段。可以测量Aβ和/或其它切割产物的产生和向培养基中的释放，例如通过免疫测定，如蛋白质印迹法或酶联免疫测定(EIA)，如通过ELISA来测量。
在某些实施方案中，可以将表达APP底物和活性α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞在待测试的一种或多种化合物存在下孵育以证实与对照相比，所述一种或多种化合物对α-分泌酶和/或β-分泌酶的相对酶活性的影响。α-分泌酶与β-分泌酶的相对活性可以通过分析APP底物的一种或多种切割产物来测量。举例来说，抑制β-分泌酶对底物APP的活性预期将减少特定β-分泌酶诱导的APP切割产物，如Aβ、sAPPβ以及APPneo的释放。促进或增强α-分泌酶对底物APP的活性预期将增加特定α-分泌酶诱导的APP切割产物，如sAPPα和p3肽的释放。
尽管神经细胞和非神经细胞都加工并且释放Aβ，但是内源性β-分泌酶活性的水平低并且常常难以通过EIA检测。因此优选使用已知具有增强的β-分泌酶活性、增强的APP向Aβ的加工和/或增强的Aβ产生的细胞类型。举例来说，用APP的瑞典型突变形式(APP-SW)；用APP-KK(含有附加到APP的C末端的ER保留信号(-KKQN-，(SEQ ID NO:1))的APP)；或用APP-SW-KK转染细胞提供了具有增强的β-分泌酶活性并且产生可以容易测量的量的Aβ的细胞。
在这样的测定中，例如，将表达APP、α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞在培养基中在适于α-分泌酶和/或β-分泌酶在它的切割位点处对APP底物发挥酶活性的条件下孵育。在使细胞暴露于所关注的化合物(例如CRFR1受体拮抗剂)时，释放到培养基中的Aβ的量和/或细胞裂解物中APP的CTF99片段的量与对照相比减少。可以例如通过与特异性抗体进行免疫反应来分析APP的切割产物，如上文所述。
在某些实施方案中，用于分析α-分泌酶和/或β-分泌酶活性的优选的细胞包括原代人类神经元细胞；原代转基因动物神经元细胞，其中所述转基因是APP；以及其它细胞，如表达APP，例如APP-SW的稳定293细胞系的细胞。
体内测定：动物模型
各种动物模型可以用于分析本文所述的化合物对相对α-分泌酶和/或β-分泌酶活性和/或释放Aβ的APP加工的影响。举例来说，表达APP底物、α-分泌酶和/或β-分泌酶的转基因动物可以用于证实化合物的活性。某些转基因动物模型已经描述于例如美国专利号5,877,399；5,612,486；5,387,742；5,720,936；5,850,003；5,877,015；和5,811,633；以及Games等(1995)Nature 373:523-527中。优选的是表现出与AD的病理生理学相关的特征的动物。向本文所述的转基因小鼠施用化合物提供了用于证实所考虑的一种或多种化合物的抑制活性的替代方法。在某些实施方案中，在药学上有效的载体中并且经由到达目标组织的施用途径以适当的治疗量施用化合物是优选的。
β-分泌酶介导的在β-分泌酶切割位点处对APP的切割和Aβ释放的抑制可以在这些动物中通过测量动物的体液(如脑液)或组织中的切割片段来分析。同样，α-分泌酶介导的在α-分泌酶切割位点处对APP的切割和sAPPα释放的促进或增强可以在这些动物中通过测量动物的体液(如脑液)或组织中的切割片段来分析。在某些实施方案中，优选分析脑组织的Aβ沉积或斑块。
在某些说明性测定中，使APP底物与α-分泌酶和/或β-分泌酶在所关注的化合物存在下在足以容许酶介导的APP切割和/或Aβ从底物释放的条件下接触。当化合物减少β-分泌酶介导的在β-分泌酶切割位点处对APP的切割和/或减少Aβ的释放量时，认为所述化合物是有效的。在某些实施方案中，如果相关化合物增强α-分泌酶介导的在α-分泌酶切割位点处对APP的切割以及增加sAPPα的释放量和/或减少动物的脑组织中Aβ的沉积以及减少β淀粉样蛋白斑块的数量和/或尺寸，那么也认为所述相关化合物是有效的。
监测临床功效的方法
在某些实施方案中，可以使用本领域已知的任何方法监测临床功效。用于监测功效的可测量的生物标志物包括但不限于监测sAPPα、sAPPβ、Aβ42、Aβ40、APPneo以及p3(例如Aβ17-42或Aβ17-40)的血液、血浆、血清、粘液或脑脊髓液(CSF)水平。检测到sAPPα和/或p3的水平增加以及sAPPβ和APPneo的水平降低是治疗或预防方案有效的指标。相反，检测到sAPPα和/或p3、Aβ42的水平降低以及sAPPβ和APPneo的水平增加是治疗或预防方案无效的指标。其它生物标志物包括Tau和磷酸化Tau(pTau)。检测到Tau和pTau的水平降低是治疗或预防方案有效的指标。
还可以通过测量脑中的淀粉样蛋白斑块负荷来确定功效。当脑中的淀粉样蛋白斑块负荷不增加或减少时，认为治疗或预防方案是有效的。相反，当脑中的淀粉样蛋白斑块负荷增加时，认为治疗或预防方案是无效的。可以使用本领域已知的任何方法来确定淀粉样蛋白斑块负荷，例如包括磁共振成像(MRI)。
还可以通过测量受试者的认知能力来确定功效。可以使用本领域已知的任何方法来测量认知能力。一种测试是上述的临床痴呆评定(CDR)，而另一种是简易精神状态检查(MMSE)(Folstein等,J.Psychiatric Res.12(3):189-198)。在某些实施方案中，在CDR和/或MMSE上维持相同的分数或获得更高分数的受试者表明治疗或预防方案是有效的。相反，在CDR和/或MMSE上分数更低的受试者表明治疗或预防方案无效。
在某些实施方案中，监测方法可能需要确定在施用所关注的化合物(例如本文所述的CRFR1受体拮抗剂)的剂量之前受试者的可测量的生物标志物或参数(例如淀粉样蛋白斑块负荷或认知能力)的基线值并且将其与在治疗之后相同的可测量的生物标志物或参数的值进行比较。
在其它方法中，对于对照群体确定可测量的生物标志物或参数的对照值(例如平均值和标准偏差)。在某些实施方案中，对照群体中的个体未接受过先前治疗并且没有AD、MCI，也没有患AD或MCI的风险。在这些情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗被认为是有效的。在其它实施方案中，对照群体中的个体未接受过先前治疗并且已经被诊断为患有AD或MCI。在这些情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗被认为是无效的。
在其它方法中，监测目前没有接受治疗，但是已经经历过前一个治疗过程的受试者的一个或多个生物标志物或临床参数以确定是否需要恢复治疗。可以将所述受试者的一个或多个生物标志物或临床参数的测量值与先前在前一个治疗过程之后在所述受试者中实现的值进行比较。或者，可以将在所述受试者中测量的值与在经历治疗过程之后在受试者的群体中确定的对照值(平均值加上标准偏差)进行比较。或者，可以将所述受试者的测量值与保持无疾病症状的接受预防性治疗的受试者的群体或显示出疾病特征改善的接受治疗性治疗的受试者的群体中的对照值进行比较。在这些情况下，如果可测量的生物标志物或临床参数的值接近对照值，则治疗被认为是有效的并且可以考虑/评价不恢复治疗的决策。在所有这些情况下，相对于对照水平具有显著性差异(例如大于标准偏差)是应当考虑恢复受试者的指标。
在某些实施方案中，用于分析的组织样品通常是来自受试者的血液、血浆、血清、粘液或脑脊髓液。
药盒。
在各种实施方案中，本文所述的活性剂(例如变构CRFR1受体拮抗剂或其类似物和/或衍生物或一种或多种互变异构体或其一种或多种立体异构体或所述拮抗剂的药学上可接受的盐、溶剂化物或包合物或其前药)可以提供于药盒中。在某些实施方案中，所述药盒包括被装入多次剂量容器或单次剂量容器中的本文所述的一种或多种活性剂。在某些实施方案中，所述药盒可以包括可以组装使用的组成部分。举例来说，呈冻干形式的活性剂和合适的稀释剂可以作为分开的组分提供以用于在使用之前组合。药盒可以包括活性剂和用于共同施用的第二治疗剂。活性剂和第二治疗剂可以作为单独的组成部分提供。药盒可以包括多个容器，每一个容器容纳化合物的一个或多个单位剂量。所述容器优选地适合于所期望的施用方式，包括但不限于例如用于口服施用的片剂、凝胶胶囊、持续释放胶囊等；用于肠胃外施用的贮库产品、预填充注射器、安瓿、小瓶等；以及用于外用施用的贴剂、药垫、乳膏剂等，如本文所述。
在某些实施方案中，所述药盒还可以包括说明/信息材料。在某些实施方案中，所述一种或多种信息材料表明施用所述组合物可能引起不良反应，包括但不限于变应反应，例如像过敏反应。所述信息材料可以表明变应反应可以仅表现为轻度瘙痒性皮疹或可以是严重的并且包括红皮病、血管炎、过敏反应、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnsonsyndrome)等。在某些实施方案中，所述一种或多种信息材料可以表明过敏反应可能是致命的并且可能在任何外来物质被引入体内时发生。在某些实施方案中，所述信息材料可以表明这些变应反应可以表现为荨麻疹或皮疹并且发展成致命的全身性反应并且可能在暴露后不久发生，例如像在10分钟内发生。所述信息材料还可以表明变应反应可以使受试者经历感觉异常、低血压、喉头水肿、精神状态改变、面部或咽部血管性水肿、气道阻塞、支气管痉挛、荨麻疹和瘙痒、血清病、关节炎、变应性肾炎、肾小球肾炎、颞动脉炎、嗜酸性粒细胞增多或其组合。
虽然所述说明材料通常包括书面材料或印刷材料，但是它们不限于此。在本文考虑了能够存储这样的说明并且将它们传达给最终使用者的任何介质。这样的介质包括但不限于电子存储介质(例如磁盘、磁带、盒式磁带、芯片)、光学介质(例如CD ROM)等。这样的介质可以包括提供这样的说明材料的互联网网站的网址。
在一些实施方案中，所述药盒可以包括一种或多种包装材料，例如像盒、瓶子、管、小瓶、容器、喷雾器、吹入器、静脉内(I.V.)注射袋、封袋等；以及包含本文所述的一种或多种活性剂的药剂的至少一个单位剂型和包装材料。在一些实施方案中，所述药盒还包括关于使用所述组合物作为用于有关疾病的预防性、治疗性或改善性治疗的说明书。
在一些实施方案中，制品可以包括一种或多种包装材料，例如像盒、瓶子、管、小瓶、容器、喷雾器、吹入器、静脉内(I.V.)注射袋、封袋等；以及所述包装材料内包含含有本文所述的一种或多种CRFR1受体拮抗剂的药剂的至少一个单位剂型的第一组合物。
实施例
提供以下实施例以说明，而非限制要求保护的发明。
实施例1
制备6-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)-N-(1-甲氧基丁-2-基)-2,5-二甲基嘧啶-4-胺 (T36)和6-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(1-甲氧基丁-2-基)-2,5-二甲基嘧啶-4-胺(T37)
T36和T37的合成方案示于图3中。
4-氯-6-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)-2,5-二甲基嘧啶(1)。
制备两种溶液，一种溶液在THF-H2O(2.5mL，3:2v/v)中含有芳基卤(0.56mmol，1.0当量)并且一种溶液在THF-H2O(2.5mL，3:2v/v)中含有苯酚(0.84mmol，1.5当量)和NaOH(0.84mmol，1.5当量)，然后将其通过泵A和泵B引入Asia微流体反应器中(参见例如图4)。经由预热的1mL玻璃微流体反应器以预定的流速泵送混合物以实现所期望的停留时间。将粗产物收集在烧瓶中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在Teledyne CombiFlash Rf 200仪器上使用预填充二氧化硅筒纯化分离的粗产物。将对应于产物峰的级分合并并且使用旋转蒸发器浓缩，得到呈白色固体状的1(135mg，87％)。1HNMR(CDCl3)δ2.08(s,3H),2.36(s,3H),2.41(s,3H),3.79(s,3H),6.72-6.79(m,2H)和6.94(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(CDCl3)δ11.6,16.7,25.5,55.6,111.9,113.0,116.2,122.6,131.3,144.9,157.1,160.1,165.2以及168.1；质谱(APCI),m/z C14H16ClN2O2的(M+H)+计算值：279.0895，实测值：279.0888。
4-氯-6-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2,5-二甲基嘧啶(2)。
制备两种溶液，一种溶液在THF-H2O(2.5mL，3:2v/v)中含有芳基卤(0.56mmol，1.0当量)并且一种溶液在THF-H2O(2.5mL，3:2v/v)中含有苯酚(0.84mmol，1.5当量)和NaOH(0.84mmol，1.5当量)，然后将其通过泵A和泵B引入Asia微流体反应器中(参见例如图4)。经由预热的1mL玻璃微流体反应器以预定的流速泵送混合物以实现所期望的停留时间。将粗产物收集在烧瓶中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。在Teledyne CombiFlash Rf 200仪器上使用预填充二氧化硅筒纯化分离的粗产物。将对应于产物峰的级分合并并且使用旋转蒸发器浓缩，得到呈白色粉末状的2(131mg，83％)。1HNMR(CDCl3)δ2.09(s,3H),2.36(s,3H),2.41(s,3H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H)和7.15-7.23(m,2H)；13C NMR(CDCl3)δ11.6,16.4,25.4,113.2,123.4,127.0,130.8,131.1,132.3,149.9,160.5,165.3以及167.5；质谱(APCI),m/z C13H13Cl2N2O的(M+H)+计算值：283.0399；实测值：283.0396。
6-(4-甲氧基-2-甲基苯氧基)-N-(1-甲氧基丁-2-基)-2,5-二甲基嘧啶-4-胺 (T36)
在氮气下向50mL圆底烧瓶中加入于无水DMF中的1、CuI、Me4-菲咯啉、Cs2CO3以及4-甲氧基-2-甲基苯胺。将反应混合物在50℃搅拌16小时，然后冷却到室温。将混合物经由短二氧化硅塞过滤并且用EtOAC洗涤。将所获得的粗制物用NaHCO3洗涤并且用EtOAC(2×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，继而在Combiflash Rf200上使用硅胶色谱法，通过在30分钟内使用己烷-EtOAC步骤梯度(95:5→80:20)纯化。将对应于产物峰的级分合并并且使用旋转蒸发器浓缩。
6-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(1-甲氧基丁-2-基)-2,5-二甲基嘧啶-4-胺(T37)
在氮气下向50mL圆底烧瓶中加入于无水DMF中的2、Cu'、Me4-菲咯啉、Cs2CO3以及4-甲氧基-2-甲基苯胺。将反应混合物在50℃搅拌16小时，然后冷却到室温。将混合物经由短二氧化硅塞过滤并且用EtOAC洗涤。将所获得的粗制物用NaHCO3洗涤并且用EtOAC(2×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，继而在Combiflash Rf 200上使用硅胶色谱法，通过在30分钟内使用己烷-EtOAC步骤梯度(95:5→80:20)纯化。将对应于产物峰的级分合并并且使用旋转蒸发器浓缩。
实施例2
制备N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-641-甲氧基丁-2-基)氧基)-2,5-二甲基嘧啶-4- 胺(T38)
T38的合成方案示于图5中。
4-氯-6-((1-甲氧基丁-2-基)氧基)-2,5-二甲基嘧啶(3)。
向干燥的烧瓶中添加500mg的2,4-二氯-3,5-二甲基嘧啶、NaH并且悬浮在无水THF中。将1-甲氧基-2-丁醇逐滴添加到混合物中并且将混合物在回流下搅拌6小时。将所获得的粗制物用NaHCO3洗涤并且用EtOAC(2×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，继而在Combiflash Rf 200上使用硅胶色谱法，通过在30分钟内使用己烷-EtOAC步骤梯度(100:0→90:10)纯化。将对应于产物峰的级分合并并且使用旋转蒸发器浓缩。
N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-((1-甲氧基丁-2-基)氧基)-2,5-二甲基嘧啶-4-胺 (T38)。
在氮气下向60mL圆底烧瓶中加入于无水DMF中的2、CuI、Me4-菲咯啉、Cs2CO3以及4-甲氧基-2-甲基苯胺。将反应混合物在50℃搅拌16小时，然后冷却到室温。将混合物经由短二氧化硅塞过滤并且用EtOAC洗涤。将所获得的粗制物用NaHCO3洗涤并且用EtOAC(2×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，继而在Combiflash Rf 200上使用硅胶色谱法，通过在30分钟内使用己烷-EtOAC步骤梯度(95:5→80:20)纯化。将对应于产物峰的级分合并并且使用旋转蒸发器浓缩。
实施例3
制备化合物T39、T41、T45、T46、T47以及T48。
用于制备T39、T41、T45、T46、T47以及T48的反应方案示于图6中。
一般程序：
在氮气下向15mL玻璃压力管中加入于二甲苯中的3、Cs2CO3、xantphos、Pd(OAC)2以及相应的胺。将反应混合物在140℃搅拌48小时，然后冷却到室温。将混合物经由短二氧化硅塞过滤并且用EtOAC洗涤。将所获得的粗制物用NaHCO3洗涤并且用EtOAC(2×10mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，继而在Combiflash Rf 200上使用硅胶色谱法，通过在30分钟内使用己烷-EtOAC步骤梯度(95:5→80:20)纯化。将对应于产物峰的级分合并并且使用旋转蒸发器浓缩，得到所期望的化合物。
放射性配体-受体结合测定(激动剂放射性配体)。
从表达tCRFR1或hCRFR1的永久转染的HEK293细胞中分离膜并且如所述(3)，使用50ng-100ng蛋白质进行斯卡查德分析(Scatchard analysis)，不同的是使用50pM[125I]Tyr-蛙皮降压肽(NEN)作为放射性配体。选择[125I]Tyr-蛙皮降压肽作为放射性配体，这是因为它对CRF-R1和CRF-R2这两者具有同样高的亲和力。非特异性结合总是被定义为在1μM未标记的配体存在下残留的[125I]Tyr-蛙皮降压肽结合。通过Ligand程序计算解离常数KD(Munson等(1980)Anal.Biochem.107:220)。
克隆受体的放射性配体受体结合测定(拮抗剂作用)。
将COS-M6细胞用10ng-20ng的质粒DNA转染，并且在两天之后，将细胞用HDB洗涤并且通过在21℃与HDB中0.5mM的EDTA一起孵育15分钟来脱壁。将细胞用HDB洗涤两次并且在5％蔗糖中匀浆。将匀浆以600×g离心5分钟，之后将上清液以40,000×g离心20分钟。将所得的膜匀浆P2以1mg/ml-4mg/ml重悬在10％蔗糖中并且用于结合测定中(Perrin等(1986)Endrocrinology,118:11715)。解离常数通过使用ALLFIT程序从相对效力计算(DeLean等(1978)Am.J.Physiol.235:E97)并且通过竞争性置换测定，使用大鼠/人类CRF(r/hCRF)作为标准来确定。
受体结合、抑制以及平行人工膜渗透性测定(PAMPA)。
使用Agilent 1260 infinity高效液相色谱系统进行分析。所使用的分析柱是IAM.PC.DD.2柱(4.6mm内径×10cm长度，粒度10pm，孔径)，其购自Regis Technologies公司(伊利诺伊州的莫顿格罗夫(Morton Grove,IL))。流动相是乙腈和水的混合物(35:65v/v)。流动相的流速在25℃维持在1.0毫升/分钟，并且紫外线吸收波长设定在254nm。使用化合物的2mM储备溶液的5μL注射进行分析。在我们手中在PAMPA测定中kIAM值>1的化合物表明良好的脑渗透性。
受体结合研究的初始结果示于表4中。各种测试化合物的结构示于表5中。
表4.在初级受体结合筛选和PAMPA中评价的说明性化合物。
在所测试的化合物中，T41具有最佳的CRFR1结合(参见上表4)，其具有Kd约15nM(在CEREP处进行)。T41在1μM下在CRF结合时对CRFR1 CAMP信号传导产生70％的抑制(“CRF1拮抗剂作用”)，其中KI是400nM。还在平行人工膜渗透性测定(PAMPA)中测试了T41作为脑渗透剂(穿过血脑屏障，BBB)的潜能，并且这种化合物给出约4的相对良好的KW。
表5.在受体结合研究中测试的化合物。
在化合物处理之后的p-Tau和Tau效应
图7A示出了在SH-SY5Y细胞中tau和p-tau的水平，并且图7B示出了p-tau/tau浓度。将人类成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞用1μM化合物处理24小时，然后使用AlphaLISA从细胞裂解物中确定tau水平和ptau水平(图7A)。T41以及J32、T33和T39略微减少总tau(条形图的左侧)和p-tau(条形图的右侧)。如图7B中所示，虽然没有在配体位点抑制剂J03和J32的情况下的降低那么显著，但是T39、T41(圈出)显著降低p-tau/tau比。使用安塔拉明(Antalarmin，Ant)(已知的CRF1拮抗剂)作为对照。
CRF激发测定
将SH-SY5Y细胞以50,000个细胞/孔平板接种到容纳50nM的所关注的化合物的96孔板中。在第二天，将细胞用100nM CRF处理3天。随后，将细胞用补充有Halt混合物抑制剂的RIPA缓冲液裂解，并且冷冻/解冻3次。使用AlphaLISA tau试剂盒AL271C测定细胞裂解物并且对于ptau检测，我们比较了两种抗体：抗Tau磷酸化pSer202+Thr205(“AT8”)和抗Tau磷酸化Ser404(“404”)。
图8A示出了在CRF激发的情况下在SH-SY5Y细胞中tau和p-tau的水平，并且图8B示出了p-tau/tau浓度。如图8A中所示，当1μM化合物和100nM CRF在SH-SY5Y细胞中存在24小时之时，T41不降低tau，但是以高度显著性降低p-tau，从而引起p-tau/tau比显著降低(图8B)。
图9示出了在存在和不存在CRF1的情况下3天之后的p-tau/tau。在处理三天之后，在不存在(顶部)或存在(底部)1μM化合物和(在存在时)100nM CRF的情况下，T41降低ptau/tau比。在不存在CRF的情况下，由于低N数而没有看到显著性，但是在CRF存在下非常显著。
图10图示了T41的体内药物代谢动力学。如上图中所示，在以10mg/kg或30mg/kg向成年小鼠口服或皮下(SQ)给药并且在1小时、2小时、4小时以及8小时收集血浆和脑之后，脑/血浆比对于30mg/kg口服给药是约3:2并且对于30mg/kg SQ注射是约2:1。下图显示脑水平在30mg/kg下高于在10mg/kg下并且在SQ注射的情况下高于口服递送，如所预期的那样。在以30mg/kg口服给药之后，脑水平在1小时达到峰值328ng/g。
实施例4
T41的行为和生物化学作用
本研究的目的是确定T41(下文和图2中所示)的行为和生物化学作用以及它在“Goldstein”(GS)prnp-huAPPwt-YFP小鼠模型中防止皮质酮(CTS)诱导的ptau增加的能力。已知皮质酮会增加CRF，所述CRF然后应当结合受体并且在长期CTS注射的情况下触发ptau增加。生物化学包括来自组合的内嗅皮层和海马体的总tau、ptau以及sAPPa。sAPPβ、βCTF以及Aβ1-4和Aβ1-42的水平被认为太低而无法在该模型中检测。
方案和实验参数示于表6中。
表6.实验参数。
如图11中所示，在研究前(顶部)或研究后(底部)没有明确的新奇偏好，这表明在测试范例中需要修改。然而，在研究后的T41-CTS小鼠中存在新奇偏好有一定程度增加的有希望的趋势。请注意，在研究前NTg Veh/Veh和NTg Veh/CTS小鼠都是未处理的并且被认为是相同的组。类似地，所有GS小鼠在研究前是一组。
在组之间ptau没有显著性差异(图12，顶部)，尽管NTg Veh、GS Veh、GS CTS以及GST41-CTS小鼠的值都略高于NTg Veh小鼠的值。在组之间总tau也没有显著性差异(图12，中间)并且存在大量个体变异，但是GS T41-CTS小鼠总体上具有最高的值。计算每一只单个小鼠的ptau/tau比，并且虽然在组之间没有显著性差异，但是存在单独的CTS增加所述比率以及T41预处理防止该增加的趋势(图12，底部)。T-41诱导的比率降低没有达到统计显著性，这是因为单独CTS组和N数有大幅变异。
用于检测sAPPα的测定识别人类sAPPα，因此预期信号在NTg小鼠中是不可检测的。在GS Veh小鼠与GS CTS小鼠之间几乎没有差异或没有差异(图13)。在T41处理的小鼠中存在sAPPα增加的趋势，这没有统计显著性。sAPPα的增加与认知改善有关。
总结和结论。
预计CTS注射会增加ptau/tau比，并且预测T41预处理防止该增加。这两者的趋势都是有希望的，并且或许，CTS的每日两次注射或更高剂量将增强CTS作用，并且允许更容易地看到T41对这种作用的任何改善。虽然行为测试范例需要一些调整以在NTg小鼠中引起对照新奇偏好(还预测，GS媒介物小鼠将显示出新奇偏好)，但是G5 T41-CTS小鼠存在有希望的趋势，即在研究结束时显示出一定的新奇偏好。在研究后几乎所有运动和探索性活动量度的下降表明处理和处置是应激性的，并且该应激应当被减少，这是因为研究目的是确定触发应激途径的化学物质(CTS)的作用以及T41对这些作用的改善。进一步的应激会增加个体变异性。
应当了解的是，本文所述的实施例和实施方案仅是用于说明目的并且鉴于其的各种改动方案或变化方案将由本领域技术人员想到并且被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利以及专利申请在此以引用的方式整体并入本文用于所有目的。

Claims (14)

1.一种化合物，所述化合物是CRFR1受体拮抗剂，其中所述化合物是选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是变构CRFR1受体拮抗剂。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是具有下式的T41或其药学上可接受的盐：
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是纯的“R”对映体。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是纯的“S”对映体。
6.一种药物制剂，所述药物制剂包含根据权利要求1-5中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述制剂被配制用于经由选自由以下组成的组的途径施用：口服施用、经鼻施用、经由吸入施用、直肠施用、腹膜内注射、血管内注射、皮下注射、经皮施用以及肌内注射。
8.根据权利要求6或7所述的制剂，其中所述制剂是单位剂量制剂。
9.根据权利要求6或7所述的制剂，其中所述制剂是无菌的。
10.权利要求1-5中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的特征在于脑中β-淀粉样蛋白沉积的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述疾病是选自由以下组成的组的疾病：阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、大脑淀粉样血管病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、创伤性脑损伤(TBI)以及中风。
12.权利要求1-5中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述治疗或预防包括改善阿尔茨海默氏病前期病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状、或预防或延迟阿尔茨海默氏病前期病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展。
14.权利要求1-5中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防轻度认知障碍(MCI)的药物中的用途。
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