JP2003055368A - ケミカルプロセス - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ベラプロスト及びその塩を、より高い収率、よ
り短い合成経路で調製するための新規製造方法の提供。 【解決手段】 一般式ＶＩＩの化合物から出発し、新規
なシリル中間体を経由して式Ｉで表わしたベラプロスト
の化合物を得る方法。
り短い合成経路で調製するための新規製造方法の提供。 【解決手段】 一般式ＶＩＩの化合物から出発し、新規
なシリル中間体を経由して式Ｉで表わしたベラプロスト
の化合物を得る方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）のベラプ
ロストおよびその塩の新しい合成に関し、この新しい合
成で使用される一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（Ｖ
Ｉ）（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ
２は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のアルキル
基を表す）の新しい中間体に関する。
ロストおよびその塩の新しい合成に関し、この新しい合
成で使用される一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（Ｖ
Ｉ）（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ
２は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のアルキル
基を表す）の新しい中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（Ｉ）のベラプロストの塩、特にナト
リウム塩は、経口投与できるプロスタサイクリン誘導体
であり、慢性末梢血管疾患、動脈血栓症、および肺高血
圧症の治療に効果的に適用できる。市販の薬剤組成物中
で使用される式（Ｉ）およびその塩の活性薬剤成分は、
４個の立体異性体を含むラセミ化合物である。
リウム塩は、経口投与できるプロスタサイクリン誘導体
であり、慢性末梢血管疾患、動脈血栓症、および肺高血
圧症の治療に効果的に適用できる。市販の薬剤組成物中
で使用される式（Ｉ）およびその塩の活性薬剤成分は、
４個の立体異性体を含むラセミ化合物である。
【０００３】式（Ｉ）の化合物およびその塩の合成は、
欧州特許第０８４８５６号、特開昭５９−１３４７８７
号、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５巻、２４４９
〜２４７４頁（１９９９年）に記載されており、その合
成の要約を図１に示す。
欧州特許第０８４８５６号、特開昭５９−１３４７８７
号、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５５巻、２４４９
〜２４７４頁（１９９９年）に記載されており、その合
成の要約を図１に示す。
【０００４】図１において、ＴＢＤＭＳの意味はｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ａｃはアセチル基
を意味し、Ｗ−Ｈ−Ｅ反応は図１のウィッティヒ−ホー
ナー−エモンズ反応を意味する。
ｔ−ブチルジメチルシリル基であり、Ａｃはアセチル基
を意味し、Ｗ−Ｈ−Ｅ反応は図１のウィッティヒ−ホー
ナー−エモンズ反応を意味する。
【０００５】図１から、現況技術に属する合成ルートは
かなり長く、その収率は高くないことがわかる。
かなり長く、その収率は高くないことがわかる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、より
高い収率を有するより短い合成法を提供することであ
る。
高い収率を有するより短い合成法を提供することであ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】予期しないことであった
が、第１級水酸基を酸感応性の保護基によって保護し、
第２級水酸基を塩基感応性の保護基によって保護し、引
き続いて第１級水酸基から保護基を除去することが、特
別に選択した単一の保護基の使用によって回避できるこ
とがわかった。これは、同時に、選択的酸化を可能にす
るものである。
が、第１級水酸基を酸感応性の保護基によって保護し、
第２級水酸基を塩基感応性の保護基によって保護し、引
き続いて第１級水酸基から保護基を除去することが、特
別に選択した単一の保護基の使用によって回避できるこ
とがわかった。これは、同時に、選択的酸化を可能にす
るものである。
【０００８】上記の保護基を１５位のオキソ基の還元に
先立って除去し、還元剤を注意深く選択すると、還元の
立体的選択性および合成全体の収率が高くなる。
先立って除去し、還元剤を注意深く選択すると、還元の
立体的選択性および合成全体の収率が高くなる。
【０００９】本発明によれば、一般式（ＶＩＩ）（式
中、Ｒ２は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のア
ルキル基を意味する）の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基を意味し、Ｘは
塩素原子または臭素原子またはヨウ素原子、ＣＦ３ＳＯ
２−Ｏ−基、アジド基、シアノ基、または
中、Ｒ２は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のア
ルキル基を意味する）の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基を意味し、Ｘは
塩素原子または臭素原子またはヨウ素原子、ＣＦ３ＳＯ
２−Ｏ−基、アジド基、シアノ基、または
【００１０】
【化３】
基、または以下の文献：Ｓｉｌｙｌａｔｉｎｇ Ａｇｅ
ｎｔｓ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ、第２版、Ｄ
ｒ．Ｇｅｒｔ ｖａｎ Ｌｏｏｋ編（１９９５年）ＩＳ
ＢＮ ３−９０５６１７−０８−０に記載の基を表す）
の化合物と反応させ、得られた一般式（ＶＩ）（式中、
Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義どおり）の化合物を一
般式（Ｖ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義ど
おり）のアルデヒドに酸化し、得られた上記のアルデヒ
ドを単離してまたは単離せずに一般式（ＩＸ）（式中、
Ｒ ３は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のアルキ
ル基を表す）のホスホン酸エステルと反応させ、得られ
た一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記
定義どおり）の化合物を、１１位の保護基を切断するこ
とによって脱保護し、こうして得られた一般式（ＩＩ
Ｉ）（式中、Ｒ２の意味は上記定義どおり）の化合物を
還元し、得られた一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２の意味は
上記定義どおり）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の酸
を単離し、これを塩基と反応させてその塩に変換して塩
を単離する、または得られた式（Ｉ）の酸を単離せずに
その塩に変換し、こうして得られた塩を単離する。
ｎｔｓ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ、第２版、Ｄ
ｒ．Ｇｅｒｔ ｖａｎ Ｌｏｏｋ編（１９９５年）ＩＳ
ＢＮ ３−９０５６１７−０８−０に記載の基を表す）
の化合物と反応させ、得られた一般式（ＶＩ）（式中、
Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義どおり）の化合物を一
般式（Ｖ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義ど
おり）のアルデヒドに酸化し、得られた上記のアルデヒ
ドを単離してまたは単離せずに一般式（ＩＸ）（式中、
Ｒ ３は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐のアルキ
ル基を表す）のホスホン酸エステルと反応させ、得られ
た一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記
定義どおり）の化合物を、１１位の保護基を切断するこ
とによって脱保護し、こうして得られた一般式（ＩＩ
Ｉ）（式中、Ｒ２の意味は上記定義どおり）の化合物を
還元し、得られた一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２の意味は
上記定義どおり）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の酸
を単離し、これを塩基と反応させてその塩に変換して塩
を単離する、または得られた式（Ｉ）の酸を単離せずに
その塩に変換し、こうして得られた塩を単離する。
【００１１】
【発明の実施の形態】上記のプロセスでは、一般式（Ｖ
ＩＩ）の化合物を、トリエチルシリル基またはトリメチ
ルシリル基の導入に適した一般式（ＶＩＩＩ）（式中、
Ｒ１はメチル基またはエチル基を意味し、Ｘは塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＦ３ＳＯ ２−Ｏ−基、ア
ジド基、シアノ基、または
ＩＩ）の化合物を、トリエチルシリル基またはトリメチ
ルシリル基の導入に適した一般式（ＶＩＩＩ）（式中、
Ｒ１はメチル基またはエチル基を意味し、Ｘは塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子、ＣＦ３ＳＯ ２−Ｏ−基、ア
ジド基、シアノ基、または
【００１２】
【化４】
基、または以下の文献：Ｓｉｌｙｌａｔｉｎｇ Ａｇｅ
ｎｔｓ、ＦｌｕｋａＣｈｅｍｉｅ ＡＧ、第２版、Ｄ
ｒ．Ｇｅｒｔ．Ｖａｎ Ｌｏｏｋ編（１９９５年）ＩＳ
ＢＮ ３−９０５６１７−０８−０に記載の基を表す）
の化合物と反応させる。トリメチルシリルハロゲン化物
またはトリエチルシリルハロゲン化物、特に塩化物また
は上記の特定の誘導体が好ましい。得られた一般式（Ｖ
Ｉ）のジシリル化ジオールは、ジメチルスルホキシド、
塩化オキサリル、およびトリエチルアミンの混合物によ
って、最も有利に一般式（Ｖ）のアルデヒドに酸化する
ことができる。
ｎｔｓ、ＦｌｕｋａＣｈｅｍｉｅ ＡＧ、第２版、Ｄ
ｒ．Ｇｅｒｔ．Ｖａｎ Ｌｏｏｋ編（１９９５年）ＩＳ
ＢＮ ３−９０５６１７−０８−０に記載の基を表す）
の化合物と反応させる。トリメチルシリルハロゲン化物
またはトリエチルシリルハロゲン化物、特に塩化物また
は上記の特定の誘導体が好ましい。得られた一般式（Ｖ
Ｉ）のジシリル化ジオールは、ジメチルスルホキシド、
塩化オキサリル、およびトリエチルアミンの混合物によ
って、最も有利に一般式（Ｖ）のアルデヒドに酸化する
ことができる。
【００１３】一般式（Ｖ）のアルデヒドを、ウィッティ
ヒ−ホーナー−エモンズ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８９
巻、８６３〜９２７頁（１９８９年））の条件下で、一
般式（ＩＸ）のホスホン酸エステルと反応させ、一般式
（ＩＶ）の化合物を得る。
ヒ−ホーナー−エモンズ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８９
巻、８６３〜９２７頁（１９８９年））の条件下で、一
般式（ＩＸ）のホスホン酸エステルと反応させ、一般式
（ＩＶ）の化合物を得る。
【００１４】一般式（ＩＶ）の化合物の第２級水酸基の
トリエチルシリルまたはトリメチルシリル保護基を酸性
媒体中で除去して、一般式（ＩＩＩ）のエノン型化合物
を得る。
トリエチルシリルまたはトリメチルシリル保護基を酸性
媒体中で除去して、一般式（ＩＩＩ）のエノン型化合物
を得る。
【００１５】好ましくはジイソブチルアルミニウム−
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシ
ドを用いて、一般式（ＩＩＩ）の化合物の立体選択的還
元を行い、式（ＩＩ）の化合物を得る。これを塩基性媒
体中で加水分解すると、式（Ｉ）のベラプロストにな
る。これを塩基と反応させることによって、式（Ｉ）の
化合物の塩を生成させることができる。塩の生成は、式
（Ｉ）のベラプロストを単離した後に、または単離せず
に行うことができる。
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシ
ドを用いて、一般式（ＩＩＩ）の化合物の立体選択的還
元を行い、式（ＩＩ）の化合物を得る。これを塩基性媒
体中で加水分解すると、式（Ｉ）のベラプロストにな
る。これを塩基と反応させることによって、式（Ｉ）の
化合物の塩を生成させることができる。塩の生成は、式
（Ｉ）のベラプロストを単離した後に、または単離せず
に行うことができる。
【００１６】ベラプロストナトリウム塩の調製には、塩
基として水酸化ナトリウムを用いることが最も好まし
い。
基として水酸化ナトリウムを用いることが最も好まし
い。
【００１７】本発明のプロセスで用いる一般式（ＶＩ
Ｉ）の化合物および一般式（ＩＸ）のホスホン酸エステ
ルは、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５巻 ２４４
９〜２４７４頁（１９９９年）の記載に準じて調製する
ことができる。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販の化
合物である。
Ｉ）の化合物および一般式（ＩＸ）のホスホン酸エステ
ルは、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５巻 ２４４
９〜２４７４頁（１９９９年）の記載に準じて調製する
ことができる。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販の化
合物である。
【００１８】本発明の特許請求の範囲を制限することな
しに、以下の実施例を用いて本発明をより詳細に説明す
る。
しに、以下の実施例を用いて本発明をより詳細に説明す
る。
【００１９】実施例１
一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１はエチル基を、Ｒ２はメチ
ル基を表す）の化合物一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は
メチル基を意味する）のジオール１．８４ｇ（６ミリモ
ル）をピリジン１０ｍｌに溶解する。この溶液を撹拌
し、塩化トリエチルシリル２．３５ｍｌ（１４ミリモ
ル）を加える。３０分間撹拌を続け、次いで反応混合物
を水５０ｍｌとヘキサン２０ｍｌの混合物中へ注ぐ。水
相をヘキサン（２×１０ｍｌ）で抽出し、ヘキサン溶液
を合わせてＮａＨＳＯ４の１Ｍ水溶液３０ｍｌ、水３０
ｍｌ、１ＭのＮａＨＣＯ３溶液３０ｍｌ、水２×３０ｍ
ｌ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗う。このヘキサン溶液
をＮａ２ＳＯ４で１時間乾燥し、次いでこれを濃縮す
る。上記の標題化合物が、無色の油状物として得られ
る。
ル基を表す）の化合物一般式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は
メチル基を意味する）のジオール１．８４ｇ（６ミリモ
ル）をピリジン１０ｍｌに溶解する。この溶液を撹拌
し、塩化トリエチルシリル２．３５ｍｌ（１４ミリモ
ル）を加える。３０分間撹拌を続け、次いで反応混合物
を水５０ｍｌとヘキサン２０ｍｌの混合物中へ注ぐ。水
相をヘキサン（２×１０ｍｌ）で抽出し、ヘキサン溶液
を合わせてＮａＨＳＯ４の１Ｍ水溶液３０ｍｌ、水３０
ｍｌ、１ＭのＮａＨＣＯ３溶液３０ｍｌ、水２×３０ｍ
ｌ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗う。このヘキサン溶液
をＮａ２ＳＯ４で１時間乾燥し、次いでこれを濃縮す
る。上記の標題化合物が、無色の油状物として得られ
る。
【００２０】収率：３．０８ｇ（９６％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル ３：１）＝０．
６０、（ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ） ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）＝
０．３２
６０、（ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ） ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）＝
０．３２
【００２１】
【化５】
【００２２】実施例２
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１はエチル基を、Ｒ２はメチル
基を表す）の化合物塩化オキサリル０．２７ｍｌ（３ミ
リモル）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、混合物を−
６０℃に冷却する。この溶液に、ジクロロメタン３ｍｌ
に溶解したジメチルスルホキシド０．４４ｍｌ（６．２
ミリモル）を−６０℃で滴下する。
基を表す）の化合物塩化オキサリル０．２７ｍｌ（３ミ
リモル）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、混合物を−
６０℃に冷却する。この溶液に、ジクロロメタン３ｍｌ
に溶解したジメチルスルホキシド０．４４ｍｌ（６．２
ミリモル）を−６０℃で滴下する。
【００２３】５分間撹拌後、ジクロロメタン２ｍｌに溶
解した、実施例１によって調製した一般式（ＶＩ）の化
合物１．０７ｇ（２ミリモル）をこの混合物へ加える。
混合物を−３５℃まで昇温し、この温度で３０分間撹拌
する。反応混合物を−６０℃に冷却し、トリエチルアミ
ン１．４２ｍｌ（１０ミリモル）を加える。混合物を１
５分間撹拌し、水１０ｍｌおよび１０ＭのＮａＨＳＯ４
水溶液７ｍｌを室温で加える。水相を５ｍｌのジクロロ
メタンで２回抽出する。有機相を合わせてＮａＨＣＯ３
の１Ｍ水溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌ、および飽和ＮａＣ
ｌ溶液１０ｍｌで洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
これを真空で濃縮して、上記の標題化合物を黄色の油状
物として得る。これを精製してまたは精製せずに、次の
反応ステップで使用することができる。
解した、実施例１によって調製した一般式（ＶＩ）の化
合物１．０７ｇ（２ミリモル）をこの混合物へ加える。
混合物を−３５℃まで昇温し、この温度で３０分間撹拌
する。反応混合物を−６０℃に冷却し、トリエチルアミ
ン１．４２ｍｌ（１０ミリモル）を加える。混合物を１
５分間撹拌し、水１０ｍｌおよび１０ＭのＮａＨＳＯ４
水溶液７ｍｌを室温で加える。水相を５ｍｌのジクロロ
メタンで２回抽出する。有機相を合わせてＮａＨＣＯ３
の１Ｍ水溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌ、および飽和ＮａＣ
ｌ溶液１０ｍｌで洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
これを真空で濃縮して、上記の標題化合物を黄色の油状
物として得る。これを精製してまたは精製せずに、次の
反応ステップで使用することができる。
【００２４】収率：０．８３ｇ（９９％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−ジイソプロピルエーテル
１：１）＝０．４４ ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル ３：１）＝０．
５２
１：１）＝０．４４ ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル ３：１）＝０．
５２
【００２５】
【化６】
【００２６】実施例３
一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１はエチル基を、Ｒ２はメチ
ル基を表す）の化合物水素化ナトリウム（６０％）の油
状懸濁液９２ｍｇ（２．３ミリモル）をトルエン２ｍｌ
に懸濁させ、一般式（ＩＸ）（式中、Ｒ３はメチル基を
表す）のホスホン酸エステル０．５１ｍｌ（２．２ミリ
モル）をトルエン１ｍｌに溶解してこの混合物に窒素雰
囲気下１５℃で加える。この混合物を１５℃で２０分間
撹拌し、次いでホスホン酸エステルのナトリウム塩を含
むこの溶液を、トルエン２ｍｌに溶解した、実施例２で
得られた一般式（Ｖ）の粗アルデヒド０．８３ｇ（２ミ
リモル）に−１０℃で滴下する。２時間撹拌後、水１０
ｍｌおよびＮａＨＳＯ４の１Ｍ水溶液２ｍｌをこの反応
混合物に加え、これを２分間撹拌する。水相を５ｍｌの
トルエンで２回抽出し、トルエン溶液を合わせて、水１
０ｍｌ、ＮａＨＣＯ３の１Ｍ水溶液１０ｍｌ、水１０ｍ
ｌ、および飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍｌで洗う。この溶液
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、これを真空で濃縮し、上記の
標題化合物を黄色の油状物として得る。これを精製せず
に、次の反応ステップで使用することができる。
ル基を表す）の化合物水素化ナトリウム（６０％）の油
状懸濁液９２ｍｇ（２．３ミリモル）をトルエン２ｍｌ
に懸濁させ、一般式（ＩＸ）（式中、Ｒ３はメチル基を
表す）のホスホン酸エステル０．５１ｍｌ（２．２ミリ
モル）をトルエン１ｍｌに溶解してこの混合物に窒素雰
囲気下１５℃で加える。この混合物を１５℃で２０分間
撹拌し、次いでホスホン酸エステルのナトリウム塩を含
むこの溶液を、トルエン２ｍｌに溶解した、実施例２で
得られた一般式（Ｖ）の粗アルデヒド０．８３ｇ（２ミ
リモル）に−１０℃で滴下する。２時間撹拌後、水１０
ｍｌおよびＮａＨＳＯ４の１Ｍ水溶液２ｍｌをこの反応
混合物に加え、これを２分間撹拌する。水相を５ｍｌの
トルエンで２回抽出し、トルエン溶液を合わせて、水１
０ｍｌ、ＮａＨＣＯ３の１Ｍ水溶液１０ｍｌ、水１０ｍ
ｌ、および飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍｌで洗う。この溶液
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、これを真空で濃縮し、上記の
標題化合物を黄色の油状物として得る。これを精製せず
に、次の反応ステップで使用することができる。
【００２７】収率：１．２ｇ（＞９９％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−ジイソプロピルエーテル
１：１）＝０．４９ ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル ３：１）＝０．
５４
１：１）＝０．４９ ＴＬＣ−Ｒｆ（ヘキサン−酢酸エチル ３：１）＝０．
５４
【００２８】
【化７】
【００２９】実施例４
一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２はメチル基を表す）の化
合物 実施例３で得られた一般式（ＩＶ）の粗シリルエノン
１．２ｇ（２ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解
し、ここへ濃塩酸０．１５ｍｌ（１．８ミリモル）を加
える。混合物を２５℃で５分間撹拌し、ここへ０．１６
ｇ（１．９ミリモル）の固形ＮａＨＣＯ３を加える。こ
の混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでこれを真空
で濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、無機塩をろ過除
去し、ろ液を濃縮する。得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィで精製する。こうして上記の標題化合物が
淡黄色油状物として得られる。
合物 実施例３で得られた一般式（ＩＶ）の粗シリルエノン
１．２ｇ（２ミリモル）をメタノール２０ｍｌに溶解
し、ここへ濃塩酸０．１５ｍｌ（１．８ミリモル）を加
える。混合物を２５℃で５分間撹拌し、ここへ０．１６
ｇ（１．９ミリモル）の固形ＮａＨＣＯ３を加える。こ
の混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでこれを真空
で濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、無機塩をろ過除
去し、ろ液を濃縮する。得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィで精製する。こうして上記の標題化合物が
淡黄色油状物として得られる。
【００３０】収率：０．４６ｇ（５６％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−
酢酸 ５０：５０：１．５）＝０．５０
酢酸 ５０：５０：１．５）＝０．５０
【００３１】
【化８】
【００３２】実施例５
一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２はメチル基を意味する）の
化合物 ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール５．１
４ｇ（２２ミリモル）を、窒素雰囲気下、蒸留トルエン
５０ｍｌに溶解する。蒸留トルエン８ｍｌに溶解した水
素化ジイソブチルアルミニウム１．５５ｇ（１１ミリモ
ル）を上記溶液に滴下する。反応混合物を０℃で１時間
撹拌し、次いでこれを−７８℃に冷却する。このジイソ
ブチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メ
チルフェノキシド試薬に、蒸留トルエン４ｍｌに溶解し
た、実施例４で得られた一般式（ＩＩＩ）の化合物０．
４５ｇ（１．１ミリモル）を、−７８℃でゆっくり滴下
する。反応混合物を−５０℃で一晩撹拌し、次いで２Ｍ
塩酸水溶液２７ｍｌでクエンチする。３０分間撹拌後、
相を分離し、水相を１５ｍｌのトルエンで２回洗い、有
機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌ、１ＭのＮａ
ＨＣＯ３水溶液１５ｍｌ、および飽和ＮａＣｌ溶液２×
２０ｍｌで洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、これ
を真空で濃縮する。クロマトグラフィを用いた精製によ
って、残渣から上記の標題化合物を無色の油状物として
得る。
化合物 ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール５．１
４ｇ（２２ミリモル）を、窒素雰囲気下、蒸留トルエン
５０ｍｌに溶解する。蒸留トルエン８ｍｌに溶解した水
素化ジイソブチルアルミニウム１．５５ｇ（１１ミリモ
ル）を上記溶液に滴下する。反応混合物を０℃で１時間
撹拌し、次いでこれを−７８℃に冷却する。このジイソ
ブチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メ
チルフェノキシド試薬に、蒸留トルエン４ｍｌに溶解し
た、実施例４で得られた一般式（ＩＩＩ）の化合物０．
４５ｇ（１．１ミリモル）を、−７８℃でゆっくり滴下
する。反応混合物を−５０℃で一晩撹拌し、次いで２Ｍ
塩酸水溶液２７ｍｌでクエンチする。３０分間撹拌後、
相を分離し、水相を１５ｍｌのトルエンで２回洗い、有
機相を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌ、１ＭのＮａ
ＨＣＯ３水溶液１５ｍｌ、および飽和ＮａＣｌ溶液２×
２０ｍｌで洗う。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、これ
を真空で濃縮する。クロマトグラフィを用いた精製によ
って、残渣から上記の標題化合物を無色の油状物として
得る。
【００３３】収率：０．２５ｇ（５５％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル−
酢酸 ５０：５０：１．５）＝０．２４ ＴＬＣ−Ｒｆ（トルエン−ジオキサン−酢酸 ２０：１
０：１）＝０．５０
酢酸 ５０：５０：１．５）＝０．２４ ＴＬＣ−Ｒｆ（トルエン−ジオキサン−酢酸 ２０：１
０：１）＝０．５０
【００３４】
【化９】
【００３５】実施例６
式（Ｉ）のベラプロスト
実施例５で得られた一般式（ＩＩ）の化合物０．２４６
ｇ（０．６ミリモル）をメタノール１ｍｌに溶解し、こ
こへ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌをゆっくり滴下
する。１時間撹拌後、メタノールを反応混合物から真空
下留去する。水性残渣を水１０ｍｌで希釈し、メチル−
ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて
飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮す
る。濃縮残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物から結晶化
すると、上記標題の化合物の純品が無色結晶として得ら
れる。
ｇ（０．６ミリモル）をメタノール１ｍｌに溶解し、こ
こへ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌをゆっくり滴下
する。１時間撹拌後、メタノールを反応混合物から真空
下留去する。水性残渣を水１０ｍｌで希釈し、メチル−
ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて
飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮す
る。濃縮残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合物から結晶化
すると、上記標題の化合物の純品が無色結晶として得ら
れる。
【００３６】収率：０．２１ｇ（８７％）
ＴＬＣ−Ｒｆ（トルエン−ジオキサン−酢酸 ２０：１
０：１）＝０．４１ 融点：９８〜１１２℃
０：１）＝０．４１ 融点：９８〜１１２℃
【００３７】
【化１０】
【００３８】実施例７
ベラプロストナトリウム塩（式（Ｉ）の化合物のナトリ
ウム塩） ベラプロスト０．１９９ｇをメタノール２ｍｌに溶解
し、ここへ１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを
加える。これを混合した後、溶媒を真空下濃縮すること
によって、上記標題の塩が無色結晶として得られる。
ウム塩） ベラプロスト０．１９９ｇをメタノール２ｍｌに溶解
し、ここへ１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを
加える。これを混合した後、溶媒を真空下濃縮すること
によって、上記標題の塩が無色結晶として得られる。
【００３９】収率：０．２１ｇ（１００％）
融点：＞２０５℃
【００４０】
【化１１】
【００４１】上記の薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）の
手順では、ＭＥＲＣＫ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ
２５４プレートを使用した。層の厚さは０．２ｍｍ、プ
レートの長さは５ｃｍである。
手順では、ＭＥＲＣＫ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ
２５４プレートを使用した。層の厚さは０．２ｍｍ、プ
レートの長さは５ｃｍである。
【００４２】
【化１２】
【図１】発明の詳細な説明において記された既知の合成
法を図１に示す。
法を図１に示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ヨージエフ・ボーデイ
ハンガリー国、1203・ブダペシユト、ハー
ルシユフアシエーターニユ・ウツツア・15
(72)発明者 ジユラ・ダルマデイ
ハンガリー国、1043・ブダペシユト、カシ
ヤイ・ウツツア・７
(72)発明者 ジユジヤンナ・バログフネー・カルドシユ
ハンガリー国、1098・ブダペシユト、デー
シ・フベル・ウツツア・30
(72)発明者 ゾルターン・セベルレーニ
ハンガリー国、1163・ブダペシユト、ダト
イヤ・ウツツア・39
Ｆターム(参考） 4C037 UA03
4H049 VN01 VP01 VQ58 VR23 VR41
VU06 VU36
Claims (14)
- 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物およびその塩、特にそ
のナトリウム塩を調製する方法であって、一般式（ＶＩ
Ｉ）（式中、Ｒ２は炭素原子１〜４個を含む直鎖または
分岐のアルキル基を意味する）の化合物を、一般式（Ｖ
ＩＩＩ）（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基を意味
し、Ｘは塩素原子または臭素原子またはヨウ素原子、 ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、アジド基、シアノ基、または 【化１】 基、または以下の文献：「Ｓｉｌｙｌａｔｉｎｇ Ａｇ
ｅｎｔｓ」、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ、第２
版、Ｄｒ．Ｇｅｒｔ ｖａｎ Ｌｏｏｋ編（１９９５
年）ＩＳＢＮ ３−９０５６１７−０８−０に記載の基
を表す）の化合物と反応させ、得られた一般式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上記定義どおり）の化
合物を一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１およびＲ２の意味は上
記定義どおり）のアルデヒドに酸化し、得られた上記の
アルデヒドを単離してまたは単離せずに一般式（ＩＸ）
（式中、Ｒ３は炭素原子１〜４個を含む直鎖または分岐
のアルキル基を表す）のホスホン酸エステルと反応さ
せ、得られた一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１およびＲ２の
意味は上記定義どおり）の化合物を、１１位の保護基を
除去することによって脱保護し、こうして得られた一般
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２の意味は上記定義どおり）の
化合物を還元し、得られた一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ２
の意味は上記定義どおり）の化合物を加水分解し、式
（Ｉ）の酸を単離し、これを塩基と反応させてその塩に
変換して塩を単離する、または得られた式（Ｉ）の酸を
単離せずにその塩に変換し、こうして得られた塩を単離
することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 一般式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１はエチ
ル基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原
子、シアノ基、アジド基、ＣＦ３ＳＯ２−Ｏ−基、また
は 【化２】 基である）の化合物を用いることを特徴とする請求項１
に記載の方法。 - 【請求項３】 ジメチルスルホキシド、塩化オキサリ
ル、およびトリエチルアミンの混合物を用いて、一般式
（ＶＩ）の化合物を一般式（Ｖ）の化合物に酸化するこ
とを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 一般式（Ｖ）のアルデヒドと一般式（Ｉ
Ｘ）のホスホン酸エステルをウィッティヒ−ホーナー−
エモンズ反応の条件下で反応させることを特徴とする請
求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 一般式（ＩＶ）の化合物の場合に、１１
位の水酸基の保護基を酸性媒体中で除去することを特徴
とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 一般式（ＩＩＩ）の化合物の還元を、ジ
イソブチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−メチルフェノキシドを用いて実施することを特
徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 一般式（ＩＩ）の化合物を塩基性媒体中
で加水分解することを特徴とする請求項１に記載の方
法。 - 【請求項８】 式（Ｉ）の酸をそのナトリウム塩に変換
し、その塩を単離することを特徴とする請求項１に記載
の方法。 - 【請求項９】 一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１およびＲ２
の意味は請求項１で定義したとおりである）の化合物
類。 - 【請求項１０】 一般式（ＶＩ）（式中、Ｒ１はエチル
基を表し、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物。 - 【請求項１１】 一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１およびＲ２
の意味は請求項１で定義したとおりである）の化合物
類。 - 【請求項１２】 一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１はエチル基
を表し、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物。 - 【請求項１３】 一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１およびＲ
２の意味は請求項１で定義したとおりである）の化合物
類。 - 【請求項１４】 一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１はエチル
基を表し、Ｒ２はメチル基を表す）の化合物。
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