ES2314083T3 - Procedimiento para la produccion de beraprost y sus sales. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) y sus sales, especialmente su sal sódica, caracterizado porque un compuesto de fórmula general (VII) (Ver fórmula) - en la que R 2 significa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono - se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (VIII) (R 1 )3Si - X (VIII) - en la que R 1 significa un grupo metílico o etílico, X representa un átomo de cloro o bromo o iodo, grupo CF3SO2-O-, azido-, ciano-, o (Ver fórmula) - el compuesto obtenido de fórmula general (VI) (Ver fórmula) - en la que los significados de R 1 y R 2 son como se ha definido anteriormente - se oxida al aldehído de fórmula general (V) (Ver fórmula) - en la que los significados de R 1 y R 2 son como se ha definido anteriormente - el aldehído obtenido anteriormente, con o sin aislamiento, se hace reaccionar con un fosfonato de fórmula general (IX) (Ver fórmula) - en la que R 3 representa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono - el compuesto obtenido de fórmula general (IV) - en la que los significados de R 1 y R 2 son como se ha definido anteriormente - se desprotege mediante la escisión del grupo protector en posición 11, y se reduce el compuesto de fórmula general (III) - en la que el significado de R 2 es como se ha definido anteriormente - obtenido de este modo, el compuesto obtenido de fórmula general (II) (Ver fórmula) - en la que el significado de R 2 es como se ha definido anteriormente - se hidroliza, y el ácido de fórmula (I) se aísla, y con la reacción de una base se transforma en su sal, y la sal se aísla, o el ácido obtenido de fórmula (I) se transforma sin aislamiento en su sal, y se aísla la sal obtenida de este modo.
Description
\global\parskip0.970000\baselineskip
Procedimiento para la producción de beraprost y
sus sales.
La presente invención se refiere a una nueva
síntesis del beraprost de fórmula (I) y sus sales, y a los nuevos
intermedios de fórmulas generales (IV), (V) y (VI) - en las que
R^{1} representa grupos de metilo o etilo, R^{2} representa un
grupo alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4
átomos de carbono - que se usan en la nueva síntesis.
Las sales de beraprost de fórmula (I),
especialmente la sal sódica, son derivados de prostaciclina
aplicables por vía oral, que son aplicables de manera eficaz para
el tratamiento de una enfermedad vascular periférica crónica,
trombosis arterial, e hipertensión pulmonar. El ingrediente
farmacéutico activo de fórmula (I) y sus sales, usados en las
composiciones farmacéuticas comerciales, son compuestos racémicos
que contienen cuatro estereoisómeros.
La síntesis del compuesto de fórmula (I) y sus
sales está descrita en la publicación de solicitud de patente
europea Nº 084856A, en la solicitud de patente japonesa publicada Nº
59-134787A, y en Tetrahedron, 55, Págs.
2449-2474 (1999), y el resumen de la síntesis se
muestra en el esquema 1. El significado de TBDMS es un grupo
terc-butil-dimetilsililo, Ac significa un
grupo de acetilo, y la reacción
W-H-E significa la reacción de
Wittig-Horner-Emmons en el esquema
1.
Del esquema 1 y de la técnica anterior, puede
verse que la ruta sintética del estado de la técnica es bastante
larga, y sus rendimientos son moderados.
El objeto de esta invención es proporcionar una
síntesis más corta con un rendimiento superior. Inesperadamente, se
encontró que la protección del grupo hidroxi primario mediante un
grupo protector sensible a los ácidos, y la protección del grupo
hidroxi secundario mediante un grupo protector sensible a las bases,
y la retirada posterior del grupo protector del grupo hidroxi
primario, pueden evitarse mediante el uso de un único grupo
protector especialmente seleccionado, que hace posible al mismo
tiempo la oxidación selectiva.
La retirada del grupo protector anterior antes
de la reducción del grupo oxo en posición 15, y la selección
cuidadosa del agente reductor, aumentan la estereoselectividad de la
reducción y el rendimiento de la síntesis completa.
Conforme a la presente invención, se hace
reaccionar un compuesto de fórmula general (VII) - en la que R^{2}
significa un grupo alquílico lineal o ramificado que contiene
1-4 átomos de carbono - con un compuesto de fórmula
general (VIII) - en la que R^{1} significa un grupo metílico o
etílico, X representa un átomo de cloro, bromo o iodo, un grupo
CF_{3}SO_{2}-O-, azido-, ciano-, o
el compuesto obtenido de fórmula
general (VI) - en la que los significados de R^{1} y R^{2} son
como se ha definido anteriormente - se oxida al aldehído de fórmula
general (V) - en la que los significados de R^{1} y R^{2} son
como se ha definido anteriormente - el aldehído obtenido
anteriormente, con o sin aislamiento, se hace reaccionar con un
fosfonato de fórmula general (IX) - en la que R^{3} representa un
grupo alquílico lineal o ramificado que contiene
1-4 átomos de carbono -, el compuesto obtenido de
fórmula general (IV) - en la que los significados de R^{1} y
R^{2} son como se ha definido anteriormente - se desprotege
mediante la escisión del grupo protector en posición 11, y se
reduce el compuesto de fórmula general (III) - en la que el
significado de R^{2} es como se ha definido anteriormente -
obtenido de este modo, el compuesto obtenido de fórmula general
(II) - en la que el significado de R^{2} es como se ha definido
anteriormente - se hidroliza, y el ácido de fórmula (I) se aísla, y
con reacción de una base se transforma en su sal, y la sal se aísla,
o el ácido obtenido de fórmula (I) se
\hbox{transforma sin
aislamiento en su sal, y se aísla la sal obtenida de este
modo.}
Durante el proceso anterior, se hace reaccionar
un compuesto de fórmula general (VII) con un compuesto de fórmula
general (VIII) adecuado para la introducción del grupo de
trietilsililo o trimetilsililo - en la que R^{1} significa un
grupo metílico o etílico, X representa un átomo de cloro, bromo, o
iodo, grupo CF_{3}-SO_{2}-O-,
azido-, ciano- o
son preferidos halogenuros de
trimetilsililo o trietilsililo, especialmente los cloruros. Los
dioles disililados recibidos de fórmula general (VI) pueden
oxidarse lo más ventajosamente mediante una mezcla de
dimetilsulfóxido, cloruro de oxalilo y trietilamina, a los
aldehídos de fórmula general
(V).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los aldehídos de fórmula general (V) se hacen
reaccionar con fosfonatos de fórmula general (IX) en las condiciones
de la reacción de
Wittig-Horner-Emmons (Chem.
Rev., 89, Págs. 863-927 (1989), para obtener los
compuestos de fórmula general (IV).
Después de la escisión del grupo protector de
trietilsililo o trimetilsililo del grupo hidroxi secundario en los
compuestos de fórmula general (IV) en un medio ácido, se obtienen
los compuestos de tipo enona de fórmula general (III).
La reducción estereoselectiva de los compuestos
de fórmula general (III) se lleva a cabo preferiblemente usando
2,6-di-terc-butil-4-metilfenóxido
de diisobutilaluminio, y se obtienen los compuestos de fórmula (II),
la hidrólisis de los cuales en medio alcalino conduce al beraprost
de fórmula (I). Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden
prepararse haciéndolo reaccionar con bases. La formación de sales
puede llevarse a cabo después del aislamiento del beraprost de
fórmula (I) con o sin su aislamiento.
Para la preparación de la sal sódica de
beraprost, el uso de hidróxido sódico es lo más preferido como
base.
Los compuestos de fórmula general (VII) y los
fosfonatos de fórmula general (IX) usados en el procedimiento de la
siguiente invención, pueden prepararse como se describe, por
ejemplo, en Tetrahedron, 55, Págs. 2449-2474
(1999). Los compuestos de fórmula general (VIII) son compuestos
disponibles comercialmente.
La presente invención se describirá con más
detalle por medio de los siguientes ejemplos, sin limitar a ellos
las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Ejemplo
1
Se disuelven 1,84 g (6 mmoles) del diol de
fórmula general (VII) - en la que R^{2} significa un grupo
metílico - en 10 ml de piridina. La disolución se agita, y se
añaden 2,35 ml (14 mmoles) de cloruro de trietilsililo. La
agitación continúa durante 30 minutos, y la mezcla
de reacción se vierte luego en la mezcla de 50 ml de agua y 20 ml
de hexano. La fase acuosa se extrae con hexano (2x10 ml), y la
disolución de hexano combinada se lava con 30 ml de una disolución
acuosa 1 M de NaHSO_{4}, 30 ml de agua, 30 ml de una disolución
de NaHCO_{3} 1 M, 2x30 ml de agua, y luego con una disolución
saturada de NaCl. La disolución de hexano se seca sobre
Na_{2}SO_{4} durante una hora, y luego se evapora. El compuesto
del título mencionado anteriormente se obtiene como un aceite
incoloro.
Rendimiento: 3,08 g (96%).
TLC - R_{f} (hexano-acetato de
etilo 3:1) = 0,60, (TLC = cromatografía en capa fina).
TLC - R_{f} (hexano-acetato de
etilo 10:1) = 0,32.
RMN de ^{1}H (400 MHz, C_{6}D_{6}),
\deltaH (ppm): 0,54 c, 0,63 c [12 H; J=7,9 Hz;
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 0,95 t, 1,02 t
[18 H; J=7,9 Hz; Si(CH_{2}CH_{3})_{3}];
2,05 m, 2,06 m [3 H; 10-H,
3-H_{2}]; 2,16 m, 2,22 m, 2,25 m [4 H;
12-H, 2-H_{2},
10-H]; 2,70 m [2 H; 4-H_{2}]; 3,32
s [3 H; OCH_{3}]; 3,51 dd [1 H; J=8,8, 7,0 Hz;
8-H]; 3,63 m [2 H; 13-H_{2}]; 4,01
td [1 H; J=7,4, 5,8 Hz; 11-H]; 4,85 ddd [1 H; J=9,1,
7,2, 5,4 Hz; 9-H]; 6,85 t [1 H; J=7,3 Hz;
2'-H]; 6,93 d [1 H; J=7,3 Hz; 1'-H];
7,19 d [1 H; J=7,3 Hz; 3'-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, C_{6}D_{6}),
\deltaC (ppm): 5,5, 5,9
[Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 7,7, 7,8
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 26,1
[C-3]; 30,5 [C-4]; 34,3
[C-2]; 43,6 [C-10]; 47,9
[C-8]; 51,5 [OCH_{3}]; 59,0
[C-12]; 63,0 [C-13]; 73,6
[C-11]; 85,9 [C-9]; 121,4
[C-2']; 123,3 [C-3']; 124,3
[C-5]; 129,6 [C-1']; 132,0
[C-7]; 158,8 [C-6]; 173,9
[C-1].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se disuelven 0,27 ml (3 mmoles) de cloruro de
oxalilo en 3 ml de diclorometano, y la mezcla se enfría a -60ºC. A
esta disolución se añaden gota a gota, a -60ºC, 0,44 ml (6,2 mmoles)
de dimetilsulfóxido disueltos en 3 ml de diclorometano.
Después de agitar durante 5 minutos, se añaden a
la mezcla 1,07 g (2 mmoles) del compuesto de fórmula general (VI),
preparado en el ejemplo 1, disueltos en 2 ml de diclorometano. La
mezcla se deja calentar hasta -35ºC, y se agita durante 30 minutos
a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfría a -60ºC, y se
añaden 1,42 ml (10 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agita
durante 15 minutos, y se añaden a temperatura ambiente 10 ml de
agua y 7 ml de una disolución acuosa 10 M de NaHSO_{4}. La fase
acuosa se extrae dos veces con 5 ml de diclorometano. La fase
orgánica combinada se lava con 10 ml de una disolución acuosa 1 M de
NaHCO_{3}, con 10 ml de agua y 10 ml de disolución saturada de
NaCl. La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se evapora a
vacío, y se obtiene el compuesto del título mencionado anteriormente
como un aceite amarillo, que puede usarse en la siguiente etapa de
reacción con o sin purificación.
Rendimiento: 0,83 g (99%).
TLC - R_{f} (hexano-éter diisopropílico 1:1) =
0,44.
TLC - R_{f} (hexano-acetato de
etilo 3:1) = 0,52.
RMN de ^{1}H (400 MHz, C_{6}D_{6}),
\deltaH (ppm): 0,41 c [6 H; J=8,0 Hz;
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 0,84 t [9 H;
J=8,0 Hz; Si(CH_{2}
CH_{3})_{3}]; 1,94 m, 2,02 m [3 H; 10-H, 3-H_{2}]; 2,17 m, 2,20 t [3 H; J=7,4 Hz; 10-H, 2-H_{2}]; 2,64 m [2 H; 4-H_{2}]; 2,73 t [1 H; J=6,0 Hz; 12-H]; 3,32 s [3 H; OCH_{3}]; 3,73 dd [1 H; J=8,7, 6,4 Hz; 8-H]; 4,04 c [1H; J=6,0 Hz; 11-H]; 4,69 m [1 H; 9-H]; 6,75 t [1 H; J=7,4 Hz; 2'-H]; 6,88 d, 6,91 d [2 H; J=7,4 Hz; 1'-H, 3'-H]; 9,46 d [1 H; J\approx1 Hz; 13-H].
CH_{3})_{3}]; 1,94 m, 2,02 m [3 H; 10-H, 3-H_{2}]; 2,17 m, 2,20 t [3 H; J=7,4 Hz; 10-H, 2-H_{2}]; 2,64 m [2 H; 4-H_{2}]; 2,73 t [1 H; J=6,0 Hz; 12-H]; 3,32 s [3 H; OCH_{3}]; 3,73 dd [1 H; J=8,7, 6,4 Hz; 8-H]; 4,04 c [1H; J=6,0 Hz; 11-H]; 4,69 m [1 H; 9-H]; 6,75 t [1 H; J=7,4 Hz; 2'-H]; 6,88 d, 6,91 d [2 H; J=7,4 Hz; 1'-H, 3'-H]; 9,46 d [1 H; J\approx1 Hz; 13-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, C_{6}D_{6}),
\deltaC (ppm): 5,6 [Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 7,5
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 26,0
[C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2
[C-2]; 43,7 [C-10]; 45,9
[C-8]; 51,6 [OCH_{3}]; 68,8
[C-12]; 73,9 [C-11]; 85,7
[C-9]; 121,6 [C-2']; 123,2
[C-3']; 124,3 [C-5]; 129,9
[C-1']; 130,4 [C-7]; 158,7
[C-6]; 173,9 [C-1]; 200,6
[C-13].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una dispersión oleosa de 92 mg de hidruro sódico
(60%) (2,3 mmoles) se suspende en 2 ml de tolueno, y 0,51 ml (2,2
mmoles) de fosfonato de fórmula general (IX) - en la que R^{3}
representa un grupo metílico - se disuelven en 1 ml de tolueno y se
añaden a la mezcla a 15ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agita durante 20 minutos a 15ºC, y luego la disolución que
contiene la sal sódica de fosfonato se añade gota a gota a 0,83 g
(2 mmoles) de aldehído en bruto de fórmula general (V) - obtenido
conforme al ejemplo 2 - disueltos en 2 ml de tolueno, a -10ºC.
Después de agitar durante dos horas, se añaden a la mezcla de
reacción 10 ml de agua y 2 ml de una disolución acuosa 1 M de
NaHSO_{4,} y se agita durante dos minutos. La fase acuosa se
extrae dos veces con 5 ml de tolueno, y la disolución combinada de
tolueno se extrae con 10 ml de agua, 10 ml de una disolución acuosa
1 M de NaHCO_{3}, 10 ml de agua, y 10 ml de una disolución
saturada de NaCl.
La disolución se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se
evapora a vacío, y se obtiene el compuesto del título mencionado
anteriormente como un aceite amarillo, que puede usarse en la
siguiente etapa de reacción sin purificación.
Rendimiento: 1,2 g (>99%).
TLC - R_{f} (hexano-éter diisopropílico 1:1) =
0,49.
TLC - R_{f} (hexano-acetato de
etilo 3:1) = 0,54.
RMN de ^{1}H (400 MHz, C_{6}D_{6}),
\deltaH (ppm): 0,47 c, 0,48 c [6 H; J=7,8 Hz;
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 0,90 t, 0,91 t [9
H; J=7,8 Hz; Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 1,16
d [3 H; J=6,9 Hz; 21-H_{3}]; 1,54 m [3 H;
20-H_{3}]; 2,02 m [2 H,
3-H_{2}]; 2,21 t [J=7,5 Hz;
2-H_{2}]; 2,67 m [2 H; 4-H_{2}];
3,04 m [1 H; 8-H]; 3,32 s [3 H; OCH_{3}]; 3,59 m
[1 H; 11-H]; 4,67 m [1 H; 9-H]; 6,08
dd [1 H; J=15,3, 2,3 Hz; 14-H]; 6,78 m [2 H;
13-H, 2'-H]; 6,91 m [2 H;
1'-H, 3'-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, C_{6}D_{6}),
\deltaC (ppm): 4,0 [C-20]; 5,7
[Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 7,6
Si(CH_{2}CH_{3})_{3}]; 17,0
[C-21]; 23,2, 23,3 [C-17]; 26,0
[C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2
[C-2]; 43,7 [C-10]; 45,2, 45,3
[C-16]; 50,3 [C-8]; 51,6
[OCH_{3}]; 59,6 [C-12]; 77,1
[C-11]; 77,8, 77,9, 78,0 [C-18,
C-19]; 84,9 [C-9]; 121,6
[C-2']; 122,8 [C-3']; 124,5
[C-5]; 130,1 [C-1']; 130,4
[C-7]; 130,7 [C-14]; 146,8, 146,9
[C-13]; 158,6 [C-6]; 173,8
[C-1]; 200,5 [C-15].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disuelven 1,2 g (2 mmoles) de
silil-enona en bruto de fórmula general (IV)
obtenida en el ejemplo 3 en 20 ml de metanol, y se añaden 0,15 ml
(1,8 mmoles) de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agita
durante 5 minutos a 25ºC, y se añaden 0,16 g (1,9 mmoles) de
NaHCO_{3} sólido. Esta mezcla se agita durante 10 minutos a
25ºC, y luego se evapora a vacío. El residuo se disuelve en tolueno,
las sales inorgánicas se retiran por filtración, y las aguas de
filtrado se evaporan. El producto en bruto obtenido se purifica por
cromatografía en columna, y se obtiene de este modo el compuesto del
título anterior como un aceite amarillo.
Rendimiento: 0,46 g (56%).
TLC - R_{f} (éter
diisopropílico-acetato de etilo-ácido acético
50:50:1,5) = 0,50.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \deltaH
(ppm): 1,21 d [1 H, J=7,0 Hz; 21-H_{3}]; 1,77 t [3
H; J=2,0 Hz; 20-H_{3}]; 1,94 m [2 H;
3-H_{2}]; 2,08 ddd [1 H, J=13,6, 8,4, 5,0 Hz;
10-H_{b}]; 2,27 m [1 H,
17-H_{b}]; 2,33 t [2 H, J=7,5, Hz;
2-H_{2}]; 2,46 m [1 H,
17-H_{a}]; 2,62 m [2 H,
4-H_{2}]; 2,68 m [2 H, 10-H_{a},
12-H]; 2,90 sx [1 H, J=7,0 Hz;
16-H]; 3,58 t [1 H, J=8,5; 8-H];
3,65 s [3 H; OCH_{3}]; 4,11 m [1 H; 11-H]; 5,16
ddd [1 H; J=8,5, 7,2, 5,0 Hz; 9-H]; 6,34 d [1 H,
J=15,6; 14-H]; 6,78 m [1 H; 2'-H];
6,89 dd [1 H; J=15,6, 8,8 Hz; 13-H]; 6,94 m, [2 H;
1'-H, 3'-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}), \deltaC
(ppm): 3,5 [C-20]; 16,4 [C-21]; 22,3
[C-17]; 24,7 [C-2]; 29,1
[C-4]; 33,4 [C-3]; 41,8
[C-10]; 44,1 [C-16]; 50,3
[C-8]; 51,5 [OCH_{3}]; 58,6
[C-12]; 76,4 [C-11]; 76,6, 77,2
[C-18, C-19]; 84,6
[C-9]; 120,7 [C-2']; 121,9
[C-3']; 123,5 [C-5]; 129,1, 129,2
[C-14, C-1']; 129,7
[C-7]; 146,0 [C-13]; 157,2
[C-6]; 174,1 [C-1]; 201,7
[C-15].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disuelven 5,14 g (22 mmoles) de
2,6-di-t-butil-4-metilfenol
en 50 ml de tolueno destilado, en atmósfera de nitrógeno. Se añaden
gota a gota a la disolución anterior 1,55 g (11 mmoles) de hidruro
de diisobutilaluminio disueltos en 8 ml de tolueno destilado. La
mezcla de reacción se agita durante una hora a 0ºC, y luego se
enfría a -78ºC. A este reactivo,
2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido
de diisobutilaluminio, se añaden lentamente, gota a gota, a -78ºC,
0,45 g (1.1 mmoles) del compuesto de fórmula general (III), obtenido
en el ejemplo 4, disueltos en 4 ml de tolueno destilado. La mezcla
de reacción se agita durante una noche a -50ºC, y luego se extingue
con 27 ml de una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 M.
Después de agitar durante 30 minutos las fases se separan, la
fase acuosa se lava dos veces con 15 ml de tolueno, la fase orgánica
combinada se lava con 20 ml de una disolución saturada de NaCl, 15
ml de una disolución acuosa 1 M de NaHCO_{3}, y con 2x20 ml de
una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evapora a vacío. A partir del residuo se
obtiene el compuesto del título anterior, mediante purificación
usando cromatografía, como un aceite incoloro.
Rendimiento: 0,25 g (55%).
TLC - R_{f} (éter diisopropílico:acetato de
etilo:ácido acético 50:50:1,5) = 0,24.
TLC - R_{f} (tolueno:dioxano:ácido acético
20:10:1) = 0,50.
RMN de ^{1}H (400 Hz, CDCl_{3}), \deltaH
(ppm): 1,02 t [3 H; J=6,8 Hz; 21-H_{3}]; 1,79 m [1
H; 16-H]; 1,80 t, 1,81 t [3 H; J=2,6 Hz
20-H_{3}]; 1,88-2,18 m [6 H;
3-H_{2}, 10-H_{b},
17-H_{b}, OH]; 2,25 m [1 H;
17-H_{a}]; 2,33 m [1 H;
2-H_{2}]; 2,48 m [1 H; 12-H]; 2,61
m, [2 H; 4-H_{2}]; 2,66 m [1 H;
10-H_{a}]; 3,46 t, 3,47 t [1 H; J=8,2 Hz;
8-H]; 3,66 s [3 H; OCH_{3}]; 3,95 m [1 H;
11-H]; 4,07 t, 4,21 dd [1 H; J=7,0, J=5,8, 4,9;
15-H]; 5,12 m [1 H; 9-H]; 5,63 dd [1
H; J=15,5, J=5,8, 7,0; 14-H]; 5,70 dd, 5,71 dd [1 H;
J=15,5, 8,4, J=15,5, 8,0; 13-H]; 6,77 m [1 H;
2'-H]; 6,97 m [2 H; 1'-H,
3'-H].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
0,246 g (0,6 mmoles) del compuesto de fórmula
general (II) obtenido en el ejemplo 5 se disuelven en 1 ml de
metanol, y se añade gota a gota lentamente 1 ml de una disolución
acuosa de hidróxido sódico 1 M. Después de agitar durante una hora,
el metanol se destila a vacío de la mezcla de reacción. El residuo
acuoso se diluye con 10 ml de agua, se extrae con metil
terc-butil éter, y la fase orgánica combinada se lava con una
disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se
evapora. El residuo de evaporación se cristaliza en una mezcla de
acetato de etilo-hexano, y el compuesto del título
mencionado anteriormente se obtiene puro como cristales
incoloros.
Rendimiento: 0,21 g (87%).
TLC - R_{f}
(tolueno-dioxano-ácido acético 20:10:1) = 0,41.
Punto de fusión: 98-112ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}), \deltaH
(ppm): 1,00 d, 1,03 d [3 H; J=6,8 Hz; 21-H_{3}];
1,79 m [1 H; 16-H]; 1,80 t, 1,81 t [3 H, J=2,5, 2,4
Hz; 20-H_{3}]; 2,3-1,9 m [5 H,
3-H_{2}, 10 H_{b}, 17-H_{2}];
2,34 t [1 H; J=7,4 Hz; 2-H_{2}]; 2,43 m [1 H;
12-H]; 2,64 m [3 H; 10-H_{a},
4-H_{2}]; 3,43 t, 3,44 t [1 H, J=8,7, 8,5 Hz;
8-H]; 3,92 m [1 H; 11-H]; 4,07 t,
4,17 t [1 H, J=7,3, 5,6 Hz; 15-H]; 4,3 a [2 H; OH];
5,09 m [1 H, 9-H]; 5,58 dd, 5,61 dd [1 H; J=15,3,
6,5 Hz; 14-H]; 5,67 dd, 5,68 dd [1 H; J=15,3, 8,0
Hz; 13-H]; 6,77 m [1 H; 2'-H]; 6,95
m [2 H; 1'-H, 3'-H].
RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}), \deltaC
(ppm): 3,5, 3,6 [C-20]; 14,7, 15,8
[C-21]; 22,3, 22,6 [C-17]; 24,6
[C-2]; 29,1 [C-4]; 33,1
[C-3]; 38,2, 38,3 [C-16]; 41,2
[C-10]; 50,4 [C-8]; 58,8
[C-12]; 75,8, 76,3, 76,4 [C-11,
C-15]; 77,2, 77,4 [C-18,
C-19]; 84,5, 84,6 [C-9]; 120,6
[C-2']; 121,9 [C-3']; 123,2
[C-5]; 129,0 [C-1']; 129,7
[C-7]; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0
[C-13, C-14]; 157,2
[C-6]; 178,3 [C-1].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se disuelven 0,199 g de beraprost en 2 ml de
metanol, se añaden 0,5 ml de una disolución acuosa 1 M de hidróxido
sódico, y después de su mezcla el disolvente se evapora a vacío, y
de este modo se obtiene la sal del título anterior como cristales
incoloros.
Rendimiento: 0,21 g (100%).
Punto de fusión: >205ºC.
RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}), \deltaH (ppm): 0,90 d, 0,92 d [3 H;
J=6,7 Hz; 21-H_{3}]; 1,75-1,55
m [7 H; 10 H_{b}, 16-H,
3-H_{2}, 20-H_{3}]; 1,89 t [2 H,
J=7,6 Hz; 2-H_{2}]; 1,94 m [1 H;
17-H_{b}]; 2,16 c [1 H, J=8,5 Hz;
12-H]; 2,25 m [1 H; 17-H_{a}];
2,44 t [2 H; J=7,5 Hz; 4-H_{2}]; 2,50 o [1 H;
10-H_{a}]; 3,39 t [1 H, J=8,5 Hz;
8-H]; 3,72 td [1 H; J=8,5, 6,1 Hz;
11-H]; 3,84 t, 3,96 t [1 H, J=6,5, 6,0 Hz;
15-H]; 4,85 a [2 H, OH]; 5,01 dt [1 H, J=8,5, 6,6
Hz; 9-H]; 5,46 dd, 5,47 dd [1 H; J=15,4, 6,5 Hz,
J=15,4, 6,0 Hz; 14-H]; 5,65 dd, 5,66 dd [1 H;
J=15,4, 8,5 Hz; 13-H]; 6,71 m [1 H;
2'-H]; 6,92 m [2 H; 1'-H,
3'-H].
Durante los procedimientos de cromatografía en
capa fina (TLC) anteriores, se usaron placas MERCK Kieselgel 60
F_{254}, el espesor de la capa es de 0,2 mm, la longitud de las
placas es de 5 cm.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Claims (14)
1. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula (I)
y sus sales, especialmente su sal
sódica, caracterizado porque un compuesto de fórmula general
(VII)
- en la que R^{2} significa un grupo alquílico
lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de
carbono - se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general
(VIII)
(VIII)(R^{1})_{3}Si-X
- en la que R^{1} significa un grupo metílico
o etílico, X representa un átomo de cloro o bromo o iodo,
grupo CF_{3}SO_{2}-O-,
azido-, ciano-, o
- el compuesto obtenido de fórmula general
(VI)
- en la que los significados de R^{1} y
R^{2} son como se ha definido anteriormente - se oxida al aldehído
de fórmula general (V)
- en la que los significados de R^{1} y
R^{2} son como se ha definido anteriormente - el aldehído obtenido
anteriormente, con o sin aislamiento, se hace reaccionar con un
fosfonato de fórmula general (IX)
- en la que R^{3} representa un grupo
alquílico lineal o ramificado que contiene 1-4
átomos de carbono
- el compuesto obtenido de fórmula general (IV)
- en la que los significados de R^{1} y R^{2} son como se ha
definido anteriormente - se desprotege mediante la escisión del
grupo protector en posición 11, y se reduce el compuesto de fórmula
general (III) - en la que el significado de R^{2} es como se ha
definido anteriormente - obtenido de este modo, el compuesto
obtenido de fórmula general (II)
- en la que el significado de R^{2} es como se
ha definido anteriormente - se hidroliza, y el ácido de fórmula (I)
se aísla, y con la reacción de una base se transforma en su sal, y
la sal se aísla, o el ácido obtenido de fórmula (I) se transforma
sin aislamiento en su sal, y se aísla la sal obtenida de este
modo.
2. El procedimiento conforme a la reivindicación
1, caracterizado porque se usa un compuesto de fórmula
general (VIII) - en la que R^{1} representa etilo, y X es un
átomo de cloro, bromo o iodo, grupo ciano-, azido-,
CF_{3}-SO_{2}-O- o
3. El procedimiento conforme a la reivindicación
1, caracterizado porque se oxida un compuesto de fórmula
general (VI) a un compuesto de fórmula general (V), usando una
mezcla de dimetilsulfóxido, cloruro de oxalilo, y trietilamina.
4. El procedimiento conforme a la reivindicación
1, caracterizado porque se hacen reaccionar un aldehído de
fórmula general (V) y un fosfonato de fórmula general (IX) en
condiciones de la reacción de
Wittig-Horner-Emmons.
5. El procedimiento conforme a la reivindicación
1, caracterizado porque el grupo protector del grupo
hidroxílico en posición 11, en caso de un compuesto de fórmula
general (IV), se escinde en medio ácido.
6. El procedimiento conforme a la reivindicación
1, caracterizado porque la reducción de un compuesto de un
compuesto de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se lleva a cabo mediante
2,6-di-terc-butil-4-metilfenóxido
de
diisobutilaluminio.
7. El procedimiento conforme a la reivindicación
1, caracterizado porque un compuesto de fórmula general (II)
es hidrolizado en medio alcalino.
8. El procedimiento conforme a la reivindicación
1, caracterizado porque el ácido de fórmula (I) se transforma
en su sal sódica, y la sal se aísla.
9. Los compuestos de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que los significados de R^{1} y
R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de fórmula general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1} representa un grupo etílico
y R^{2} representa un grupo metílico.
\global\parskip0.930000\baselineskip
11. Los compuestos de fórmula general (V)
- en la que los significados de R^{1} y
R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1.
12. Un compuesto de fórmula general (V)
- en la que R^{1} representa un grupo etílico
y R^{2} representa un grupo metílico.
13. Los compuestos de fórmula general (IV)
- en la que los significados de R^{1} y
R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1.
14. Un compuesto de fórmula general (IV)
- en la que R^{1} representa un grupo etílico
y R^{2} representa un grupo metílico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
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2005
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- 2005-11-25 HK HK05110705A patent/HK1078857A1/xx not_active IP Right Cessation
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