[go: up one dir, main page]

RU2272033C2 - Способ получения берапроста и его солей - Google Patents

Способ получения берапроста и его солей Download PDF

Info

Publication number
RU2272033C2
RU2272033C2 RU2004105959/04A RU2004105959A RU2272033C2 RU 2272033 C2 RU2272033 C2 RU 2272033C2 RU 2004105959/04 A RU2004105959/04 A RU 2004105959/04A RU 2004105959 A RU2004105959 A RU 2004105959A RU 2272033 C2 RU2272033 C2 RU 2272033C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
general formula
compound
group
methyl
formula
Prior art date
Application number
RU2004105959/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004105959A (ru
Inventor
Тибор САБО (HU)
Тибор Сабо
Йожеф БОДИ (HU)
Йожеф Боди
Дьюла ДАЛЬМАДИ (HU)
Дьюла ДАЛЬМАДИ
КАРДОШ Жужанна БАЛОГНЕ (HU)
КАРДОШ Жужанна БАЛОГНЕ
Зольтан СЕВЕРЕНЬИ (HU)
Зольтан СЕВЕРЕНЬИ
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекес Дьяра Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекес Дьяра Рт. filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекес Дьяра Рт.
Publication of RU2004105959A publication Critical patent/RU2004105959A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2272033C2 publication Critical patent/RU2272033C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Error Detection And Correction (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения берапроста формулы I
Figure 00000001
или его солей, в частности, его натриевой соли, а также промежуточным соединениям формулы V и IV:
Figure 00000002
Figure 00000003
где R1 и R2 имеют значения, указанные в описании. Технический результат - новый способ получения берапроста, позволяющий повысить выход целевого продукта и упростить процесс. 4 н. и 10 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения берапроста формулы (I)
Figure 00000007
и его солей и к новым промежуточным продуктам общих формул (IV), (V) и (VI)
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
применяемым в новом синтезе, где R1 представляет собой метильную или этильную группы, R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода.
Соли берапроста формулы (I), в частности, натриевая соль, являются производными простациклина для перорального применения, которые эффективно применяются для лечения хронического заболевания периферических сосудов, артериального тромбоза и легочной гипертензии. Активный фармацевтический ингредиент формулы (I) и его соли, применяемые в коммерческих фармацевтических композициях, представляют собой рацемические соединения, содержащие четыре стереоизомера.
Синтез соединения формулы (I) и его солей описан в опубликованной заявке на европейский патент № 084856A, в опубликованной заявке на японский патент № 59-134787A и в публикации Tetrahedron 55, стр. 2449-2474 (1999), а краткое описание синтеза приведено на схеме 1. На схеме 1 обозначение TBDMS представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, Ac означает ацетильную группу, W-H-E-реакция означает реакцию Виттига-Хорнера-Эммонса. Из схемы 1 и известного уровня техники можно заметить, что путь синтеза в соответствии с уровнем техники в данной области довольно длинный, а получаемый при этом выход продукта невысокий.
Задачей настоящего изобретения является разработка более короткого синтеза целевого продукта с более высоким выходом. Неожиданно было обнаружено, что защита первичной гидроксильной группы чувствительной к кислоте защитной группой и защита вторичной гидроксильной группы чувствительной к основанию защитной группой необязательна, и соответственно последующее удаление защитной группы с первичной гидроксильной группы, если применять одну, специально выбранную защитную группу, которая в то же время делает возможным селективное окисление.
Удаление описанной выше защитной группы перед восстановлением оксо-группы в положении 15 и тщательный выбор восстановителя увеличивают стереоселективность восстановления и выход синтеза в целом.
Согласно настоящему изобретению, соединение общей формулы (VII)
Figure 00000011
где R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода, взаимодействует с соединением общей формулы (VIII),
Figure 00000012
где R1 представляет собой метильную или этильную группу, X представляет собой атом хлора, брома или йода, CF3SO2-O-группу, азидо-, циано- или -О-С(СН3)=СН-С(О)-СН3-группу или другую группу, такую как аллильную группу или -С(OCH3)=C(CH3)-CH3, 1-имидазолильную или трихлорацетильную группы, или -NH-Si(CH3)3, -Si(CH3)3, -S-Si-(CH3)3, -O-Si(CH3)3 группы, описанную в следующей литературе: Silylating Agents, Fluka Chemie AG, Second Edition, Edited by Dr.Gert van Look (1995) ISBN 3-905617-08-0; полученное соединение общей формулы (VI), где значения Rl и R2 определены выше, окисляется до альдегида общей формулы (V), где значения R1 и R2 определены выше; полученный выше альдегид после выделения или без выделения взаимодействует с фосфонатом общей формулы (IX)
Figure 00000013
где R3 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода; с последующим снятием защиты у полученного соединения общей формулы (IV), где значения Rl и R2 определены выше, путем удаления защитной группы в положении 11 и последующим восстановлением полученного таким образом соединения общей формулы (III)
Figure 00000014
где значение R2 определено выше, полученное соединение общей формулы (II)
Figure 00000015
где значение R2 определено выше, подвергают гидролизу и выделяют кислоту формулы (I), которую при взаимодействии с основанием переводят в ее соль и соль выделяют, или полученную кислоту формулы (I) переводят в ее соль без предварительного выделения кислоты и полученную таким образом соль выделяют.
Во время осуществления описанного выше способа соединение общей формулы (VII)
Figure 00000011
взаимодействует с соединением общей формулы (VIII)
Figure 00000012
пригодным для введения триэтилсилильной или триметилсилильной группы, где Rl означает метильную или этильную группу, X представляет атом хлора, брома, йода, CF3-SO2-O-, азидо-, циано- или -О-С(СН3)=СН-С(О)-СН3-группу или другую группу, такую как аллильную группу или -С(OCH3)=C(CH3)-CH3, 1-имидазолильную или трихлорацетильную группы, или -NH-Si(CH3)3, -Si(CH3)3, -S-Si-(CH3)3, -O-Si(CH3)3 группы, описанную в следующей литературе: Silylating Agents, Fluka Chemie AG, Second Edition, Edited by Dr.Gert Van Look (1995) ISBN 3-905617-08-0; предпочтительны триметилсилилгалогениды или триэтилсилилгалогениды, в частности, хлориды или специфические производные, перечисленные выше. Полученные дисилилированные диолы общей формулы (VI) можно окислить до альдегидов общей формулы (V) преимущественно смесью диметилсульфоксида, оксалилхлорида и триэтиламина.
Альдегиды общей формулы (V) взаимодействуют с фосфонатами общей формулы (IX) в условиях реакции Виттига-Хорнера-Эммонса (Chem. Rev. 89, стр. 863-927 (1989)) с образованием соединений общей формулы (IV).
После удаления триэтилсилильной или триметилсилильной защитной группы, предназначенной для защиты вторичной гидроксильной группы в соединениях общей формулы (IV), в кислой среде получают соединения енонольного типа общей формулы (III).
Стереоселективное восстановление соединений общей формулы (III) проводят, предпочтительно используя диизобутилалюминий-2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид, и получают соединения формулы (II), гидролиз которых в основной среде приводит к берапросту формулы (I). Соли соединения формулы (I) можно получить при взаимодействии указанного соединения с основаниями. Образование соли можно проводить после выделения берапроста формулы (I) или без его выделения.
Для получения натриевой соли берапроста в качестве основания наиболее предпочтительно применяют гидроксид натрия.
Соединения общей формулы (VII) и фосфонаты общей формулы (IX), применяемые в способе, соответствующем настоящему изобретению, можно получить так, как описано, например, в публикации Tetrahedron 55, стр. 2449-2474 (1999). Соединения общей формулы (VIII) относятся к коммерчески доступным соединениям.
Настоящее изобретение более подробно будет описано с помощью следующих примеров, не ограничивающих формулу изобретения.
Пример 1
Соединение общей формулы (VI), где Rl представляет этильную группу, а R2 представляет метильную группу
1,84 г (6 ммоль) диола общей формулы (VII), где R2 представляет метильную группу, растворяют в 10 мл пиридина. Раствор перемешивают и добавляют 2,35 мл (14 ммоль) триэтилсилилхлорида. Перемешивание продолжают в течение 30 минут и затем реакционную смесь выливают в смесь, состоящую из 50 мл воды и 20 мл гексана. Водную фазу экстрагируют гексаном (2x10 мл) и объединенный раствор в гексане промывают 30 мл 1 М водного раствора NaHSO4, 30 мл воды, 30 мл 1 M раствора NaHCO3, 2x30 мл воды, затем насыщенным раствором NaCl. Гексановый раствор сушат над Na2SO4 в течение одного часа и затем упаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход: 3,08 г (96%).
Rf-ТСХ (гексан:этилацетат 3:1)=0,60, (TCX означает тонкослойную хроматографию). Rf-TCX (гексан:этилацетат 10:1)=0,32.
1H ЯМР (400 мГц, C6D6), δH (м.д.): 0,54кв., 0,63кв. [12H; J=7,9 Гц; Si(CH2CH3)3]; 0,95т, 1,02т [18H; J=7,9 Гц; Si(CH2CH3)3]; 2,05м, 2,06м [3H; 10-H, 3-H2]; 2,16м, 2,22м, 2,25м [4H; 12-H, 2-H2, 10-H]; 2,70м [2H; 4-H2]; 3,32с [3H; OCH3]; 3,51дд [1H; J=8,8, 7,0 Гц; 8-H]; 3,63м [2H; 13-H2]; 4,01тд [1H; J=7,4, 5,8 Гц; 11-H]; 4,85ддд [1H; J=9,1, 7,2, 5,4 Гц; 9-H]; 6,85т [1H; J=7,3 Гц; 2'-H]; 6,93д [1H; J=7,3 Гц; 1'-H]; 7,19д [1H; J=7,3 Гц; 3'-H].
13C ЯМР (100 МГц, C6D6), δC (м.д.): 5,5, 5,9 [Si(CH2CH3)3]; 7,7, 7,8 Si(CH2CH3)3]; 26,1 [C-3]; 30,5 [C-4]; 34,3 [C-2]; 43,6 [C-10]; 47,9 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 59,0 [C-12]; 63,0 [C-13]; 73,6 [C-11]; 85,9 [C-9]; 121,4 [C-2']; 123,3 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,6 [C-1']; 132,0 [C-7]; 158,8 [C-6]; 173,9 [C-1].
Пример 2
Соединение общей формулы (V), где R1 представляет этильную группу, R2 представляет метильную группу
0,27 мл (3 ммоль) оксалилхлорида растворяют в 3 мл дихлорметана и охлаждают смесь до -60°C. К полученному раствору при -60°C по каплям добавляют 0,44 мл (6,2 ммоль) диметилсульфоксида, растворенного в 3 мл дихлорметана.
После перемешивания в течение 5 минут к смеси добавляют 1,07 г (2 ммоль) соединения общей формулы (VI), полученного по примеру 1, растворенного в 2 мл дихлорметана. Смеси дают нагреться до -35°C и перемешивают ее при указанной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -60°C и добавляют 1,42 мл (10 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 минут и при комнатной температуре добавляют 10 мл воды и 7 мл 10 М водного раствора NaHSO4. Водную фазу дважды экстрагируют 5 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывают 10 мл 1 М водного раствора NaHCO3, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над Na2SO4, упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества, которое после очистки или без очистки можно применять на стадии следующей реакции. Выход: 0,83 г (99%).
Rf-ТСХ (гексан:простой диизопропиловый эфир 1:1)=0,44,
Rf-ТСХ (гексан:этилацетат 3:1)=0,52
1H ЯМР (400 МГц, C6D6), δH (м.д.): 0,41кв. [6H; J=8,0 Гц; Si(CH2CH3)3]; 0,84т [9H; J=8,0 Гц; Si(CH2CH3)3]; 1,94м, 2,02м [3H; 10-H, 3-H2]; 2,17м, 2,20т [3H; J=7,4 Гц; 10-H, 2-H2]; 2,64м [2H; 4-H2]; 2,73т [1H; J=6,0 Гц; 12-H]; 3,32с [3H; OCH3]; 3,73дд [1H; J=8,7, 6,4 Гц; 8-H]; 4,04кв. [1H; J=6,0 Гц; 11-H]; 4,69м [1H; 9-H]; 6,75т [1H; J=7,4 Гц; 2'-H]; 6,88д, 6,91д [2H; J=7,4 Гц; 1'-H, 3'-H]; 9,46д [1H; J≈1 Гц; 13-H].
13C ЯМР (100 МГц, C6D6), δC (м.д.): 5,6 [Si(CH2CH3)3]; 7,5 Si(CH2CH3)3]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,9 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 68,8 [C-12]; 73,9 [C-11]; 85,7 [C-9]; 121,6 [C-2']; 123,2 [C-3']; 124,3 [C-5]; 129,9 [C-1']; 130,4 [C-7]; 158,7 [C-6]; 173,9 [C-1]; 200,6 [C-13].
Пример 3
Соединение общей формулы (IV), где R1 представляет этильную группу, R2 представляет метильную группу
92 мг Масляной дисперсии (60%) гидрида натрия (2,3 ммоль) суспендируют в 2 мл толуола, 0,51 мл (2,2 ммоль) фосфоната общей формулы (IX), где R3 представляет метильную группу, растворяют в 1 мл толуола и добавляют к смеси при 15°C в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 20 минут при 15°C, и затем полученный раствор, содержащий натриевую соль фосфоната, добавляют по каплям к 0,83 г (2 ммоль) полученного по примеру 2 неочищенного альдегида общей формулы (V), растворенного в 2 мл толуола при -10°C. После перемешивания в течение двух часов к реакционной смеси добавляют 10 мл воды и 2 мл 1М водного раствора NaHSO4 и перемешивают в течение двух минут. Водную фазу дважды экстрагируют 5 мл толуола, а объединенный раствор в толуоле экстрагируют 10 мл воды, 10 мл 1М водного раствора NaHCO3, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора NaCl.
Раствор сушат над Na2SO4, упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества, которое можно применять на стадии следующей реакции без очистки. Выход: 1,2 г (>99%)
Rf-ТСХ (гексан:простой диизопропиловый эфир 1:1)=0,49
Rf-ТСХ (гексан:этилацетат 3:1)=0,54
1H ЯМР (400 МГц, C6D6), δH (м.д.): 0,47кв., 0,48кв. [6H; J=7,8 Гц; Si(CH2CH3)3]; 0,90т, 0,91т [9H; J=7,8 Гц; Si(CH2CH3)3]; 1,16д [3Н; J=6,9 Гц; 21-Н3]; 1,54м [3Н; 20-Н3]; 2,02м [2H, 3-H2]; 2,21т [J=7,5 Гц; 2-H2]; 2,67м [2H; 4-H2]; 3,04м [1H; 8-H]; 3,32с [3H; OCH3]; 3,59м [1H; 11-H]; 4,67м [1H; 9-H]; 6,08дд [1H; J=l5,3, 2,3 Гц; 14-H]; 6,78м [2H; 13-H, 2'-H]; 6,91м [2H; 1'-H, 3'-H].
13C ЯМР (100 МГц, C6D6), δC (м.д.): 4,0 [C-20]; 5,7 [Si(CH2CH3)3]; 7,6 Si(CH2CH3)3]; 17,0 [C-21]; 23,2, 23,3 [C-17]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,2, 45,3 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,6 [OCH3]; 59,6 [C-12]; 77,1 [C-11]; 77,8, 77,9, 78,0 [C-18, C-19]; 84,9 [C-9]; 121,6 [C-2']; 122,8 [C-3']; 124,5 [C-5]; 130,1 [C-1']; 130,4 [C-7]; 130,7 [C-14]; 146,8, 146,9 [C-l3]; 158,6 [C-6]; 173,8 [C-1]; 200,5 [C-l5].
Пример 4
Соединение общей формулы (III), где R2 представляет метильную группу
1,2 г (2 ммоль) неочищенного силиленона общей формулы (IV), полученного в примере 3, растворяют в 20 мл метанола и добавляют к нему 0,15 мл (1,8 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 минут при 25°C и добавляют к ней 0,16 г (1,9 ммоль) твердого NaHCO3. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут при 25°C и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в толуоле, неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Выход: 0,46 г (56%)
Rf-ТСХ (простой диизопропиловый эфир:этилацетат:уксусная кислота 50:50:1,5)=0,50.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δH (м.д.): 1,21д [1H, J=7,0 Гц; 21-H3]; 1,77т [3H; J=2,0 Гц; 20-H3]; 1,94м [2H; 3-H2]; 2,08ддд [1H, J=13,6, 8,4, 5,0 Гц; 10-Hb]; 2,27м [1H, 17-Hb]; 2,33т [2H, J=7,5, Гц; 2-H2]; 2,46м [1H, 17-Hа]; 2,62м [2H, 4-H2]; 2,68м [2H, 10-Ha, 12-H]; 2,90секст. [1H, J=7,0 Гц; 16-H]; 3,58т [1H, J=8,5; 8-H]; 3,65с [3H; OCH3]; 4,11м [1H; 11-H]; 5,16ддд [1H; J=8,5, 7,2, 5,0 Гц; 9-H]; 6,34д [1H, J=15,6; 14-H]; 6,78м [1H; 2'-H]; 6,89дд [1H; J=15,6, 8,8 Гц; 13-H]; 6,94м, [2H; 1'-H, 3'-H].
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3), δC (м.д.): 3,5 [C-20]; 16,4 [C-21]; 22,3 [C-17]; 24,7 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,4 [C-3]; 41,8 [C-10]; 44,1 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,5 [OCH3]; 58,6 [C-12]; 76,4 [C-11]; 76,6, 77,2 [C-18, C-19]; 84,6 [C-9]; 120,7 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,5 [C-5]; 129,1, 129,2 [C-14, C-1']; 129,7 [C-7]; 146,0 [C-13]; 157,2 [C-6]; 174,1 [C-l]; 201,7 [C-15].
Пример 5
Соединение общей формулы (II), где R2 означает метильную группу
5,14 г (22 ммоль) 2,6-ди-т-бутил-4-метилфенола растворяют в 50 мл дистиллированного толуола в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют по каплям 1,55 г (11 ммоль) диизобутилалюминийгидрида, растворенного в 8 мл дистиллированного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0°C, затем охлаждают до -78°C. К полученному реагенту диизобутилалюминий-2,6-ди-т-бутил-4-метилфеноксиду при -78°C медленно по каплям добавляют 0,45 г (1,1 ммоль) соединения общей формулы (III), полученного по примеру 4 и растворенного в 4 мл дистиллированного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при -50°C, а затем гасят 27 мл 2М водного раствора соляной кислоты. После перемешивания в течение 30 минут фазы разделяют, водную фазу дважды промывают 15 мл толуола, объединенную органическую фазу промывают 20 мл насыщенного раствора NaCl, 15 мл 1М водного раствора NaHCO3 и 2x20 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают после очистки остатка хроматографией в виде бесцветного маслянистого вещества.
Выход: 0,25 г (55%)
Rf-ТСХ (простой диизопропиловый эфир: этилацетат: уксусная кислота 50:50:1,5)=0,24
Rf-ТСХ (толуол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1)=0,50
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δH (м.д.): 1,02т [3H; J=6,8 Гц; 21-H3]; 1,79м [1H; 16-H]; 1,80т, 1,81т [3H; J=2,6 Гц 20-H3]; 1,88-2,18м [6H; 3-H2, 10-Hb, 17-Hb, OH]; 2,25м [1H; 17-Hа; 2,33м [1H; 2-H2]; 2,48м [1H; 12-H]; 2,61м, [2H; 4-H2]; 2,66м [1H; 10-Hа]; 3,46т, 3,47т [1H; J=8,2 Гц; 8-H]; 3,66с [3H; OCH3]; 3,95м [1H; 11-H]; 4,07т, 4,21дд [1H; J=7,0, J=5,8, 4,9; 15-H]; 5,12м [1H; 9-H]; 5,63дд [1H; J=15,5, J=5,8, 7,0; 14-H]; 5,70дд, 5,71дд [1H; J=15,5, 8,4, J=15,5, 8,0; 13-H]; 6,77м [1H; 2'-H]; 6,97м [2H; 1'-H, 3'-H].
Пример 6
Берапрост формулы (I)
0,246 г (0,6 ммоль) соединения общей формулы (II), полученного в примере 5, растворяют в 1 мл метанола и к полученному раствору медленно по каплям добавляют 1 мл 1М водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение часа метанол отгоняют из реакционной смеси в вакууме. Водный остаток разбавляют 10 мл воды, экстрагируют простым метил-трет-бутиловым эфиром и объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток после упаривания кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в чистом виде в виде бесцветных кристаллов.
Выход: 0,21 г (87%)
Rf-ТСХ (толуол-диоксан-уксусная кислота 20:10:1)=0,41
Температура плавления: 98-112°C.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3), δH (м.д.): 1,00д, 1,03д [3H; J=6,8 Гц; 21-H3]; 1,79м [1H; 16-H]; 1,80т, 1,81т [3H, J=2,5, 2,4 Гц; 20-H3]; 2,3-1,9м [5H, 3-H2, 10Hb, 17-H2]; 2,34т [1H; J=7,4 Гц; 2-H2]; 2,43м [1H; 12-H]; 2,64м [3H; 10-Ha, 4-H2]; 3,43т, 3,44т [1H, J=8,7, 8,5 Гц; 8-H]; 3,92м [1H; 11-H]; 4,07т, 4,17т [1H, J=7,3, 5,6 Гц; 15-H]; 4,3шир. [2H; OH]; 5,09м [1H, 9-H]; 5,58дд, 5,61дд [1H; J=15,3, 6,5 Гц; 14-H]; 5,67дд, 5,68дд [1H; J=15,3, 8,0 Гц; 13-H]; 6,77м [1H; 2'-H]; 6,95м [2H; 1'-H, 3'-H].
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3), δC (м.д.): 3,5, 3,6 [C-20]; 14,7, 15,8 [C-21]; 22,3, 22,6 [C-17]; 24,6 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,1 [C-3]; 38,2, 38,3 [C-16]; 41,2 [C-10]; 50,4 [C-8]; 58,8 [C-12]; 75,8, 76,3, 76,4 [C-11, C-15]; 77,2, 77,4 [C-18, C-19]; 84,5, 84,6 [C-9]; 120,6 [C-2']; 121,9 [C-3']; 123,2 [C-5]; 129,0 [C-1']; 129,7 [C-7]; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0 [C-13, C-14]; 157,2 [C-6]; 178,3 [C-1].
Пример 7
Натриевая соль берапроста
(натриевая соль соединения формулы (I))
0,199 г берапроста растворяют в 2 мл метанола, к полученному раствору добавляют 0,5 мл 1М водного раствора гидроксида натрия и после перемешивания растворитель выпаривают в вакууме, получая при этом указанную в заголовке соль в виде бесцветных кристаллов.
Выход: 0,21 г (100%).
Температура плавления: >205°C.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), δH (м.д.): 0,90д, 0,92д [3H; J=6,7 Гц; 21-H3]; 1,75-1,55м [7H; 10Hb, 16-H, 3-H2, 20-H3]; 1,89т [2H, J=7,6 Гц; 2-H2]; 1,94м [1H; 17-Hb]; 2,16кв [1H, J=8,5 Гц; 12-H]; 2,25м [1H; 17-Hа]; 2,44т [2H; J=7,5 Гц; 4-H2]; 2,50окт. [1H; 10-Hа]; 3,39т [1H, J=8,5 Гц; 8-H]; 3,72тд [1H; J=8,5, 6,1 Гц; 11-H]; 3,84т, 3,96т [1H, J=6,5, 6,0 Гц; 15-H]; 4,85шир. [2H, OH]; 5,01дт [1H, J=8,5, 6,6 Гц; 9-H]; 5,46дд, 5,47дд [1H; J=15,4, 6,5 Гц, J=15,4, 6,0 Гц; 14-H]; 5,65дд, 5,66дд [1H; J=15,4, 8,5 Гц; 13-H]; 6,71м [1H; 2'-H]; 6,92м [2H; 1'-H, 3'-H].
Во время проведения описанной выше процедуры тонкослойной хроматографии (ТСХ) применяли пластины MERCK Kieselgel 60 F254, толщина слоя составляет 0,2 мм, длина пластин 5 см.
Схема 1
Figure 00000016

Claims (14)

1. Способ получения соединения формулы (I)
Figure 00000017
и его солей, в частности, его натриевой соли, отличающийся тем, что соединение общей формулы (VII)
Figure 00000018
где R2 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода,
взаимодействует с соединением общей формулы (VIII)
Figure 00000019
где R1 представляет собой метильную или этильную группу;
Х представляет атом хлора, брома или йода, CF3SO2-O-группу, азидо-, циано- или -O-С(СН3)=СН-С(O)-СН3-группу, аллильную группу или -С(ОСН3)=С(СН3)-СН3, 1-имидазолильную или трихлорацетильную группы, или -NH-Si(СН3)3, -Si(СН3)3, -S-Si-(СН3)3, -O-Si(СН3)3 группы,
полученное соединение общей формулы (VI)
Figure 00000020
где значения R1 и R2 определены выше,
окисляется до альдегида общей формулы (V)
Figure 00000021
где значения R1 и R2 определены выше,
полученный выше альдегид после выделения или без выделения взаимодействует с фосфонатом общей формулы (IX)
Figure 00000022
где R3 представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода,
с последующим снятием защиты у полученного соединения общей формулы (IV)
Figure 00000023
где значения R1 и R2 определены выше,
путем удаления защитной группы в положении 11 и восстановлением полученного соединения общей формулы (III)
Figure 00000024
где значение R2 определено выше,
далее полученное соединение общей формулы (II)
Figure 00000025
где значение R2 определено выше,
подвергают гидролизу и выделяют кислоту формулы (I), которую при взаимодействии с основанием переводят в ее соль и соль выделяют, или полученную кислоту формулы (I) переводят в ее соль без предварительного выделения кислоты и полученную таким образом соль выделяют.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяется соединение общей формулы (VIII), где R1 представляет этил, а Х представляет атом хлора, брома или йода, циано-, азидо-, CF3-SO2-O- или -O-С(СН3)=СН-С(O)-СН3-группу.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (VI) окисляется до соединения общей формулы (V) смесью диметилсульфоксида, оксалилхлорида и триэтиламина.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что альдегид общей формулы (V) и фосфонат общей формулы (IX) взаимодействуют при условиях реакции Виттига-Хорнера-Эммонса.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитную группу гидроксильной группы в положении 11 в случае соединения общей формулы (IV) удаляют в кислой среде.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстановление соединения общей формулы (III) проводят диизобутилалюминий-2,б-ди-трет-бутил-4-метилфеноксидом.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) подвергают гидролизу в основной среде.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислоту формулы (I) переводят в ее натриевую соль и полученную соль выделяют.
9. Соединения общей формулы (VI)
Figure 00000020
,
где R1 представляет метильную или этильную группу;
R2 представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода.
10. Соединение по п.9, где R1 представляет собой этильную группу, а R2 представляет собой метильную группу.
11. Соединения общей формулы (V)
Figure 00000021
,
где R1 представляет метальную или этильную группу;
R2 представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода.
12. Соединение по п.11, где R1 представляет собой этильную группу, а R2 представляет собой метильную группу.
13. Соединения общей формулы (IV)
Figure 00000023
,
где R1 представляет метильную или этильную группу;
R2 представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода.
14. Соединение по п.13, где R1 представляет собой этильную группу, а R2 представляет собой метильную группу.
RU2004105959/04A 2001-07-30 2002-07-25 Способ получения берапроста и его солей RU2272033C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103089A HU227157B1 (en) 2001-07-30 2001-07-30 Production of beraprost ester by selective oxidation
HUP0103089 2001-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004105959A RU2004105959A (ru) 2005-03-27
RU2272033C2 true RU2272033C2 (ru) 2006-03-20

Family

ID=90001541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004105959/04A RU2272033C2 (ru) 2001-07-30 2002-07-25 Способ получения берапроста и его солей

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7005527B2 (ru)
EP (1) EP1412342B1 (ru)
JP (1) JP4440506B2 (ru)
KR (1) KR100604699B1 (ru)
CN (2) CN100347165C (ru)
AT (1) ATE407127T1 (ru)
AU (1) AU2002321670B8 (ru)
BR (1) BR0211514A (ru)
CA (1) CA2453649C (ru)
CU (1) CU23324B7 (ru)
DE (1) DE60228724D1 (ru)
ES (1) ES2314083T3 (ru)
HK (2) HK1068877A1 (ru)
HR (1) HRP20040198B1 (ru)
HU (1) HU227157B1 (ru)
IL (2) IL159814A0 (ru)
ME (2) MEP18708A (ru)
MX (1) MXPA04000847A (ru)
NO (1) NO328695B1 (ru)
NZ (1) NZ531264A (ru)
PL (1) PL216072B1 (ru)
RS (1) RS51314B (ru)
RU (1) RU2272033C2 (ru)
UA (1) UA75692C2 (ru)
WO (1) WO2003011849A1 (ru)
ZA (1) ZA200400748B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215757D0 (en) * 2002-07-08 2002-08-14 Cascade Biochem Ltd Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom
WO2012174407A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Lung LLC Method of producing beraprost
CN102952107B (zh) * 2011-08-29 2015-10-07 上海天伟生物制药有限公司 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途
US9388154B2 (en) * 2011-09-12 2016-07-12 Lund Biotechnology PBC Process for preparing synthetic prostacyclins
CN103509044A (zh) * 2012-06-21 2014-01-15 上海天伟生物制药有限公司 贝前列素钠中间体及其制备方法
AU2014235346A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-08 Gemmus Pharma Inc. Beraprost isomer as agent for the treatment of viral infection
CN103242274B (zh) * 2013-05-22 2014-11-05 孙威 一种贝前列素钠化合物及其制备方法
US10005753B2 (en) 2014-05-20 2018-06-26 Lung Biotechnology Pbc Methods for producing beraprost and its derivatives
CA2995364C (en) * 2015-08-12 2019-12-17 United Therapeutics Corporation Process for making beraprost
HU231080B1 (hu) * 2016-04-05 2020-07-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására
HU231212B1 (hu) * 2018-04-16 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás iloprost előállítására
US10577340B1 (en) 2018-11-26 2020-03-03 Chirogate International Inc. Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
US12042503B2 (en) 2020-02-12 2024-07-23 Cytoagents, Inc. Compositions and methods for treating coronavirus infections
TW202317527A (zh) * 2021-06-28 2023-05-01 日商大內新興化學工業股份有限公司 貝前列素或光學活性物之合成中間物及其製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5931510B2 (ja) * 1979-09-03 1984-08-02 東レ株式会社 ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
JPS58124778A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体
JPS59134787A (ja) * 1983-01-19 1984-08-02 Toray Ind Inc ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法
HU197733B (en) * 1985-05-29 1989-05-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives
CA1284642C (en) * 1986-03-31 1991-06-04 Hikozo Iwakura Prostacyclin (pgi ) analogues
JP2594118B2 (ja) * 1987-07-01 1997-03-26 塩野義製薬株式会社 ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体
JP2542429B2 (ja) * 1987-10-27 1996-10-09 三共株式会社 オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体
GB8929059D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JP3025056B2 (ja) * 1991-03-12 2000-03-27 財団法人微生物化学研究会 ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノース誘導体の製造法
JP3024298B2 (ja) * 1991-09-13 2000-03-21 住友化学工業株式会社 シクロペンテンエステル類及びその利用
JPH09132589A (ja) * 1995-09-08 1997-05-20 Microbial Chem Res Found 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003011849A1 (en) 2003-02-13
MXPA04000847A (es) 2004-03-26
NO328695B1 (no) 2010-04-26
RS51314B (sr) 2010-12-31
JP2003055368A (ja) 2003-02-26
CN100347165C (zh) 2007-11-07
AU2002321670B8 (en) 2008-09-11
NZ531264A (en) 2005-09-30
IL159814A0 (en) 2004-06-20
HK1078857A1 (en) 2006-03-24
MEP18708A (en) 2010-06-10
RU2004105959A (ru) 2005-03-27
CN1537107A (zh) 2004-10-13
KR100604699B1 (ko) 2006-07-31
CU23324B7 (es) 2008-11-27
RS8604A (en) 2007-02-05
CN1235896C (zh) 2006-01-11
BR0211514A (pt) 2004-09-14
WO2003011849A8 (en) 2004-03-11
UA75692C2 (ru) 2006-05-15
CA2453649C (en) 2009-12-22
NO20040388L (no) 2004-01-29
HK1068877A1 (en) 2005-05-06
AU2002321670B2 (en) 2008-08-14
KR20040043169A (ko) 2004-05-22
US7005527B2 (en) 2006-02-28
ME00089B (me) 2010-10-10
HUP0103089D0 (en) 2001-10-28
EP1412342A1 (en) 2004-04-28
CA2453649A1 (en) 2003-02-13
HRP20040198B1 (en) 2012-02-29
PL216072B1 (pl) 2014-02-28
DE60228724D1 (de) 2008-10-16
ES2314083T3 (es) 2009-03-16
CN1680351A (zh) 2005-10-12
JP4440506B2 (ja) 2010-03-24
HUP0103089A3 (en) 2005-01-28
HRP20040198A2 (en) 2005-04-30
EP1412342B1 (en) 2008-09-03
HUP0103089A2 (hu) 2003-07-28
PL367298A1 (en) 2005-02-21
ATE407127T1 (de) 2008-09-15
ZA200400748B (en) 2005-01-26
US20040209945A1 (en) 2004-10-21
HU227157B1 (en) 2010-09-28
IL159814A (en) 2008-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2272033C2 (ru) Способ получения берапроста и его солей
EP0524495A1 (en) Process for the preparation of pyranones and pyrandiones
EP0009671B1 (en) Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation
KR20140035484A (ko) 베라프로스트의 제조 방법
KR101986966B1 (ko) 베라프로스트의 제조 방법
RU2289586C2 (ru) Способ получения 7-замещенных стероидных соединений, соединения, способы получения эплеренона, продукт
AU2002321670A1 (en) Process for the production of beraprost and its salts
JPH0141142B2 (ru)
SU1277897A3 (ru) Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты
CA1311501C (en) Calciferol derivatives
EP0362816B1 (en) Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof
RU2434860C1 (ru) Способ получения (6r)-3-гексил-4-гидрокси-6-ундецил-5,6-дигидропиран-2-она и промежуточного соединения, применяемого в данном способе
CS257285B2 (en) Production method of bicyclo(4,2,%) oktane derivatoves
JPH029585B2 (ru)
US4079055A (en) Chemical reduction process
CS271479B2 (en) Method of alpha-hydroxy-bicyclo/3,3,0/octane's derivatives production
JP4066223B2 (ja) ユーディストミン合成中間体およびその合成方法
US5374745A (en) Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors
JP3787809B2 (ja) オキサチアゼピン環の合成方法
WO1999018109A1 (en) Ring e-modified analogues of (-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis
JPWO2004048360A1 (ja) マクロスフェライド類の合成方法
RO131617B1 (ro) Intermediari aldehidici ( -lactonici de tip corey protejaţi ca acetali sau tioacetali ciclici
JP2005538976A (ja) ベンゾプロスタサイクリン中間体、及びそれらの製造方法
JPH0220616B2 (ru)
JPH02167A (ja) ５‐チア‐△↑７‐プロスタグランジンｅ類およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner