JP2940395B2

JP2940395B2 - オキシグルタル酸エステル誘導体の製法

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Publication number: JP2940395B2
Application number: JP6085923A
Authority: JP
Inventors: 勝正原田; 明生松下; 浩史佐々木; 康弘河内
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1993-03-30
Filing date: 1994-03-30
Publication date: 1999-08-25
Anticipated expiration: 2014-08-25
Also published as: JPH06336486A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、オキシグルタル酸エス
テル誘導体のＲ−体の新規な製法、特に血中コレステロ
ール低下剤［４−ヒドロキシ−３−メチルグルタル（Ｈ
ＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクターゼ阻害剤］合成のための中間
体として有用な光学活性なＲ−オキシグルタル酸エステ
ル誘導体の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性オキシグルタル酸エステル誘導
体は医薬、とりわけ血中コレステロール低下剤［４−ヒ
ドロキシ−３−メチルグルタル（ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダ
クターゼ阻害剤］合成のための中間体として有用であ
る。例えば、光学活性オキシグルタル酸エステル誘導体
である（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサン酸メ
チルエステルを用いて血中コレステロール低化剤（例え
ば、コンパクチンとして知られている）を合成する方法
は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry、１９８７年、３０
巻、Ｎｏ．１０、１８５８〜１８７３頁）に記載されて
いる。

【０００３】光学活性オキシグルタル酸エステル誘導体
の製造方法として、特開平１−３１６３９１号公報に下
記のような方法が記載されている。すなわち、水酸基が
保護されたグルタル酸モノアルキルエステル（本発明の
一般式（II）に相当）にｎ−ブチルリチウムと共にジメ
チルメチルホスホナート（本発明の一般式（Ｉ）に相
当）を−７８℃で反応させて、ホスホナート化されたオ
キシグルタル酸誘導体（本発明の一般式(III) に相当）
を含む反応生成物を得た後、この反応生成物にジアゾメ
タンを反応させることによりオキシグルタル酸誘導体の
メチルエステルであるケトホスホナート、即ち光学活性
オキシグルタル酸エステル誘導体（本発明の一般式（I
V）に相当）を含む反応生成物を得る。

【０００４】上記製造方法は、簡便な方法であり、有利
なものと思われる。しかしながら、本発明者の検討によ
れば、上記最終反応生成物は、目的の光学活性オキシグ
ルタル酸エステル誘導体と共に多量の不純物を含んでお
り、さらにその不純物には、化学構造が上記光学活性オ
キシグルタル酸エステル誘導体と類似のものがあること
が明らかになった。このため、上記光学活性オキシグル
タル酸エステル誘導体を上記不純物から工業的に利用で
き得る簡単な方法で分離することは容易ではない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的な実
施に有利なオキシグルタル酸エステル誘導体のＲ−体の
製法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（IV）:

【０００７】

【化５】

【０００８】（但し、Ｒ¹及びＲ²は、炭素原子数１〜５
のアルコキシ基、炭素原子数７〜９のアラルキルオキシ
基、炭素原子数７〜９のハロゲノアラルキルオキシ基又
はフェニル基を表わし、Ｒ⁴は、ヒドロキシル保護基を
表わし、Ｒ⁵は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表わ
す。）で表わされるオキシグルタル酸エステル誘導体の
Ｒ−体の製法において、該製法が、下記一般式（II）：

【０００９】

【化７】（但し、Ｒ³は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表わ
し、そしてＲ⁴は、上記と同じである。）で表わされる
オキシグルタル酸モノエステルのラセミ体を（Ｓ）−
（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミンを用い
ることにより光学分割して、オキシグルタル酸モノエス
テルのＳ−体を得る工程、上記オキシグルタル酸モノエ
ステルのＳ−体と、下記一般式（Ｉ）：

【００１０】

【化６】

【００１１】（但し、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同じであ
る。）で表わされるメチルホスホナート誘導体又はメチ
ルホスフィンオキサイド誘導体とを反応させることによ
り、下記一般式（III）：

【００１２】

【化４】

【００１３】（但し、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、上記と同じ
である。）で表わされるオキシグルタル酸誘導体のＲ−
体を得る工程、そして該オキシグルタル酸誘導体のＲ−
体をエステル化剤で処理することにより前記一般式（I
V）で表わされるオキシグルタル酸エステル誘導体のＲ
−体を生成させる工程、からなることを特徴とするオキ
シグルタル酸エステル誘導体の製法。

【００１４】上記エステル化剤は、下記一般式（Ｖ）: （Ｖ）Ｒ⁵Ｘ

【００１５】（但し、Ｒ⁵は炭素原子数１〜１０のアル
キル基を表わし、そしてＸはハロゲンを表わす。）で表
わされるアルキルハライドであることが好ましい。

【００１６】上記一般式（Ｉ）で表わされるメチルホス
ホナート誘導体又はメチルホスフィンオキサイド誘導体
と、一般式（II）で表わされるオキシグルタル酸モノエ
ステルのＳ−体との反応は、下記一般式（VI）: （VI）Ｍ−Ｎ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂

【００１７】（但し、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で
表わされるアルカリ金属ヘキサメチルジシラザンの存在
下に有機溶媒中で行なわうことが望ましい。

【００１８】前記の一般式（IV）のＲ⁴のヒドロキシル
保護基は、ｔ−ブチルメチルシリル基であることが望ま
しく、また前記一般式（Ｉ）で表わされる誘導体は、メ
チルホスホナート誘導体であることが好ましい。

【００１９】［発明の詳細な説明］上記一般式（IV）で
表わされるオキシグルタル酸エステル誘導体は、基本的
に下記の三工程より製造される。工程１）下記に示すように、一般式（Ｉ）で表わされる
メチルホスホナート誘導体又はメチルホスフィンオキサ
イド誘導体と、一般式（II）で表わされるオキシグルタ
ル酸モノエステルとを反応させることにより、一般式
(III)で表わされるオキシグルタル酸誘導体（例えば、
ホスホナート化されたオキシグルタル酸）からなる反応
生成物を得る工程：

【００２０】

【化９】

【００２１】工程２）上記反応生成物を精製して不純物
から一般式 (III)の上記オキシグルタル酸誘導体を分離
する工程。

【００２２】工程３）下記に示すように、上記精製した
オキシグルタル酸誘導体を一般式 (Ｖ) で表わされるア
ルキルハライド（Ｒ⁵ Ｘ）等のエステル化剤と反応させ
ることによりエステル化して一般式（IV）で表わされる
本発明のオキシグルタル酸エステル誘導体を生成させる
工程：

【００２３】

【化１０】

【００２４】上記工程１）〜３）についてさらに詳述す
る。上記工程１）は、例えば下記のように行なわれる。
まず、一般式（Ｉ）で表わされるメチルホスホナート誘
導体又はメチルホスフィンオキサイド誘導体（Ｒ¹ 及び
Ｒ² がフェニルの場合）と一般式（II）で表わされるオ
キシグルタル酸モノエステルと反応させる際、予めメチ
ルホスホナート誘導体又はメチルホスフィンオキサイド
誘導体と下記一般式(VI)： (VI) Ｍ−Ｎ［Ｓｉ（ＣＨ₃ ）₃ ］₂ （但し、Ｍはアルカリ金属を示す。）で表わされるアル
カリ金属ヘキサメチルジシラザン（リチウムビストリメ
チルシリルアミド）とを有機溶媒中で反応させてメチル
ホスホナート誘導体又はメチルホスフィンオキサイド誘
導体（以下リン含有化合物とも言う）のアルカリ金属塩
を生成させ、この金属塩を含む有機溶媒溶液を得る。そ
の後この有機溶媒溶液中で得られたアルカリ金属塩と一
般式（II）で表わされるオキシグルタル酸モノエステル
と反応させる（工程１）−２）ことによって一般式 (II
I)のオキシグルタル酸エステル誘導体を生成させる。上
記工程１）は下記のように示すことができる。

【００２５】

【化１１】

【００２６】上記工程１）の前段の工程は、例えば次の
ように行なわれる。リン含有化合物（メチルホスホナー
ト誘導体又はメチルホスフィンオキサイド誘導体）は、
そのまま使用することができる。しかしながら、リン含
有化合物は、一般に有機溶媒に溶解して有機溶媒溶液
（以下溶液Ａという）として使用される。アルカリ金属
ヘキサメチルジシラザンは有機溶剤に溶解して有機溶媒
溶液（以下溶液Ｂという）として使用される。上記溶液
Ａと溶液Ｂを反応させて、メチルホスホナート誘導体等
のアルカリ金属塩を含む溶液（以下溶液（Ａ＋Ｂ）とい
う）を得る。この反応では、例えば−５０〜０℃（好ま
しくは−３０〜０℃）に冷却した溶液Ｂに、攪拌しなが
ら溶液Ａを滴下することにより溶液（Ａ＋Ｂ）を得るこ
とができる。あるいは、溶液Ｂを、溶液Ａに滴下するこ
とにより溶液（Ａ＋Ｂ）を得ても良い。反応時間は、１
０〜１２０分間が好ましく、更に３０〜６０分間が好ま
しい。

【００２７】上記リン含有化合物（メチルホスホナート
誘導体等）のアルカリ金属塩は、有機溶媒中でのみ安定
であるため、一般にリン含有化合物とアルカリ金属ヘキ
サメチルジシラザンとは有機溶媒中で反応させて調製さ
れる。

【００２８】上記メチルホスホナート誘導体又はメチル
ホスフィンオキサイド誘導体を表わす一般式（Ｉ）にお
いて、Ｒ¹ 及びＲ² が表わす炭素原子数１〜５のアルコ
キシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ及びペンチルオキ
シを挙げることができ、Ｒ¹ 及びＲ² が表わす炭素原子
数７〜９のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキ
シ及びフェネチルオキシ（好ましくはベンジルオキシ）
を挙げることができ、そしてＲ¹ 及びＲ² が表わす炭素
原子数７〜９のハロゲノアラルキルオキシ基としては、
ハロゲノフェニルメチルオキシ、ハロゲノフェニルエチ
ルオキシ及びハロゲノフェニルプロルオキシ（好ましく
はハロゲノフェニルメチルオキシ）を挙げることができ
る。Ｒ¹及びＲ² の表わす基としては、アルコキシ基が
好ましく、さらにメトキシ及びエトキシが好ましく、特
にメトキシが好ましい。従って、本発明の一般式（Ｉ）
で表わされる誘導体としては、メチルホスホナート誘導
体が好ましい。

【００２９】上記リン含有化合物（メチルホスホナート
誘導体又はメチルホスフィンオキサイド誘導体）は、常
温において液体である化合物は、そのまま反応に使用し
ても良いし、有機溶媒に溶解した溶液として使用しても
良い。この溶液は上記リン含有化合物を有機溶媒に溶解
することにより調製することができる。このような有機
溶媒としては、反応中に析出することのない有機溶媒で
あればどのようなものでも使用できる。例えば、ヘキサ
ン及びヘプタンのような脂肪族炭化水素、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）及びイソプロピルエーテルのようなエ
ーテル類、及びベンゼン及びトルエンのような芳香族炭
化水素を挙げることができる。これらの中で、ヘキサ
ン、ベンゼン及びＴＨＦが好ましい。メチルホスホナー
ト誘導体等は、このような溶媒に溶解させて、１％（Ｗ
／Ｖ％）以上の濃度で使用することが一般的であり、５
％以上での使用が好ましく、さらに１０％以上での使用
が好ましい。

【００３０】上記アルカリ金属ヘキサメチルジシラザン
を表わす一般式(VI)におけるＭが示すアルカリ金属とし
ては、リチウム、ナトリウム及びカリウムを挙げること
ができ、リチウム及びナトリウムが好ましい。更に、リ
チウムが好ましい。本発明では、アルカリ金属ヘキサメ
チルジシラザンは、有機溶媒に溶解した溶液として反応
に使用される。このような有機溶媒としては、反応中に
析出することのない有機溶媒であればどのようなもので
も使用できる。例えば、ヘキサン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）及びエチルベンゼンを挙げることができ、ま
たこれらの溶媒を任意の割合で混合した混合溶媒も挙げ
ることができる。これらの中で、ヘキサン及びＴＨＦが
好ましい。アルカリ金属ヘキサメチルジシラザンは、こ
のような溶媒に溶解させて、１〜５０％（Ｗ／Ｖ％）の
濃度で使用することが一般的であり、５〜４５％での使
用が好ましく、さらに１０〜４０％、特に１０〜３０％
での使用が好ましい。なお、メチルホスホナート誘導体
等とアルカリ金属ヘキサメチルジシラザンとの使用量の
比は、モル比で、１：０．１〜１：１．１が一般的であ
り、１：０．４〜１：１．１が好ましく、更に１：０．
５〜１：１、特に１：０．７〜１：１が好ましい。

【００３１】上記反応式で示した有機溶媒（Ｉ）は、前
記アルカリ金属ヘキサメチルジシラザンを溶解するため
の有機溶媒又はリン含有化合物を溶解するための有機溶
媒との混合溶媒である。

【００３２】前記工程１）の後段の工程について詳述す
る。一般式（II）で表わされるオキシグルタル酸モノエ
ステルは、そのまま使用することも、有機溶媒に溶解し
て有機溶媒溶液として使用することもできる。前記溶液
（Ａ＋Ｂ）（工程１）の前段で得られたリン含有化合物
のアルカリ金属塩を含む溶液）を−５０〜０℃の温度範
囲に保って、一般式（II）で表わされるオキシグルタル
酸モノエステルとを反応させて、オキシグルタル酸モノ
エステルのアルカリ金属塩を得る。この反応では、例え
ば−５０〜０℃（好ましくは−３０〜０℃）に冷却した
溶液（Ａ＋Ｂ）に、攪拌しながらオキシグルタル酸モノ
エステルの溶液を滴下することにより反応させる。この
場合、オキシグルタル酸モノエステルの溶液に溶液（Ａ
＋Ｂ）を滴下しても良い。なお、反応終了時に、例えば
飽和塩化アンモニウム水溶液のような水溶液を反応停止
剤として用いることもできる。反応時間は、１０〜６０
０分間が好ましく、更に３０〜３００分間が好ましい。

【００３３】上記オキシグルタル酸モノエステルを表わ
す一般式（II）において、Ｒ³ は炭素原子数１〜１０の
アルキル基を表わし、そしてＲ⁴ は、ヒドロキシル保護
基を表わす。上記アルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル及びイソプロピル基、ブチル及びその
全異性体、ペンチル及びその全異性体、ヘキシル及びそ
の全異性体、ヘプチル及びその全異性体、オクチル及び
その全異性体、ノニル及びその全異性体、及びデシル及
びその全異性体を挙げることができる。アルキル基は置
換基を有していても良く、その置換基を有するアルキル
基としては、置換基としてアリール基を有するアルキル
基（例、１−フェニルエチル及び１−ナフチルエチル）
及びアリール基及び置換基を有していても良いカルボキ
シル基を有するアルキル基（例、α−フェニル−α−ヒ
ドロキシカルボニルメチル及びα−フェニル−α−ベン
ジルオキシカルボニルメチル）を挙げることができる。
Ｒ³ で表わされるアルキル基の好ましい例としては、炭
素原子数１〜６のもの、特にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル及びイソプロピルを挙げることができる。

【００３４】Ｒ⁴ のヒドロキシル保護基としては、メチ
ル、エチル、ブチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、
テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチルジメチルシリル及び
ｔ−ブチルジフェニルシリル等のエーテル形成保護基、
アセチル及びベンゾイル等のエステル形成保護基、及び
メチルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びフェニ
ルスルホニル等のスルホン酸形成保護基を挙げることが
できる。エーテル形成保護基が好ましく、特にｔ−ブチ
ルジメチルシリルが好ましい。

【００３５】上記一般式（II）のオキシグルタル酸モノ
エステルは、常温において液体である化合物は、そのま
ま反応に使用することができるが、反応中に析出しない
有機溶媒に溶解した溶液として使用することもできる。
リン含有化合物とオキシグルタル酸モノエステルとの使
用量の比は、１：０．０５〜１：０．３３（モル比；メ
チルホスホナート誘導体等：オキシグルタル酸モノエス
テル）が一般的であり、１：０．１〜１：０．３が好ま
しく、さらに１：０．１５〜１：０．２５が好ましい。
上記で使用される有機溶媒としては、例えば、ヘキサン
及びヘプタンのような脂肪族炭化水素、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）及びイソプロピルエーテルのようなエー
テル類、及びベンゼン及びトルエンのような芳香族炭化
水素を挙げることができる。これらの中で、ヘキサン、
ＴＨＦ及びトルエンが好ましい。オキシグルタル酸モノ
エステルは、このような溶媒に溶解させて、１〜６０％
（Ｗ／Ｖ％）の濃度で使用することが一般的であり、５
〜５０％での使用が好ましく、さらに１０〜４０％での
使用が好ましい。なお、上記オキシグルタル酸モノエス
テルは、例えば特開平２−２５６６５０号公報、特開平
５−３２６８０号公報及び特開平４−３４６６０２号公
報に記載の方法により合成することができる。

【００３６】上記工程１）は、次のように実施しても良
い。一般式（Ｉ）のリン含有化合物（メチルホスホナー
ト誘導体又はメチルホスフィンオキサイド誘導体）と塩
基又は塩基性物質（例、ｎ−ブチルリチウム及びリチウ
ムジイソプロピルアミド）とをテトラヒドロフラン等の
溶媒中で反応させてリン含有化合物の金属塩を生成さ
せ、この金属塩を含むテトラヒドロフラン溶液又は懸濁
液を得る。次に一般式（II）のオキシグルタル酸モノエ
ステルを不活性な溶媒中に溶解した溶液を、上記金属塩
を含むテトラヒドロフラン溶液又は懸濁液に滴下するこ
とにより、一般式 (III)のオキシグルタル酸誘導体の金
属塩を得、そしてこの金属塩を含む溶液に塩酸等の鉱酸
を加えることにより一般式 (III)のオキシグルタル酸誘
導体を得ることができる。上記反応における反応温度
は、−１１０〜−４０℃が一般的であり、−１１０〜−
５０℃が好ましい。塩基とリン含有化合物との使用量の
比は、０．８〜１．２（モル比；塩基／リン含有化合
物）が一般的であり、０．９〜１．１が好ましい。リン
含有化合物とオキシグルタル酸モノエステルとの使用量
の比は、２〜１０（モル比；リン含有化合物／オキシグ
ルタル酸モノエステル）が一般的であり、２．５〜８が
好ましく、さらに３〜７が好ましい。

【００３７】上記工程１）により得られたオキシグルタ
ル酸誘導体において、一般式 (III)のＲ¹ 、Ｒ² 及びＲ
⁴ は前記と同義である。得られるオキシグルタル酸誘導
体は、前記メチルホスホナート誘導体等及びグルタル酸
モノエステルにより規定されるが、好ましい例としては
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジアルコキ
シホスフィニル−５−オキソヘキサン酸（このアルコキ
シは炭素原子数１〜３個のアルキル基を有する）であ
り、さらに好ましい例としては３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキ
ソヘキサン酸である。

【００３８】一般式 (III)で表わされるオキシグルタル
酸誘導体は、Ｒの絶対立体配置を有する光学活性エステ
ル誘導体であることが好ましい。そして、このＲの絶対
立体配置を有する光学活性オキシグルタル酸誘導体をエ
ステル化することによりＲの絶対立体配置を有する一般
式（IV）で表わされる光学活性オキシグルタル酸エステ
ル誘導体を得ることができる。

【００３９】一般式（III）で表わされ、Ｒの絶対立体
配置を有する光学活性オキシグルタル酸誘導体は、一般
式（II）で表わされ、Ｓの絶対立体配置を有するオキシ
グルタル酸モノエステルを一般式（Ｉ）のメチルホスホ
ナート誘導体又はメチルホスフィンオキサイド誘導体と
反応させること（例えばホスホナート化）により得るこ
とができる。このような（Ｓ）−オキシグルタル酸モノ
エステルは、一般式（II）で表わされるオキシグルタル
酸モノエステルのラセミ混合物を、（Ｓ）−（−）−α
−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミンで光学分割するこ
とにより得ることができる。

【００４０】例えば、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシグルタル酸モノアルキルエステルのラセミ体混合物
と（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルア
ミンを溶媒に溶解させ、溶媒を減圧下除去することによ
り（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シグルタル酸モノアルキルエステル・（Ｓ）−（−）−
α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミン（塩Ａ）及び
（Ｒ）−（−）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
グルタル酸モノアルキルエステル・（Ｓ）−（−）−α
−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミン（塩Ｂ）を生成さ
せる。次いで、塩Ａ及び塩Ｂの混合物を溶媒に溶かした
溶液に、種結晶として塩Ａを添加した後、冷却によりか
ら塩Ａを分離する。その後、塩Ａを（Ｓ）−（＋）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノアル
キルエステルと（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニト
ロベンジルアミンとに分離して（Ｓ）−（＋）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノアルキル
エステルを得る。分離は、例えば、水に溶けない溶媒に
塩Ａを添加し、得られた懸濁液に希塩酸水溶液を添加し
て、上記オキシグルタル酸モノアルキルエステルと上記
アミンの塩酸塩とし、上記オキシグルタル酸モノアルキ
ルエステルを溶媒抽出する。このようにして、（Ｓ）−
（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル
酸モノアルキルエステルを得ることができる。あるい
は、次のように光学分割を行なっても良い。オキシグル
タル酸モノアルキルエステルのラセミ体混合物と（Ｓ）
−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミンを溶
媒に加熱しながら溶解させ、室温に冷却することにより
塩Ａを塩Ｂより優先的に晶析させる。その後、上記と同
様に分離操作を行なうことにより（Ｓ）−（＋）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノアルキ
ルエステルを得る。

【００４１】得られた一般式 (III)のオキシグルタル酸
誘導体は、次の工程２）で、下記のように精製すること
ができる。一般式 (III)のオキシグルタル酸誘導体は、
まずオキシグルタル酸誘導体のアルカリ金属塩を含む溶
液から得ることができる。この溶液に希塩酸のような希
釈した鉱酸を加えて、溶液のｐＨを酸性側に移行させた
後、有機溶媒をこの酸性溶液に加えてオキシグルタル酸
誘導体を抽出する。抽出物を乾燥した後、減圧下濃縮す
ることによりオキシグルタル酸誘導体を得る。上記鉱酸
としては、塩酸及び硫酸が好ましく、更に塩酸が好まし
い。有機溶媒としては、酢酸エチルのようなエステル
類、塩化メチレン及びクロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素、エチルエーテル及びイソプロピルエーテルの
ようなエーテル類、ベンゼン、トルエン及びキシレンの
ような芳香族炭化水素等を使用することができる。酢酸
エチル、塩化メチレン、イソプロピルエーテル及びトル
エンが好ましい。

【００４２】次いで、一般式 (III)のオキシグルタル酸
誘導体は、例えば、オキシグルタル酸誘導体をアルカリ
水溶液で洗浄することにより、精製される。この洗浄工
程を以下に詳述する。上記オキシグルタル酸誘導体は、
下記の一般式(VII):

【００４３】

【化１２】（但し、Ｒ³ は前記と同義であり、そしてＡは-CH=CH-C
H₂- または-CH₂-CH=CH-を表わす）で表わされるペンテ
ン二酸モノエステルを含んでいる。ペンテン二酸モノエ
ステルは、 (I)のリン含有化合物のアルカリ金属塩と、
一般式 (II) のオキシグルタル酸モノエステルとの反応
で形成される主副産物である。

【００４４】上記オキシグルタル酸誘導体は、有機溶媒
に溶解して溶液とし、この溶液にアルカリ水溶液を添加
する。そして攪拌、振盪後、有機層を水層から分離し、
溶剤を除去することによりて精製されたオキシグルタル
酸誘導体を得ることができる。

【００４５】本発明者の検討によれば、 (I)のリン含有
化合物（メチルホスホナート誘導体又はメチルホスフィ
ンオキサイド誘導体）と一般式 (II) のオキシグルタル
酸モノエステルとの反応で形成される主副産物、特に一
般式(VII) で表わされるペンテン二酸モノエステル、は
一般式 (III)のオキシグルタル酸誘導体に比べてアルカ
リ水溶液に良く溶解することが明らかとなった。このた
め、一般式 (III)のオキシグルタル酸誘導体の所望の精
製が、オキシグルタル酸誘導体を含む反応生成物の有機
溶媒溶液をアルカリ水溶液で洗浄することにより行なう
ことができる。この工程で、副産物は容易に水層に移る
ので、副産物は目的のオキシグルタル酸誘導体から分離
される。

【００４６】上記アルカリ水溶液に用いられる塩基の例
としては、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素ア
ルカリ及び有機酸のアルカリ金属塩を挙げることができ
る。アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩の
例としては、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムを挙げ
ることができる。特に、水酸化リチウム、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム及び炭酸水素カリウムが好ましい。有機酸のアルカリ
金属塩の例としては、炭素原子数１〜６の低級脂肪酸の
アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩及びリ
チウム塩）を挙げることができる。酢酸、プロピオン
酸、イソプロピオン酸及び酪酸のアルカリ金属塩が好ま
しく、特に酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムが好まし
い。

【００４７】上記抽出及び精製工程で使用される有機溶
媒としては、酢酸メチル及び酢酸エチルのような（炭素
原子数１〜６の低級アルコールと炭素原子数１〜６の脂
肪酸との）エステル類、塩化メチレン及びクロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素、エチルエーテル及びイソ
プロピルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トル
エン及びキシレンのような芳香族炭化水素等を使用する
ことができる。酢酸エチル、塩化メチレン及びトルエン
が好ましい。

【００４８】低級脂肪酸とアルカリ金属塩を含むアルカ
リ水溶液を使用する精製は、例えば下記のように行なわ
れる。例えば、低級脂肪酸とアルカリ金属塩の水溶液を
反応させて、低級脂肪酸のアルカリ金属塩を含む水溶液
を作製する。次いで、その水溶液を反応生成物（一般式
(III)のオキシグルタル酸誘導体）の有機溶媒溶液に添
加する。

【００４９】低級脂肪酸とアルカリ金属塩（アルカリ金
属基準）のモル比は、１：０．２〜１：１．１（低級脂
肪酸：アルカリ金属塩）が好ましく、さらに１：０．２
〜１：１．０が好ましい。また低級脂肪酸の水への溶解
量（モル濃度）は、溶解する限り特に制限はないが、
０．１〜５モル（モル濃度）が一般的であり、０．２〜
４モル（モル濃度）が好ましい。

【００５０】低級脂肪酸のアルカリ金属塩は、低級脂肪
酸とアルカリ金属塩とを上記の割合で水に溶解、攪拌す
ることにより生成させることができる。低級脂肪酸のア
ルカリ金属塩は、分離させることなく水溶液の状態で使
用することができる。低級脂肪酸のアルカリ金属塩は、
一旦、分離、生成、乾燥して固体状で保存した後、水に
溶解して水溶液として使用することもできる。この場合
の低級脂肪酸のアルカリ金属塩の水への溶解量は、前記
低級脂肪酸の溶解量に準じて設定することができる。得
られた低級脂肪酸のアルカリ金属塩の水溶液は、上記分
離を行なわなかった低級脂肪酸のアルカリ金属塩の水溶
液と同様に取り扱うことができる。

【００５１】一般式(VII) で表わされるペンテン二酸モ
ノエステルと一般式 (III)のオキシグルタル酸誘導体ペ
ンテン二酸モノエステルの合計モル数と、低級脂肪酸の
アルカリ金属塩のモル数との比は、１：０．２〜１：１
０の範囲（合計モル数：アルカリ金属塩）が好ましく、
さらに１：０．３〜１：８の範囲が好ましい。この場
合、溶液中のペンテン二酸モノエステルとオキシグルタ
ル酸誘導体の濃度、及び水溶液中の低級脂肪酸のアルカ
リ金属塩の濃度はそれぞれ任意である。

【００５２】上記アルカリ金属塩の水への溶解量（モル
濃度）は、溶解する限り特に制限はないが、０．１〜５
モル（モル濃度）が一般的であり、０．２〜４モル（モ
ル濃度）が好ましい。

【００５３】上記水層から分離された有機層は、無水硫
酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用い
て乾燥後、減圧下に溶剤を除去して濃縮することにより
一般式(III) のオキシグルタル酸誘導体を単離すること
ができる。このようにして得られたオキシグルタル酸誘
導体から、あるいはこの誘導体を含む溶液から直接、一
般式（IV）で表わされる（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オ
キソヘキサン酸メチル等の目的のオキシグルタル酸エス
テル誘導体を得ることができる。

【００５４】次いで行なわれる工程３）について詳述す
る。例えば、上記精製したオキシグルタル酸誘導体、塩
基及びエステル化剤として上記一般式 (Ｖ) で表わされ
るアルキルハライド（ＲＸ⁵ ）を、有機溶媒（有機溶媒
IIという）中で懸濁状態で反応させて、エステル化して
一般式（IV）で表わされる本発明のオキシグルタル酸エ
ステル誘導体を得ることができる。

【００５５】

【化１３】

【００５６】反応時間は、１〜２４時間が一般的であ
り、２〜１６時間が好ましく、さらに３〜１２時間が好
ましい。反応温度は、０〜６０℃が一般的であり、１０
〜５０℃が好ましく、更に１５〜４０℃が好ましい。

【００５７】本発明において使用する有機溶媒（II）
は、工程３）においてオキシグルタル酸誘導体、塩基及
びアルキルハライドを懸濁させるための有機溶媒であ
る。このような有機溶媒（II）としては、反応中に析出
することがない有機溶媒であればよく、例えばメタノー
ル及びエタノールのような低級アルコール類、アセトン
及びメチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸メチル
及び酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエ
ン及びキシレンなどの芳香族炭化水素、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）及びア
セトニトリルのような非プロトン性極性溶媒を挙げるこ
とができる。これらの中で、アセトン、塩化メチレン、
アセトニトリル、酢酸エチル及びＤＭＦが好ましく、更
に塩化メチレン、アセトニトリル及びアセトンが好まし
い。有機溶媒（II）の使用量は、反応が進行する量であ
ればよいが、オキシグルタル酸誘導体１モルに対する有
機溶媒（II）の使用量は、好ましくは０．５〜２０リッ
トルであり、更に好ましくは０．６〜１０リットルであ
る。

【００５８】工程３）で使用されるアルキルハライド
は、一般式 (Ｖ) におけるＲ⁵ が、炭素原子１〜１０の
アルキル基のものである。アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びその
三級体以外の全異性体、ヘキシル及びその三級体以外の
全異性体、ヘプチル及びその三級体以外の全異性体、オ
クチル及びその三級体以外の全異性体、ノニル及びその
三級体以外の全異性体およびデシル及びその三級体以外
の全異性体を挙げることができる。これらの中では炭素
原子数１〜６個、特に炭素原子数１〜３個のアルキル基
が好ましい。さらにメチル基が最も好ましい。また、一
般式 (Ｖ) におけるＸは、ハロゲン原子であり、例えば
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ、
臭素原子及びヨウ素原子が好ましい。

【００５９】オキシグルタル酸誘導体とアルキルハライ
ドとの使用量の比（モル比）は、１：０．８〜１：１０
（オキシグルタル酸誘導体：アルキルハライド）が一般
的であり、１：０．９〜１：９．０が好ましく、更に
１：１．０〜１：７．０が好ましい。

【００６０】工程３）で使用される塩基としては、例え
ばアルカリ金属炭酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物を
挙げることができる。炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムが好ましく、
さらに炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムが好ましい。
オキシグルタル酸誘導体と塩基の使用量の比（モル比）
は、例えば１：０．８〜１：２．５（オキシグルタル酸
誘導体：塩基）を挙げることができ、１：０．９〜１：
２．０が好ましく、更に１：１．０〜１：１．５が好ま
しい。

【００６１】本発明における目的化合物である一般式
（IV）で表わされるオキシグルタル酸エステル誘導体に
おいて、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は、前記と同義であ
る。このようなＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ を有する誘導体
としては、前記グルタル酸誘導体モノエステル及びアル
キルハライドによって規定されるが、３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシグルタル酸アルキルエステル（アル
キルは炭素原子数１〜６個のアルキル基）が好ましく、
更に３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメト
キシホスフィニル−５−オキソヘキサン酸メチルが好ま
しい。一般式（IV）で表わされるオキシグルタル酸エス
テル誘導体は、Ｒの絶対立体配置を有することが好まし
い。

【００６２】生成した上記誘導体は、溶媒抽出、減圧濃
縮を行った後、所望によりさらに精製しても良い。

【００６３】本発明における、グルタル酸モノエステ
ル、オキシグルタル酸誘導体およびオキシグルタル酸エ
ステル誘導体には、不斉炭素原子が存在し、前述のよう
に光学異性体が存在する。しかしながら、本発明では、
オキシグルタル酸モノエステルにおける光学純度は、反
応終了後に得られるオキシグルタル酸エステル誘導体の
光学純度と実質同じであり、反応によって光学純度に変
化は起こらない。

【００６４】

【実施例】以下に実施例および比較例を示して本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらに限定
されるものではない。なお、実施例中の光学純度は以下
の測定条件によりＨＰＬＣで測定した値を示した。

【００６５】１）３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
グルタル酸モノメチルの光学純度測定条件カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（４．６ｍｍＩＤＸ
２５０ｍｍＬ）溶離液；ヘキサン：エタノール：トルフルオロ酢酸＝９５：５：０．０１流速；０．５ｍｌ／分検出器；ＵＶ（波長：２２０ｎｍ）温度；室温（２５℃）濃度；１０ｍｇ／１ｍｌ（溶離液）２）３−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ−６−ジメトキ
シホスフィニル−５−オキソヘキサン酸メチルの光学純
度測定条件カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（４．６ｍｍＩＤＸ
２５０ｍｍＬ）溶離液；ヘキサン：イソプロパノール＝９：１流速；０．５ｍｌ／分検出器；ＵＶ（波長：２８５ｎｍ）温度；室温（２５℃）濃度；１０ｍｇ／１ｍｌ（溶離液）

【００６６】［実施例１］本実施例で使用する（Ｓ）−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノメ
チル（光学純度：９８％ｅｅ）を３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシグルタル酸モノメチルから下記のように
光学分割を行なって得た。３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシグルタル酸モノメチルエステル１０．４０ｇを
混合溶媒（ヘキサン：トルエン＝２：１）５５．６ｍｌ
に溶解した。この混合溶液を攪拌しながら６７℃に加熱
した。混合溶液を６５〜７０℃に保ちながら、（Ｓ）−
（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミン６．３
０ｇを滴下した。滴下後、攪拌しながら２時間かけて２
０℃に冷却し、ろ過を行なった。得られた結晶を混合溶
媒（ヘキサン：トルエン＝２：１）１４．６ｍｌ及びヘ
キサン１４．６ｍｌで洗浄し、乾燥して白色結晶（Ａ）
７．７５ｇを得た。白色結晶（Ａ）にトルエン１４．６
ｍｌを加え、７０℃で加熱溶解した。溶液を６５〜７０
℃に保ち、攪拌しながらヘキサン２５．７ｍｌを滴下し
て結晶を析出させた。得られた懸濁液を６５〜７０℃に
保って、１時間攪拌した後、２時間で２０℃に冷却し
た。ろ過後、得られた結晶を混合溶媒（ヘキサン：トル
エン＝２：１）１５．５ｍｌ及びヘキサン１５．５ｍｌ
で洗浄し、白色結晶（Ｂ）７．０８ｇを得た。収率（Ｓ
体基準）は８５％であった。白色結晶（Ｂ）７．０８ｇ
にトルエン４２．２ｍｌ及び水１３．４ｍｌを加えて攪
拌し、懸濁液を得た。この懸濁液に２Ｎの塩酸を水層の
ｐＨが２になるまでを加えた（要した２Ｎの塩酸量は約
８．６４ｍｌであった）。室温で１時間攪拌した後、有
機層と水層に分離した。有機層を水４．８ｍｌで洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、得ら
れたろ液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシグルタル酸モノメチル４．４２ｇを
得た。収率は１００％で、光学純度は９８％ｅｅであっ
た。全ての水層は４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液６．０
ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。攪拌後、ジクロ
ロメタン（８．４ｍｌで１回及び４．２ｍｌで２回）で
抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過した。得られたろ液を減圧下に濃縮し、
（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミ
ン２．６４ｇを回収した。回収率は９９％であった。

【００６７】アルゴン雰囲気下、メチルジメチルホスホ
ナート２．７１ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６．
１ｍｌに溶解してメチルジメチルホスホナートの溶液を
得た。この溶液を−１０℃に冷却した後、同温度で攪拌
しながら、１Ｍ−リチウムヘキサメチルジシラザンのＴ
ＨＦ溶液１９．７ｍｌを滴下した。滴下後同温度で更に
１時間攪拌し、その後上記で得られた（Ｓ）−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノメチル１．
２１ｇ（光学純度：９８％ｅｅ）をＴＨＦに溶解した溶
液を滴下した。滴下後同温度で更に３時間攪拌した後、
飽和塩化アンモニウム水溶液８．１ｍｌを滴下して反応
を終了させて反応液を得た。保温を中止して、この反応
液に１Ｎ−塩酸４４ｍｌを滴下した。得られた反応液を
酢酸エチル１５ｍｌで２回抽出して、これらの酢酸エチ
ル層をあわせて一つにした。この酢酸エチル層に無水硫
酸マグネシウムを加えて乾燥した後、減圧乾燥を行って
濃縮液を得た。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル：酢酸
＝７：３：１）を用いて精製し、油状の（Ｒ）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフ
ィニル−５−オキソヘキサン酸１．０５ｇを得た（収率
６５％：グルタル酸誘導体モノエステル基準）。化合物
の分析結果は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(J. Org. Chem.，５７．１９３５（１９９
２））記載の結果と一致した。

【００６８】上記で得られた（Ｒ）−３−ｔ−ブチルメ
チルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−
オキソヘキサン酸１．０５ｇをアセトン１６ｍｌに溶解
してアセトン溶液を得た。アセトン溶液に、攪拌しなが
らヨウ化メチル２．０２ｇと炭酸カリウム０．３９１ｇ
とを添加し、室温で５時間攪拌して反応液を得た。得ら
れた反応液に水１６ｍｌを添加した後、酢酸エチル２０
ｍｌで２回抽出して、得られた酢酸エチル層を合わせ一
つにした。この酢酸エチル層に無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥した後、減圧乾燥を行って濃縮し、油状の
（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジ
メトキシホスフィニル−５−オキソヘキサン酸メチル
（光学純度：９８％ｅｅ）１．０ｇを得た（収率９２
％：３−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ−６−ジメトキ
シホスフィニル−５−オキソヘキサン酸基準）。化合物
の分析結果は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(J. Org. Chem.，５６．３７４４（１９９
１））記載の結果と一致した。

【００６９】［実施例２］アルゴン雰囲気下、−１０℃
に冷却した１．０Ｍ−リチウムヘキサメチルジシラザン
のＴＨＦ溶液４０ｍｌにメチルジメチルホスホナート
５．４４ｇを滴下し、同温度に保ちながら１時間攪拌し
た。このＴＨＦ溶液に実施例１と同様にして得られた
（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル
酸モノメチル（光学純度：９８％ｅｅ）２．４２ｇをヘ
キサン４０ｍｌに溶解したヘキサン溶液を滴下し、滴下
後同温度で更に３時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液１６．１ｍｌを滴下して反応を終了させて反応
液を得た。保温を中止して、この反応液に１Ｎ−塩酸８
８ｍｌを滴下した。得られた反応液を酢酸エチル３０ｍ
ｌで２回抽出して、これらの酢酸エチル層を合わせて一
つにした。この酢酸エチル層に無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥した後、減圧乾燥を行って濃縮液を得た。得
られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトフラフィー
（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝７：３：１）
を用いて精製し、油状の（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オ
キソヘキサン酸２．６１ｇを得た（収率８２％：グルタ
ル酸誘導体モノエステル基準）。化合物の分析結果は、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Or
g. Chem.，５７．１９３５（１９９２））記載の結果と
一致した。この後は、実施例１と同様にして操作し、油
状の（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６
−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサン酸メチ
ル（光学純度：９８％ｅｅ）２．４６ｇを得た（収率９
１％：３−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ−６−ジメト
キシホスフィニル−５−オキソヘキサン酸基準）。化合
物の分析結果は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー(J. Org. Chem.，５６．３７４４（１９９
１））記載の結果と一致した。

【００７０】［実施例３］アルゴン雰囲気下、メチルジ
フェニルホスフィンオキサイド１４．３ｇをテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）８０ｍｌに溶解して−７８℃まで冷
却してメチルジフェニルホスフィンオキサイドの溶液を
得た。１．６Ｍのブチルリチウムヘキサン溶液３８ｍｌ
を加え、１時間攪拌した。実施例１と同様にして得られ
た（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタ
ル酸モノメチル５ｇ（光学純度：９８％ｅｅ）をＴＨＦ
に溶解した溶液４０ｍｌを滴下した。滴下後同温度で更
に２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液３８
ｍｌを加えた後、静置して反応液を室温まで昇温させ
た。この反応液に１Ｎ−塩酸６５ｍｌを滴下した。得ら
れた反応液を酢酸エチル２００ｍｌで抽出した、この酢
酸エチル層を塩酸−飽和食塩水の混合溶液で乾燥した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧乾燥を行っ
て濃縮液を得た。得られた濃縮液をシリカゲルカルムク
ロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル：酢
酸＝７：３：１）を用いて精製し、油状の（Ｒ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジフェニルホス
フィノイル−５−オキソヘキサン酸６．２ｇを無色のガ
ラス状物質として得た（収率７１％：グルタル酸誘導体
モノメチル基準）。［α］_D ^25.0 −１１．７°（ｃ＝１．０５；メタノー
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ₃ ） δ−０．０２（ｓ，３Ｈ）、δ−０．０６（ｓ，３
Ｈ）、δ−０．８０（ｓ，９Ｈ）、δ−２．５１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、δ−２．９８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、δ−２．９９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、δ−３．５７〜３．
８８（ｍ，２Ｈ）、δ−４．４９〜４．５５（ｍ，１
Ｈ）、δ−７．４８〜７．６２（ｍ，６Ｈ）、δ−
７．７０〜７．８３（ｍ，４Ｈ）。ＩＲ−スペクトル（液膜法）１７１９，１７１５，１４３８，１１７０，１１２０
（ｃｍ^- ）

【００７１】上記で得られた（Ｒ）−３−ｔ−ブチルメ
チルシリルオキシ−６−ジフェニルホスフィノイル−５
−オキソヘキサン酸０．９２ｇにヨウ化メチル０．２８
ｇ、炭酸カリウム０．２８ｇ及びアセトン１０ｍｌを添
加し、室温で８時間攪拌して反応液を得た。得られた反
応混合液に水１６ｍｌを添加した後、酢酸エチル２０ｍ
ｌで２回抽出して、得られた酢酸エチル層を合わせて一
つにした。この酢酸エチル層に無水硫酸マグネシウムを
加えて乾燥した後、減圧乾燥を行なって濃縮し、無色油
状の（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６
−ジフェニルホスフィノイル−５−オキソヘキサン酸メ
チル０．８１ｇを得た（収率８５％：３−ｔ−ブチルメ
チルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−
オキソヘキサン酸基準）。［α］_D ^25.0 −１４．１°（ｃ＝１．０６；メタノー
ル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ₃ ） δ−０．０１（ｓ，３Ｈ）、δ−０．０３（ｓ，３
Ｈ）、δ−０．０９（ｓ，９Ｈ）、δ−２．４２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、δ−２．４３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、δ−２．９３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、δ−３．６３（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、δ−３．６４（ｓ，３
Ｈ）、δ−４．４５〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、δ−
７．４４〜７．５７（ｍ，４Ｈ）、δ−７．７１〜
７．８２（ｍ，４Ｈ）。ＩＲ−スペクトル（液膜法）１７３９，１７１１，１４３８，１１９８，１１２０
（ｃｍ^- ）ＣＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ⁺ ＋１）、４１７（Ｍ
⁺ −ｔ−Ｂｕ）、３４３（Ｍ⁺ −ＯＳｉＭｅ₂ −ｔ−Ｂ
ｕ）

【００７２】［実施例４］アルゴン雰囲気下、−１０℃
に冷却したメチルジメチルホスホナート９．７５ｇに、
１．０Ｍ−リチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶
液７８．６ｍｌを滴下し、同温度に保ちながら１時間攪
拌した。このＴＨＦ溶液に実施例１と同様にして得られ
た（Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタ
ル酸モノメチル（光学純度：９８％ｅｅ）４．６５ｇを
ヘキサン７８．６ｍｌに溶解したヘキサン溶液を滴下
し、滴下後同温度で更に１時間攪拌した後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液１９ｍｌを滴下して反応を終了させて
反応液を得た。保温を中止して、得られた反応液に１．
５Ｎ−塩酸１０８ｍｌを滴下した。この反応液を酢酸エ
チル６０ｍｌで抽出して、この酢酸エチル層に無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した後、ろ過、減圧乾燥を行
って濃縮物を得た。得られた濃縮物を酢酸エチル４０．
７ｍｌに溶解して酢酸エチル溶液を得た。得られた酢酸
エチル溶液に、炭酸ナトリウム１．８１ｇを水４０．７
ｍｌに溶解した水溶液を加えた後、抽出して水層を得
た。水層に１．５Ｎの塩酸を加えて酸性とした後、酢酸
エチル５９．７ｍｌ加えて、抽出することにより有機層
（溶液）を得た。得られた溶液中の（Ｒ）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニ
ル−５−オキソヘキサン酸とペンテン二酸モノエステル
との存在比は、下記のＨＰＬＣによる測定から５：１
（モル比）であった。

【００７３】得られた溶液に、酢酸２．５６ｇ及び水酸
化ナトリウム１．７０ｇを水９．７ｍｌに溶解した水溶
液を加えた後、抽出して有機層を得た。得られた有機層
に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、ろ過、減圧
乾燥を行って（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサ
ン酸４．７１ｇを分離、精製した。（収率７５％：グル
タル酸誘導体モノエステル基準）。化合物の分析結果
（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）は、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー(J. Org. Chem.，５７．１９３５（１９
９２））記載の結果と一致した。得られた（Ｒ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホス
フィニル−５−オキソヘキサン酸とこのオキソヘキサン
酸中のペンテン二酸モノエステルとの存在比は、下記の
ＨＰＬＣによる測定から９９：１（モル比）であった。

【００７４】上記で得られた（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５
−オキソヘキサン酸４．７１ｇを用いて、その後の操作
を実施例１と同様にして行ない、油状の（Ｒ）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフ
ィニル−５−オキソヘキサン酸メチル（光学純度：９８
％ｅｅ）４．４５ｇを得た（収率９１％：３−ｔ−ブチ
ルメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−
５−オキソヘキサン酸基準）。化合物の分析結果は、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org.
Chem.，５６．３７４４（１９９１））記載の結果と一
致した。

【００７５】上記（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘ
キサン酸とペンテン二酸モノエステルとの存在比は、得
られた化合物を通常の方法でジアゾメタンを用いてメチ
ルエステル体とした後、ＨＰＬＣにより測定して決定し
た。ＨＰＬＣの測定条件は下記のとおりである。測定条件カラム；ＵｎｉｓｉｌＱＣＮ、４．６ｍｍＩＤＸ２
５０ｍｍＬ移動相；ヘキサン：エタノール＝９０：１０流速；０．５ｍｌ／分検出器；紫外吸光光度計（波長：２２０ｎｍ）カラム温度；室温（２５℃）濃度；１０ｍｇ／１ｍｌ（溶離液）圧力；１０Ｋｇ／ｃｍ² 保持時間；（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサン
酸のメチルエステル体：１４．１２１分ペンテン二酸ジメチルエステル：８．８７８分

【００７６】［実施例５］実施例４と同様にして、有機
層（溶液）を得た。得られた溶液中の（Ｒ）−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィ
ニル−５−オキソヘキサン酸とペンテン二酸モノエステ
ルとの存在比は、下記のＨＰＬＣによる測定から５：１
（モル比）であった。

【００７７】得られた溶液に、酢酸２．５６ｇ及び炭酸
水素ナトリウム３．７５ｇを水５０ｍｌに溶解した水溶
液を加えた後、抽出して有機層を得た。得られた有機層
に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、ろ過、減圧
乾燥を行って（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘキサ
ン酸４．６５ｇを分離、精製した。得た（収率７５％：
グルタル酸誘導体モノエステル基準）。化合物の分析結
果（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）は、ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー(J. Org. Chem.，５７．１９３５（１
９９２））記載の結果と一致した。得られた（Ｒ）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホ
スフィニル−５−オキソヘキサン酸とこのオキソヘキサ
ン酸中のペンテン二酸モノエステルとの存在比は、下記
のＨＰＬＣによる測定から９９：１（モル比）であっ
た。

【００７８】上記で得られた（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５
−オキソヘキサン酸４．６５ｇを用いて、その後の操作
を実施例１と同様にして行ない、油状の（Ｒ）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフ
ィニル−５−オキソヘキサン酸メチル（光学純度：９８
％ｅｅ）４．３９ｇを得た（収率９１％：３−ｔ−ブチ
ルメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−
５−オキソヘキサン酸基準）。

【００７９】［実施例６］実施例４と同様にして、有機
層（溶液）を得た。得られた溶液Ｅ３中の（Ｒ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホス
フィニル−５−オキソヘキサン酸とペンテン二酸モノエ
ステルとの存在比は、下記のＨＰＬＣによる測定から
５：１（モル比）であった。

【００８０】得られた溶液に、酢酸ナトリウム３．５ｇ
を水１０ｍｌに溶解した水溶液を加えた後、抽出して有
機層を得た。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加
えて乾燥した後、ろ過、減圧乾燥を行って（Ｒ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホス
フィニル−５−オキソヘキサン酸４．６８ｇを分離、精
製した。得た（収率７５％：グルタル酸誘導体モノエス
テル基準）。化合物の分析結果（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）は、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org.
Chem.，５７．１９３５（１９９２））記載の結果と一
致した。得られた（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−オキソヘ
キサン酸とこのオキソヘキサン酸中のペンテン二酸モノ
エステルとの存在比は、下記のＨＰＬＣによる測定から
９９：１（モル比）であった。

【００８１】上記で得られた（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５
−オキソヘキサン酸４．６８ｇを用いて、その後の操作
を実施例１と同様にして行ない、油状の（Ｒ）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフ
ィニル−５−オキソヘキサン酸メチル（光学純度：９８
％ｅｅ）４．４２ｇを得た（収率９１％：３−ｔ−ブチ
ルメチルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−
５−オキソヘキサン酸基準）。

【００８２】［比較例１］実施例１において、酢酸エチ
ル層から濃縮して得られた（Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−６−ジメトキシホスフィニル−５−
オキソヘキサン酸を含む溶液の濃縮液を、実施例１と同
様にして得た。得られた濃縮液１．８８ｇをアセトン２
４ｍｌに溶解した。得られたアセトン溶液に、攪拌しな
がらヨウ化メチル３．１ｇと炭酸カリウム０．６０ｇを
添加し、室温で５時間攪拌して反応液を得た。得られた
反応液に水２４ｍｌを添加した後、酢酸エチル３０ｍｌ
で２回抽出して、得られた酢酸エチル層を合わせ一つに
した。この酢酸エチル層に無水硫酸マグネシウムを加え
て乾燥した後、減圧乾燥を行って濃縮し、油状の（Ｒ）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ジメトキ
シホスフィニル−５−オキソヘキサン酸メチル１．２ｇ
を得た。その純度は７９％と低いものであった。

【００８３】

【発明の効果】本発明の方法では、上記一般式(III) の
オキシグルタル酸誘導体を含む反応生成物を予め精製
し、精製したオキシグルタル酸誘導体をエステル化剤を
用いて一般式(IV)のエステル化することにより目的化合
物である光学活性オキシグルタル酸エステル誘導体を得
ている。このようにして得られた目的の光学活性オキシ
グルタル酸エステル誘導体は、工業的方法で除去できな
い副産物をほとんど含んでいない。従って、本発明の方
法は、血中コレステロール低下剤を製造するために極め
て有用な中間体であるオキシグルタル酸エステル誘導体
を高純度で得ることができる簡便で工業的に利用可能な
製法であるということができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者河内康弘山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (56)参考文献特開平１−316391（ＪＰ，Ａ) 特開平５−32680（ＪＰ，Ａ) 日本化学会編「第４版実験化学講座 22 有機合成▲ＩＶ▼−酸・アミノ酸ペプチド−」，第49頁，平成４年11月30 日発行，発行所丸善株式会社日本化学会編「新実験化学講座12 有機金属化学」，第368〜369頁，昭和51年３月20日発行（発行所丸善株式会社) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07F 9/40 C07F 9/38 C07F 9/53 C07C 69/67 C07C 69/675

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（IV）: 【化１】（但し、Ｒ¹及びＲ²は、炭素原子数１〜５のアルコキシ
基、炭素原子数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素原子
数７〜９のハロゲノアラルキルオキシ基又はフェニル基
を表わし、Ｒ⁴は、ヒドロキシル保護基を表わし、Ｒ⁵は
炭素原子数１〜１０のアルキル基を表わす。）で表わさ
れるオキシグルタル酸エステル誘導体のＲ−体の製法に
おいて、該製法が、下記一般式（II）：【化３】（但し、Ｒ³は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表わ
し、そしてＲ⁴は、上記と同じである。）で表わされる
オキシグルタル酸モノエステルのラセミ体を（Ｓ）−
（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミンを用い
ることにより光学分割して、オキシグルタル酸モノエス
テルのＳ−体を得る工程、上記オキシグルタル酸モノエステルのＳ−体と、下記一
般式（Ｉ）：【化２】（但し、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同じである。）で表わさ
れるメチルホスホナート誘導体又はメチルホスフィンオ
キサイド誘導体とを反応させることにより、下記一般式
（III）：【化４】（但し、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、上記と同じである。）で
表わされるオキシグルタル酸誘導体のＲ−体を得る工
程、そして該オキシグルタル酸誘導体のＲ−体をエステ
ル化剤で処理することにより前記一般式（IV）で表わさ
れるオキシグルタル酸エステル誘導体のＲ−体を生成さ
せる工程、からなることを特徴とするオキシグルタル酸エステル誘
導体の製法。
【請求項２】上記エステル化剤が、下記一般式
（Ｖ）: （Ｖ）Ｒ⁵Ｘ（但し、Ｒ⁵は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表わ
し、そしてＸはハロゲンを表わす。）で表わされるアル
キルハライドである請求項１に記載のオキシグルタル酸
エステル誘導体の製法。
【請求項３】一般式（Ｉ）で表わされるメチルホスホ
ナート誘導体又はメチルホスフィンオキサイド誘導体
と、一般式（II）で表わされるオキシグルタル酸モノエ
ステルのＳ−体との反応が、下記一般式（VI）: （VI）Ｍ−Ｎ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂ （但し、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で表わされるア
ルカリ金属ヘキサメチルジシラザンの存在下に有機溶媒
中で行なわれる請求項１に記載のオキシグルタル酸エス
テル誘導体の製法。