JP2001122870A - イソクマリン誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の合成
中間体およびその製造方法の提供に関する。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 式中、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル基またはフェニル置換Ｃ₁
−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して、
水素または水酸基の保護基である、の化合物、ならびに
その製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イソクマリン誘導
体およびそれらの製造方法に関する。本発明に従うイソ
クマリン誘導体は、興味深い生理活性を示すイソクマリ
ン−３−イル−酢酸誘導体の合成中間体となりうる。

【０００２】

【従来の技術】イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体、
例えば、式

【０００３】

【化７】

【０００４】で表される化合物は、免疫調節作用の異常
または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に有効
であることが知られている（国際公開ＷＯ９７／４８６
９３）。この国際公開パンフレットによれば、８−ヒド
ロキシ−３−メチル−６−メトキシ−イソクマリンから
数段階を経て製造されている。この製造方法における各
段階は、いずれも良好な収率で進行する点ですぐれた方
法である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、さらなる効率
のよい別法を手にすることに対する欲求は依然として存
在する。したがって、本発明の目的は、例えば、かよう
な欲求に応えるためのものであって、イソクマリン−３
−イル−酢酸誘導体の製造に有利に使用でき、しかも、
効率よく製造できる合成中間体を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ここに、
特定の触媒の存在下でのサリチル酸誘導体と一定のアセ
チレンアルコールとを反応させた際に、イソクマリン−
３−イル−エタノール誘導体が好収率で得られ、また、
かようなエタノール誘導体は対応する酢酸誘導体の合成
中間体として適することを見出した。本発明はかような
知見に基づくものである。したがって、本発明によれ
ば、式（Ｉ）

【０００７】

【化８】

【０００８】式中、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル基またはフェ
ニル置換Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ
₃は、相互に独立して、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル
基、場合によりベンゼン環において置換されていてもよ
いベンジル基、ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル
（Ｔｒｔ）基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシメチル基、Ｃ₁−Ｃ₆
アルキル基およびフェニル基からなる群より選ばれる基
３個により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル
基、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイル基またはベンゾイル基を示
す、で表されるイソクマリン誘導体が提供される。

【０００９】また、本発明によれば、不活性溶媒中、遷
移金属錯体およびルイス酸の存在下で、式（ＩＩ）

【００１０】

【化９】

【００１１】（式中、Ｒ₁′およびＲ₂′は水素原子が除
外されること以外、式（Ｉ）におけるＲ₁およびＲ₂につ
いて定義したのと同義であり、そしてＴｆはトリフルオ
ロメタンスルホニル基である）で表される化合物を、式
（ＩＩＩ）

【００１２】

【化１０】

【００１３】（式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したの
と同義であり、そしてＲ₃′は水素原子が除外されるこ
と以外、式（Ｉ）のＲ₃について定義したのと同義であ
る）と反応させ、さらに必要により、Ｒ₁′、Ｒ₂′およ
びＲ₃′を脱離させることによる式（Ｉ）で表されるイ
ソクマリン誘導体の製造方法も提供される。

【００１４】

【発明の好適な態様の説明】本発明の文脈上、包括的に
記載されている基の具体的なものは、以下のとおりであ
る。

【００１５】「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」あるいは「Ｃ₁−Ｃ₆
アルコキシメチル」および「Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイル」に
含まれるＣ₁−Ｃ₆アルキル部分としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ、
Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃がアルキル基である場合に特に好ま
しいものとしては、限定されるものでないがメチルを挙
げることができる。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシメチルにおける
アルキル部分の好ましいものとしては、限定されるもの
でないがメチル、エチルを挙げることができ、したがっ
てＣ₁−Ｃ₆アルコキシメチルの好ましいものは、メトキ
シメチル、エトキシメチルである。Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイ
ルにおけるアルキル部分の好ましいものとしては、限定
されるものでないが、メチル、エチル、イソプロピル、
ｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができ、したがってＣ₂
−Ｃ₇アルカノイルの好ましいものは、アセチル、プロ
ピオニル、イソブチリル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル
である。

【００１６】「場合によりベンゼン環において置換され
ていてもよいベンジル基」としては、ベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジル、３,４−ジ
メトキシベンジル、ｐ−ヨードベンジル、ｐ−ブロモベ
ンジル、ｐ−クロロベンジルを挙げることができる。

【００１７】「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基およびフェニル基か
らなる群より選ばれる基３個により置換されたシリル
基」は、上記に例示したアルキル基の同一もしくは異な
るものを３個有するか、またはフェニル基を３個有する
か、あるいはかようなアルキル基と２個までのフェニル
基とを組み合わせて有していてもよい。該シリル基の具
体的なものとしては、限定されるものでないが、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、トリエチル
シラン（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン
（ＴＢＤＰＳ）を挙げることができる。

【００１８】以上のように定義される式（Ｉ）における
Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はいかなる組み合わせからなる
ものであってもよいが、次の一覧表に示される組み合わ
せからなるものが好ましい。

【００１９】 化合物番号 R R₁ R₂ R₃ １ CH₃ CH₃ H H ２ CH₃ CH₃ CH₃ TBDPS ３ CH₃ CH₃ TBDMS TBDPS ４ CH₃ CH₃ H Trt ５ CH₃ CH₃ TBDMS H ６ CH₃ CH₃ TBDMS Ac 例えば、上記一覧表に示している化合物１は、適当な酸
化反応に供することにより、上述の国際公開ＷＯ９７／
４８６９３に記載されているイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体を高収率で得ることができる。また、化合物
１以外の化合物２を初めとするその他の本発明に従う化
合物は、Ｒ₃が水素原子である場合は、化合物１と同様
に酸化反応に供する合成中間体として、また、Ｒ₃が水
素原子以外の場合には、化合物１に対応する合成中間体
のさらなる合成前駆体として有用である。Ｒ₃が水素原
子以外の基（水酸基の保護基に相当する）の場合には、
必要に応じて、それらの基を脱保護した後、あるいは直
接酸化反応に供してイソクマリン−３−イル−酢酸誘導
体に転化できる。

【００２０】式（Ｉ）の化合物は、イソクマリン骨格の
３位に結合する式

【００２１】

【化１１】

【００２２】の基に少なくとも１個の不斉炭素を有す
る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体とし
て、またはそれらの特定の立体異性体としても提供でき
る。このような特定の立体異性体は、後述する製造方法
における原料アセチレンアルコールとして、特定の立体
異性体を使用するか、あるいはラセミ体として得られる
式（Ｉ）の化合物を当業者に周知の光学分割（例えば酵
素触媒法、優先晶析法、光学異性体分離カラムを用いる
方法）に供することにより得ることができる。

【００２３】式（Ｉ）の化合物は、本発明のもう一つの
態様である、以下の反応スキームに従う製造方法により
有利に製造することができる。

【００２４】反応スキームＡ：

【００２５】

【化１２】

【００２６】（上記各式におけるＲ₁′、Ｒ₂′およびＲ
₃′は、水素原子が除外されること以外、式（Ｉ）にお
けるＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃について定義したのと同義であ
り、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニル基であ
る。） 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応
は、不活性溶媒中、遷移金属錯体およびルイス酸の存在
下で行われる。不活性溶媒としては、式（Ｉ−ａ）の化
合物を生成する反応の進行を妨げない有機溶媒であれば
どのような種類に属するものであっても使用できる。し
かし、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（Ｄ
ＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびアセトニ
トリルを使用できる。

【００２７】遷移金属錯体としては、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｃ
ｏ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｒｕ、Ｒｅ、Ｐｄ
等の金属と、配位子としての、ハロゲン原子（例えば、
ヨウ素、臭素、塩基）、三価の燐化合物、π−アリール
基、アミン、ニトリル、オレフィン、水素または一酸化
炭素とから形成される錯体を具体的なものとして挙げる
ことができる。これらの錯体を形成する遷移金属は、酸
化数が０のものから、それぞれ相当する最高位酸化数の
ものであることができる。好ましい錯体としては、テト
ラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）
を挙げることができる。使用できるルイス酸としては、
限定されるものでないが、塩化亜鉛、ヨウ化銅（Ｉ）を
挙げることができる。

【００２８】また、上記反応は、有機塩基、例えば、ト
リエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（ＤＩＰＥＡ）、１,８−ジアザビシクロ［５,４,
０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビ
シクロ［４,３,０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、テトラ
メチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤ）、ピリジン、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などを加えて
行うことができる。

【００２９】上記反応において、式（ＩＩ）の化合物と
式（ＩＩＩ）の化合物の使用割合は、モル当量比で１：
５〜５：１であることができるが、１：１.５〜１.５：
１となるように設定するのが好ましい。これらの、式
（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される反応体化合物に
対する不活性溶媒の使用量は、反応体化合物を実質的に
溶解しうる濃度となる量であればよく、特に限定されな
いが、当業者は後述の実施例を参照に小実験を行うこと
によって、使用する最適量を容易に決定することができ
るであろう。

【００３０】また、錯体触媒／ルイス酸、場合により有
機塩基の使用量も、使用する化合物の種類によって最適
量が変動するので臨界的でないが、上記溶媒量と同様に
最適量を決定すればよい。反応は、通常、０℃〜１００
℃の温度で、約２０時間、行うことによって反応を完結
することができる。反応の完結は、薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）等を用いて反応の経過を追跡することに
より確認することができる。

【００３１】こうして得られる式（Ｉ−ａ）の化合物
は、必要により、水酸基の保護基（Ｒ ₁′、Ｒ₂′および
Ｒ₃′、特にＲ₂′およびＲ₃′）を脱離するための反応
に供して、式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化することができ
る。脱離反応に先立って、式（Ｉ−ａ）の化合物をそれ
を含む反応混合物から分離することが好ましい。かよう
な分離は、有機溶媒抽出、当該技術分野で常用されてい
る各種クロマトグラフィーにより得ることができる。脱
離反応は、三臭化ボラン、塩化アルミニウム、四塩化チ
タンのようなルイス酸を用いることにより効率よく行う
ことができる。また、塩化マグネシウムとヨウ化カリウ
ムとの組合せ、あるいはヨウ化カリウム単独を用いるこ
ともできる。

【００３２】上記で得られる式（Ｉ−ｂ）で表される化
合物は、下記反応スキームに従って、対応するイソクマ
リン−３−イル−酢酸誘導体まで酸化することができ
る。こうして得られるイソクマリン−３−イル−酢酸誘
導体は、それぞれ国際公開ＷＯ９７／４８６９３に記載
される化合物を初めとし、免疫調節作用の異常または血
管新生に随伴する疾患の予防および治療に有用である、 反応スキームＢ：

【００３３】

【化１３】

【００３４】上記反応で使用することのできる不活性溶
媒としては、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリ
ル、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、水等の目的とする
酸化反応に悪影響を及ぼさない溶媒を挙げることができ
る。酸化条件は、イソクマリン骨核を分解することな
く、第一級アルコール（メチロール）をカルボキシル基
に転化できるものであれば、いずれの様式に属するもの
であってもよい。通常、ジョーンズ（Jones）酸化、Ｐ
ＤＣ（ピリジニウムジクロメート）酸化等によることが
できるが、ジョーンズ酸化が好ましい。

【００３５】上記反応スキームＡで使用する出発原料、
式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物は、そ
れ自体公知であるか、あるいは公知化合物の製造方法ま
たは後述の参考例に準じて製造することができる。

【００３６】

【実施例】以下、具体例を挙げて本発明をさらに説明す
る。 実施例１：式（Ｉ−ａ）の化合物３の製造

【００３７】

【化１４】

【００３８】カルボン酸１（２４ｍｇ、０.０７４ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＤＭＦ １ｍｌに溶解させた。トリエチル
アミン４０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０）１２.８ｍｇ（１５
ｍｏｌ％）、アセチレン２（３０ｍｇ、０.０９２ｍｍ
ｏｌ）、塩化亜鉛（エーテル溶液）０.１ｍｌ（０.１ｍ
ｍｏｌ）を氷冷下で加えた。全てを混合した後、反応を
１００℃に昇温した。同温で２０時間撹拌した。反応を
室温に戻しジエチルエーテル２０ｍｌで希釈した。０.
１ｍｏｌ／ｌ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過濃縮
後、調製ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１×２）
で分離精製し目的物を１１.６ｍｇ（３１％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ０.９９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
２.７８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
ａＨ）、３.８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、３.８９
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３.９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
６.１４（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝２.
４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，
１Ｈ，Ａｒ）、７.３５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.５８
（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ） ＦＡＢ−ＭＳ(ｍ／ｚ) ５０２（Ｍ＋）、５０３（Ｍ＋
１）、５２５(Ｍ＋Ｎａ) 実施例２：式（Ｉ−ｂ）の化合物４の製造

【００３９】

【化１５】

【００４０】パラジウム触媒反応で得られた化合物３
（５００ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０
ｍＬに溶解し、１０ｍｏｌ／Ｌ三臭化ボロン（ジクロロ
メタン溶液）を１０ｍＬ加えて氷冷下で３０分撹拌し
た。反応液を酢酸エチル１００ｍＬに希釈し、水、飽和
食塩水にて洗浄した。芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−４／１）で分
離精製し、目的物を２０１ｍｇ（８０.３％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.２７（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ₃）、２.０４（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、２.８
０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.７９（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨａ
Ｈ）、３.８８（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、３.９８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、６.１８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、
６.３３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、６.４０（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒ）、１０.８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ） 実施例３：式（ＩＶ）の化合物５の製造

【００４１】

【化１６】

【００４２】上で得た脱保護体４（１００ｍｇ、０.４
ｍｍｏｌ）をアセトン３ｍｌに溶解した。氷冷下で Jon
es 試薬０.４ｍｌを加え、同温で２０分撹拌した。反応
溶液に精製水１５ｍｌを加え酢酸エチルで抽出（２５ｍ
ｌ×３）した。水層は酢酸エチルで抽出（２５ｍｌ）
し、これら有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫
酸ナトリウムで乾燥後残渣をＬＨ−２０カラムクロマト
グラフィー（メタノール）にて分離精製し白色粉末の目
的物を９２ｍｇ（８７.１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１０.９９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）、δ６.５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，重複，
Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）、δ３.８７
（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃）、δ３.６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ₃)−）、δ１.５７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ ₃)−） 実施例４：光学活性体の製造

【００４３】

【化１７】

【００４４】実施例１のアセチレン２に代えて上記２′
で示されるアセチレンを使用したこと以外、実施例１、
実施例２、次いで実施例３に記載の処理を行い、白色粉
末の目的化合物５′を得た。 ［α］²⁰ _D＝２９.０°（ｃ＝０.５，メタノール） １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１０.９９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）、δ６.５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，重複，
Ａｒ）、δ６.３８（１Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）、δ３.８７
（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃）、δ３.６４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ₃)−）、δ１.５７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ ₃)−） 実施例５：式（Ｉ−ａ）の化合物３の製造（別法）

【００４５】

【化１８】

【００４６】４−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−
メチル−１−ブチン１１３ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を
乾燥ＤＭＦ４ｍｌに溶解させた後０℃に冷却した。トリ
エチルアミン２０２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え３０分撹
拌した。メチル ２,４−ジメチル−６−（（（トリフ
ルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート１０
３ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）１７ｍｇ（０.０１５ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ化第一銅１.４ｍｇ（０.００７５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で３０分撹拌した後６０℃で２時間
撹拌した。反応溶液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液４ｍｌをゆっくり加える。エーテル１０ｍｌ
を加えて分液操作を行った。有機層をさらに飽和食塩水
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝９／１）で分離精製を行い無色粘性
液体の化合物Ａを１４７ｍｇ（９４.８％）得た。

【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.０７（ｓ，９
Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１.２８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，
ＣＨ₃）、２.８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８.０＆９.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａ）、３.７４
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、３.７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
３.７６（重複，１Ｈ，ＣＨｂ）、３.８０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ₃）、６.３９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、
７.３８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６８（ｍ，４Ｈ，Ａ
ｒ） １２０ｍｇの化合物Ａ（０.２３ｍｍｏｌ）にメ
タノール２ｍｌを加えた。２ｍｏｌ／１ＮａＯＨ ２ｍ
ｌを加え４時間還流した。反応溶液にエーテル１０ｍｌ
を加えた。これに飽和重曹水を１０ｍｌ加えて抽出し
た。得られた水層に１ｍｏｌ／１ＨＣｌを加えｐＨ＝２
とした。ジクロロメタン１５ｍｌで３回抽出し、得られ
た有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過濃
縮後得られた残差をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で分離精製
し、淡黄色粘性液体の化合物Ｂ ４４ｍｇ（７２.３％）
を得た。

【００４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.２３（ｄ，Ｊ
＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、２.９３（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ）、３.６０（ｄｄ，Ｊ＝８.０＆１０.６Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨａ）、３.７６（ｄｄ，Ｊ＝４.４＆１０.６Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨｂ）、３.８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
３.９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、６.４７（ｄ，Ｊ＝２.３
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１
Ｈ，Ａｒ） 化合物Ｂ ２００ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）に乾燥ＤＭＦ
１ｍｌを加えた。トリエチルアミン１５２ｍｇ（１.５
ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛１０２ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で６時間室温で撹拌した後飽和食塩水を
５ｍｌ加えた。次いでエーテル１０ｍｌを加えて抽出し
た（４回）。水層はさらに酢酸エチルで３回抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後ろ過濃縮し得ら
れた残渣をＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−１
／１−０／１）で分離精製し化合物Ｃを１５ｍｇ（７.
６％）得た。 式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物それぞ
れについての出発原料の製造例： 例１：

【００４９】

【化１９】

【００５０】３,５−ジメトキシフェノール７７０ｍｇ
（５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム７６０ｍｇ（５.５ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１０ｍｌに溶解させた。室温下でベ
ンジルブロミド８５５ｍｇを加えた。室温下で一夜撹拌
した。反応溶液をセライトを敷いたグラスフィルターで
濾過しこれを減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１）にて分離精製を行い、無色液体の化合物（２−２）
を１.１４ｇ（９２％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ３.７６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ₃×
２）、５.０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂）、６.１０（ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝２.２
Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）、７.３８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ） 例２：

【００５１】

【化２０】

【００５２】乾燥ＤＭＦ４ｍｌに化合物（２−２）を４
８９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）溶かし氷冷した。これにオキシ
塩化燐０.２ｍｌを加え、後室温下で撹拌した。原料が
消失したところで反応溶液を氷水５ｍｌ中にあけ１０分
撹拌した。撹拌後これを一夜静置した。生じた白色結晶
を桐山ロートで濾過し、結晶を精製水２ｍｌで洗浄し
た。減圧下乾燥させ目的のアルデヒド（２−３）を得
た。なお、本品はこれ以上精製を行わず次の反応に使用
した。

【００５３】上で得たアルデヒドをＴＨＦ５ｍｌに溶解
させ次いで１０％Ｐｄ−Ｃ２０ｍｇを加えた。これを水
素気流中下一夜撹拌した。反応溶液を濾過した後濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝９／１−８／１）にて分離精製を行い淡
黄色粉体の化合物（２−４）を１７２ｍｇ（４７％）得
た。 化合物（２−３）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ３.８４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃）、３.８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、５.１６（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ₂）、６.０９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ）、６.０４（ｓ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、
７.３９（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、１０.４５（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＨＯ） 化合物（２−４）： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ３.８３（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃）、３.８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、５.９０（ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝２.２
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ）、１２.５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨＯ） 例３：

【００５４】

【化２１】

【００５５】乾燥ジクロロメタン３ｍｌに化合物（２−
４）を１８２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ １８３ｍ
ｇ（１.５ｍｍｏｌ）を溶解させ氷冷した。乾燥ジクロ
ロメタン１ｍｌに溶解させたトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物３３９ｍｇを滴下した。滴下後同温で１.５
時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄後有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３
／２）で分離精製を行い白色粉体の化合物（２−５）１
６５ｍｇ（５３％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ３.８９（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃）、３.９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、６.４９（ｓ，１
Ｈ，Ａｒ）、６.５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、１０.３１
（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） 例４：

【００５６】

【化２２】

【００５７】アセトン２ｍｌに化合物（２−５）を１５
７ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）溶解させた。これに２−メチ
ル−２−ブテン０.１５ｍｌを加えた。亜鉛塩素ナトリ
ウム３６２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を含む水溶液２ｍｌを加
える。燐酸二水素ナトリウム二水和物６２４ｍｇ（４ｍ
ｍｏｌ）を結晶のまま加える。反応溶液はしだいに黄緑
のかゆ状液体へと変化した。室温で３０分撹拌した後、
氷冷下で１Ｎ ＨＣｌ水を滴下しｐＨを２とした。この
時白色の微細な結晶が生じた。結晶は桐山ロートにて濾
取し、濾液はジクロロメタンで抽出（２０ｍｌ×３）し
濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、次いで
５％重曹水で抽出する。水槽に室温下で１Ｎ ＨＣｌ水
をゆっくり加えていくと先に同様に微細な白色結晶が生
じた。これを桐山ロートで濾取した。両方の結晶を合わ
せて最終的にカルボン酸（ＩＩ−ａ）を１４９ｍｇ（９
０％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ３.８８（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃）、３.９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、６.５０（ｄ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝２.２
Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３３０（Ｍ＋）、３３１（Ｍ
＋１） 例５：

【００５８】

【化２３】

【００５９】２−メチル−１,３−プロパンジオール４
５０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ ５０５ｍｇ（５ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１０ｍｌに溶解させた。氷
冷下でＴＢＤＰＳ−Ｃｌ １３７０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）
の乾燥ジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了
後反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液をジクロ
ロメタン３０ｍｌで希釈した後精製水で洗浄した。飽和
食塩水で有機層を洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥濾過濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し無色粘性液体の
化合物（３−２）を１.２３ｇ（７５％）得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃） δ０.８３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３
Ｈ，ＣＨ₃）、１.０５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、２.０
０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.６７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂×
２）、７.４１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６８（ｍ，４
Ｈ，Ａｒ） 例６：

【００６０】

【化２４】

【００６１】室温下で３−ｔ−ブチルジフェニルシリル
オキシ−２−メチル−プロパノール１６４ｍｇ（０.５
ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ ２ｍｌに溶かした。次にＴ
ＥＡ０.８ｍｌを加える。サルファ−トリオキシドピリ
ジン錯体２３９ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を５回に分け結
晶のまま加える。そのまま室温下で１時間撹拌した。反
応溶液を飽和塩化アンモニア水溶液中に一気に加えジエ
チルエーテル４０ｍｌで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥濾過濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／１）で直ちに
精製を行い無色粘性液体のアルデヒド（３−３）１５０
ｍｇ（９２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.０３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
２.６０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
₂）、７.４１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.５３（ｍ，４
Ｈ，Ａｒ）、９.７６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
Ｏ） トリフェニルフォスフィン７８７.５ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ジクロロメタン３ｍｌに溶解させ、これに氷
冷下、四臭化炭素４９７ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）の乾燥
ジクロロメタン溶液０.５ｍｌを滴下した。炭酸カリウ
ム（無水）６９ｍｇを結晶のまま加えた後室温で３０分
撹拌した。このとき反応溶液に微細な沈殿が生じた。室
温下で先に合成したアルデヒド（３−３）１５０ｍｇの
乾燥ジクロロメタン溶液０.５ｍｌを極めてゆっくり滴
下した。室温で３０分撹拌した。反応溶液は赤茶色に変
色した。反応溶液をヘキサン４０ｍｌに加える。よく撹
拌した後セライトを敷いたグラスフィルターで濾過し、
残渣はさらにヘキサン１５ｍｌで２回洗浄した。有機層
を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し次いでシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチ
ルエーテル＝９／１）にて精製を行い無色粘性液体の化
合物（３−４）を２１２ｍｇ（９６％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.０３（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、
２.７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
₂）、６.２７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，＝ＣＨ）、７.４０
（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ） 例７：

【００６２】

【化２５】

【００６３】１,１−ジブロモ−４−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ−３−メチル−１−ブテン（３−４）
１００ｍｇ（０.２０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２
ｍｌに７５℃下で１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液
０.３２ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１時
間撹拌した。飽和塩化アンモニア水１ｍｌを加えた。反
応溶液を室温にまでもどし、酢酸エチル１０ｍｌで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濾過濃縮し調製
ＴＬＣ（ヘキサン）にて精製を行い無色粘性液体の化合
物（ＩＩＩ−ａ）を５８ｍｇ（９０％）得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
２.０１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，≡ＣＨＨ）、２.６５
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.７＆９.
５Ｈｚ，ＣＨａＨ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.６＆９.
５Ｈｚ，ＣＨｂＨ）、７.４０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.
６８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ） 例８：（Ｒ）−（−）メチル ３−ｔ−ブチルジフェニ
ルシロキシ−２−メチルプロピオネート（３−６）

【００６４】

【化２６】

【００６５】（Ｒ）−（−）−メチル ３−ヒドロキシ
−２−メチルプロピオネート（３−５）（ＭＥＲＣＫ，
Ｃａｔ.Ｎｏ.８１８４２９）１ｇ（８.４６ｍｍｏｌ）
とイミダゾール６１３ｍｇ（９.０ｍｍｏｌ）を乾燥ジ
クロロメタン２０ｍｌに室温下で溶解させた。氷冷下で
ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド２.４７ｇ（９.
０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液１０ｍｌを滴下
した。滴下終了後反応溶液を室温下で撹拌した。ＴＬＣ
で原料の消失を確認した後、水洗し、硫酸ナトリウムで
有機層を乾燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）
で分離精製を行い無色液体の化合物（３−６）を２.７
５ｇ（９１.２％）得た。比旋光度［α］²² _D＝−１５.
７５°（ｃ＝１.１４６，ＣＨＣｌ₃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.０４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.１６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，ＣＨ₃）、２.７１
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
３.７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.８４（ｍ，１Ｈ，
ＣＨｂＨ）、７.４１（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６４
（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）例９：（Ｒ）−（−）−メチル ３
−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロピオ
ンアルデヒド（３−３′）

【００６６】

【化２７】

【００６７】（Ｒ）−（−）メチル ３−ｔ−ブチルジ
フェニルシロキシ−２−メチルプロピオネート（３−
６）３５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン２
ｍｌに溶解した。−７５℃で１Ｍ ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライドのヘキサン溶液１ｍｌ（１ｍｏｌ）
を滴下した。同温で１時間撹拌した後メタノール１.５
ｍｌを加え１０分撹拌した。次いで室温で３０分撹拌し
た。反応溶液をセライトを敷いたグラスフィルターで濾
過した。残渣は少量のジクロロメタンで洗浄し、先の濾
液と一緒にした後濃縮した。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝１９
／１）で分離精製を行い無色粘性液体の化合物（３−
３′）を２６０ｍｇ（７９.６％）得た。本品は−２０
℃に放置することにより結晶化した。比旋光度［α］¹⁰
_D＝−２１.８０°（ｃ＝０.１，ＣＨＣｌ₃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.０４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
２.５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.８４（ｄｄ，Ｊ＝６.
６＆１０.３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.９０（ｄｄ，
Ｊ＝５.１＆１０.３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、７.４１
（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝１.５＆７.
７Ｈｚ，４Ｈ，Ａｒ）、９.７６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＨＯ） 例１０：（Ｓ）−（＋）−１,１−ジブロモ−４−ｔ−
ブチルジフェニルシロキシ−３−メチル−１−ブテン
（３−４′）

【００６８】

【化２８】

【００６９】トリフェニルフォスフィン１２０７ｍｇ
（４.６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５ｍｌに溶解
させる。０℃下で四臭化炭素７６３ｍｇ（２.３ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液２ｍｌを滴下した。同温
で３０分撹拌した後、炭酸カリウム１０６ｍｇ（０.７
７ｍｍｏｌ）を結晶のまま加えた。さらに同温で３０分
撹拌し後室温にもどした。（Ｒ）−（−）−メチル ３
−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２−メチルプロピオ
ンアルデヒド（３−３′）２５０ｍｇ（０.７７ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液０.８ｍｌを室温下で滴
下し、滴下終了後１時間半撹拌した。精製水１ｍｌをゆ
っくり加え、さらにジクロロメタン１５ｍｌを加える。
これを飽和塩化アンモニア水で洗浄後硫酸ナトリウムで
有機層を乾燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝９／
１）で分離精製を行い無色粘性液体の化合物（３−
４′）を３６０ｍｇ（９６.９％）得た。比旋光度
［α］²¹ _D＝＋１２.８６°（ｃ＝１.８１，ＣＨＣ
ｌ₃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.０３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、
２.７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.
９＆９.９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.５７（ｄｄ，Ｊ
＝５.９＆９.９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、６.２７
（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７.４０（ｍ，
６Ｈ，Ａｒ）、７.６６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ） 例１１：（Ｓ）−（−）−４−ｔ−ブチルジフェニルシ
ロキシ−３−メチル−１−ブチン（ＩＩＩ−ａ′）

【００７０】

【化２９】

【００７１】（Ｓ）−（＋）−１,１−ジブロモ−４−
ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３−メチル−１−ブテ
ン（３−４′）６７０ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を乾燥
ＴＨＦ １５ｍｌに溶解させ−７５℃にまで冷却した。
１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液２.２ｍｌ（３.５２
ｍｍｏｌ）を同温で滴下し、次いで１時間撹拌した。飽
和塩化アンモニア水７ｍｌを加えた後反応溶液を室温に
もどした。酢酸エチル６０ｍｌで抽出し硫酸ナトリウム
で有機層を乾燥させた。濾過濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル＝１
９／１）で分離精製を行い無色液体の化合物（ＩＩＩ−
ａ′）を４０２ｍｇ（８９.７％）得た。比旋光度
［α］²³ _D＝２.４６°（ｃ＝０.５４，ＣＨＣｌ₃）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１.０６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）、１.２３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃）、
２.０２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ，≡ＣＨ）、２.３
５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３.５４（ｄｄ，Ｊ＝７.３＆
９.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨａＨ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝
５.９＆９.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨｂＨ）、７.４０（ｍ，
６Ｈ，Ａｒ）、７.６８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 一色 邦夫 神奈川県座間市南栗原２−２−17 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11ニューフ ジマンション701 Ｆターム(参考） 4C062 GG08 4H039 CA42

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル基またはフェニル置換Ｃ₁
   −Ｃ₄アルキル基を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、相互に
   独立して、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、場合により
   ベンゼン環において置換されていてもよいベンジル基、
   ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル基、Ｃ₁−Ｃ₆ア
   ルコキシメチル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基およびフェニル
   基からなる群より選ばれる基３個により置換されたシリ
   ル基、テトラヒドロピラニル基、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイル
   基またはベンゾイル基を示す、で表されるイソクマリン
   誘導体。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）におけるＲ₂およびＲ₃が水素原
   子である請求項１記載のイソクマリン誘導体。
3. 【請求項３】 式（Ｉ） 【化２】 式中、ＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル基またはフェニル置換Ｃ₁
   −Ｃ₄アルキル基を示し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、相互に
   独立して、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、場合により
   ベンゼン環において置換されていてもよいベンジル基、
   ベンズヒドリル基、トリフェニルメチル基、Ｃ₁−Ｃ₆ア
   ルコキシメチル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基およびフェニル
   基からなる群より選ばれる基３個により置換されたシリ
   ル基またはテトラヒドロピラニル基を示す、で表される
   イソクマリン誘導体の製造方法であって、不活性溶媒
   中、遷移金属錯体およびルイス酸の存在下で、式（Ｉ
   Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ₁′およびＲ₂′は水素原子が除外されること
   以外、式（Ｉ）におけるＲ₁およびＲ₂について定義した
   のと同義であり、そしてＴｆはトリフルオロメタンスル
   ホニル基である）で表される化合物を、式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したのと同義であ
   り、そしてＲ₃′は水素原子が除外されること以外、式
   （Ｉ）のＲ₃について定義したのと同義である）と反応
   させ、必要により、Ｒ₁′、Ｒ₂′およびＲ₃′を脱離さ
   せることを特徴とする方法。
4. 【請求項４】 式（Ｉ−ｂ） 【化５】 （式中、ＲおよびＲ₁は式（Ｉ）について定義したのと
   同義である）で表される化合物を不活性有機溶媒中で酸
   化反応に供することを特徴とする式（ＩＶ） 【化６】 （式中、ＲおよびＲ₁は上記と同じ）で表される化合物
   の製造方法。