JP2002528455A - 二環式窒素複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルを表わし、Ｒ²は、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級アルキルを表わし、Ｒ³は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニル又は低級シクロアルキル低級アルキルを表わす〕で示されるアミノ置換ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジノン類、並びに製薬上許容され得るその塩は、プロテインキナーゼ阻害剤であり、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、気管支肺疾患、皮膚疾患及び心血管疾患の治療若しくは予防、喘息、中枢神経系疾患若しくは糖尿病併発症の治療、又は移植外科手術後の移植片拒絶の防止に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、二環式窒素複素環化合物に関する。より詳しくは、本発明は、アミ
ノ置換ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジノン誘導体、その製造法、及び
それを含有する製剤調製物に関する。

【０００２】 本発明が提供するアミノ置換ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジノン誘
導体は、一般式（Ｉ）：

【０００３】

【化７】

【０００４】 〔式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、低級シクロアルキル又は低級シクロ
アルキル低級アルキルを表わし、

【０００５】 Ｒ²は、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール低級アルキル、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級
アルキルを表わし、

【０００６】 Ｒ³は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリール低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニ
ル又は低級シクロアルキル低級アルキルを表わす〕

【０００７】 で示される化合物、式（Ｉ）の塩基性化合物と酸との、製薬上許容され得る塩、
又は式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との、製薬上許容され得る塩である。

【０００８】 式（Ｉ）の化合物、及び前記のその塩は、タンパク質キナーゼ、特にＴ細胞チ
ロシンキナーゼであるｐ５６^lckの阻害剤である。したがって、炎症性疾患、免
疫疾患、腫瘍性疾患、気管支肺疾患、皮膚疾患及び心血管疾患の治療若しくは予
防、喘息、中枢神経系疾患若しくは糖尿病併発症の治療、又は移植外科手術後の
移植片拒絶の防止に用いることができる。

【０００９】 本明細書に用いられる限りで、単独でか、又は「アリール低級アルキル」、「
ヘテロアリール低級アルキル」及び「低級シクロアルキル低級アルキル」のよう
な組合せでの用語「低級アルキル」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原
子を有する、直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどを意味する。

【００１０】 用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合された、前記に定義された
とおりの低級アルキルを意味し、その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペ
ントキシなどである。

【００１１】 単独でか、又は「低級シクロアルキル低級アルキル」のような組合せでの、用
語「低級シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは４〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。

【００１２】 用語「低級シクロアルケニル」は、４〜７個の炭素原子を有するシクロアルケ
ニル基、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを意
味する。

【００１３】 単独でか、又は「アリール低級アルキル」のような組合せでの、用語「アリー
ル」は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボン酸
、カルボン酸エステル、ニトロ、アミノ、フェニルなど、特にハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ
及びフェニルで（これらの置換基は、同じであるか、又は異なってもよい）、か
つ／或いは式−Ｚ−ＮＲ⁴Ｒ⁵又は−Ｚ−ＯＲ⁶〔式中、Ｚは、スペーサー基を表
わし、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ個別に、水素若しくは低級アルキルを表わすか、
又はＲ⁴及びＲ⁵は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、硫黄及び酸素か
ら選ばれる１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により、低級アルキ
ル、低級アルコキシ及び／若しくはオキソで置換され、かつ／又は場合によりベ
ンズ縮合した、四、五若しくは六員の飽和若しくは部分不飽和のか、又は五若し
くは六員の芳香族の複素環の基を表わし、Ｒ⁶は、Ｈ又は低級アルキル、好まし
くはＨとして定義される〕で、場合によりモノ又はポリ置換された、フェニル若
しくはナフチル基を意味する。スペーサー基の例は、ｍが１、２、３又は４を意
味する−（ＣＨ₂）_m−、及びｎが２、３又は４を意味する−Ｏ（ＣＨ₂）_n−であ
る。−（ＣＨ₂）_m−鎖の炭素原子は、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ低
級アルキル若しくは低級アルキルオキシ低級アルキル（これらの置換基は、同じ
であるか、又は異なってもよい）で、モノ又はジ置換されていてよい。ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びインドリルは、Ｒ⁴及び
Ｒ⁵が、それらが結合する窒素原子とともに形成する、ヘテロシクリル基の例で
ある。したがって、用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチル、２−ヒドロ
キシフェニル、３−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオ
ロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−（２−アミノエチル）フェニル、
４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、４−（２−ジエチルアミノエトキシ）
フェニル、３−（２−フタルイミドエチル）フェニルなどのような基を包含する
。

【００１４】 単独でか、又は「ヘテロアリール低級アルキル」のような組合せでの、用語「
ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子
を有し、ベンズ縮合していてもよく、及び／又は前記に定義された「アリール」
と同様に置換されていてもよい、五若しくは六員の複素芳香族の基を意味する。
典型的なヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル
、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、イミダゾール、１，２，３−トリア
ゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、ピリミジン−
Ｎ−オキシド等である。

【００１５】 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００１６】 本発明が提供する化合物の好適な群は、一般式（Ｉａ）：

【００１７】

【化８】

【００１８】 〔式中、Ｒ¹⁰は、低級アルキル、アリール又はアリール低級アルキルを表わし、
Ｒ²⁰は、アリールを表わし、Ｒ³⁰は、水素、低級アルキル、アリール又はアリー
ル低級アルキルを表わす〕 で示されるものを含む。

【００１９】 式（Ｉａ）に属する好適な化合物は、一般式（Ｉai）：

【００２０】

【化９】

【００２１】 〔式中、Ｒ¹⁰¹は、アリールを表わし、Ｒ²⁰及びＲ³⁰は、前記に示した意味を有
する〕 を有する。

【００２２】 Ｒ¹⁰¹は、好ましくは、フェニルを表わす。Ｒ²⁰は、好ましくは、ハロフェニ
ル、特に２，６−ジクロロフェニルをあらわす。Ｒ³⁰は、好ましくは、上記に定
義された式−Ｚ−ＮＲ⁴Ｒ⁵の基で置換されたフェニルを表わす。

【００２３】 本発明が提供する化合物のもう一つの好適な群は、一般式（Ｉｂ）：

【００２４】

【化１０】

【００２５】 〔式中、Ｒ¹¹は、低級アルキルを表わし、Ｒ²¹は、アリールを表わし、Ｒ³¹は、
ヘテロアリール低級アルキルを表わす〕 で示されるものを含む。Ｒ¹¹は、好ましくは、イソプロピルを表わし、Ｒ²¹は、
好ましくは、ハロフェニルを表わす。

【００２６】 １−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（２，６−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンは、式（Ｉ）の特に好適な化合物である。

【００２７】 本発明のその他の代表的な化合物は、下記のものである：

【００２８】 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エト
キシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エト
キシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン、 １−ベンジル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エト
キシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔（３−ピリジル）メチル〕ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、 ３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−フェニル−７−〔
（４−ピリジル）アミノ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン、 ７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３−（２，６−ジ
フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン、 ３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エト
キシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン、及び ３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−〔２−シクロヘキセン−１（ＲＳ）−
イル〕−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−
ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。

【００２９】 その他の好適な化合物は、下記のものである：

【００３０】 １−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（２−ブロモ
フェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン、 １−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３，４−ジヒドロ
−３−（２，６−ジメチルフェニル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン、 ３−（２−ブロモフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕
アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル
〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、 １−〔３−（（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチル）フェニル〕−７−アニ
リノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、 １−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−３−（２−ブロモフェニル）−７
−（４−メトキシアニリノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン、 ７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔４−（
ヒドロキシメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン、 １−〔４−（アミノメチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（２−ブロモフェ
ニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン、 ７−アニリノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔
３−〔２−（メチルアミノ）エチル〕フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン、 ７−アニリノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔
３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン、 １−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（２，４−ジ
クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン、 ７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔
３−〔２−（メチルアミノ）エチル〕フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン、 １−〔４−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（２，４−ジ
クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン、 ３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エト
キシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フ
ェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、 ３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エト
キシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び
１−〔３−（１−アミノメチル−１−エチルプロピル）フェニル〕−３−（２，
６−ジクロロフェニル）−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。

【００３１】 本発明が提供する方法によれば、上記のアミノ置換ジヒドロピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジノン誘導体は、

【００３２】 （ａ）一般式（II）：

【００３３】

【化１１】

【００３４】 〔式中、Ｒ²及びＲ³は、上記に示した意味を有するが、存在するいかなるヒドロ
キシル、アミノ又はカルボン酸基も、保護された形態であってよく、Ｌは、ベン
ジルスルホニル又は低級アルカンスルホニルを意味する〕 で示される化合物を、一般式（III）：

【００３５】 Ｒ¹−ＮＨ₂ （III） 〔式中、Ｒ¹は、上記に示した意味を有するが、存在するいかなるヒドロキシル
、アミノ又はカルボン酸基も、保護された形態であってよい〕 で示されるアミンと反応させ、必要な場合は、反応生成物中に存在する保護され
たヒドロキシル、又は保護されたアミノ、又は保護されたカルボン酸基を、フリ
ーのヒドロキシル、又はフリーのアミノ、又はフリーのカルボン酸基へと変える
こと、或いは

【００３６】 （ｂ）Ｒ¹が水素を表わす式（Ｉ）の化合物の製造のために、Ｒ¹がアリールメチ
ルを意味する式（Ｉ）の化合物からアリールメチル基を離脱させること、及び

【００３７】 （ｃ）望みであれば、得られた式（Ｉ）の塩基性化合物を、酸との製薬上許容さ
れ得る塩へと変えるか、又は得られた式（Ｉ）の酸性化合物を、塩基との製薬上
許容され得る塩へと変えること によって製造される。

【００３８】 式（II）又は（III）の出発材料中に、すなわちアリール若しくはヘテロアリ
ール置換基Ｒ¹、Ｒ²及び／又はＲ³上に存在する、保護されたヒドロキシル、又
は保護されたアミノ、又は保護されたカルボン酸基は、慣用のいかなる保護され
たヒドロキシル、又は保護されたアミノ、又は保護されたカルボン酸基であるこ
ともできる。したがって、例えば、ヒドロキシル基は、エーテル、例えばメチル
エーテル、又はエステル、例えばエチルエステルの形態で保護することができる
。保護されたアミノ基に関しては、フタルイミドがそのような基の例である。保
護されたカルボン酸基の例は、エステル、例えばメチルエステルである。

【００３９】 本方法の実施態様（ａ）による、式（II）の化合物と式（III）のアミンとの
反応は、溶媒の存在又は不在下で実施することができる。溶媒を用いるときは、
それは、好都合には、ハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタン
又は１，２−ジクロロエタン、開放鎖エーテル、例えばジエチルエーテル又はジ
イソプロピルエーテル、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、場合により
、ハロゲン化された芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又は
クロロベンゼン、又はホルムアミド、例えばジメチルホルムアミドであることが
できる。適切には、反応は、約０〜約２００℃、好ましくは約１００〜約２００
℃の範囲内の温度で実施する。

【００４０】 式（II）の化合物と式（III）のアミンとを反応させることによって得られる
生成物中に存在する、保護されたヒドロキシル基、又は保護されたアミノ、又は
保護されたカルボン酸基の変換は、それ自体は公知である方法で実施することが
できる。したがって、例えば、メチルエーテルのようなエーテルは、臭化水素酸
による処理によって、ヒドロキシルへと変換することができ、エチルエステルの
ようなエステルは、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルミニウムア
ルカリ金属を用いて、ヒドロキシルへと変換することができる。やはり、例えば
、フタルイミド基は、ヒドラジン水和物による処理によって、アミノへと変換す
ることができる。次いで、エステル、例えばメチルエステルは、例えば、アルカ
リ金属水酸化物と反応させることによって、カルボン酸へと変換することができ
る。

【００４１】 Ｒ¹が本方法の実施態様（ｂ）によるアリールメチルを意味する、式（Ｉ）の
化合物からの、アリールメチル基、例えば４−メトキシベンジルのような低級ア
ルコキシベンジルの切断は、それ自体は公知である方法を用いて実施することが
できる。例えば、この切断は、好都合には高い温度、好ましくは反応混合物の還
流温度で、トリフルオロ酢酸を用いて実施することができる。

【００４２】 塩基性である式（Ｉ）の化合物は、無機酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸
のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸、又は有機酸、例えば、ギ酸
、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−トルエ
ンスルホン酸などとの塩を形成することができる。酸性である式（Ｉ）の化合物
は、塩基、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属、又は有機アミンのような金
属若しくはアミンとの塩を形成することができる。陽イオンとして用いられる金
属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切
なアミンは、エチレンジアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンな
どである。本方法の実施態様（ｃ）によれば、これらの塩は、それ自体は公知で
ある方式で、形成かつ単離することができる。酸との式（Ｉ）の塩基性化合物の
塩が好ましい。

【００４３】 式（II）の出発材料は、新規であり、やはり本発明の目的を形成する。それら
は、下記の図式Ｉ〔式中、Ｒ²及びＲ³は、上記の条件の下で、上記に示した意味
を有し、Ｒ⁷は、低級アルキル又はベンジルを表わす〕に例示したとおりに製造
することができる。

【００４４】

【化１２】

【００４５】 図式Ｉについて述べると、第一段階で、式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物
と反応させて、式（VI）の化合物を得る。この反応は、好都合には、反応条件下
で不活性である溶媒、好ましくは、ハロゲン化脂肪族炭化水素、特にジクロロメ
タン、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素、開放鎖若しくは環状のエー
テル、ホルムアミド、又は低級アルカノール中で実施する。適切には、この反応
は、約−２０〜約１２０℃で実施する。

【００４６】 次の段階は、式（VII）のアルコールを得るための式（VI）の化合物の還元を
含む。この還元は、水素化アルミニウムリチウムを用いて、それ自体は公知であ
る方式で、例えば、還元の条件下で不活性である溶媒、好ましくは開放鎖又は環
状のエーテル、特にテトラヒドロフラン中で、約−２０〜約７０℃、好ましくは
約０℃〜室温で実施する。

【００４７】 次の段階での式（VII）のアルコールの酸化は、式（VIII）のカルボキシアル
デヒドを生じる。この酸化は、二酸化マンガンにより、それ自体は公知である方
式で、好都合には、酸化反応条件下で不活性である溶媒、好ましくは、ハロゲン
化脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、又は場合によりハロゲン化された芳香
族炭化水素中で実施する。適切には、酸化は、約０〜約６０℃で実施する。

【００４８】 次の段階での、式（VIII）のカルボキシアルデヒドと式（IX）のアミンとの反
応は、式（Ｘ）の化合物を生じる。この反応は、酸、例えば芳香族スルホン酸、
好ましくは４−トルエンスルホン酸の存在下で、反応の際に形成される水の共沸
除去により実施してよい。好都合には、反応は、反応条件下で不活性である溶媒
、好ましくは、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素、特にトルエン中で
、約７０〜約１５０℃の温度、特に溶媒の還流温度で実施する。

【００４９】 次の段階は、式（XI）の化合物を得るための式（Ｘ）の化合物の還元を含む。
この還元は、ホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又はトリアセ
トキシホウ水素化ナトリウムを用いて、それ自体は公知である方式で実施する。
好ましくは、式（Ｘ）の化合物は精製せず、それを製造した反応混合物を濃縮し
、得られた濃縮物を、還元の条件下で不活性である溶媒、好ましくは開放鎖若し
くは環状のエーテル、特にテトラヒドロフラン、又は場合によりハロゲン化され
た芳香族炭化水素若しくは低級アルカノールに溶解し、次いで、上記の還元剤を
加える。この還元は、適切には、約０〜約１００℃、好ましくは約２５℃で実施
する。

【００５０】 式（XI）の化合物の環化は、式（XII）の化合物を生じる。この環化は、ホス
ゲン又はクロロギ酸トリクロロメチルとの反応によって、それ自体は公知である
方式で、好都合には第三級有機塩基、好ましくはトリ（低級アルキル）アミン、
特にトリエチルアミンの存在下で、かつ反応の条件下で不活性である溶媒、好ま
しくは開放鎖又は環状のエーテル、特にテトラヒドロ中で、ホスゲン又はトリク
ロロメチル＝クロロホルマートとの反応によって実施する。 ホスゲン、そして反応生成物（Ｒ³が、式−（ＣＨ₂）_m−Ｃｌ（ｍは上記に示
した意味を有する）で示される基で置換されたアリールを意味する、式（XII）
又は（II）に相当する化合物）を、フタルイミドのアルカリ金属塩、好ましくは
カリウム塩で処理すること。

【００５１】 更に、Ｒ¹〜Ｒ³のいずれかが、基Ｚ−ＮＲ⁴Ｒ⁵で置換されたアリールを含む、
図式Ｉの式（XII）の化合物、式（II）の出発材料、又は式（Ｉ）の化合物は、
Ｚ−ＯＨで置換された対応する化合物から、標準的方法、例えばメタンスルホネ
ート又はトルエンスルホネートとしての活性化、及びアミンＨＮＲ⁴Ｒ⁵との反応
、又はミツノブ条件下でのＨＮＲ⁴Ｒ⁵との反応によって製造してよい。

【００５２】 Ｒ¹〜Ｒ³のいずれかが、含窒素へテロアリール基を含むときは、この方法は、
Ｎオキシド形成へと導き得る。Ｎオキシドは、標準的方法、例えばトリフェニル
ホスフィンとの反応によって、遊離Ｎ化合物へと変換することができる。

【００５３】 図式Ｉの式（VI）の、Ｒ³が水素を表わす化合物の製造のための、これに代わ
る手順では、式（XIV）：

【００５４】

【化１３】

【００５５】 で示される４−アミノ−２−メルカプトピリミジン−５−カルボン酸エチルを、
一般式（XV）：

【００５６】 Ｒ⁷−Ｌ （XV） 〔式中、Ｒ⁷は、上記に示した意味を有し、Ｌは、構造（XIII）について示した
のと同じ意味を有する〕 で示される化合物と反応させることができる。

【００５７】 式（XIV）の化合物と式（XV）の化合物との反応は、好都合には、反応条件下
で不活性である溶媒、好ましくはケトン、特にアセトン、ハロゲン化された脂肪
族炭化水素、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素、開放鎖若しくは環状
のエーテル、又はホルムアミド中で実施する。適切には、反応は、約−２０〜約
１００℃、好ましくは約２０℃で実施する。

【００５８】 上記の（IV）、（XIII）、（XIV）及び（XV）の化合物は、公知化合物である
か、又は公知化合物の類似体である。式（IV）の化合物は、Ｒ⁷がメチルである
場合は、Sigma-Aldrich Company Ltd.から商業的に入手できるか、又はＲ⁷がベ
ンジルである場合は、Peters, E.ら〔J. Amer. Chem. Soc., 64, 794-795, 1942
〕が記載したとおりに合成し得る。化合物（XIV）は、Lancaster Synthesis Ltd
.から商業的に入手できる。式（XIII）及び（XV）の化合物は、例えば、Ｌが、
ヨウ化メチル及びエチル若しくは臭化ベンジルのようにハロゲンであるときは、
Sigma-Aldrich Company Ltd.から商業的に入手できるか、又はＬが、メタンスル
ホン酸ｎ−ブチル又は４−トルエンスルホン酸エチルのようにスルホナートであ
るときは、Lancaster Synthesis Ltd.から商業的に入手できる。

【００５９】 上記の式（III）、（Ｖ）及び（IX）のアミンの出発材料は、公知化合物、又
は公知化合物の類似体でない限りは、公知化合物と同様にしてか、又は下記の実
施例に例示したとおりにして製造することができる。とりわけ、式（III）、（
Ｖ）及び（IX）の化合物は、例えば、Sigma-Aldrich Company Ltd.若しくはLanc
aster Synthesis Ltd.から商業的に入手できるか、又は実施例１、１５、１６、
２７、３７、５７、６１、６３、７７、８４及び８５に例示したような、標準的
方法によって合成し得る。一般に、芳香族及びヘテロ芳香族アミンは、例えば、
対応するニトロ化合物から、例えばラネーニッケルによる還元によってか、又は
接触水素化によって製造することができる。そうして、ニトロ化合物は、芳香族
又はヘテロ芳香族化合物のニトロ化によって製造し得る。芳香族又はヘテロ芳香
族の基を有するものを包含する、アルキルアミンは、例えば、離脱基を有する対
応する化合物を、公知の方法によってアミンへと変換できる、アンモニア、又は
アジドのような基と反応させることによって製造することができる。そのような
離脱基の例は、スルホネート（これは、対応するアルコールから製造される）、
又はハロゲン化物である。これに代えて、アルキルアミンは、シアノ化合物から
も還元によって製造し得る。したがって、アミンは、例えば、商業的に入手でき
るアルコール、ハロゲン化物及びニトリルから入手できる。

【００６０】 図式Ｉの式（XI）の中間体は、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁷が上記に示した意味を有する
、図式IIに例示したように製造してもよい。Ｒ⁸は、エチル又は４−メトキシベ
ンジルのいずれかである。

【００６１】

【化１４】

【００６２】 図式IIに関しては、第一段階で、式（IV）の化合物を、約０℃ないしほぼ室温
の温度で、エタノール中でナトリウムエトキシドとか、又はテトラヒドロフラン
中で４−メトキシベンジルアルコールのナトリウム塩と反応させて、式（XVI）
の化合物を得る。

【００６３】 次の段階で、式（XVI）の化合物を式（XVII）のアルコールへと還元する。反
応は、水素化アルミニウムジイソブチル又は水素化アルミニウムリチウムにより
、それ自体は公知である方式で、反応条件下で付活性である溶媒、好ましくはハ
ロゲン化された脂肪族炭化水素、特にジクロロメタン、又は開放鎖若しくは環状
のエーテル、特にテトラヒドロフラン中で実施する。適切には、反応は、約−７
８℃ないしほぼ室温の温度で実施する。

【００６４】 式（XVII）のアルコールの酸化は、式（XVIII）のカルボキシアルデヒドを生
じる。この酸化は、二酸化マンガンにより、それ自体は公知である方式で、好都
合には、酸化条件下で不活性である溶媒、好ましくはハロゲン化された脂肪族炭
化水素、特にジクロロメタン、又は場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素
中で実施する。適切には、酸化は、約０〜約６０℃で実施する。

【００６５】 次の段階での、式（IX）のアミンとの式（XVIII）のカルボキシアルデヒドの
反応は、式（XIX）の化合物を生じる。この反応は、酸、例えば芳香族スルホン
酸、好ましくは４−トルエンスルホン酸の存在下で、反応の際に形成される水の
共沸除去により実施してよい。好都合には、反応は、反応条件下で不活性である
溶媒、好ましくは、場合によりハロゲン化された芳香族炭化水素、特にトルエン
中で、約７０〜約１５０℃の温度、特に溶媒の還流温度で実施する。

【００６６】 次の段階は、式（XX）の化合物を得るための式（XIX）の化合物の還元を含む
。この還元は、ホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又はトリア
セトキシホウ水素化ナトリウムを用いて、それ自体は公知である方式で実施する
。好ましくは、式（XIX）の化合物は精製せず、それを製造した反応混合物を濃
縮し、得られた濃縮物を、還元の条件下で不活性である溶媒、好ましくは開放鎖
若しくは環状のエーテル、特にテトラヒドロフラン、又は場合によりハロゲン化
された芳香族炭化水素若しくは低級アルカノールに溶解し、次いで、上記の還元
剤で処理する。これに代えて、式（XIX）の化合物を含有する反応混合物を、濃
縮せずに、還元の条件下で不活性である溶媒、好ましくは開放鎖若しくは環状の
エーテル、特にテトラヒドロフラン、又は場合によりハロゲン化された芳香族炭
化水素若しくは低級アルカノール中の上記の還元剤の一つの溶液に加えてもよい
。

【００６７】 エーテル切断の段階では、式（XX）の化合物を、Ｒ⁸がエチルの場合は、濃硫
酸と、又はＲ⁸が４−メトキシベンジルの場合は、トリフルオロ酢酸と反応させ
て、式（XXI）のピリドンを得る。反応は、試薬を溶媒として用いて実施する。
硫酸の場合は、反応は、約１２０℃で、またトリフルオロ酢酸の場合は、その還
流温度で実施する。

【００６８】 次の段階での、オキシ塩化リンとの式（XXI）の化合物の反応は、式（XXII）
の化合物を与える。反応は、オキシ塩化リンを溶媒として用いて、約１００℃の
温度で実施する。

【００６９】 式（XXII）の塩化物は、式（Ｖ）の化合物と反応させて、中間体（XI）を得る
。反応は、溶媒の存在又は不在下で実施することができる。溶媒を用いるときは
、好都合には、ハロゲン化された脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタン若しく
は１，２−ジクロロエタン、開放鎖エーテル、例えばジエチルエーテル若しくは
ジソプロピルエーテル、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、場合により
ハロゲン化された炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン若しくはクロ
ロベンゼン、又はホルムアミド、例えばジメチルホルムアミドであることができ
る。反応は、塩基、特に第三級アミン、例えばジエチルアニリンの存在下で実施
する。適切には、反応は、約０〜約２００℃、好ましくは約１００〜約２００℃
の範囲の温度で実施する。

【００７０】 上記に述べたとおり、式（Ｉ）の化合物、酸との製薬上許容され得る式（Ｉ）
の塩基性化合物の塩、及び塩基との製薬上許容され得る式（Ｉ）の酸性化合物の
塩は、すべて、Ｔ細胞活性化を下向調節して免疫抑制へと導き、炎症を減少させ
ることになる、Ｔ細胞チロシンキナーゼｐ５６^lckの阻害剤である。そのため、
本発明の化合物は、様々な疾病の際に生じる炎症状態に対抗するのに用いること
ができる、抗炎症剤であるとともに、例えば、移植療法の際の移植片拒絶を防止
するために用いることができる、免疫抑制剤でもある。この活性は、下記の試験
手順を用いて、立証することができる。

【００７１】 ０．１％トリトンＸ−１００中及び２５mMＨＥＰＥＳ緩衝液（pH７．５）中の
、ヒト組換えｐ５６^lck、１０mMのＭｎＣｌ₂、１０μMのＡＴＰ、０．２mMのバ
ナジン酸ナトリウム、２０μMのペプチド基質 （AlaGluGluGluIleTyrGlyGluPheGluAlaLysLysLysLys）、 〔γ−³³Ｐ〕ＡＴＰ（１，０００〜２，０００cpm/pmol）を含有する反応混合物
（２５μl）を、３０℃で６０分間温置し、次いで、２％オルトリン酸の添加に
よって、反応を停止する。放射性標識化したペプチドを、ミリポアマルチスクリ
ーンのホスホセルロース陽イオン交換ペーパーフィルター越しの濾過によって、
未反応〔γ−³³Ｐ〕ＡＴＰから分離する。結合したペプチドを、０．５％オルト
リン酸で洗浄し、取り込まれた放射能を、シンチレーション分光測定によって決
定する。

【００７２】 試験化合物のそれぞれの濃度での酵素遮断の度合いを、下記の公式から算出す
る：

【００７３】 ｛〔取り込まれたＣＰＭ（＋試験化合物＋酵素）〕／〔取り込まれたＣＰＭ
（−試験化合物＋酵素）〕｝×１００

【００７４】 ＩＣ₅₀値は、上記の試験条件下で、プロテインキナーゼで誘導された、放射性
標識の取込みを５０％低下させる、試験化合物の濃度である。

【００７５】 １−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（２，６−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンは、上記の試験で０．０３nMというＩＣ₅₀を有する。それ以上の
実施例を、下記の表に示す。 実施例の化合物 ＩＣ₅₀（nM） １ １０ ７ ０．６ １０ １９ ２２ ２６５ ５０ ６ ６３ １７ ８２ ０．４ ８５ ７

【００７６】 式（Ｉ）の化合物、酸との製薬上許容され得る式（Ｉ）の塩基性化合物の塩、
及び塩基との製薬上許容され得る式（Ｉ）の酸性化合物の塩は、例えば製剤調製
物の形態での、特に炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、気管支肺疾患、皮膚疾
患及び心血管疾患の治療若しくは予防、喘息、中枢神経系疾患若しくは糖尿病併
発症の治療、又は移植外科手術後の移植片拒絶の防止のための、医薬として用い
ることができる。該製剤調製物は、腸管経由で、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠
、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液、エマルション若しくは懸濁液の形態で、
経口的にか、例えば経鼻噴霧剤の形態で、経鼻的にか、又は例えば座薬の形態で
、経直腸的に投与することができる。しかしながらそれらは、非経口的に、例え
ば注射溶液の形態で投与されてもよい。

【００７７】 式（Ｉ）の化合物、及び上記の製薬上許容され得るその塩は、製剤調製物の製
造のための、製薬上不活性である有機又は無機担体とともに加工することができ
る。乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩
などは、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための、
そのような担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適する担体は
、例えば植物油、ろう、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであるが、活性成
分の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常、担体は全く必要とし
ない。溶液及びシロップ剤の製造に適する担体は、例えば、水、ポリオール、シ
ョ糖、転化糖、グルコースなどである。坐薬に適する担体は、例えば、天然又は
硬化油、ろう、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

【００７８】 この製剤調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着
色剤、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、遮蔽剤又は酸化防止剤を含有す
ることもできる。また、式（Ｉ）の化合物、及び上記の製薬上許容され得るその
塩以外の、治療上価値ある物質を含有することもできる。

【００７９】 式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容され得るその塩を、適合できる製剤担体と
ともに含有する医薬も、そのような医薬を製造する方法と同様に、本発明の目的
であって、該方法は、１種類又はそれ以上のこれらの化合物もしくはその塩、及
び望みであれば、治療上価値ある１種類又はそれ以上の物質を、適合できる製剤
担体と一緒に生薬投与形態にする工程を含む。

【００８０】 上記のとおり、式（Ｉ）の化合物、及び上記の製薬上許容され得るその塩は、
本発明によれば、治療活性を有する物質として、特に抗炎症剤としてか、又は移
植外科手術後の移植片拒絶の防止のために用いることができる。投与量は、幅広
い限度内で変えることができ、当然、特定の各症例における個別的必要条件に適
合させることになる。一般的には、成人への投与の場合、好都合な日次投与量は
、約０．１〜約１００mg/kg、好ましくは約０．５〜約５mg/kgであると思われる
。日次投与量は、単一用量としてか、又は分割された用量で投与してよく、加え
て、上記に参照された上限投与量は、指示すべきであると判明したときは、超え
てもよい。

【００８１】 最後に、式（Ｉ）の化合物、及び上記の製薬上許容され得るその塩を、特に炎
症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、気管支肺疾患、皮膚疾患及び心血管疾患の治
療若しくは予防、喘息、中枢神経系疾患若しくは糖尿病併発症の治療、又は移植
外科手術後の移植片拒絶の防止のための、医薬の製造のために用いることも、本
発明の目的である。

【００８２】

【実施例】

下記の実施例は、本発明をより詳しく例示するが、その対象範囲をいかなる方
式でも限定しようとするものではない。

【００８３】 実施例１ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２．５５
g（６．６mmol）、及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン７g（
３４mmol）の混合物を、１８０℃に３５分間加熱し、次いで冷却した。残渣を、
初めにジクロロメタン中５％のメタノール、次いでジクロロメタン／メタノール
／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマト
グラフィーに付した。生成物含有画分を併せ、蒸発させた。残渣を、トルエンと
ともに蒸発させ、次いでジクロロメタン１５０mlに溶解した。溶液を、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液１００mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て、未精製生成物１．１８g（３５％）を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルか
らの晶出による精製によって、純粋な３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−
〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１
−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、融点が１２
３〜１２４℃の白色固体として得た。

【００８４】 出発材料として用いた３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンは、下記のとおりに製造した：

【００８５】 （ａ）ジクロロメタン２５０ml中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５
−カルボン酸エチル２０g（８６mmol）の溶液を０℃に冷却し、エタノール中３
３％のメチルアミンの溶液３５ml（２８１mmol）を徐々に投与した。３０分間攪
拌した後、水１５０mlを加え、相を分離させた。有機相を、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、４−メチルアミノ−２−メチ
ルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル１９g（９７％）を、白色固体として
得た。

【００８６】 （ｂ）水素化アルミニウムリチウム９g（２３７mmol）を乾テトラヒドロフラン
３００ml中で攪拌し、乾テトラヒドロフラン３００ml中の４−メチルアミノ−２
−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル３４g（１４３mmol）の溶液を
滴下し、１５分間放置した。混合物を、氷中で冷却し、水１８mlを注意深く滴下
した。２Mの水酸化ナトリウム溶液３６ml、次いで水１８mlを滴下した。得られ
た懸濁液を、室温で１７時間攪拌し、次いで濾過した。フィルター残渣を、酢酸
エチルそれぞれ１００mlで２回洗浄し、併せた濾液及び洗液を、減圧下で蒸発さ
せた。残渣をジクロロメタン／ヘキサン（２：１）２００mlに懸濁させ、固体を
、濾取し、乾燥して、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタ
ノール２３．５g（８６％）を黄色の固体として得た。

【００８７】 （ｃ）４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２０g（
１０８mmol）を、ジクロロメタン１リットル中で攪拌し、二酸化マンガン８７g
（１mol）を加えた。得られた懸濁液を、２４時間攪拌し、次いで濾過助剤越し
に濾過した。フィルター残渣をジクロロメタン１００mlで洗浄し、併せた濾液及
び洗液を、減圧下で蒸発させて、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン
−５−カルボキシアルデヒド１５．８g（８０％）を白色固体として得た。

【００８８】 （ｄ）トルエン７０ml中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−
カルボキシアルデヒド６g（３２．８mmol）、２，６−ジクロロアニリン５．５g
（３３．９mmol）及び４−トルエンスルホン酸１g（５．３mmol）の混合物を、
水の共沸除去により還流下で１７時間加熱した。混合物を、約１０mlの体積まで
減圧下で濃縮し、次いでエタノール１２０mlを加えた。得られた懸濁液を、７５
℃に加熱し、１５分間にわたって、ホウ水素化ナトリウムのペレット６．２g（
１６０mmol）を加えた。混合物を、更に１５分間攪拌し、室温まで冷却した。溶
媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、２Mの水酸化ナトリウム溶液２００ml、及び酢
酸エチル２００mlの混合物中で１時間攪拌した。相を分離させ、有機相を、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液の減圧下での蒸発、及び残渣の、ジエ
チルエーテル／ヘキサン（３：７）を溶離に用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーによって、５−（２，６−ジクロロフェニル）アミノメチル−４−メチルアミ
ノ−２−メチルチオピリミジン５．２g（４８％）を白色固体として得た。

【００８９】 （ｅ）テトラヒドロフラン１００ml中のホスゲン（トルエン中２０％の溶液；２
３mmol）１２mlの氷冷した攪拌溶液に、テトラヒドロフラン８０ml中の５−（２
，６−ジクロロフェニル）アミノメチル−４−メチルアミノ−２−メチルチオピ
リミジン５g（１５．２mmol）及びトリエチルアミン４ml（２９mmol）の溶液を
滴下した。１時間攪拌した後、混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ml
を加え、相を分離させた。水相をテトラヒドロフラン１００mlで抽出し、併せた
有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して
、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１
−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４．８g（８９
％）を白色固体として得た。

【００９０】 （ｆ）ジクロロメタン２００ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メ
チルチオ−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン５g（１４．１mmol）の溶液を氷冷し、３−クロロ過安息香酸
１０g（２８．９mmol）を加えた。混合物を室温で１７時間攪拌し、次いでジメ
チルスルホキシド２mlを加え、１０分間放置した。次いで、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液１００mlを加え、相を分離させた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過した。濾液の減圧下での濃縮によって、３−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５g（９２％）を白色固体として得た。

【００９１】 出発材料として用いた４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリンは、
下記のとおりに製造した：

【００９２】 （ｉ）エタノール５００ml中の４−ニトロフェノール２７．８g（０．２mol）の
溶液に、ナトリウムエトキシド１５g（０．２２mol）を加えた。室温で３０分攪
拌下後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留した黄色の固体を、キシレン１６０ml
及び水３０mlの混合物中で攪拌し、次いで炭酸カリウム４１．４g（０．３mol）
及び塩酸２−ジエチルアミノエチル＝クロリド３４．４g（０．２mol）を加えた
。混合物を、還流下で１７時間加熱し、熱いうちに濾過した。フィルター残渣を
熱キシレンで洗浄し、併せた濾液及び洗液を減圧下で蒸発させた。残渣の高真空
下での蒸留によって、４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕ニトロベンゼン
３１．４g（６６％）を液体として得た。

【００９３】 （ii）エタノール５０ml中の４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕ニトロベ
ンゼン５g（２１mmol）の溶液を、１０％炭素担持パラジウム１００mg上で、室
温、大気圧下で水素化した。４時間後、懸濁液を濾過助剤越しに濾過し、濾液を
減圧下で蒸発させて、４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン４g（
９２％）を油として得た。

【００９４】 実施例２ ３−（２−クロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１
−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（０．
３１mmol）、及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン３００mg（
１．４mmol）の混合物を、１８０℃で３０分間加熱し、次いで冷却した。残渣を
、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を溶離に用
いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を併せ、蒸
発させた。残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次いでジクロロメタン４０mlに
溶解した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発させて、３−（２−クロロフェニル）−７−〔４−〔２−（
ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２０mg（１５％）を、融点が１
５０〜１５１℃の白色固体として得た。

【００９５】 出発材料として用いた３−（２−クロロフェニル）−７−メタンスルホニル−
３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オンは、２，６−ジク
ロロアニリンに代えて２−クロロアニリンを用い、実施例１（ａ）〜（ｆ）に記
載したのと同様にして製造した。

【００９６】 実施例３ ３−フェニル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（０．３１mmol）、及
び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン３００mg（１．４mmol）の
混合物を、１７０〜１８０℃で１０分間加熱し、次いで冷却した。残渣を、ジク
ロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を溶離に用いた、
シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を併せ、蒸発させ
た。残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次いでジクロロメタン４０mlに溶解し
た。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留した固体を、シクロヘキサン／酢酸エチルか
らの晶出によって精製して、３−フェニル−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ
）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１４mg（１０％）を、融点が１４１〜１４４℃
の白色固体として得た。

【００９７】 出発材料として用いた３−フェニル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンは、下記
のとおりに製造した：

【００９８】 （ａ）トリアセトキシホウ水素化ナトリウム３５０mg（１．６mmol）、次いで酢
酸０．１ml（１．７mmol）を、１，２−ジクロロエタン５ml中の４−メチルアミ
ノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル２００mg（１．１mmol）
及びアニリン１１０mg（１．２mmol）の混合物に加えた。２．５時間後、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液２５mlおよびジクロロメタン２０mlを加えた。相を分離さ
せ、水相をジクロロメタン２５mlで２回洗浄した。併せた有機溶液を、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサ
ン（１：１）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生
成物画分を併せ、蒸発させて、５−フェニルアミノメチル−４−メチルアミノ−
２−メチルチオピリミジン２１８mg（７６％）を白色固体として得た。

【００９９】 （ｂ）ジオキサン１５ml中の５−フェニルアミノメチル−４−メチルアミノ−２
−メチルチオピリミジン２００mg（０．７７mmol）及びトリエチルアミン０．２
ml（１．４mmol）の混合物を、ジオキサン１０ml中のトリクロロメチル＝クロロ
ホルマート１５０mg（０．７９mmol）の氷冷溶液に滴下した。次いで、混合物を
室温まで暖めた。更に１０分後、混合物を蒸発させた。ジクロロメタン４０mlお
よび飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlを残渣に加えた。相を分離させ、ジクロ
ロメタン相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−フェニ
ル−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン１６２mg（７４％）を白色固体として得た。

【０１００】 （ｃ）ジクロロメタン２０ml中の３−フェニル−７−メチルチオ−３，４−ジヒ
ドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１６０
mg（０．５６mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（水中５０重量％）４００
mg（１．１６mmol）を加えた。３時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ml及
びジクロロメタン２０mlを加え、相を分離させた。有機相を、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて、３−フェニル−７−メタンスルホニル
−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン１６５mg（９３％）を白色固体として得た。

【０１０１】 実施例４ ３−シクロヘキシル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチル
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（０．３１mmol
）、及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン４００mg（１．９mm
ol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次いで冷却した。残渣を、ジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を溶離に用いた、シ
リカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を併せ、蒸発させた
。残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次いでジクロロメタン４０mlに溶解した
。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中で摩砕し、濾取し、乾燥して
、３−シクロヘキシル−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリ
ノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン２５mg（１８％）を、融点が９０〜９２℃の白色固体として得た。

【０１０２】 出発材料として用いた３−シクロヘキシル−７−メタンスルホニル−３，４−
ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンは
、下記のとおりに製造した：

【０１０３】 （ａ）メタノール１０ml中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５
−カルボキシアルデヒド２００mg（１．１mmol）及びシクロヘキシルアミン２０
０mg（２．０２mmol）の混合物を、タイプ４Ａの分子ふるい５００mg上に３日間
放置した。溶液を、ふるいから傾瀉し、ホウ水素化ナトリウム１００mg（２．７
mmol）を区分してこれに加えた。３０分後、混合物を蒸発させ、酢酸エチル６０
ml及び２Mの水酸化ナトリウム水溶液６０mlを残渣に加えた。相を分離させ、有
機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、５−シクロヘキシ
ルアミノメチル−４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン２４５mg（８５
％）を無色の油として得た。

【０１０４】 （ｂ）テトラヒドロフラン１０ml中の５−シクロヘキシルアミノメチル−４−メ
チルアミノ−２−メチルチオピリミジン２１０mg（０．７９mmol）及びトリエチ
ルアミン０．２mlの混合物を、テトラヒドロフラン５ml中のホスゲン（トルエン
中２０％の溶液）０．５ml（０．９６mmol）の氷冷溶液に滴下した。１時間後、
塩化アンモニウム水溶液１５ml及びテトラヒドロフラン１０mlを、得られた混合
物に加えた。相を分離させた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、次いで蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン（３：２）を溶離に
用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を、併せ、
蒸発させて、３−シクロヘキシル−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１−メ
チルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１２０mg（５２％）
を白色固体として得た。

【０１０５】 （ｃ）ジクロロメタン１０ml中の３−シクロヘキシル−７−メチルチオ−３，４
−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１００mg（０．３４mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（水中５０重量％）
２５０ml（０．７４mmol）を与えた。３時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３
０ml及びジクロロメタン２０mlを加え、相を分離させた。有機相を、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、次いで蒸発させて、３−シクロヘキシル−７−メタ
ンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン１６５mg（９３％）を白色固体として得た。

【０１０６】 実施例５ ３−tert−ブチル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５０mg（０．８３mmol）
、及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン６００mg（２．９mmol
）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次いで冷却した。残渣を、ジクロロ
メタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を溶離に用いた、シリ
カゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を併せ、蒸発させた。
残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次いでジクロロメタン３０mlに溶解した。
溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液２０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサン中で摩砕し、濾取し、乾燥して、３−
tert−ブチル−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３
，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン７０mg（２１％）を、融点が１３０℃の乳白色固体として得た。

【０１０７】 出発材料として用いた、３−tert−ブチル−７−メタンスルホニル−３，４−
ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンは
、下記のとおりに製造した：

【０１０８】 （ａ）メタノール１０ml中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５
−カルボキシアルデヒド２００mg（１．１mmol）及びtert−ブチルアミン０．２
３ml（２．１８mmol）の混合物を、タイプ４Ａの分子ふるい５００mg上に３日間
放置した。溶液を、ふるいから傾瀉し、ホウ水素化ナトリウム１００mg（２．７
mmol）を区分してこれに加えた。３０分後、混合物を蒸発させ、酢酸エチル２０
ml及び２Mの水酸化ナトリウム水溶液２０mlを残渣に加えた。相を分離させ、有
機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、５−tert−ブチル
アミノメチル−４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン２４０mg（９２％
）を白色固体として得た。

【０１０９】 （ｂ）テトラヒドロフラン５ml中の５−tert−ブチルアミノメチル−４−メチル
アミノ−２−メチルチオピリミジン２４０mg（０．７９mmol）及びトリエチルア
ミン０．２８mlの混合物を、テトラヒドロフラン５ml中のホスゲン（トルエン中
２０％の溶液）１ml（１．９２mmol）の氷冷溶液に滴下した。１時間後、塩化ア
ンモニウム水溶液３０ml及びテトラヒドロフラン２０mlを、得られた混合物に加
えた。相を分離させた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次い
で蒸発させて、３−tert−ブチル−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１−メ
チルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２２０mg（８３％）
を白色固体として得た。

【０１１０】 （ｃ）ジクロロメタン２０ml中の３−tert−ブチル−７−メチルチオ−３，４−
ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２
２０mg（０．８３mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（水中５０重量％）５
７０ml（１．６６mmol）を与えた。１８時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液０
．２ml及びジクロロメタン２０mlを加え、相を分離させた。有機相を、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液２０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次
いで蒸発させて、３−tert−ブチル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ
−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５０mg（
１００％）を白色固体として得た。

【０１１１】 実施例６ ３−シクロペンチル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチル
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０．６５mmol
）、及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン３００mg（１．４mm
ol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次いで冷却した。残渣を、ジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を溶離に用いた、シ
リカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を併せ、蒸発させた
。残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次いでジクロロメタン３０mlに溶解した
。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、逆相高性能液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）によって精製した。移動相は、水／０．１％トリフルオロ酢酸（Ａ）及
びアセトニトリル／０．０７％トリフルオロ酢酸（Ｂ）であり；勾配は、２０分
にわたる５〜９５％のＢであり；生成物を、波長の紫外線検出器を用いて２１５
nmで検出した。生成物含有画分を凍結乾燥して、３−シクロペンチル−７−〔４
−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メ
チルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２０mg（７％）を、融点が８９℃の白色固体として得た。

【０１１２】 出発材料として用いた３−シクロペンチル−７−メタンスルホニル−３，４−
ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンは
、実施例５の（ａ）〜（ｃ）に記載したのと同様にして、tert−ブチルアミンに
代えて、シクロペンチルアミンを用いて製造した。

【０１１３】 実施例７ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１２０
mg（０．２７mmol）、及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン３
７０mg（１．８mmol）の混合物を、１８０℃で４０分間加熱し、次いで冷却した
。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を
溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を
併せ、蒸発させた。残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次いでジクロロメタン
５０mlに溶解した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／酢酸
エチルからの晶出によって精製して、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−
〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１
−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１０mg（６％
）を、融点が１６２〜１６３℃の乳白色固体として得た。

【０１１４】 出発材料として用いた３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンは、下記のとおりに製造した：

【０１１５】 （ａ）ジオキサン４０ml中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カル
ボン酸エチル４g（１７．２mmol）及びアニリン５g（５４mmol）の混合物を、室
温で２４時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発させ、酢酸エチル１００ml及び２
Mの塩酸水溶液５０mlを残渣に加えた。相を分離させ、有機相を、塩酸水溶液５
０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた固
体を、エタノール水溶液からの晶出によって精製して、４−フェニルアミノ−２
−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル３．５g（６４％）を、白色固
体として得た。

【０１１６】 （ｂ）テトラヒドロフラン５０ml中の４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリ
ミジン−５−カルボン酸エチル３．５g（１１．１mmol）の溶液を、氷中で冷却
し、次いでテトラヒドロフラン中１Mの水素化アルミニウムリチウム１２ml（１
２mmol）を滴下した。冷浴を取り去り、混合物を室温で３時間攪拌した。次いで
、混合物を、氷中で冷却し、水０．５ml、２Mの水酸化ナトリウム水溶液０．７
５ml、次いで水１mlを注意深く滴下した。得られた懸濁液を、濾過助剤越しに濾
過した。濾液を蒸発させて、４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−
５−メタノール２．７g（９８％）を黄色の固体として得た。

【０１１７】 （ｃ）４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２．７
g（１０．９mmol）を、ジクロロメタン５０ml中で攪拌し、二酸化マンガン９．
６g（１１１mol）を加えた。得られた懸濁液を、１８時間攪拌し、次いで濾過助
剤越しに濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル／ヘキサン（１
：１）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含
有画分を併せ、蒸発させて、４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−
５−カルボキシアルデヒド１．８g（６７％）を白色固体として得た。

【０１１８】 （ｄ）トルエン５０ml中の４−フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５
−カルボキシアルデヒド７００mg（２．９mmol）、２，６−ジクロロアニリン４
９０mg（３．０mmol）及び４−トルエンスルホン酸１００mg（０．５mmol）の混
合物を、水の共沸除去により還流下で１８時間加熱した。混合物を、冷却し、蒸
発させた。メタノール５０ml及びホウ水素化ナトリウム４００mg（１１．７mmol
）を加え、混合物を、還流にて２０分間加熱し、冷却し、次いで蒸発させた。残
渣を、２Mの水酸化ナトリウム溶液５０ml、及び酢酸エチル５０mlの混合物中で
３０分間攪拌し、次いで相を分離させた。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させた。残渣の、ジエチルエーテル／ヘキサン（２：３）を溶
離に用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、５−（２，
６−ジクロロフェニル）アミノメチル−４−フェニルアミノ−２−メチルチオピ
リミジン４１０mg（３６％）を白色固体として得た。

【０１１９】 （ｅ）テトラヒドロフラン５ml中のホスゲン（トルエン中２０％）０．２５ml（
０．４８mmol）の氷冷した攪拌溶液に、テトラヒドロフラン１０ml中の５−（２
，６−ジクロロフェニル）アミノメチル−４−フェニルアミノ−２−メチルチオ
ピリミジン１００mg（０．２６mmol）及びトリエチルアミン０．１ml（０．２６
mmol）の溶液を滴下した。混合物を、室温で３日間攪拌した。テトラヒドロフラ
ン２０ml及び飽和塩化アンモニウム水溶液２０mlを加え、相を分離させ、有機相
を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１１０mg（１００％）を白色固体とし
て得た。

【０１２０】 （ｆ）ジクロロメタン５ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチル
チオ−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン１１０mg（０．２６mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（水
中５０重量％）１９０mg（０．５５mmol）を加えた。１８時間後、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液４０ml及びジクロロメタン４０mlを加え、相を分離させた。有機
相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジク
ロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１２０mg（１００％）を淡黄
色の油として得た。

【０１２１】 実施例８ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−メタンスルホニル−３
，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg
（０．２５mmol）、及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン１２
０mg（０．５mmol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次いで冷却した。
残渣を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を溶
離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を併
せ、蒸発させた。残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次いでジクロロメタン５
０mlに溶解した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル
）−１−エチル−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−
３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０mg
（２２％）を、融点が８５℃の橙色の固体として得た。

【０１２２】 出発材料として用いた３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−
メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンは、下記のとおりに製造した：

【０１２３】 （ａ）アセトン４００ml中の４−アミノ−５−カルボキシピリミジン−２−チオ
ール４９g（２４６mmol）及び炭酸カリウム４２g（３０４mmol）の混合物に、ヨ
ードメタン５０g（３５２mmol）を加えた。３時間攪拌した後、水５００mlを加
えた。相を分離させ、水相をジクロロメタンそれぞれ３００mlで２回抽出した。
併せた有機相を、食塩水１００mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発させて、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチ
ル４５．２g（８６％）を淡黄色の固体として得た。

【０１２４】 （ｂ）水素化アルミニウムリチウム１３g（３３８mmol）を、テトラヒドロフラ
ン３００mg中で攪拌し、テトラヒドロフラン３００ml中の４−アミノ−２−メチ
ルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル４５g（２１１mmol）の溶液を滴下し
た。添加の完了後、混合物を、氷中で冷却し、水２５mlを注意深く加えた。室温
で２時間攪拌した後、混合物を濾過助剤越しに濾過し、濾液を蒸発させた。残渣
を、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）５００ml中で摩砕し、濾過によって捕
集し、乾燥して、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２８
g（７８％）を白色固体として得た。

【０１２５】 （ｃ）４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−メタノール２８g（１６４m
mol）を、ジクロロメタン５００ml中で攪拌し、二酸化マンガン１５０g（１．７
mol）を加えた。懸濁液を、２４時間攪拌し、次いで濾過助剤越しに濾過した。
濾液を蒸発させて、４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシア
ルデヒド２０．２g（７３％）を淡黄色の固体として得た。

【０１２６】 （ｄ）キシレン２００ml中の４−アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カル
ボキシアルデヒド１０g（５９．２mmol）、２，６−ジクロロアニリン９，７g（
５９．９mmol）及び４−トルエンスルホン酸１g（５．３mmol）の混合物を、水
の共沸除去により還流にて２４時間加熱した。混合物を、冷却し、蒸発させた。
酢酸５０ml及びトルエン２０mlを残渣に加えた。混合物を、氷中で冷却し、ホウ
水素化ナトリウム５g（１４７mmol）を３０分間にわたって区分して加えた。１
時間後、混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル１００ml、及び２Mの水酸化ナ
トリウム水溶液１００mlの混合物中で１時間攪拌した。相を分離させ、有機相を
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。エタノール水溶液からの
残渣の晶出によって、５−（２，６−ジクロロフェニル）アミノメチル−４−ア
ミノ−２−メチルチオピリミジン２．４g（１３％）を白色固体として得た。母
液を蒸発させ、残渣の、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を溶離に用いた
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、更に２．１g（１１％
）の５−（２，６−ジクロロフェニル）アミノメチル−４−アミノ−２−メチル
チオピリミジンを白色固体として得た。

【０１２７】 （ｅ）テトラヒドロフラン８０ml中のホスゲン（トルエン中２０％）５．８ml（
１１．２mmol）の氷冷した攪拌溶液に、テトラヒドロフラン８０ml中の５−（２
，６−ジクロロフェニル）アミノメチル−４−アミノ−２−メチルチオピリミジ
ン１．７６g（５．６mmol）及びトリエチルアミン１．６ml（１１．２mmol）の
溶液を滴下した。混合物を、１時間攪拌した。テトラヒドロフラン５０ml及び飽
和塩化アンモニウム水溶液５０mlを加えた。相を分離させ、有機相を、飽和塩化
アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
て、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．７g（８９％）を白色
固体として得た。

【０１２８】 （ｆ）ジクロロメタン１０ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチ
ルチオ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン２２０mg（０．６４mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（水中５０重量％
）４４０mg（１．２８mmol）を加え、１８時間攪拌した。ジメチルスルホキシド
０．２mlを加えた。更に１５分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５mlを加えた
。相を分離させ、次いで有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０mlで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）
−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン２５０mg（１００％）を白色固体として得た。

【０１２９】 （ｇ）ジメチルホルムアミド６ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−
メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン１００mgの氷中で冷却した溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％
）１１mg（０．２７mmol）を加えた。３０分後、混合物に、ヨードメタン０．０
３ml（０．３mmol）を加え、次いで９０℃に２時間加熱した。混合物を蒸発させ
、残渣にジクロロメタン３０ml及び水３０ｍｌを加えた。相を分離させ、有機相
を、水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３
−（２，６−ジクロロフェニル）−１−エチル−７−メタンスルホニル−３，４
−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（９
２％）を黄色の固体として得た。

【０１３０】 実施例９ １−ベンジル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−
３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００
mg（０．２２mmol）、及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン１
２０mg（０．５mmol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次いで冷却した
。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を
溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を
併せ、蒸発させた。残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次いでジクロロメタン
５０mlに溶解した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１−ベンジル−３−（２，６−
ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ
〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３
０mg（２３％）を、融点が１０６℃の白色固体として得た。

【０１３１】 出発材料として用いた１−ベンジル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−７
−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンは、下記のとおりに製造した：

【０１３２】 ジメチルホルムアミド６ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタ
ンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン１００mg（０．２７mmol）の氷中で冷却した溶液に、水素化ナトリウム
（６０重量％）１１mg（０．２７mmol）を加えた。３０分後、混合物に、臭化ベ
ンジル０．０４ml（０．３mmol）を加え、次いで９０℃に２時間加熱した。混合
物を蒸発させ、残渣にジクロロメタン３０ml及び水３０ｍｌを加えた。相を分離
させ、有機相を、水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸
発させて、１−ベンジル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン１００mg（８０％）を黄色の固体として得た。

【０１３３】 実施例１０ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−〔（３−ピリジル）メチル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン６０mg（０．１３mmol）、及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エト
キシ〕アニリン１５０mg（０．７２mmol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱
し、次いで冷却した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０
：２４：３：２）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した
。生成物含有画分を併せ、蒸発させた。残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次
いでジクロロメタン５０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣに
よって精製した。移動相は、水／０．１％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニ
トリル／０．０７％トリフルオロ酢酸（Ｂ）であった。勾配は、２０分にわたる
５〜９５％のＢであって、生成物を、紫外線検出器を用いて２１５nmの波長で検
出した。生成物含有画分を凍結乾燥して、３−（２，６−ジクロロフェニル）−
７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ
−１−〔（３−ピリジル）メチル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン トリフルオロアセテート１６mg（１７％）を、融点が６４℃の白色
固体として得た。

【０１３４】 出発材料として用いた３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホ
ニル−３，４−ジヒドロ−１−〔（３−ピリジル）メチル〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンは、下記のとおりに製造した：

【０１３５】 ジメチルホルムアミド６ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタ
ンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン１００mg（０．２７mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（６０重量
％）２２mg（０．５４mmol）を加えた。３０分後、混合物に、塩化ピコリル塩酸
塩５０mg（０．３mmol）を加え、次いで９０℃に２時間、１００℃に更に１時間
加熱した。混合物を蒸発させ、残渣にジクロロメタン３０ml及び水３０ｍｌを加
えた。相を分離させ、有機相を、水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−３，４−ジヒドロ−１−〔（３−ピリジル）メチル〕ピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン６０mg（４８％）を黄色固体として得た。

【０１３６】 実施例１１ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１１０mg
（０．２９mmol）及びベンジルアミン０．３１ml（２．９mmol）の混合物を、１
８０℃に１０分間加熱し、次いで冷却した。酢酸エチル３０ml、及び２Mの塩酸
水溶液３０mlを残渣に加えた。相を分離させ、有機相を、５％重炭酸ナトリウム
水溶液２０ml及び食塩水２０mlで逐次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発させて、７−ベンジルアミノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン９３mg（７９％）を、融点が１９５〜１９８℃の白色固体として得た。

【０１３７】 実施例１２ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg
（０．２６mmol）及び４−フルオロアニリン０．２５ml（２．６mmol）の混合物
を、１８０℃に３０分間加熱し、次いで冷却した。酢酸エチル３０ml、及び２M
の塩酸３０mlを残渣に加えた。相を分離させ、有機相を、食塩水２０mlで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘ
キサン（２：３）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した
。生成物画分を、併せ、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−
（４−フルオロアニリノ）−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４０mg（３７％）を、融点が２０８〜２１１
℃の明灰色固体として得た。

【０１３８】 実施例１３ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg
（０．２６mmol）、及びアニリン０．２４ml（２．６mmol）の混合物を、１８０
℃で３０分間加熱し、次いで冷却した。酢酸エチル３０ml、及び２Mの塩酸水溶
液３０mlを残渣に加えた。相を分離させ、有機相を、食塩水２０mlで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１）を溶離に用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生
成物画分を、併せ、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン４２mg（４０％）を、融点が２２２〜２２４℃の淡紫色の固体とし
て得た。

【０１３９】 実施例１４ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg
（０．２６mmol）及び４−メトキシアニリン０．３２ml（２．６mmol）の混合物
を、６０℃に４時間加熱し、次いで冷却した。２Mの塩酸水溶液１０mlを残渣に
加えた。沈澱した黄色の固体を濾取し、２Mの塩酸水溶液、水及びジエチルエー
テルで逐次洗浄し、次いで乾燥して、３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−７−（４−メトキシアニリノ）−１−メチルピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４５mg（４０％）を、融点が１７５℃（分解
）の黄色固体として得た。

【０１４０】 実施例１５ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg
（０．５２mmol）及び４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕アニリン１４０
mg（０．８mmol）の混合物を、１６０℃に２時間加熱し、次いで冷却した。残渣
を、初めジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を、
次いでジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９０：１８：３：２）を溶離に
用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を併せ、
蒸発させた。残渣を、トルエンとともに蒸発させ、次いでジクロロメタン４０ml
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−〔４−
〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチ
ルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３５mg（２３％）を、
融点が１７３〜１７４℃の白色固体として得た。

【０１４１】 出発材料として用いた４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕アニリンは、
下記のとおりに製造した。

【０１４２】 （ａ）キシレン２５０ml中の４−ニトロフェノール５g（３６mmol）の懸濁液に
、水２０ml中の水酸化ナトリウム１．６３g（４１mmol）の溶液を加え、混合物
を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物に、炭酸カリウム７．５g（５４mmo
l）、及びジメチルアミノエチル＝クロリド塩酸塩５．１１g（３６mmol）を加え
た。混合物を、水の共沸除去により還流にて２時間、次いで更に２４時間加熱し
た。混合物を、熱いうちに濾過し、固体を熱キシレンで洗浄した。併せた濾液及
び洗液を蒸発させ、残渣を高真空下で蒸留して、４−〔２−（ジメチルアミノ）
エトキシ〕ニトロベンゼン１．２８g（２０％）を橙色の液体として得た。

【０１４３】 （ｂ）エタノール１０ml中の４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕ニトロベ
ンゼン８８０mg（３．７mmol）の溶液を、１０％木炭担持パラジウム８８mg上で
、大気圧で３時間水素化した。懸濁液を濾過助剤越しに濾過し、濾液を蒸発させ
て、４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕アニリン６８０mg（１００％）を
橙色の液体として得た。

【０１４４】 実施例１６ （ａ）３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスル
ホニル−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２０
０mg（０．５２mmol）及び４−アミノフェニル酢酸エチル８００mg（４．４７mm
ol）の混合物を、１８５℃に４５分間加熱した。残渣を、酢酸エチル１０mlと、
２Mの塩酸１０mlとに分配し、不溶性クリーム色の固体を、濾過によって捕集し
、水２０ml及び酢酸エチル２０mlで洗浄し、次いで高真空下で乾燥した。融点が
２１１〜２１２℃の２−〔４−〔〔３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−１−メチル−２−オキソピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−７−イル〕アミノ〕フェニル〕酢酸エチル９５mg（３８％）を単離した
。

【０１４５】 （ｂ）無水テトラヒドロフラン（９１μl；９１μmol）中１．０Mの水素化アル
ミニウムリチウム溶液を、０℃の無水テトラヒドロフラン４ml中の２−〔４−〔
〔３−（２，６−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メ
チル−２−オキソピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アミノ〕フェ
ニル〕酢酸エチル４０mg（８２μmol）の攪拌溶液に滴下し、混合物を更に９０
分間攪拌した。反応を２Mの水酸化ナトリウム１０mlで停止させ、混合物をそれ
ぞれ１０mlの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機抽出物を、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）
を溶離に用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。生成物含有画分を蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−
ジヒドロ−７−〔４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ〕−１−メチルピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５mg（６８％）を、融点が１
４８〜１５１℃の白色固体として得た。

【０１４６】 出発材料として用いた４−アミノフェニル酢酸エチルは、下記のとおりに製造
した：

【０１４７】 乾メタノール１０ml中の４−ニトロフェニル酢酸エチル１g（４．７８mmol）
の溶液に、１０％炭素担持パラジウム１００mgを加え、次いで室温、大気圧で４
時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、４−アミノフ
ェニル酢酸エチル８３０mg（９７％）を、流動性に富む黄色の油として得た。

【０１４８】 実施例１７ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニ
ル−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg
（０．２６mmol）及びフェネチルアミン４００μl（３．４mmol）の混合物を、
１８０℃で４時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を酢酸エチル１０mlに溶
解し、２M塩酸１０ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０mlで連続して洗浄し
た。酢酸エチル相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。
粗生成物を、溶離に５％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、
蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチ
ル−７−（２−フェニルエチルアミノ）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン３５mgを、融点１４８〜１５１℃の淡い黄色の固形物として得た
。

【０１４９】 実施例１８ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニ
ル−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２．２ｇ
（５．７mmol）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン４．８ｇ（２８．５mmol
）の混合物を、５５℃で２時間加熱し、次に放置して冷却した。混合物をジクロ
ロメタン１００mlに溶解し、２M塩酸３０ml、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０m
l及びブライン３０mlで連続して洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で混練
し、３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（２，４−ジ
メトキシベンジルアミノ）−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンを濾過により白色の固形物として収集し、それを高真空下に４０
℃で乾燥した。乾燥した後、２．３５ｇ（８７％）を得て、融点は、１５２〜１
５４℃であった。

【０１５０】 実施例１９ ジクロロメタン２ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−７−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−メチルピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０．４２mmol）の溶液を、トリ
フルオロ酢酸２mlで処理し、混合物を窒素雰囲気下に室温で５時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混練し、生成物を濾過に
より収集し、吸引乾燥した。乾燥生成物を、ジクロロメタンに懸濁してポリテト
ラフルオロエチレン膜を通して濾過することにより更に精製した。濾液を蒸発さ
せ、残渣を乾燥して、７−アミノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１１５mg（８４％）を、融点１７６〜１８４℃の白色の固形物として得た。

【０１５１】 実施例２０ ジクロロメタン２ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２−オン１００mg（０．２２mmol）及びシクロヘキシルアミン３００μ
l（２．４mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタン１
０mlで稀釈し、２M塩酸１０mlと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０mlで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。３−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−７−シクロヘキシルアミノ−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン９９mg（９６％）を、融点２５８
〜２５９℃の白色の泡状物として単離した。

【０１５２】 実施例２１ テトラヒドロフラン中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２−オン１００mg（０．２２mmol）及びメチルアミン２mlの溶液を、室
温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル１０mlで稀釈し、２M塩酸１０mlと
飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させた。３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−
メチルアミノ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン３０mg（３４％）を、融点２１１〜２１３℃の白色の固形物として単離した
。

【０１５３】 実施例２２ ジクロロメタン２ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２−オン１００mg（０．２２mmol）及び４−アミノピリジン２００mg（
２．１２mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させて、残渣を、
溶離に１０％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて
３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−フェニル−７−〔
（４−ピリジル）アミノ〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン１６mg（１５％）を、２８９℃で分解するオフホワイトの固形物として得た。

【０１５４】 実施例２３ ジクロロメタン２ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２−オン１００mg（０．２２mmol）及びシクロヘキシルメチルアミン２
８５μl（２．２mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタ
ン１０mlで稀釈し、２M塩酸１０mlと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。３−（２，６−ジクロロ
フェニル）−７−（シクロヘキシルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１−フ
ェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（９４％
）を、融点２２９〜２３３℃の白色の泡状物として単離した。

【０１５５】 実施例２４ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−１−フェニル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２−オン１００
mg（０．２２mmol）及び１−アミノナフタレン３２０mg（２．２mmol）の混合物
を、１３０℃で４時間加熱した。混合物を放置して冷却し、次に酢酸エチル１０
mlと２M塩酸に分配した。不溶１−アミノナフタレン塩酸塩を濾過により除去し
た。酢酸相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０mlで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離に酢酸エチル／ヘキサン（
１：１）を使用してシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。生成物含有画分を蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−３
，４−ジヒドロ−７−（１−ナフチルアミノ）−１−フェニルピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４６mg（４０％）を、融点２１３〜２１４
℃の淡い桃色の固形物として得た。

【０１５６】 実施例２５ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニ
ル−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg
（０．２６mmol）及びｐ−キシレンジアミン１３６mg（１mmol）の混合物を、７
０℃で２０分間加熱した。生成物を、溶離にジクロロメタン／メタノール／水／
酢酸（９０：１８：３：２）を使用してシリカゲルのフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて、蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン２０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、７−〔４−（アミノメチル）ベ
ンジルアミノ〕−３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−
メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３５mg（３０％）
を、融点１５１〜１５２℃の白色の固形物として得た。

【０１５７】 実施例２６ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニ
ル−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg
（０．２６mmol）及び２−（４−アミノフェニル）エチルアミン１４０mg（１mm
ol）の混合物を、７０℃で２０分間加熱した。生成物を、溶離にジクロロメタン
中の５％メタノールを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
した。生成物含有画分を合わせて、蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶し
て、７−〔２−（４−アミノフェニル）エチルアミノ〕−３−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン３mg（３％）を、融点１７４〜１７５℃の黄色の固形物と
して単離した。

【０１５８】 実施例２７ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニ
ル−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg
（０．２６mmol）及び４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンジルアミン２３
８mg（１．０７mmol）の混合物を１７０℃で３０分間加熱した。生成物を、溶離
にジクロロメタン／メタノール／水／酢酸（１２０：１４：３：２）を使用して
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ
、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エトキシ〕ベンジルアミノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４０mg（２９％）を、融点１３
７〜１３８℃の白色の固形物として得た。

【０１５９】 出発材料として使用した４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンジルアミン
を下記のように調製した。 ａ）キシレン１００ml中の４−シアノフェノール８．０４ｇ（６７mmol）の溶
液を、水２０ml中の水酸化ナトリウム２．９９ｇ（７４mmol）で処理し、混合物
を３０分間撹拌した。この混合物に、炭酸カリウム１３．８８ｇ（１００mmol）
及び塩化２−ジエチルアミノエチル塩酸塩１２．８３ｇ（７５mmol）を加えた。
次に得られた混合物を、３時間加熱還流し、続いて放置して冷却し、水５０mlで
それぞれ２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４−（
２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾニトリル１０．９３ｇ（７４％）を、無色
の易動性液状物として得た。

【０１６０】 ｂ）水素化リチウムアルミニウム１M溶液（５ml、５mmol）を、無水テトラヒ
ドロフラン５ml中の４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゾニトリル１．０
１ｇ（５mmol）の撹拌した溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温に温め、
一晩撹拌した。反応を、ロシェル塩５mlの飽和溶液を注意深く加えてクエンチし
、次に蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル２５mlと水２５mlに分配し、有機
相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶離にジク
ロロメタン／メタノール／水／酢酸（６０：１８：２：３）を使用してフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発さ
せて、４−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンジルアミン７８５mg（７１％）
を、無色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２２３〕。

【０１６１】 実施例２８ ３−（２，６−ジメチルフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン６５mg（
０．１９mmol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン１８０mg
（０．８７mmol）の混合物を、１８０℃で３０分間加熱し、次に冷却した。残渣
を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を
使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合
わせ、蒸発させ、残渣をトルエンで蒸発させた。残渣をジクロロメタン２０mlに
溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlでそれぞれ３回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、桃色の油状物１５mgを得て、それをＨＰ
ＬＣにより精製した。移動相は、水／０．１％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセ
トニトリル／０．０７％トリフルオロ酢酸（Ｂ）、勾配は２０分間に５％〜９５
％Ｂであり、生成物を、波長２１５nmの紫外線検出器を使用して検出した。生成
物含有画分を凍結乾燥し、凍結乾燥物をジクロロメタン２０mlに溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液２０mlでそれぞれ３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリ
ノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチル−３−（２，６−ジメチルフェニル）ピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１０mg（１１％）を、融点５
８℃の白色の固形物として得た。

【０１６２】 出発材料として使用した３−（２，６−ジメチルフェニル）−７−メタンスル
ホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。 ａ）ジクロロメタン５ml中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−
５−カルボキシアルデヒド２００mg（１．１mmol）及び２，６−ジメチルアニリ
ン０．１５ml（１．２mmol）の混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
３５０mg（１．６mmol）、次に酢酸０．１ml（１．７mmol）を加えた。５時間後
、更に２，６−ジメチルアニリン０．１５mlを加え、混合物を室温で１８時間撹
拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ml及びジクロロメタン２５mlを加えた
。相を分離し、水性相をジクロロメタン２５mlで２回洗浄した。合わせた有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にジエチルエ
ーテル／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
に付した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、５−（２，６−ジメチルフェ
ニル）アミノメチル−４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン４０mg（１
３％）を、白色の固形物として〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２８９〕、
５−（２，６−ジメチルフェニル）イミノメチル−４−メチルアミノ−２−メチ
ルチオピリミジン２００mg（６５％）を白色の固形物として〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２８７〕得た。

【０１６３】 ｂ）ジオキサン１０ml中の５−（２，６−ジメチルフェニル）アミノメチル−
４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン１９５mg（０．６８mmol）及びト
リエチルアミン０．１９ml（１．４mmol）の混合物を、ジオキサン１０ml中のト
リクロロメチルクロロホルマート０．０８５ml（０．７mmol）の氷冷溶液に滴下
して加えた。次に混合物を放置して室温に温めた。更に１０分後、混合物を蒸発
させた。残渣に、ジクロロメタン４０ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０ml
を加えた。相を分離し、ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させた。残渣をピリジン１５mlに溶解し、１時間加熱還流した。混合物を
冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン２０mlと２M塩酸２０mlに分配した
。有機相を水２０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、３−（
２，６−ジメチルフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１−メチル
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（４７％）を、
オフホワイトの固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３１５〕
。

【０１６４】 ｃ）ジクロロメタン１０ml中の３−（２，６−ジメチルフェニル）−７−メチ
ルチオ−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン１００mg（０．３２mmol）の溶液を、３−クロロ過安息香酸（水
中５０％w/w）２２０mg（０．６４mmol）で処理した。１８時間後、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液３０ml及びジクロロメタン２０mlを加え、相を分離した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジメチル
フェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン６５mg（５９％）を、白色の固形物
として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３４７〕。

【０１６５】 実施例２９ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５０mg（０．６７mm
ol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン６００mg（２．９mm
ol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次に冷却した。残渣を、溶離にジ
クロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用してシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせて、蒸発
させ、残渣をトルエンで蒸発させた。残渣をジクロロメタン３０mlに溶解し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlでそれぞれ２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンで混練し、濾取し、乾燥して３−（
２，６−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕
アニリノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン７０mg（２１％）を、融点２４８℃のオフホワイトの固形物として得た。

【０１６６】 実施例３０ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−７−メタンスルホニ
ル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン７
０mg（０．１６mmol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン１
６６mg（０．８mmol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次に冷却した。
残渣を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２
）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分
を合わせて、蒸発させ、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタ
ン３０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlでそれぞれ２回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−
ジヒドロ−１−イソプロピルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン５mg（２２％）を、融点１２５℃の白色の固形物として得た。

【０１６７】 出発材料として使用した３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロピ
ル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。 ａ）ジメチルホルムアミド６ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−
メチルチオ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン１００mg（０．２７mmol）の氷冷した溶液を、水素化ナトリウム（６０％
w/w）１３mg（０．３３mmol）で処理した。３０分後、混合物を２−ブロモプロ
パン０．０３ml（０．３mmol）で処理し、次に９０℃で２時間加熱し、冷却して
、３日間放置した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン３０ml及び水３０
mlで処理した。相を分離し、有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロ
ピル−７-メチルチオ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン６０mg（５４％）を、黄色の固形物として得た〔質量スペクト
ル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３８３〕。

【０１６８】 ｂ）ジクロロメタン１０ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソ
プロピル−７-メチルチオ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン６０mg（０．１６mmol）を、３−クロロ過安息香酸（水中
５０％w/w）１０８mg（０．３２mmol）で処理し、１８時間撹拌した。ジメチル
スルホキシド０．２mlを加えた。更に１５分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１
５mlを加え、相を分離した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル
）−１−イソプロピル−７-メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン６５mg（１００％）を、白色の固形物
として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４１５〕。

【０１６９】 実施例３１ ３−（２−メチルフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１
−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０．
６mmol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン３００mg（１．
４mmol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次に冷却した。残渣を、溶離
にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用して
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸
発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。残渣をジクロロメタン３０mlに溶解し
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlでそれぞれ２回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させて、７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ
〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチル−３−（２−メチルフェニル）ピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０mg（１１％）を、融点
１３２℃の桃色の固形物として得た。

【０１７０】 出発材料として使用した３−（２−メチルフェニル）−７−メタンスルホニル
−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンを下記のように調製した。 ａ）トルエン５０ml中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−
カルボキシアルデヒド３００mg（１．６mmol）、ｏ−トルイジン０．２０ml（１
．８mmol）及び４−トルエンスルホン酸５９mg（０．３mmol）の混合物を、水を
共沸除去しながら１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を
エタノール４０mlに溶解し、７０℃に加熱した。ホウ水素化ナトリウム３００mg
（８mmol）を注意深く加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。更にホウ水素化
ナトリウム３００mg（８mmol）を注意深く加え、加熱を更に１時間続けた。混合
物を冷却し、次に蒸発させた。残渣を、２M飽和水酸化ナトリウム水溶液５０ml
と酢酸エチル５０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
蒸発させた。残渣を、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を使用して
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸
発させて、５−（２−メチルフェニル）アミノメチル−４−メチルアミノ−２−
メチルチオピリミジン１９０mg（４３％）を、白色の固形物として得た〔質量ス
ペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２７５〕。

【０１７１】 ｂ）テトラヒドロフラン５ml中のホスゲン（トルエン中２０％）０．７ml（１
．３mmol）の氷冷した撹拌溶液を、テトラヒドロフラン５ml中に５−（２−メチ
ルフェニル）アミノメチル−４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン１８
９mg（０．６９mmol）及びトリエチルアミン０．２ml（１．４mmol）を含有する
溶液を滴下して処理した。混合物を１時間撹拌した。混合物に、テトラヒドロフ
ラン２０ml及び飽和塩化アンモニウム水溶液２０mlを加えた。相を分離し、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−メチルフェニ
ル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２１０mg（１００％）を、クリーム色の固形物と
して得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３０１〕。

【０１７２】 ｃ）ジクロロメタン１０ml中の３−（２−メチルフェニル）−７−メチルチオ
−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン２１０mg（０．７mmol）の溶液を、３−クロロ過安息香酸（水中５０％
w/w）４８２mg（１．４mmol）で処理した。１８時間後、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液４０ml及びジクロロメタン４０mlを加え、相を分離した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−メチルフェニル）−７−
メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（８６％）を、白色の固形物として得た〔質
量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３３３〕。

【０１７３】 実施例３２ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４０mg
（０．０９６mmol）及びアニリン１ml（１１mmol）の混合物を、１８０℃で４５
分間加熱し、冷却し、酢酸エチル３０mlと２M塩酸３０mlに分配した。分離した
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離に酢酸
エチル／ヘキサン（１：２）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
に付した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、淡褐色の固形物を得て、それ
をＨＰＬＣで更に精製した。移動相は、水／０．１％トリフルオロ酢酸（Ａ）及
びアセトニトリル／０．０７％トリフルオロ酢酸（Ｂ）、勾配は２０分間に５％
〜９５％Ｂであり、生成物を、波長２１５nmの紫外線検出器を使用して検出した
。生成物含有画分を凍結乾燥して、７−アニリノ−３−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン５mg（４％）を、融点１３８℃の白色の固形物として得た。

【０１７４】 実施例３３ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５６mg
（０．１３mmol）及び４−メトキシベンジルアミン１mlの混合物を、１００℃で
３０分間加熱し、次に冷却し、ジクロロメタン３０mlと２M塩酸３０mlに分配し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（４−メトキシベンジル）アミノ
−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン６８mg（
１００％）を、融点５６℃の黄色の固形物として得た。

【０１７５】 実施例３４ トリフルオロ酢酸５ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（４−メ
トキシベンジル）アミノ−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４０mg（０．９６mmol）の溶液を、５時間加
熱還流した。混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチル３０mlと２M水酸化ナトリ
ウム水溶液３０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させて、残渣を、溶離にジクロロメタン／メタノール（２０：１）を使用して
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸
発させて、７−アミノ−３−（２,６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１０mg（
２７％）を、融点＞３００℃の白色の固形物として得た。

【０１７６】 実施例３５ ３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒ
ドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００
mg（０．５６mmol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン４０
０mg（１．９mmol）の混合物を、１８０℃で３０分間加熱し、次に冷却した。残
渣を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）
を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を
合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン
４０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキ
シ〕アニリノ〕−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１
−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０mg（１１％
）を、橙色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４８３〕。

【０１７７】 出発材料として使用した３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メタンス
ルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。 ａ）トルエン３０ml中の４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−
カルボキシアルデヒド３００mg（１．６mmol）、２，６−ジフルオロアニリン２
３２mg（１．８mmol）及び４−トルエンスルホン酸一水和物５９mg（０．３mmol
）の混合物を、水を共沸除去しながら１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、
蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、更なるテトラヒドロフ
ラン２０ml中の水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１M)１．６
ml（１．６mmol）の溶液に滴下して加えた。３０分後、混合物を氷冷し、水０．
５ml、２M水酸化ナトリウム溶液０．７５ml、最後に水１mlを注意深く滴下して
加えた。得られた懸濁液を、濾過助剤を通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣
を、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーに付して、５−（２，６−ジフルオロフェニル）アミノメ
チル−４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン２１０mg（４４％）を、白
色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２９７〕。

【０１７８】 ｂ）テトラヒドロフラン５ml中のホスゲン（トルエン中２０％）０．７ml（１
．３mmol）の氷冷した撹拌溶液を、テトラヒドロフラン５ml中の５−（２，６−
ジフルオロフェニル）アミノメチル−４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミ
ジン２０１mg（０．７１mmol）及びトリエチルアミン０．２ml（１．４mmol）の
溶液を滴下して処理した。混合物を１時間撹拌した。混合物に、テトラヒドロフ
ラン２０ml及び飽和塩化アンモニウム水溶液２０mlを加え、相を分離した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジフルオ
ロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（８７％）を、白色の固形物と
して得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３２３〕。

【０１７９】 ｃ）ジクロロメタン１０ml中の３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メ
チルチオ−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン２００mg（０．６２mmol）の溶液を、３−クロロ過安息香酸（
水中５０％w/w）４３０mg（１．２４mmol）で処理した。１８時間後、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液４０ml及びジクロロメタン４０mlを加え、相を分離した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，６−ジフル
オロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（９１％）を、白色の
固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３５５〕。

【０１８０】 実施例３６ ３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg
（０．５２mmol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ３００
mg（１．４mmol）の混合物を、１８０℃で３０分間加熱し、次に冷却した。残渣
を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を
使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィー付した。生成物含有画分を合わ
せ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０
mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−
〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチ
ルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２０mg（８％）を、融
点１７２℃の橙色の固形物として得た。

【０１８１】 出発材料として使用した３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンを、２，６−ジフルオロアニリンに代えて２，４−ジクロロアニ
リンを使用して、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メタンスルホニル
−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンの実施例３５の記載と同様の方法により調製した。

【０１８２】 実施例３７ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０．５２mmol）及びアニリン３mlの混
合物を、１８０℃で４０分間加熱し、次に冷却した。混合物をジクロロメタン４
０mlと２M塩酸４０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させた。残渣を、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を使用し
てシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、
蒸発させて、７−アニリノ３−（２，６−ジクロロフェニル）-３，４−ジヒド
ロ−１-〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０mg（２９％）を、融点１４２℃の白色の固形
物として得た。

【０１８３】 出発材料として使用した３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した
。 ａ）エタノール１２０ml中の３−ニトロフェニル酢酸１０ｇ（６０mmol）の溶
液に、酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液２０mlを加え、混合物を４時間加熱還
流し、冷却し、１８時間室温で放置した。混合物を蒸発させて、残渣をジエチル
エーテル１２０mlと飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００mlに分配した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、エチル３−ニトロフェニルア
セタート１０．３ｇ（８２％）を、淡い黄色の油状物として得た〔ＮＭＲスペク
トル（２５０MHz）δ１．２５（ｔ）（３Ｈ）、δ３．６８（ｓ）（２Ｈ）、δ
４．１６（ｑ）（２Ｈ）、δ６．５−δ６．７（ｍ）（３Ｈ）、δ７．０９（ｄ
ｄ）（１Ｈ）〕。

【０１８４】 ｂ）エタノール１２０ml中のエチル３−ニトロフェニルアセタート１０．３ｇ
（４９mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭１ｇで６時間水素化した。混合
物濾過し、濾液を蒸発させて、エチル３−アミノフェニルアセタート９．３ｇ（
１００％）を、黄色の油状物として得た〔ＮＭＲスペクトル（２５０MHz）δ１
．１９（ｔ）（３Ｈ）、δ３．４８（ｓ）（２Ｈ）、δ４．１６（ｑ）（２Ｈ）
、δ７．４８（ｄｄ）（１Ｈ）、δ７．６２（ｄ）（１Ｈ）、δ８．１２（ｍ）
（２Ｈ）〕。

【０１８５】 ｃ）１，４−ジオキサン８０ml中のエチル４−クロロ−２−メチルチオ−ピリ
ミジン−５−カルボキシラート５ｇ（２１．５mmol）及びエチル３−アミノフェ
ニルアセタート４ｇ（２２．３mmol）の混合物を、トリエチルアミン６ml（４３
mmol）で処理し、次に６０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させた。
残渣を酢酸エチル１２０mlと２M塩酸１００mlに分配した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、エチル４−〔３−（エトキシカルボニル
メチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシラート
７．４ｇ（９２％）を、淡い橙色の油状物として得て、それを白色の固形物に徐
々に凝固させた〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３７６〕。

【０１８６】 ｄ）テトラヒドロフラン７０ml中の水素化リチウムアルミニウム１．３ｇ（３
４mmol）の氷冷した溶液に、テトラヒドロフラン７０ml中のエチル４−〔３−（
エトキシカルボニルメチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン−５
−カルボキシラート６．５ｇ（１７mmol）の溶液を滴下して加えた。氷冷を除去
し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、水１．２ml、２M水酸化ナトリウ
ム水溶液１．２ml、最後に水３．６mlでクエンチした。得られた懸濁液を、濾過
助剤を通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離にジクロロメタン／メタ
ノール（１０：１）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した
。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、５−ヒドロキシメチル−４−〔３−（
２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン３．１ｇ
（６２％）を、黄色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２
９２〕。

【０１８７】 ｅ）ジクロロメタン２５０ml中の５−ヒドロキシメチル−４−〔３−（２−ヒ
ドロキシエチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン３．１ｇ（１０
．７mmol）の溶液に、二酸化マンガン９ｇ（１００mmol）を加え、混合物を２４
時間撹拌した。混合物を、濾過助剤を通して濾過し、濾液を蒸発させて、５−ホ
ルミル−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ−２−メチルチ
オピリミジン２．６ｇ（８４％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル
（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２９０〕。

【０１８８】 ｆ）トルエン８０ml中の５−ホルミル−４−〔３−（２−ヒドロキシエチル）
フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン４ｇ（１３．８mmol）の溶液を、
２，６−ジクロロアニリン２．４ｇ（１５mmol）及び４−トルエンスルホン酸一
水和物０．２５g（１．３mmol）で処理し、混合物を、水を共沸除去しながら１
８時間加熱還流し、次に冷却した。混合物を蒸発させて、残渣をテトラヒドロフ
ラン４０mlに溶解し、テトラヒドロフラン４０ml中の水素化リチウムアルミニウ
ム０．６ｇ（１６mmol）の溶液に滴下して加えた。１時間後、反応を、水０．６
ml、２M水酸化ナトリウム水溶液０．６ml及び水１．８mlを注意深く滴下して加
えてクエンチした。得られた懸濁液を、濾過助剤を通して濾過し、濾液を蒸発さ
せた。残渣を、比率５０：１から比率１０：１の勾配で溶離にジクロロメタン／
メタノールを使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。カラ
ムから溶離された最初の生成物の生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、５−（
２，６−ジクロロアニリノ）メチル−４−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン１ｇ（１７％）を、白色の固形物とし
て得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４３５〕。カラムから溶離された２
番目の生成物の生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、５−ヒドロキシメチル−
４−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミ
ジン１．８ｇ（４５％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ
）ＭＨ⁺＝２９２〕。

【０１８９】 ｇ）テトラヒドロフラン６０ml中の５−（２，６−ジクロロアニリノ）メチル
−４−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリ
ミジン１ｇ（２．３mmol）の溶液を、トリエチルアミン０．８ml（６mmol）で処
理し、混合物を、テトラヒドロフラン４０ml中のホスゲン（トルエン中２０％）
１．８mlの溶液に滴下して加えた。冷却を除去した。２時間後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液１００mlを加えた。混合物を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（１
：２）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有
画分を合わせ、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチルチ
オ−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−クロロエチル）フェニル〕ピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン０．５ｇ（５０％）を、白色の固形
物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４７９〕。

【０１９０】 ｈ）ジメチルホルムアミド３０ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７
−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１−（３−（２−クロロエチル）フェニル）
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン０．５ｇ（１．１mmol）
の溶液を、フタルイミドカリウム塩０．２ｇ（１．１mmol）で処理し、混合物を
８０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させて、ジクロロメタン４０ml
と水４０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残渣を、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて
、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１
−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン０．４３ｇ（７０％）を、白色の固形物として得た〔質
量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５９０〕。

【０１９１】 ｉ）ジクロロメタン２０ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチ
ルチオ−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４００mg（０．６８mmol
）の溶液を、３−クロロ過安息香酸（水中５０％w/w）４７０mg（１．３６mmol
）で処理した。１８時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０ml及びジクロロメ
タン４０mlを加え、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３
，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３７０mg（８８％）を、白色の固形
物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６２２〕。

【０１９２】 実施例３８ エタノール５ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−アニリノ−３，
４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０mg（０．０５mmol）の溶液を、ヒ
ドラジン一水和物０．０２mlで処理した。５時間後、混合物を蒸発させ、ジクロ
ロメタン１０mlを残渣に加えた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。
残渣を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２
）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分
を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタ
ン４０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、１−〔３−（２−アミノエチル）フェニル
〕−７−アニリノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１２mg（５０％）を、融点２
０８℃の白色の固形物として得た。

【０１９３】 実施例３９ ３−メチル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５０mg（０．９８mmol）及び４
−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン５６０mg（２．７mmol）の混合
物を、１８０℃で３５分間加熱し、次に冷却した。残渣を、溶離にジクロロメタ
ン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：：３：２）を使用してシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残
渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残渣をヘキサンで混練し、濾取し、乾燥して、７−〔４−〔２−（ジ
エチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチルピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２３mg（７％）を、融点１
８６℃の白色の固形物として得た。

【０１９４】 出発材料として使用した３−メチル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、シク
ロヘキシルアミンに代えてメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２M溶液とし
て）を使用して、３−シクロヘキシル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの実施例
４の記載と同様の方法により調製した。

【０１９５】 実施例４０ ３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−
ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１
６０mg（０．４５mmol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン
３００mg（１．４mmol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次に冷却した
。残渣を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：
２）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画
分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメ
タン３０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlでそれぞれ２回洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＨＰＬＣで更に精
製した。移動相は、水／０．１％トリフルオロ酢酸（Ａ）及びアセトニトリル／
０．０７％トリフルオロ酢酸（Ｂ）、勾配は２０分間に５％〜９５％（Ｂ）であ
り、生成物を、波長２１５nmの紫外線検出器を使用して検出した。生成物含有画
分を凍結乾燥し、凍結乾燥物をジクロロメタン３０mlに溶解し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液２０mlでそれぞれ２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させて、３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−〔４−〔２−（
ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５mg（２％）を、黄色のガム状
物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４９５〕。

【０１９６】 出発材料として使用した３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−メタ
ンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンを、２，６−ジフルオロアニリンに代えて２−クロロ−６
−メチルアニリンを使用して、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メタ
ンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンの実施例３５の記載と同様の方法により調製した。

【０１９７】 実施例４１ ３−イソプロピル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３５０mg（１．２mmol）及
び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン５００mg（２．４mmol）の
混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次に冷却した。残渣を、溶離にジクロロ
メタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用してシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、
残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶解し、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
蒸発させた。残渣をヘキサンで混練し、濾取し、乾燥して、７−〔４−〔２−（
ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−３−イソプロピル
−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４０mg（８
％）を、融点１５４℃の白色の固形物として得た。

【０１９８】 出発材料として使用した３−イソプロピル−７−メタンスルホニル−３，４−
ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを
、シクロヘキシルアミンに代えてイソプロピルアミンを使用して、３−シクロヘ
キシル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの実施例４の記載と同様の方法により調
製した。

【０１９９】 実施例４２ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−〔２−シクロヘキセン−１（ＲＳ）
−イル〕−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン７０mg（０．１５mmol）及び４−〔２−（ジエチル
アミノ）エトキシ〕アニリン１５０mg（０．７mmol）の混合物を、１８０℃で３
５分間加熱し、次に冷却した。残渣を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢
酸／水（２４０：２４：３：２）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発さ
せた。次に残渣をジクロロメタン３０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
２０mlでそれぞれ２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて
、３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−〔２−シクロヘキセン−１（ＲＳ）
−イル〕−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４
−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５mg（２２％
）を、橙色のガム状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５８１〕
。

【０２００】 出発材料として使用した３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−〔２−シク
ロヘキセン−１（ＲＳ）−イル〕−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。

【０２０１】 ジメチルホルムアミド１２ml中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メ
タンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン２００mg（０．５４mmol）の氷冷した溶液を、水素化ナトリウム(６
０％w/w）２２mg（０．５４mmol）で処理した。３０分後、混合物を３−ブロモ
シクロヘキセン０．０７ml（０．６mmol）で処理し、次に４時間加熱還流した。
混合物を蒸発させて、ジクロロメタン３０ml及び水３０mlを残渣に加えた。相を
分離し、有機相を水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発
させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−〔２−シクロヘキセン−１（
ＲＳ）−イル〕−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン７０mg（２９％）を、茶色の油状物として得
た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４５３〕。

【０２０２】 実施例４３ ３−（２−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１
−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０．
５mmol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン２０８mg（１mm
ol）の混合物を、１８０℃で３０分間加熱し、次に冷却した。残渣を、溶離にジ
クロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用してシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸発さ
せて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶解し
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、蒸発させて、３−（２−ブロモフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチル
アミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２２mg（８％）を、融点１４４℃のクリ
ーム色の固形物として得た。

【０２０３】 出発材料として使用した３−（２−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル
−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンを、２，６−ジフルオロアニリンに代えて２−ブロモアニリンを使用し
て、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジ
ヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの実
施例３５の記載と同様の方法により調製した。

【０２０４】 実施例４４ ３−（２，５−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg
（０．５２mmol）及び４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）アニリン２１８
mg（１．０４mmol）の混合物を、１８０℃で３０分間加熱し、次に冷却した。残
渣を、２４０：２４：３：２の比率でジクロロメタン／メタノール／酢酸／水に
より溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分
を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで再蒸発させた。残渣をジクロロメタン
（４０ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ml）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，５−ジクロロフェニル）
−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１５mg（
６％）を、融点１３８℃の白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）
ＭＨ⁺＝５１４〕。

【０２０５】 出発材料として使用した３−（２，５−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンを、２，６−ジフルオロアニリンに代えて２，６−ジクロロアニ
リンを使用して、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メタンスルホニル
−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンの実施例３５の記載と同様の方法により調製した。

【０２０６】 実施例４５ ３−（３−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１
−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０．
５mmol）及び４−〔２−(ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン３００mg（１．
４mmol）の混合物を、１８０℃で３５分間加熱し、次に冷却した。残渣を、溶離
にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用して
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸
発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、３−（３−ブロモフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエ
チルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０mg（１１％）を、融点１５０℃
のオフホワイトの固形物として得た。

【０２０７】 出発材料として使用した３−（３−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル
−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンを、２，６−ジフルオロアニリンに代えて３−ブロモアニリンを使用し
て、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジ
ヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの実
施例３５の記載と同様の方法より調製した。

【０２０８】 実施例４６ ３−（２−メトキシフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−
１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３８０mg（１
．１mmol）及びアニリン３mlの混合物を、１８０℃で４５分間加熱し、次に冷却
して、ジクロロメタン３０mlと２M塩酸３０mlに分配した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、比率９９：１から比率２０：１
の勾配で溶離にジクロロメタン／メタノールを使用して、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、７−アニリ
ノ−３，４−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−１−メチルピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、融点２２５℃のオフホワイトの
固形物を得た。

【０２０９】 出発材料として使用した３−（２−メトキシフェニル）−７−メタンスルホニ
ル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンを、２，６−ジフルオロアニリンに代えて２−メトキシアニリンを使
用して、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４
−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
の実施例３５の記載と同様の方法により調製した。

【０２１０】 実施例４７ ４８％臭化水素酸水溶液１５ml中の３−（２−メトキシフェニル）−７−アニ
リノ−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン５０mg（０．１４mmol）の溶液を、１時間加熱還流した。混合物を
冷却し、蒸発させて、残渣をヘキサンで混練した。得られた固形物を濾取し、乾
燥して、７−アニリノ−３，４−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシフェニル）−
１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４０mg（８２
％）を、融点１９２℃のオフホワイトの固形物として得た。

【０２１１】 実施例４８ ３−（４−メトキシベンジル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−
１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０
．５５mmol）及び４−〔２−(ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン３００mg（
１．４mmol）の混合物を、１８０℃で２０分間加熱し、次に冷却した。残渣を、
溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用
してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ
、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０ml
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンで混練し、濾取し、乾燥して、７−
〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−３
−（４−メトキシベンジル）−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン２０mg（７％）を、融点１１２℃の白色の固形物として得た。

【０２１２】 出発材料として使用した３−（４−メトキシベンジル）−７−メタンスルホニ
ル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オンを、シクロヘキシルアミンに代えて４−メトキシベンジルアミンを使
用して、３−シクロヘキシル−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−
メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの実施例４の記載
と同様の方法により調製した。

【０２１３】 実施例４９ ３−（２−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１
−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン３００mg（０．６mmol）及び４−メトキシベンジルアミン
１．５mlの混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメ
タン３０mlと２M塩酸水溶液３０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸１０mlに溶解し、次に３時
間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させて、残渣を酢酸エチル２５mlと飽和
重炭酸ナトリウム水溶液２５mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、残渣を、溶離に酢酸エチルを使用してシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーに付した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、７−ア
ミノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒド
ロキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン１０５ml（４０％）を、融点１５４℃の白色の固形物として得た。

【０２１４】 出発材料として使用した３−（２−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル
−３，４−ジヒドロ−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。 ａ）トルエン１２０ml中の５−ホルミル−４−〔３−（２−ヒドロキシエチル
）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン２．５ｇ（８．６５mmol）の溶
液を、２−ブロモアニリン１．５ｇ（９．３mmol）及び４−トルエンスルホン酸
一水和物１００mg（０．５mmol）で処理し、次に水を共沸除去しながら１時間加
熱還流した。冷却した混合物を蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン４mlに溶解
した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン４０ml中の水素化リチウムアルミニ
ウム（テトラヒドロフラン中の１M溶液として）９ml（９mmol）の溶液に滴下し
て加えた。１時間後、反応を、水０．３５ml、２M水酸化ナトリウム水溶液０．
３５ml及び水１mlを注意深く滴下して加えてクエンチした。得られた懸濁液を、
濾過助剤を通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル１５０mlと飽和
重炭酸ナトリウム水溶液５０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、５−（２−ブロモアニリノ）メチル−４−〔３−（２−
ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン３．５ｇ（９
１％）を、橙色のガム状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４４
４〕。

【０２１５】 ｂ）ジクロロメタン１００ml中の５−（２−ブロモアニリノ）メチル−４−〔
３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン３
．５ｇ（７．９mmol）の溶液を、ジヒドロピラン３．３ｇ（３９mmol）及び４−
トルエンスルホン酸一水和物１５mg（０．０８mmol）で処理した。１８時間後、
混合物をピリジニウム４−トルエンスルホナート１００mg（０．４mmol）で処理
した。更に３日後、エーテル１００ml及び５０％飽和ブライン１００mlを加えた
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、５−（２−ブロモ
アニリノ）メチル−４−〔３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエ
チル〕フェニルアミノ−２−メチルチオピリミジン２．６ｇ（６２％）を、黄色
の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５２９〕。

【０２１６】 ｃ）テトラヒドロフラン６０ml中の５−（２−ブロモアニリノ）メチル−４−
〔３−（２−テトラヒドロピラン−２−イル）オキシエチル〕フェニルアミノ−
２−メチルチオピリミジン２．６ｇ（４．９mmol）の溶液を、トリエチルアミン
２ml（１４．４mmol）で処理し、混合物を、テトラヒドロフラン２０ml中のホス
ゲン（トルエン中２０％）３mlの氷冷した溶液に滴下して加えた。１時間後、飽
和塩化アンモニウム水溶液５０mlを加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール１００mlに溶解し、酢酸エチ
ル中の飽和塩酸２０mlを加えた。１０分後、混合物を蒸発させて、３−（２−ブ
ロモフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１−（３−（２−ヒドロ
キシエチル）フェニル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
１．８ｇ（７８％）を、オフホワイトの固形物として得た〔質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ）ＭＨ⁺＝４７１〕。

【０２１７】 ｄ）ジクロロメタン６０ml中の３−（２−ブロモフェニル）−７−メチルチオ
−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．４ｇ（３mmol）の溶液を、３
−クロロ過安息香酸（水中５０％w/w）２ｇ（６mmol）で処理した。１８時間後
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlを加えた。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニ
ル−３，４−ジヒドロ−１−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．４５ｇ（１００％）を、白
色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５０３〕。

【０２１８】 実施例５０ エタノール２０ml中の７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−
ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０．３１mmol）の溶液を、ヒド
ラジン一水和物０．３mlで処理した。２０時間後、混合物を蒸発させ、生成物を
、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使
用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分
を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタ
ン５０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、１−〔３−（２−アミノエチル）フェニル
〕−７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４５mg（２８％）を、融点１３０℃
の白色の固形物として得た。

【０２１９】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、２，６−ジクロロアニリンに代えて
２−ブロモアニリンを使用して、７−アニリノ−３−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの実施例３７の記載と同様
の方法により調製した。

【０２２０】 実施例５１ エタノール３０ml中の７−アニリノ−３，４−ジヒドロ−３−（２，６−ジメ
チルフェニル）−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５００mg（０．８６mmol）の溶液を
、ヒドラジン一水和物０．８mlで処理した。１８時間後、混合物を蒸発させ、生
成物を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２
）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含
有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロ
ロメタン５０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサンで残渣を混練し、続いて濾
過して、１−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３，４−
ジヒドロ−３−（２，６−ジメチルフェニル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン１０mg（３％）を、融点１２８℃の白色の固形物として得
た。

【０２２１】 出発材料として使用した７−アニリノ−３，４−ジヒドロ−３−（２，６−ジ
メチルフェニル）−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、２，６−ジクロロアニリンに
代えて２，６−ジメチルアニリンを使用して、７−アニリノ−３−（２，６−ジ
クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）
フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの実施例３７
の記載と同様の方法により調製した。

【０２２２】 実施例５２ エタノール２０ml中の７−アニリノ−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フ
ェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１５５mg（０．
２３mmol）の溶液を、ヒドラジン一水和物０．３mlで処理した。１８時間後、混
合物を蒸発させ、生成物を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２
４０：２４：３：２）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた
。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０
mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサンで残渣
を混練し、続いて濾過して、１−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−
アニリノ−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３，４−ジ
ヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４０mg（３２％）
を、融点１０２℃の白色の固形物として得た。

【０２２３】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２−クロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）
フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、２，６−
ジクロロアニリンに代えて２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリンを使用
して、７−アニリノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−
１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンの実施例３７の記載と同様の方法により調製した。

【０２２４】 実施例５３ テトラヒドロフラン３０ml中の７−アニリノ−１−〔３−（２−（tert−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）エチル）フェニル〕−３−（２−クロロ−６−メチ
ルフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン１．２ｇ（１．７mmol）の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（
テトラヒドロフラン中１M)２．２５ml（２．２５mmol）で処理した。混合物を５
時間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル５０mlと２M塩酸水溶
液５０mlに分配した。有機相を水４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール１００：１からジク
ロロメタン／メタノール１００：５の勾配溶離を使用して、シリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、７−ア
ニリノ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔
３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン３５０mg（４２％）をガム状物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４８６〕。

【０２２５】 出発材料として使用した７−アニリノ−１−〔３−（２−（tert−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）エチル）フェニル〕−３−（２−クロロ−６−メチルフェ
ニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ンを下記のように調製した。 ａ）ジメチルホルムアミド５０ml中の実施例３７（ｅ）の５−ホルミル−４−
（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）−２−メチルチオピリミジン
３．４ｇ（１１．７mmol）の溶液を、tert−ブチルジフェニルクロロシラン３．
９ｇ（１４mmol）、イミダゾール２．４ｇ（３５mmol）及び４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン５０mg（０．４mmol）で処理した。混合物を１８時間撹拌し、次に
蒸発させた。残渣を酢酸エチル１５０mlと２M塩酸水溶液１００mlに分配した。
有機相を更なる２M塩酸水溶液１００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させて、４−（３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ
）エチル）フェニルアミノ）−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジン６．２
ｇ（１００％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺
＝５２８〕。

【０２２６】 ｂ）トルエン８０ml中の４−（３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）エチル）フェニルアミノ）−５−ホルミル−２−メチルチオピリミジン２
．６ｇ（５mmol）及び２−クロロ−６−メチルアニリン０．６３ml（７２２mg、
５．１mmol）の混合物を、４−トルエンスルホン酸一水和物１７０mg（０．９mm
ol）で処理し、次に水を共沸除去しながら２時間加熱還流した。混合物を冷却し
、蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、更なるテトラヒドロ
フラン３０ml中の水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１M溶液
）５ml（５mmol）の溶液に滴下して加えた。１時間撹拌した後、反応を、水１．
５ml、２M塩酸水溶液２ml及び水２．５mlを注意深く滴下して加えてクエンチし
た。混合物を、濾過助剤を通して濾過し、濾液を蒸発させて、４−〔３−（２−
（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）フェニル〕アミノ−５−（２
−クロロ−６−メチルアニリノ）メチル−２−メチルチオピリミジン３．３ｇ（
１００％）を、黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した〔質
量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６５３〕。

【０２２７】 ｃ）テトラヒドロフラン５０ml中の４−〔３−（２−（tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ）エチル）フェニル〕アミノ−５−（２−クロロ−６−メチルア
ニリノ）メチル−２−メチルチオピリミジン３．３ｇ（５mmol）の溶液を、トリ
エチルアミン１．４ml（１０mmol）で処理し、得られた混合物を、テトラヒドロ
フラン３０ml中のホスゲン（トルエン中２０％）５ml（９．６mmol）の溶液に滴
下して加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次に１８時間加熱還流した。混
合物を冷却し、蒸発させた。混合物をジクロロメタン４０mlと飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液４０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させて、１−〔３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）
フェニル〕−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−７
−メチルチオ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．５８
ｇ（４７％）を、黄色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝
６７９〕。

【０２２８】 ｄ）ジクロロメタン４０ml中の１−〔３−（２−（tert−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）エチル）フェニル〕−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−
３，４−ジヒドロ−７−メチルチオ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン１．５８ｇ（２．３mmol）の溶液を、３−クロロ過安息香酸（水中
５０％w/w）１．６ｇ（４．３mmol）で処理した。１８時間後、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液４０mlを加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させた。生成物をエタノールから再結晶させて、１−〔３−（２−（tert−ブ
チルジフェニルシリルオキシ）エチル）フェニル〕−３−（２−クロロ−６−メ
チルフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−ピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．１ｇ（６７％）を、白色の固形物とし
て得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝７１１〕。

【０２２９】 ｅ）１−〔３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）フェ
ニル〕−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メ
タンスルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．１
ｇ（１．５mmol）及びアニリン３mlの混合物を、１８０℃で２０分間加熱した。
混合物を冷却し、２M塩酸水溶液５０mlに加えた。得られた懸濁液を濾過し、固
形物を水で洗浄し、乾燥して、１−〔３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）エチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（２−クロロ−６−メチル
フェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン１．２ｇ（１００％）を、淡褐色の固形物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝７２４〕。

【０２３０】 実施例５４ エタノール１０ml中の７−アニリノ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル
）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５０mg（０．４mmol）の溶
液を、ヒドラジン一水和物０．５mlで処理した。１８時間後、混合物を蒸発させ
、生成物を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３
：２）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成
物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジ
クロロメタン４０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサンで残渣を混練し、続い
て濾過して、１−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−
（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３０mg（１５％）を、融点１９２℃の白色の固
形物として得た。

【０２３１】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。 ａ）ジクロロメタン１５ml中の７−アニリノ−３−（２−クロロ−６−メチル
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル
〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５３で調製し
た）２００mg（０．４１mmol）の溶液を、トリエチルアミン０．１２ml（０．８
２mmol）及び無水メタンスルホン酸８７mg（０．５mmol）で処理した。１８時間
後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２−クロロ−６−メチルフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル
）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２３３mg（
１００％）をガム状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５６４〕
。

【０２３２】 ｂ）ジメチルホルムアミド１０ml中の７−アニリノ−３−（２−クロロ−６−
メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキ
シエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２
３３mg（０．４１mmol）の溶液を、フタルイミドカリウム１００mg（０．５４mm
ol）で処理し、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、蒸発させた
。残渣を酢酸エチル５０mlと水５０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２−クロロ−６−メチルフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル
〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５０mg（９９％）を
、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６１５〕。

【０２３３】 実施例５５ メタノール１５ml中の７−アニリノ−３−（２，５−ジクロロフェニル）−３
，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン９０mg（０．１４mmol）及びヒドラ
ジン一水和物０．０７mlの溶液を、窒素雰囲気下に室温で１８時間撹拌した。反
応溶液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：
２４：３：２）で溶離して、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで再蒸
発させた。次に残渣をジクロロメタン２０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液２０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、１−〔
３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（２，５−ジクロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン３７mg（５２％）を、融点１２０〜１２３℃の白色の固形物として得た〔
質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５０５〕。

【０２３４】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２，５−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例５４の記載と同様の方
法により、７−アニリノ−３−（２，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン（２−クロロ−６−メチルアニリンに代えて２，５
−ジクロロアニリンを使用して、実施例５３の記載と同様の方法により調製した
）から調製した。

【０２３５】 実施例５６ ３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキ
シエチル）フェニル〕−７−メタンスルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０．４０mmol）を、４−〔２−（ジエチルア
ミノ）エトキシ〕アニリン２５０mg（１．２mmol）で処理し、混合物を１８０℃
で４０分間加熱した。混合物を冷却し、生成物を、溶離にジクロロメタン／メタ
ノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用してシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣を
トルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて、３−（２−ブロモフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エト
キシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フ
ェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４５mg（１８％
）を、融点９８℃の白色の固形物として得た。

【０２３６】 出発材料として使用した３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１
−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−７−メタンスルホニル−ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。 ａ）ジクロロメタン１００ml中の５−（２−ブロモアニリノ）メチル−４−〔
３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン（
２，６−ジクロロアニリンに代えて２−ブロモアニリンを使用して、実施例３７
（ｆ）の５−（２，６−ジクロロアニリノ）メチル−４−〔３−（２−ヒドロキ
シエチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジンと同様の方法により調
製した）３．５ｇ（７．９mmol）の溶液を、２，３−ジヒドロピラン３．３ｇ（
３９mmol）及びトルエンスルホン酸一水和物１５mg（０．０８mmol）で処理し、
混合物を室温で３日間撹拌した。続いて、ジエチルエーテル１００ml及びブライ
ン１００mlを加えた。混合物を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、蒸発させた。溶離剤として比率１：１でジエチルエーテルとヘキサンを使
用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、５−（２−ブロモ
アニリノ）メチル−４−〔３−（２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エチル）
フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン２．６ｇを、黄色の油状物として
得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５２９〕。

【０２３７】 ｂ）テトラヒドロフラン４０ml中の５−（２−ブロモアニリノ）メチル−４−
〔３−（２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エチル）フェニル〕アミノ−２−
メチルチオピリミジン２．６ｇ（４．９mmol）の溶液を、トリエチルアミン２ml
（１４．４mmol）で処理し、得られた溶液を、テトラヒドロフラン４０ml中のホ
スゲン（トルエン中２０％溶液３ml、５．８mmol）の氷冷溶液に滴下して加えた
。１時間後、塩化アンモニウム飽和溶液５０mlを加えた。混合物を分離し、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶液に、酢酸エチル中の塩化水素飽
和溶液２０mlを加えた。１０分後、溶液を蒸発させて、３−（２−ブロモフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−７
−メチルチオ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．８ｇ
（７８％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４
７１〕。

【０２３８】 ｃ）ジクロロメタン６０ml中の３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−７−メチルチオ−ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．４ｇ（３mmol）の溶液を、
３−クロロ過安息香酸（水中５０％w/w）２ｇ（６mmol）で処理し、混合物を１
８時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−ブロモフェニル）−３，
４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−７−メタンス
ルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．４５ｇ（
１００％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５
０３〕。

【０２３９】 実施例５７ テトラヒドロフラン３０ml中の７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１−〔３−（（１，１−ジメチル−２−（tert−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ））エチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン１．３ｇ（１．７mmol）を、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム（テトラヒドロフラン中１M）２．１ml（２．１mmol）で処理した。混合物を
５時間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル５０mlと２M塩酸水
溶液５０mlに分配した。有機相を水４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール１００：１からジ
クロロメタン／メタノール１００：５の勾配溶離を使用して、シリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発させ、残渣を
酢酸エチルから再結晶させて、７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３
，４−ジヒドロ−１−〔３−（（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル）
フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５００mg（５
４％）を、融点１７８℃のクリーム色の固形物として得た〔質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ）ＭＨ⁺＝５４５〕。

【０２４０】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１−〔３−（（１，１−ジメチル−２−（tert−ブチルジフェニル
シリルオキシ））エチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンを、５−ホルミル−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル
アミノ）−２−メチルチオピリミジンに代えて５−ホルミル−４−（３−（（１
，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル）フェニルアミノ）−２−メチルチオ
ピリミジンから、２−クロロ−６−メチルアニリンに代えて２−ブロモアニリン
から出発して、実施例５３の７−アニリノ−３−（２−クロロ−６−メチルフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリル
オキシ）エチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オンと同様の方法により調製した。

【０２４１】 ５−ホルミル−４−（３−（（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチル）
フェニルアミノ）−２−メチルチオピリミジンを、エチル３−ニトロフェニルア
セタートに代えてエチル（２，２−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル））ア
セタートを使用して、実施例３７の５−ホルミル−４−（３−（２−ヒドロキシ
エチル）フェニルアミノ）−２−メチルチオピリミジンと同様の方法により調製
した。

【０２４２】 エチル（２，２−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル））アセタートを下記
のように調製した。 テトラヒドロフラン２０ml中のエチル３−ニトロフェニルアセタート５ｇ（２
４mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン８０ml中の水素化ナトリウム（６０％w/
w）２．８８ｇ（７２mmol）の懸濁液に滴下して加えた。３０分後、ヨードメタ
ン３．６ml（５７mmol）を滴下して加え、得られた茶色の懸濁液を１時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液５０mlを注意深く加え、続いて酢酸エチル５０
mlを加えた。混合物を分離し、有機相をブライン５０mlで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、エチル（２，２−ジメチル−２−（３−ニ
トロフェニル））アセタート５．５ｇ（９７％）を、茶色の油状物として得た〔
質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２３８〕。

【０２４３】 実施例５８ エタノール１０ml中の７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−
ジヒドロ−１−〔３−（（１，１−ジメチル−２−フタルイミド）エチル）フェ
ニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５０mg（０．３
７mmol）を、ヒドラジン一水和物０．５mlで処理した。１８時間後、混合物を蒸
発させて、生成物を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：
２４：３：２）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に
残渣をジクロロメタン５０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンで混練
して、１−〔３−（（２−アミノ−１，１−ジメチル）エチル）フェニル〕−７
−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４０mg（２０％）を、融点１８８℃の白色
の固形物として得た。

【０２４４】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１−〔３−（（１，１−ジメチル−２−フタルイミド）エチル）フ
ェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例５４
で使用した方法と同様の方法により７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）
−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ）エチ
ル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例
５７で調製した）から調製した。

【０２４５】 実施例５９ 実施例５０の３−（２−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−
ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１３０mg（０．３１mmol）の溶液を、４−
メトキシアニリン１ｇ（８mmol）で処理した。混合物を１２０℃で２時間加熱し
た。混合物を冷却し、２M塩酸水溶液３０mlで処理した。懸濁した固形物を濾過
し、水で洗浄し、乾燥した。固形物をエタノール２０mlに溶解し、ヒドラジン一
水和物０．２mlで処理した。１８時間後、混合物を蒸発させ、生成物を、溶離に
ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用してシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ
、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン５０ml
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させて、１−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−３−
（２−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシアニリノ）−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３５mg（３１％）を、融点
１３２〜１３３℃の白色の固形物として得た。

【０２４６】 実施例６０ １−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−３−（２−ブロモフェニル）−
７−（４−メトキシアニリノ）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５９で調製した）２５mgを、４０％臭化水素
酸水溶液２mlで処理し、混合物を１５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、
蒸発させた。残渣をヘキサンで混練して、１−〔３−（２−アミノエチル）フェ
ニル〕−３−（２−ブロモフェニル）−７−（４−ヒドロキシアニリノ）−３，
４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン臭化水素酸
塩２０mg（８０％）を、融点２１０℃（分解）の白色の固形物として得た。

【０２４７】 実施例６１ エタノール１０ml中の７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−
ジヒドロ−１−〔３−（フタルイミドメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２３０mgの溶液を、ヒドラジン一水和物０．５
mlで処理した。１８時間後、混合物を蒸発させ、生成物を、溶離にジクロロメタ
ン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用してシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて
、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン５０mlに溶解し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させて、１−〔３−（アミノメチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（
２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン５mg（２．８％）を、融点１２１℃の白色の固形物として得た
。

【０２４８】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１−〔３−（フタルイミドメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。 ａ）ジメチルホルムアミド１００ml中の３−ニトロベンジルアルコール５ｇ（
３３mmol）の溶液を、tert−ブチルジフェニルクロロシラン１０．８ｇ（４０mm
ol）、イミダゾール６．７ｇ（９９mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン
１００mg（０．９mmol）で処理し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、残渣を酢酸エチル１００mlと２M塩酸水溶液１００mlに分配した。有
機相を更なる２M塩酸水溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させて、３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）ニトロベ
ンゼン１２．９ｇ（１００％）を、無色の油状物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３９２〕。

【０２４９】 ｂ）エタノール１５０ml中の３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）ニトロベンゼン１２．９ｇ（３３mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭
１ｇで処理し、次に水素雰囲気下で１８時間振とうした。混合物を濾過し、濾液
を蒸発させて、３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）アニリン１
２ｇ（１００％）を、無色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ ⁺ ＝３６２〕。

【０２５０】 ｃ）１，４−ジオキサン３０ml中のエチル４−クロロ−２−メチルチオピリミ
ジン−５−カルボキシラート２．３２ｇ（１０mmol）の溶液を、トリエチルアミ
ン１．４ml（１０mmol）及び３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
）アニリン４．７ｇ（１３mmol）で処理した。混合物を５０℃で１８時間加熱し
、次に蒸発させた。残渣を酢酸エチル５０mlと２M塩酸水溶液５０mlに分配した
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、エチル４−〔３−
−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）アニリノ〕−２−メチルチオ
ピリミジン−５−カルボキシラート５．６ｇ（１００％）を、無色の油状物とし
て得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５５８〕。

【０２５１】 ｄ）テトラヒドロフラン３０ml中のエチル４−〔３−（tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）アニリノ〕−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキ
シラート５．６ｇ（１０mmol）の溶液を、更なるテトラヒドロフラン２０ml中の
テトラヒドロフラン（１０mmol）中水素化リチウムアルミニウム１M溶液１０ml
の氷冷溶液に滴下して加えた。１時間後、反応を、水１ml、２M水酸化ナトリウ
ム水溶液１．５ml及び水２mlを連続して加えて注意深くクエンチした。混合物を
、高速流動濾過助剤を通して濾過し、固形物をテトラヒドロフランで十分に洗浄
した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させて、４−〔３−（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチル）アニリノ〕−５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオ
ピリミジン４．６ｇ（８８％）を、黄色の油状物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５１６〕。

【０２５２】 ｅ）ジクロロメタン１００ml中の４−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリル
オキシメチル）アニリノ〕−５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジン
７．７ｇ（１５mmol）の溶液を、二酸化マンガン１３ｇ（１５０mmol）で処理し
、混合物を１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。生成物を、
比率１：２の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して、シリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ
て、４−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）アニリノ〕−２
−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド３．５ｇ（４６％）を、無
色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５１４〕。

【０２５３】 ｆ）トルエン１００ml中の４−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチル）アニリノ〕−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド３
．５ｇ（６．８mmol）の溶液を、２−ブロモアニリン１２ｇ（７mmol）及びトル
エンスルホン酸一水和物１００mg（０．５mmol）で処理した。混合物を、水を共
沸除去しながら２時間加熱還流し、次に冷却し、蒸発させた。残渣をテトラヒド
ロフラン２０mlに溶解し、次に更なるテトラヒドロフラン２０ml中のテトラヒド
ロフラン（７mmol）中１M水素化リチウムアルミニウム７mlの氷冷溶液に滴下し
て加えた。１時間後、反応を、水１．５ml、２M水酸化ナトリウム水溶液２ml及
び水３mlを連続して加えて注意深くクエンチした。混合物を、高速流動濾過助剤
を通して濾過し、固形物をテトラヒドロフランで十分に洗浄した。合わせた濾液
及び洗浄液を蒸発させて、５−（（２−ブロモアニリノ）メチル）−４−〔３−
（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）アニリノ〕−２−メチルチオピ
リミジン４．５ｇ（１００％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６７０〕。

【０２５４】 ｇ）トルエン５０ml中の５−（（２−ブロモアニリノ）メチル）−４−〔３−
（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）アニリノ〕−２−メチルチオピ
リミジン４．５ｇ（６．８mmol）及びトリエチルアミン１．９ml（１３．６mmol
）の溶液を、更なるトルエン５０ml中のトルエン（１３．６mmol）中ホスゲン２
０％溶液７mlの溶液に滴下して加えた。混合物を５時間加熱還流し、冷却した。
。酢酸エチル５０ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液６０mlを加え、混合物を分
離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−
ブロモフェニル）−１−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）
フェニル〕−３，４−ジヒドロ−７−メチルチオ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン４．７ｇ（１００％）を、無色の油状物として得た〔
質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６９６〕。

【０２５５】 ｈ）ジクロロメタン１００ml中の３−（２−ブロモフェニル）−１−〔３−（
tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−
７−メチルチオ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４．７
ｇ（６．８mmol）の溶液を、３−クロロ過安息香酸（水中５０％w/w）４．６ｇ
（１３．６mmol）で処理し、混合物を１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム
水溶液６０mlを加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣
をエタノールから再結晶させて、３−（２−ブロモフェニル）−１−〔３−（te
rt−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−７
−メタンスルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４
．３ｇ（８７％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ ⁺ ＝７２８〕。

【０２５６】 ｉ）メタノール３０ml中の３−（２−ブロモフェニル）−１−〔３−（tert−
ブチルジフェニルシリルオキシメチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−７−メ
タンスルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン４００
mg（０．５５mmol）の溶液を、フッ化アンモニウム４００mg（１１mmol）で処理
し、混合物を１時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、生成物を、比率２０：１
のジクロロメタン／メタノールで溶離してシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、３−（２−ブロ
モフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（ヒドロキシメチル）フェニル〕
−７−メタンスルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン２５７mg（９６％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）
ＭＨ⁺＝４９０〕。

【０２５７】 ｊ）ジクロロメタン１５ml中の３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１−〔３−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−７−メタンスルホニル−ピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５７mg（０．５３mmol）の
溶液を、トリエチルアミン０．１５ml（１．０６mmol）及び無水メタンスルホン
酸１０４mg（０．６mmol）で処理した。１８時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液１０mlを加えた。混合物を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させて、３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（メタ
ンスルホニル）−１−〔３−（メタンスルホニルオキシメチル）フェニル〕ピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５０mg（８３％）を、無色
の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５６７〕。

【０２５８】 ｋ）ジメチルホルムアミド１０ml中の３−（２−ブロモフェニル）−３，４−
ジヒドロ−７−（メタンスルホニル）−１−〔３−（メタンスルホニルオキシメ
チル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２５０
mg（０．４４mmol）の溶液を、フタルイミドカリウム１１１mg（０．６mmol）で
処理し、混合物を９０℃で１時間加熱し、次に冷却して、蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン３０mlと水３０mlに分配した。有機相を収集し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−７−（メタンスルホニル）−１−〔３−（フタルイミドメチル）フェニル〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２７０mg（９９％）を、
白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６１８〕。

【０２５９】 ｌ）３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（メタンスルホニ
ル）−１−〔３−（フタルイミドメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン２７０mg（０．４４mmol）をアニリン３mlで処理し
、混合物を１８０℃で２０分間加熱し、冷却した。酢酸エチル２０ml及び２M塩
酸水溶液２０mlを加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて、７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔
３−（フタルイミドメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン２３０mg（８３％）を、淡褐色の固形物として得た〔質量スペク
トル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６３２〕。

【０２６０】 実施例６２ テトラヒドロフラン３０ml中の７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−
１−〔３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）フェニル〕−３
，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．５
ｇ（２mmol）の溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン
中１M)２．５ml（２．５mmol）で処理した。混合物を５時間加熱還流し、冷却し
、蒸発させた。残渣を酢酸エチル５０mlと２M塩酸水溶液５０mlに分配した。有
機相を水４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残
渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール１００：１を使用して、シリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発さ
せて、７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔
３−（ヒドロキシメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オン５５０mg（５５％）を、融点１３６℃の白色の固形物として得た〔
質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４８６〕。

【０２６１】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−１−〔
３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）フェニル〕−３，４−
ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のよう
に調製した。

【０２６２】 ３−（２−ブロモフェニル）−１−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチル）フェニル〕−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−ピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６１（ｈ）で調製した）
１．５ｇ（２mmol）を、アニリン３mlで処理し、混合物を１８０℃で２０分間加
熱し、冷却した。混合物を２M塩酸水溶液５０mlに注ぎ、沈殿した生成物を濾取
し、水で洗浄し、乾燥して、７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−１−
〔３−（（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）フェニル〕−３，４
−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．５ｇ（
１００％）を、薄い茶色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺
＝７４１〕。

【０２６３】 実施例６３ ３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔４−（ヒドロキシメ
チル）フェニル〕−７−メタンスルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン１８０mg（０．３７mmol）及びアニリン０．３４ml（３．７
mmol）の混合物を、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次
に２M塩酸５mlで混練した。淡黄褐色の固形物を濾過により収集し、水、次にジ
エチルエーテルで洗浄した。粗材料を、溶離にジクロロメタン中の３％メタノー
ルを使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生
成物含有画分を合わせ、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル
）−３，４−ジヒドロ−１−〔４−（ヒドロキシメチル）フェニル〕ピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン６５mg（３５％）を、融点１２９〜
１３２℃のオフホワイトの固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺
＝５０２〕。

【０２６４】 出発材料として使用した３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１
−〔４−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−７−メタンスルホニル−ピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。 ａ）ジクロロメタン２００ml中の４−ニトロベンジルアルコール５．９ｇ（３
８．７mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１７．６ml（１９３．５mmol）
及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物５００mg（２．６mmol）の溶液を、室温で
４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、溶離剤として１：４酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、２−（４−ニトロベンジルオキ
シ）−テトラヒドロピラン８．５２ｇ（９３％）を、淡い黄色の油状物として得
た。

【０２６５】 ｂ）メタノール１５０ml中の２−（４−ニトロベンジルオキシ）−テトラヒド
ロピラン８．５ｇ（３５．９mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭８００mg
の存在下に室温及び大気圧で８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液
を蒸発させて、暗黄色の油状物を得た。溶離剤として１：２酢酸エチル／ヘキサ
ンを使用して、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）アニリン４．８ｇ（６
５％）を、淡い黄色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）〔ＭＨ＋Ｍ
ｅＣＮ〕⁺＝２４９〕。

【０２６６】 ｃ）篩乾燥１，４−ジオキサン中のエチル４−クロロ−２−メチルチオ−ピリ
ミジン−５−カルボキシラート４．２５ｇ（１８．２６mmol）、４−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシメチル）アニリン４．７３ｇ（２２．８５mmol）及
びトリエチルアミン６．４ml（４５．７mmol）の溶液を、６０℃で４時間加熱し
た。反応混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層
を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させて、茶色の油状物を得て、それを、
溶離剤として１：４酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、エ
チル４−〔４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル〕アミ
ノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシラート６．６８ｇ（９０％）を
、黄色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４０４〕。

【０２６７】 ｄ）無水テトラヒドロフラン１００ml中のエチル４−〔４−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシメチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン−
５−カルボキシラート６．６ｇ（１６．３７mmol）の溶液を、無水テトラヒドロ
フラン１００ml中の水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１M)２
０．５ml（２０．５mmol）に０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間
、次に６５℃に温め、それを、水０．７５ml、２M水酸化ナトリウム水溶液０．
７５ml及び水２．２５mlを連続して加えてクエンチした。反応混合物を冷却し、
次に濾過助剤を通して濾過し、濾液を蒸発させて、４−〔４−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシメチル）フェニル〕アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−
メチルチオピリミジン４．５ｇ（７５％）を、黄色の半固形物として得た。

【０２６８】 ｅ）実施例７（ｃ）と同様の方法により、４−〔４−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシメチル）フェニル〕アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル
チオピリミジン４．５４ｇ（１２．５７mmol）を反応させて、５−ホルミル−４
−〔４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル〕アミノ−２
−メチルチオピリミジン４．０２ｇ（８９％）を得た。

【０２６９】 ｆ）実施例３７（ｆ）と同様の方法により、５−ホルミル−４−〔４−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピ
リミジン４．０ｇ（１１．１mmol）を２−ブロモアニリンと反応させて、５−（
２−ブロモアニリノ）メチル−４−〔４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シメチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオピリミジン１．１３ｇ（２４％）
を、淡い黄色のガム状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５１５
〕。

【０２７０】 ｇ）無水テトラヒドロフラン５ml中に５−（２−ブロモアニリノ）メチル−４
−〔４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル〕アミノ−２
−メチルチオピリミジン０．９３ｇ（１．８mmol）及びトリエチルアミン０．５
ml（３．６１mmol）を含有する溶液を、テトラヒドロフラン５mlに溶解したトル
エン中のホスゲン２０％溶液１．９ml（３．６１mmol）に０℃で滴下して加えた
。反応混合物を０℃で更に６０分間撹拌し、次に蒸発させた。残渣を酢酸エチル
（１０ml）と２M塩酸（１０ml）に分配し、酢酸エチル層を分離し、次に飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させて、３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔４−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェニル〕−７−メチルチオ−ピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン０．９４５ｇ（９７％）を
、黄色のガム状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５４１〕。

【０２７１】 ｈ）酢酸エチル中飽和塩化水素１０ml中の３−（２−ブロモフェニル）−３，
４−ジヒドロ−１−〔４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）フェ
ニル〕−７−メチルチオ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン０．９４５mg（１．７５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応溶液を
酢酸エチル（１０ml）で稀釈し、次に水（１０ml）及び飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３
−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔４−（ヒドロキメチル）
フェニル〕−７−メチルチオ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン０．６８ｇ（８５％）を、黄色のガム状物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４５７〕。

【０２７２】 ｉ）３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔４−（ヒドロキ
メチル）フェニル〕−７−メチルチオ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン０．６８ｇ（１．４９mmol）を、実施例７（ｆ）と同様の方法に
より３−クロロ過安息香酸と反応させて、３−（２−ブロモフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１−〔４−（ヒドロキメチル）フェニル〕−７−メタンスルホニル
−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン０．３６ｇ（４９％）
を、クリーム色の泡状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４９１
〕。

【０２７３】 実施例６４ エタノール５ml中の７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−１−〔４−（フタルイミドメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１６０mg（０．２５３mmol）及びヒドラジン一水
和物０．５mlの溶液を、水素雰囲気下に室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸
発させて、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４
０：２４：３：２）を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。生成物含有画分を合わせて、蒸発させて、残渣をトルエンで再蒸
発させた。次に残渣をジクロロメタン２０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、１
−〔４−（アミノメチル）フェニル〕−７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニ
ル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
５５mg（４３％）を、融点１３３〜１３６℃の白色の固形物として得た〔質量ス
ペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５０１〕。

【０２７４】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４
−ジヒドロ−１−〔４−（フタルイミドメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例５４の記載と同様の方法により７
−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔４−（ヒ
ドロキシメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン（実施例６３で調製した）から調製した。

【０２７５】 実施例６５ ３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−１
−（１−ナフチル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１６
０mg（０．３mmol）及びアニリン２００μl（２．２mmol）の混合物を、１２０
℃で２時間加熱した。残渣を酢酸エチル（１０ml）と２M塩酸（１０ml）に分配
し、酢酸エチル層を分離し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２
−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−（１−ナフチル）ピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（６７％）を、融点１２０〜１
２５℃の橙色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５２２〕
。

【０２７６】 出発材料として使用した３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−７
−メタンスルホニル−１−（１−ナフチル）ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンを、エチル４−クロロ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−
カルボキシラート及び１−ナフチルアミンから実施例７の記載と同様の方法によ
り調製した。

【０２７７】 実施例６６ メチル３−〔〔７−ベンジルスルホニル−３−（２−ブロモフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−１
−イル〕メチル〕ベンゾアート０．６５５ｇ（１．１mmol）及びアニリン０．５
５ml（６mmol）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をジクロロ
メタン（１０ml）と２M塩酸（１０ml）に分配し、ジクロロメタン層を分離し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させた。粗材料を、溶離剤として１：１酢酸エチル／ヘキサンを使
用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含
有画分を合わせ、蒸発させて、メチル３−〔〔７−アニリノ−３−（２−ブロモ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリミド〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−１−イル〕メチル〕ベンゾアート１２０mg（２０％）を、融点７
９〜８２℃の白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５４
６〕。

【０２７８】 出発材料として使用したメチル３−〔〔７−ベンジルスルホニル−３−（２−
ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕メチル〕ベンゾアートを下記のように調製した
。 ａ）塩化チオニル６５０μl（８．８mmol）を、メタノール４０ml中の３−（
クロロメチル）安息香酸１ｇ（５．８mmol）の撹拌溶液に窒素雰囲気下に０℃で
滴下して加え、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメ
タン（３０ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ml）、ブライ
ン（４０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、メチ
ル−３−（クロロメチル）ベンゾアート０．９４ｇ（８８％）を、無色の易動性
液状物として得た。

【０２７９】 ｂ）ジメチルホルムアミド２０ml中の７−ベンジルスルホニル−３−（２−ブ
ロモフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン１ｇ（２．２mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、鉱油中
の６０％水素化ナトリウム１１２mg（４．２mmol）で処理し、次に３０分間撹拌
した。メチル−３−（クロロメチル）ベンゾアート４４０mg（２．４mmol）を加
え、次に反応混合物を９０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸
エチル（４０ml）と水（４０ml）に分配し、酢酸エチル層を分離し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（４０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させた。粗材料を、１：１酢酸エチル／ヘキサンにより溶離して、シリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸
発させて、メチル３−〔〔７−ベンジルスルホニル−３−（２−ブロモフェニル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−１−イル〕メチル〕ベンゾアート７５０mg（５６％）を、白色の固形物と
して得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６０７〕。

【０２８０】 ７−ベンジルスルホニル−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、市販の４−アミノ−５
−カルボエトキシピリミジン−２−チオールから出発して、ヨードメタンに代え
て臭化ベンジル、２，６−ジクロロアニリンに代えて２−ブロモアニリンを使用
して、実施例８（ａ）〜（ｆ）の記載と同様の方法により調製した。

【０２８１】 実施例６７ テトラヒドロフラン／メタノール／水（６ml：６ml：１．５ml）中のメチル３
−〔〔７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−オキソピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕メチル〕ベン
ゾアート９０mg（０．１７mmol）の溶液を、水酸化リチウム一水和物２７mg（１
．１２５mmol）で処理し、次に窒素雰囲気下に６０℃で３時間加熱した。溶媒を
蒸発させて、残渣を酢酸エチル（１０ml）と２M塩酸（１０ml）に分配した。酢
酸エチル層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−〔〔７−アニリノ−３−（２−
ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕メチル〕安息香酸３０mg（３５％）を、融点１
８０〜１８３℃の淡い黄色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ ⁺ ＝５３０〕。

【０２８２】 実施例６８ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施
例７で調製した）１５８mg（０．３５mmol）及び４−エトキシアニリン２５０μ
l（１．９mmol）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物をジクロロ
メタン（１０ml）と２M塩酸（１０ml）に分配し、ジクロロメタン層を分離し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させた。粗材料を、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、シリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わ
せ、蒸発させて、３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（４−エトキシアニ
リノ）−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン１２６mg（７１％）を、融点２２４〜２２６℃の白色の固形物
として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５０６〕。

【０２８３】 実施例６９ 無水テトラヒドロフラン（８ml）中の７−アニリノ−１−〔３−（２−tert−
ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル〕−３−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）
−オン９６０mg（１．２９mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン中のフッ化テト
ラブチルアンモニウム１M溶液１．６mlにより０℃で処理した。反応混合物を室
温で一晩温めた。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（３０ml）と２M塩酸（
３０ml）に分配し、酢酸エチル層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ml
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、暗茶色の固形物
７３０mgを得た。粗材料をジエチルエーテルで混練し、固形物を濾過により収集
し、更なるジエチルエーテルで洗浄して、７−アニリノ−３−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２４０mg（３７％）
を、融点＞２５０℃のオフホワイトの固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳ
Ｉ）ＭＨ⁺＝５０６〕。

【０２８４】 出発材料として使用した７−アニリノ−１−〔３−（２−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシエチル）フェニル〕−３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記の
ように調製した。 ａ）ジメチルホルムアミド（５ml）中の５−（２，６−ジクロロアニリノ）メ
チル−４−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ−２−メチルチオ
ピリミジン（実施例３７（ｆ）で調製した）０．８ｇ（１．８４mmol）、tert−
ブチルクロロジフェニルシラン５８０μl（２．２mmol）、イミダゾール０．３
８mg（５．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１５mgの溶液を、窒素
雰囲気下に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（４０ml
）と２M塩酸（４０ml）に分配し、酢酸エチル層を分離し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（４０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて
、４−〔３−（２−tert−ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル〕ア
ミノ−５−（２，６−ジクロロアニリノ）メチル−２−メチルチオピリミジン１
．３６ｇを、黄色のガム状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６
７３〕。

【０２８５】 ｂ）無水トルエン５ml中に４−〔３−（２−tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシエチル）フェニル〕アミノ−５−（２，６−ジクロロアニリノ）メチル−２
−メチルチオピリミジン１．３５ｇ（２mmol）及びトリエチルアミン０．８５ml
（６mmol）を含む溶液を、トルエン１０mlに溶解したトルエン中ホスゲン２０％
溶液３．２ml（６mmol）に窒素雰囲気下に０℃で滴下して加えた。次に反応混合
物を６時間加熱還流し、次に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（４０ml）と２M塩
酸（４０ml）に分配し、酢酸エチル層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（
４０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、１−〔３
−（２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル〕−３−（２，６
−ジクロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．５ｇを、黄色のガム状物として得た〔質
量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６９９〕。

【０２８６】 ｃ）１−〔３−（２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル〕
−３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メチルチオ−３，４−ジヒドロピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．４ｇ（２mmol）を、実施
例７（ｆ）の記載と同様の方法により３−クロロ過安息香酸と反応させて、１−
〔３−（２−tert−ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル〕−３−（
２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン０．９８ｇ（６７％）を、クリ
ーム色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝７３１〕。

【０２８７】 ｄ）１−〔３−（２−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル〕
−３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−ジヒド
ロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン９８０mg（１．２２mm
ol）及びアニリン５mlの混合物を、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を
冷却し、次に２M塩酸５０mlに注いだ。生成物を濾過により収集し、水（５０ml
）、次にヘキサン（５０ml）で洗浄し、乾燥して、７−アニリノ−１−〔３−（
２−tert−ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル〕−３−（２，６−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オン９６０mg（９６％）を、淡黄褐色の固形物として得た〔質量ス
ペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝７４４〕。

【０２８８】 実施例７０ エタノール中３３％メチルアミン５ml中の７−アニリノ−３−（２，６−クロ
ロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエ
チル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１２５
mg（０．２１４mmol）の溶液を、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発さ
せて、粗材料を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（１２０：１４：３：
２）で溶離して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣
をジクロロメタン５０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２，
６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−〔２−（メチルアミノ
）エチル〕フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３
８mg（３４％）を、融点１２２〜１２５℃の白色の固形物として得た〔質量スペ
クトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５１９〕。

【０２８９】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２，６−クロロフェニル）−３
，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル〕
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、７−アニリノ−３−
（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキ
シエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（
実施例６９で調製した）から、実施例５４（ａ）の記載と同様の方法により調製
した。

【０２９０】 実施例７１ エタノール中３３％ジメチルアミン５ml中の７−アニリノ−３−（２，６−ク
ロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実
施例７０の記載と同様に調製した）１２５mg（０．２１４mmol）の溶液を、６０
℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、粗材料を、ジクロロメタン／メ
タノール／酢酸／水（１２０：１４：３：２）で溶離して、シリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて
、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン５０mlに溶解し、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−１−〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕フェニル〕ピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１８mg（１６％）を、融点１０１〜１
０５℃の白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５３３〕
。

【０２９１】 実施例７２ ３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒ
ドロキシエチル）フェニル〕−７−メタンスルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．０９ｇ（２．２mmol）及びアニリンの混合物
を、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２０ml）と２M
塩酸（２０ml）に分配し、ジクロロメタン層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗
材料を、５：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、シリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、７−ア
ニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（
２−ヒドロキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン６３０mg（５５％）を、融点２１３〜２１７℃の白色の固形物として
得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５０６〕。

【０２９２】 出発材料として使用した３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−７−メタンスルホニル−
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した
。 ａ）１−〔３−（２−tert−ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル
〕−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メチルチオ−
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２−クロロ−６−メチ
ルアニリンに代えて２，４−ジクロロアニリンを使用して実施例５３（ａ）及び
（ｂ）の記載と同様の方法により調製した）１．９７ｇ（２．８３mmol）を、実
施例６９の記載と同様の方法によりフッ化テトラブチルアンモニウム１M溶液と
反応させた。３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３
−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−７−メチルチオ−ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．３ｇ（１００％）を、黄色の固形物とし
て単離した〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４６１〕。

【０２９３】 ｂ）で３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（
２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−７−メチルチオ−ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．３ｇ（２．８mmol）を、実施例７（ｆ）の記
載と同様の方法３−クロロ過安息香酸と反応させて、３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕
−７−メタンスルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン１．１ｇ（７８％）を、クリーム色の固形物として得た〔質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ）ＭＨ⁺＝４９３〕。

【０２９４】 実施例７３ ジクロロメタン／メタノール５ml中の７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニ
ル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３７０mg（０．６mm
ol）及びヒドラジン一水和物０．３ml（６mmol）の溶液を、窒素雰囲気下に室温
で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸／水（１２０：１４：３：２）で溶離して、シリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣
をトルエンで再蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン２０mlに溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発させて、１−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリノ−３
−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（３３％）を、融点１３１〜１３５℃の白
色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５０５〕。

【０２９５】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例５４の記載と同様の方
法により７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オンから調製した。

【０２９６】 実施例７４ エタノール中４０％メチルアミン４ml中の７−アニリノ−３−（２，４−ジク
ロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１２
０mg（０．２mmol）の溶液を、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ
て、粗材料を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（１２０：１４：３：２
）で溶離して、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２，４−ジク
ロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−〔２−（メチルアミノ）エチル
〕フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１８mg（１
６％）を、融点１２０〜１２２℃の白色の固形物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５１９〕。

【０２９７】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル
〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例５４（ａ）
の記載と同様の方法により７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕ピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７２で調製した）から調製
した。

【０２９８】 実施例７５ エタノール中３３％ジメチルアミン４ml中の７−アニリノ−３−（２，４−ク
ロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシ
エチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実
施例７４で調製した）２０４mg（０．３５mmol）の溶液を、４０℃で２時間加熱
した。反応溶液を蒸発させて、粗材料を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／
水（１２０：１４：３：２）で溶離して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、７−アニリノ−
３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−〔２−（ジ
メチルアミノ）エチル〕フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１
Ｈ）−オン８０mg（４３％）を、融点１０１〜１０５℃の白色の固形物として得
た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５３３〕。

【０２９９】 実施例７６ ７−ベンジルスルホニル−３−（２−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシル
メチル−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン２４０mg（０．４mmol）及びアニリン０．３９ml（４．３mmol）の混合物を
、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に２M塩酸（２０m
l）とジクロロメタン（２０ml）に分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。粗材料を、１：２酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、シリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて
、７−アニリノ−３−（２−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシルメチル−３
，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン８０mg
（４２％）を、融点２００〜２０２℃のオフホワイトの固形物として得た〔質量
スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４９２〕。

【０３００】 出発材料として使用した７−ベンジルスルホニル−３−（２−ブロモフェニル
）−１−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例６６（ｂ）の記載と同様の方法により７
−ベンジルスルホニル−３−（２−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例６６で調製した）及び
ブロモメチルシクロヘキサンから調製した。

【０３０１】 実施例７７ メタノール／ジクロロメタン（３ml：３ml）中の７−アニリノ−３−（２，４
−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔４−（２−フタルイミドエチ
ル）フェニル〕−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１９５
mg（０．３mmol）及びヒドラジン一水和物１５０μl（３mmol）の溶液を、窒素
雰囲気下に室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残渣を、ジクロロメ
タン／メタノール／酢酸／水（１２０：１４：３：２）で溶離して、シリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸
発させて、残渣をトルエンで再蒸発させた。残渣をジクロロメタン２０mlに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させて、１−〔４−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−ア
ニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン９０mg（６７％）を、融点１１７〜１２
１℃の白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５０５〕。

【０３０２】 出発材料として使用した７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１−〔４−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕−ピリミ
ド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例６３の記載と同様の
方法によりエチル４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシラー
ト及び４−〔２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル〕アニリンか
ら調製した。２，４−ジクロロアニリンを、実施例６３（ｆ）の工程で２−ブロ
モアニリンの代わりに使用した。

【０３０３】 ４−〔２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル〕アニリンを下記
のように調製した。 ジメチルホルムアミド（２０ml）中に４−ニトロフェネチルアルコール３ｇ（
１８mmol）、tert−ブチルクロロジフェニルシラン５．２ml（２０mmol）、イミ
ダゾール３．０５ｇ（４５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４３８mg
（３．５mmol）を含有する溶液を、窒素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。溶媒
を蒸発させて、残渣を酢酸エチル（４０ml）と２M塩酸（４０ml）に分配した。
酢酸エチル層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ml）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４−〔２−（tert−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）エチル〕ニトロベンゼン６．５６ｇを、黄色のガム状物とし
て得た。

【０３０４】 １０％パラジウム担持炭７５０mgを含有するメタノール（３０ml）中の４−〔
２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル〕ニトロベンゼン６．５ｇ
（１６mmol）を、室温及び大気圧下で２時間水素化した。触媒を濾過により除去
し、溶媒を蒸発させて、４−〔２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エ
チル〕フェニルアミン５．７ｇを、無色の液状物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３７６〕。

【０３０５】 実施例７８ ３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔４−（ヒドロ
キシメチル）フェニル〕−７−メタンスルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン３５０mg（０．７mmol）及びアニリン２mlの混合物を
、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に２M塩酸（２０m
l）とジクロロメタン（２０ml）に分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて、７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−
１−〔４−（ヒドロキシメチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン２００mg（５７％）を、融点１２１〜１２５℃の黄色の固形
物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４９２〕。

【０３０６】 出発材料として使用した３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−１−〔４−（ヒドロキシメチル）フェニル〕−７−メタンスルホニル−ピリ
ミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、実施例６３の記載と同様
の方法により調製した。２，４−ジクロロアニリンを、実施例６３（ｆ）の工程
で２−ブロモアニリンの代わりに使用した。

【０３０７】 実施例７９ ３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−３，４−
ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２
００mg（０．４８mmol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン
３００mg（１．４mmol）の混合物を、１８０℃で３０分間加熱した。混合物を冷
却し、生成物を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４
：３：２）を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した
。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残
渣をジクロロメタン４０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，４，６−トリ
クロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕
−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン４５mg（１７％）を、融点１４２℃の白色の固形物として得た。

【０３０８】 出発材料として使用した３−（２，４，６−トリクロロフェニル）−７−メタ
ンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オンを、２，６−ジクロロアニリンに代えて２，４，６−トリ
クロロアニリンを使用して、実施例１の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７
−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン−２（１Ｈ）−オンと同様の方法により調製した。

【０３０９】 実施例８０ テトラヒドロフラン５ml中の１−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シエチル）フェニル〕−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−
（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（０．２３mmol）の溶液を、テト
ラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム１M溶液０．５ml（０．５m
mol）で処理した。１時間後、混合物を蒸発させて、生成物を、溶媒の溶離に比
率２０：１のジクロロメタン／メタノールを使用して、シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発させ、続いて残渣をヘキサンで混
練し、濾過して、３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエ
チルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−ヒド
ロキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン６０mg（４２％）を、融点１１０℃の白色の固形物として得た。

【０３１０】 出発材料として使用した１−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシエ
チル）フェニル〕−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジ
エチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ
〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを下記のように調製した。

【０３１１】 １−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル〕−３−
（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−ピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５００mg（０．７mmol）及
び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン１ｇ（４．８mmol）の混合
物を、１８０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、生成物を、溶離にジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用して、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸
発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、１−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシエチ
ル）フェニル〕−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエ
チルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００mg（３３％）を、黄色のガム状物とし得た
〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝８５９〕。

【０３１２】 １−〔３−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシエチル）フェニル〕−３−
（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニル−ピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを、２−クロロ−６−メチ
ルアニリンに代えて２，４−ジクロロアニリンを使用して、実施例５３（ｄ）の
１−〔３−（２−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）フェニル〕
−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンス
ルホニル−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンと同様の方法
により調製した。

【０３１３】 実施例８１ エタノール５ml中の３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（
ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−
フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オン５０mg（０．０７mmol）の溶液を、ヒドラジン一水和物０．５mlで処理
した。１８時間後、混合物を蒸発させて、生成物を、溶離にジクロロメタン／メ
タノール／酢酸／水（６０：１８：２：３）を使用して、シリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣
をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶解し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発
させた。残渣をペンタンで混練し、濾過して、３−（２，４−ジクロロフェニル
）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒ
ドロ−１−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリ
ミジン−２（１Ｈ）−オン１０mg（２３％）を、融点１０８℃の白色の固形物と
して得た。

【０３１４】 出発材料として使用した３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２
−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（
２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（
１Ｈ）−オンを下記のように調製した。 ａ）ジクロロメタン１０ml中の実施例８０の３−（２，４−ジクロロフェニル
）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒ
ドロ−１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（０．１６mmol）の溶液を、トリエチル
アミン０．０５ml（０．３２mmol）及び無水メタンスルホン酸３４mg（０．２mm
ol）で処理した。４時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，
４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル〕ピ
リミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１００mg（９０％）を、白
色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６９９〕。

【０３１５】 ｂ）ジメチルホルムアミド５ml中の３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−
〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１
−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５０mg（０．０７mmol）の溶液を、フタルイ
ミドカリウム１７mg（０．０９mmol）で処理し、混合物を９０℃で１時間加熱し
た。混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル２０mlと水２０mlに分配し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，
４−ジヒドロ−１−〔３−（２−フタルイミドエチル）フェニル〕ピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン５０mg（９５％）を、白色の固形物と
して得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝７５０〕。

【０３１６】 実施例８２ 実施例８１（ａ）の３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（
ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−
メタンスルホニルオキシエチル）フェニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オンの５０mg（０．０７mmol）を、エタノール中のジメチルアミ
ン３３％溶液３mlにより処理し、混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を冷
却し、蒸発させた。生成物を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（
２４０：２４：３：２）を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発さ
せた。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，
４−ジクロロフェニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニ
リノ〕−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェ
ニル〕ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１０mg（２２％）
を、融点９２℃の白色の固形物として得た。

【０３１７】 実施例８３ ３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホニ
ル−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン３００
mg（０．６５mmol）及び４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリン４０
０mg（１．９mmol）の混合物を、１８０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し
、生成物を、溶離にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３
：２）を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生
成物含有画分を合わせ、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣を
ジクロロメタン４０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−７−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕アニリノ〕−３，４−
ジヒドロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
３０mg（８％）を、融点１０６〜１０８℃の白色の固形物として得た。

【０３１８】 出発材料として使用した３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−７−メタンスルホニル−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オンを、２，６−ジクロロアニリンに代えて２，４−ジクロロアニリ
ンを使用して、実施例７の３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−３，４−ジヒドロ−１−フェニルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−
２（１Ｈ）−オンと同様の方法により調製した。

【０３１９】 実施例８４ （２−〔３−〔３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−
２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−１
−イル〕−フェニル〕−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル３７０mg（０．６mmol）及びアニリン３００mg（３．２mmol）の混合
物を、１４０℃で４０分間加熱し、冷却した。ジクロロメタン１０ml及びトリフ
ルオロ酢酸１０mlを加えた。１０分後、混合物を蒸発させて、生成物を、溶離に
ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用してシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ
、蒸発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０ml
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン／ペンタンで混練した後、１−〔３−
（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−フェニル〕−３−（２，６−ジクロロ
フェニル）−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−２（１Ｈ）−オン７３mg（２３％）を、融点１２８℃の白色の固形
物として得た。

【０３２０】 出発材料として使用した（２−〔３−〔３−（２，６−ジクロロフェニル）−
７−メタンスルホニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−１，１−ジメチル−エチル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステルを下記のように調製した。 ａ）エタノール３００ml中のエチル４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−
５−カルボキシラート５０ｇ（２１５mmol）の氷冷溶液を、ナトリウムエトキシ
ド溶液（ナトリウム５．１ｇ（２２２mg．atom）及びエタノール３００mlから調
製した）を滴下して処理した。１時間後、混合物を蒸発させて、残渣をジクロロ
メタン４００mlと水４００mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、蒸発させて、エチル４−エトキシ−２−メチルチオピリミジン−５−カ
ルボキシラート４８ｇ（９２％）を、無色の油状物として得た〔質量スペクトル
（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２４３〕。

【０３２１】 ｂ）ジクロロメタン５００ml中のエチル４−エトキシ−２−メチルチオピリミ
ジン−５−カルボキシラート１５ｇ（６２mmol）のドライアイス／アセトン冷却
溶液を、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウム１M溶液１８５ml
（１８５mmol）を滴下して処理した。１時間後、飽和塩化アンモニウム１２mlを
加え、混合物を周囲温度に温めた。混合物を、高速流動濾過助剤を通して濾過し
、蒸発させて、４−エトキシ−２−メチルチオ−５−（ヒドロキシメチル）ピリ
ミジン１２．４ｇ（１００％）を、淡い黄色の油状物として得た〔質量スペクト
ル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２０１〕。

【０３２２】 ｃ）ジクロロメタン５００ml中の４−エトキシ−２−メチルチオ−５−（ヒド
ロキシメチル）ピリミジン１２．４ｇ（６２mmol）の溶液を、二酸化マンガン５
４ｇ（６２０mmol）で処理した。３時間後、混合物を濾過し、蒸発させて、４−
エトキシ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド１２．７ｇ（
１００％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝１
９９〕。

【０３２３】 ｄ）トルエン４００ml中の４−エトキシ−２−メチルチオピリミジン−５−カ
ルボキシアルデヒド１２．７ｇ（６４mmol）、２，６−ジクロロアニリン１０．
４ｇ（６４mmol）及びトルエンスルホン酸一水和物０．６ｇ（３mmol）の混合物
を、水を共沸除去しながら１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、テトラヒド
ロフラン４００ml中の水素化リチウムアルミニウム２．４（６５mmol）の氷冷懸
濁液に滴下して加えた。１時間後、混合物を、水２．４ml、２M塩酸水溶液１．
２ml及び水３．６mlを注意深く加えてクエンチした。混合物を高速流動濾過助剤
を通して濾過し、蒸発させて、５−（２，６−ジクロロアニリノメチル）−４−
エトキシ−２−メチルチオピリミジン２２ｇ（１００％）を、粘性の橙色の油状
物として得て、それを、更に精製しないで使用した〔質量スペクトル（ＥＳＩ）
ＭＨ⁺＝３４４〕。

【０３２４】 ｅ）５−（２，６−ジクロロアニリノメチル）−４−エトキシ−２−メチルチ
オピリミジン２２ｇ（６４mmol）を、濃硫酸１００mlで処理し、混合物を１２０
℃で２０分間加熱し、冷却して、氷／水１５００mlに注意深く加えた。混合物を
ジクロロメタン（３×３００ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色の固形物１４ｇを得た。少量を、溶離剤
として比率１：２で酢酸エチル／イソへキサンを使用して、フラッシュクロマト
グラフィーにより精製して、５−（２，６−ジクロロアニリノメチル）−２−メ
チルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを、白色の固形物として得た。〔質量ス
ペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３１６〕。

【０３２５】 ｆ）５−（２，６−ジクロロアニリノメチル）−２−メチルチオ−３Ｈ−ピリ
ミジン−４−オン１３．６ｇ（４３mmol）を、オキシ塩化リン１２０mlで処理し
、混合物を１００℃で１５分間加熱し、冷却した。混合物を蒸発させて、酢酸エ
チル２００mlと水２００mlに注意深く分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を、比率１：９のジエチルエーテル／イソへ
キサンで溶離して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
、４−クロロ−５−（２，６−ジクロロアニリノメチル）−２−メチルチオピリ
ミジン３．２ｇ（２２％）を、淡い黄色の油状物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３３４〕。

【０３２６】 ｇ）ジクロロメタン５ml中の４−クロロ−５−（２，６−ジクロロアニリノメ
チル）−２−メチルチオピリミジン５２０mg（１．６mmol）、（２−（３−アミ
ノフェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル４２０mg（１．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン２５０mg（１．７mmol
）の溶液を、溶媒が蒸発するまで８０℃で、次に１２０℃で３０分間加熱し、次
に冷却した。生成物を、比率１：１のジエチルエーテル／イソへキサンで溶離し
て、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−（３−
〔５−〔（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−メチル〕−２−メチルチオピリ
ミジン−４−イル−アミノ〕−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル３５０mg（３９％）を、白色の固形物として得た
〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５６２〕。

【０３２７】 ｈ）トルエン４０ml中の（２−（３−〔５−〔（２，６−ジクロロフェニルア
ミノ）−メチル〕−２−メチルチオピリミジン−４−イル−アミノ〕−フェニル
）−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル３２０mg
（０．６mmol）の溶液を、トリエチルアミン０．２５ml（１．８mmol）で処理し
、得られた溶液を、更なるトルエン４０ml中のホスゲン（トルエン中２０％溶液
０．６ml）の溶液に滴下して加えた。混合物を１時間加熱還流し、次に冷却した
。酢酸エチル８０ml及び水８０mlを加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、（２−〔３−〔３−（２，６−ジクロロフェニル）−７
−メチルチオ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕
ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−１，１−ジメチル−エチル）−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル３５０mg（１００％）を、白色の固形物として得た〔
質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５８８〕。

【０３２８】 ｉ）ジクロロメタン１０ml中の（２−〔３−〔３−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−７−メチルチオ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−１，１−ジメチル−エチル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステル３５０mg（０．６mmol）の溶液を、３−クロ
ロ過安息香酸（水中５０％w/w）４００mg（１．２mmol）で処理し、混合物を３
時間撹拌した。ジメチルスルホキシド（０．５ml）を加えた。更に１０分後、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液１０mlを加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、（２−〔３−〔３−（２，６−ジクロロフェニル）−７
−メタンスルホニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，５
−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−１，１−ジメチル−エチル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル３７０mg（１００％）を、白色の固形物として
得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６２０〕。

【０３２９】 上記の部分（ｇ）で出発材料として使用した（２−（３−アミノフェニル）−
１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを下記のよう
に調製した。 ｊ）ジエチルエーテル６０ml中のエチル４−ブロモフェニルアセタート４ｇ（
１６．５mmol）の溶液を、トルエン／テトラヒドロフラン（３：１）中の臭化メ
チルマグネシウム１．４M溶液２６ml（３６．４mmol）で処理し、混合物を４０
℃で１時間加熱し、次に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlを加え
、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、１
−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール３．５ｇ（９３
％）を、無色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２２９〕
。

【０３３０】 ｋ）氷酢酸２０ml中の１−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−プロパン−
２−オール３．５ｇ（１５．４mmol）の溶液を、アセトニトリル６３０mg（１５
．４mmol）で処理し、氷で冷却した。濃硫酸１０mlを徐々に加え、混合物を７２
時間撹拌した。混合物を氷／水３００mlに注ぎ、炭酸カリウムで中和した。生成
物をジエチルエーテル（２×２５０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を、ジエチルエーテル／ヘキサ
ンから再結晶により精製して、Ｎ−〔２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジ
メチル−エチル〕−アセトアミド３．３ｇ（８０％）を、白色の固形物として得
た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２７０〕。

【０３３１】 ｌ）濃硫酸３ml中のＮ−〔２−（４−ブロモフェニル）−１，１−ジメチル−
エチル〕−アセトアミド３．３ｇ（１２mmol）の氷冷溶液を、濃硫酸３ml及び９
０％硝酸６mlの混合物を滴下して処理した。１時間後、混合物を氷／水２００ml
に注意深く加え、沈殿した生成物をジクロロメタン１５０mlで抽出した。有機溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−〔２−（４−ブロモ
−３−ニトロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル〕−アセトアミド３．７ｇ
（９８％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３
１５〕。

【０３３２】 ｍ）エタノール６０ml中のＮ−〔２−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−
１，１−ジメチル−エチル〕−アセトアミド３．５ｇ（１１mmol）の溶液を、ト
リエチルアミン３ml（２２mmol）及び１０％パラジウム担持炭５００mgで処理し
た。混合物を大気圧で６時間水素化し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル
６０mlと飽和重炭酸ナトリウム水溶液６０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−〔２−（３−アミノフェニル）−１，
１−ジメチル−エチル〕−アセトアミド１．７ｇ（７５％）を、橙色のガム状物
として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２０７〕。

【０３３３】 ｎ）エチレングリコール２０ml中のＮ−〔２−（３−アミノフェニル）−１，
１−ジメチル−エチル〕−アセトアミド１．７ｇ（８．３mmol）の溶液を、水酸
化ナトリウム３ｇ（７５mmol）で処理し、混合物を１９５℃で２０時間加熱した
。混合物を冷却し、塩化ナトリウムで飽和した１M水酸化ナトリウム水溶液１５
０mlに加えた。生成物をジエチルエーテル（３×１００ml）で抽出した。合わせ
た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、３−（２−アミノ
−２−メチル−プロピル）−アニリン１．２ｇ（８８％）を、無色の油状物とし
て得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）Ｍ＋ＣＨ₃ＣＮ⁺＝２０６〕。

【０３３４】 ｏ）テトラヒドロフラン３０ml中の３−（２−アミノ−２−メチル−プロピル
）−アニリン１ｇ（６．１mmol）のドライアイス／アセトン冷却溶液を、テトラ
ヒドロフラン２０ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート１．１３ｇ（６．１mm
ol）の溶液を滴下して処理した。１時間後に冷却を除去し、混合物を周囲温度に
温め、その温度で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液４０mlを加えた
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を、溶離剤
として比率１：１のジエチルエーテル／イソへキサンを使用して、シリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−（３−アミノフェニル−
１，１−ジメチル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル９６０mg（６
０％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２６５
〕。

【０３３５】 実施例８５ （２−〔３−〔３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルホニル−
２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−１
−イル〕−フェニル〕−２−エチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル４００mg（０．６２mmol）及びアニリン６００mg（６．５mmol）の混合物を
、１４０℃で４５分間加熱し、冷却した。残渣をジクロロメタン及びトリフルオ
ロ酢酸１：１混合物２０mlに溶解した。１０分後、混合物を蒸発させて、生成物
を、ジクロロメタン／メタノール９８：２からジクロロメタン／メタノール９５
：５の勾配溶離を使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。生成物含有画分を蒸発させて、残渣をジクロロメタン４mlに溶解した
。生成物を、ペンタンを加えて沈殿させ、続いて濾過し、乾燥して、１−〔３−
（１−アミノメチル−１−エチル−プロピル）−フェニル〕−３−（２，６−ジ
クロロ−フェニル）−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オントリフルオロアセタート６５mg（１９％
）を、融点２３２℃の白色の固形物として得た。

【０３３６】 出発材料として使用した（２−〔３−〔３−（２，６−ジクロロフェニル）−
７−メタンスルホニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−２−エチル−ブチル）−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステルを、（２−（３−アミノフェニル）−１，１−ジメ
チル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルに代えて（２−（３−アミ
ノフェニル）−２−エチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使
用して、実施例８４の（２−〔３−〔３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−
メタンスルホニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，５−
ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−１，１−ジメチル−エチル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステルの記載と同様の方法を使用して調製した。

【０３３７】 （２−（３−アミノフェニル）−２−エチル−ブチル）−カルバミン酸tert−
ブチルエステルを下記のように調製した。 ａ）テトラヒドロフラン１００ml中の３−ニトロフェニルアセトニトリル２ｇ
（１２mmol）のドライアイス／アセトン冷却溶液を、ヨードエタン４．４ｇ（２
６．５mmol）、tert−ブトキシドカリウム３ｇ（２７mmol）及び１８−crown−
６ ８００mg（３mmol）で処理した。混合物を、反応温度を周囲温度に徐々に上
昇させながら１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlを加え、
有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を、
溶離剤として比率３：７のジエチルエーテル／ヘキサンを使用して、シリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて
、２−エチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−ブチロニトリル２．１ｇ（８０
％）を、淡い茶色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２１
９〕。

【０３３８】 ｂ）エタノール５０ml中の２−エチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−ブチ
ロニトリル３．２ｇ（１４．７mmol）の溶液を、水湿ラネーニッケル３５０mgで
処理し、混合物を６０℃に加熱した。ヒドラジン一水和物１０mlを２０分かけて
滴下して加え、反応混合物を６０℃で更に１時間撹拌した。冷却した混合物を高
速流動濾過助剤を通して濾過し、蒸発させて、２−（３−アミノ−フェニル）−
２−エチル−ブチロニトリル２．５ｇ（９０％）を、橙色の油状物として得た〔
質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝１８９〕。

【０３３９】 ｃ）テトラヒドロフラン３０ml中の２−（３−アミノ−フェニル）−２−エチ
ル−ブチロニトリル２．５ｇ（１３mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン中の水
素化リチウムアルミニウム１M溶液３０ml（３０mmol）で処理し、混合物を２時
間加熱還流し、次に冷却した。混合物を、水１ml、２M水酸化ナトリウム０．５m
l及び水１．５mlを加えて注意深くクエンチし、次に高速流動濾過助剤を通して
濾過した。濾液を蒸発させて、３−（１−アミノメチル−１−エチル−プロピル
）−アニリン０．８８ｇ（３５％）を、淡い黄色の油状物として得た〔質量スペ
クトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝１９３〕。

【０３４０】 ｄ）テトラヒドロフラン３０ml中の３−（１−アミノメチル−１−エチル−プ
ロピル）−アニリン８８０mg（４．６mmol）のドライアイス／アセトン冷却溶液
を、テトラヒドロフラン３０ml中のジ−tert−ブチルジカルボナート８５０mg（
４．６mmol）の溶液を滴下して処理した。１時間後、冷却を除去した。更に２時
間後、飽和塩化アンモニウム水溶液４０mlを加えた。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を、溶離剤として比率２：３のジエチル
エーテル／イソへキサンを使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、（２−（３−アミノフェニル
）−２−エチル−ブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル９５０mg（７１
％）を、淡い橙色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２９
３〕。

【０３４１】 実施例８６ エタノール１０ml中の２−（３−〔３−〔３−（２，４−ジクロロフェニル）
−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−プロピル）−イソインドール−
１，３−ジオン２００mg（０．３mmol）の溶液を、ヒドラジン一水和物１mlで処
理した。周囲温度で１８時間後、混合物を蒸発させて、生成物を、溶離にジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）を使用して、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸
発させて、残渣をトルエンで蒸発させた。次に残渣をジクロロメタン４０mlに溶
解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液４０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させて、ジクロロメタン／ペンタンで混練した後、１−〔３−（
３−アミノ−プロピル）−フェニル〕−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７
−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン２５mg（１６％）を、融点１２０℃の固形物として得た。

【０３４２】 出発材料として使用した２−〔３−〔３−〔３−（２，４−ジクロロフェニル
）−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４
，５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−プロピル〕−イソインドール
−１，３−ジオンを下記のように調製した。 ａ）テトラヒドロフラン１２０ml中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％w/w分
散）２．１ｇ（５３ml）の氷冷懸濁液を、テトラヒドロフラン４０ml中の４−メ
トキシベンジルアルコール６．５ｇ（４７mmol）の溶液を滴下して処理した。３
０分後、エチル４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシラート
１０ｇ（４３mmol）の溶液を徐々に加えた。更に４０分後、反応を、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液６０mlを注意深く加えてクエンチした。混合物を分離し、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、エチル４−（４−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシラート１４
．２ｇ（９９％）を、淡い黄色の油状物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）
ＭＨ⁺＝３３５〕。

【０３４３】 ｂ）テトラヒドロフラン１５０ml中の水素化リチウムアルミニウム１．６ｇ（
４２mmol）の氷冷懸濁液を、テトラヒドロフラン１５０ml中のエチル４−（４−
メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシラー
ト１４ｇ（４２mmol）で徐々に処理した。１５分後、反応を、水１．５ml、２M
水酸化ナトリウム水溶液０．８ml及び水２．３mlを注意深く加えてクエンチした
。得られた懸濁液を、高速流動濾過助剤を通して濾過した。濾過された固形物を
テトラヒドロフランで十分に洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を蒸発させた。残渣
をジクロロメタン２００mlと水１００mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過した。濾液に、更にジクロロメタン１００mlを加え、それを次に
二酸化マンガン３６ｇ（４１４mmol）で処理した。混合物を周囲温度で２時間撹
拌し、高速流動濾過助剤を通して濾過した。濾液を蒸発させて、４−（４−メト
キシ−ベンジルオキシ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒ
ド１１．６ｇ（９５％）を、淡い黄色の油状物として得た〔質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ）ＭＨ⁺＝２９１〕。

【０３４４】 ｃ）４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチルチオピリミジン−５
−カルボキシアルデヒド１１．６ｇ（４０mmol）、２，４−ジクロロアニリン６
．５ｇ（４０mmol）及びトルエンスルホン酸一水和物４００mg（２．１mmol）の
混合物を、水を共沸除去しながら１時間加熱還流し、冷却した。混合物を、テト
ラヒドロフラン１００ml中の水素化リチウムアルミニウム１．５ｇ（４０mmol）
の氷冷懸濁液に滴下して加えた。１時間後、反応を、水１．５ml、２M水酸化ナ
トリウム水溶液０．７ml及び水２．２mlを注意深く加えてクエンチした。更なる
テトラヒドロフラン１００mlを加え、混合物を、高速流動濾過助剤を通して濾過
し、濾液を蒸発させて、５−（２，４−ジクロロアニリノメチル）−４−（４−
メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチルチオピリミジン１０．５ｇ（６０％）
を、橙色の粘性油状物として得て、それを、更に精製しないで使用した〔質量ス
ペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４３６〕。

【０３４５】 ｄ）トリフルオロ酢酸３０ml中の５−（２，４−ジクロロアニリノメチル）−
４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−メチルチオピリミジン５ｇ（１１
．５mmol）の溶液を、２０分間加熱還流し、冷却して、蒸発させた。生成物を、
溶離剤として比率１：２の酢酸エチル／イソへキサンを使用して、シリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発
させて、５−〔２，４−ジクロロアニリノメチル〕−２−メチルチオ−３Ｈ−ピ
リミジン−４−オン１．２ｇ（２４％）を、淡い黄色の固形物として得た〔質量
スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３１６〕。

【０３４６】 ｅ）オキシ塩化リン４０ml中の５−〔２，４−ジクロロアニリノメチル〕−２
−メチルチオ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１．２ｇ（３．８mmol）の溶液を、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン０．６ml（３．７mmol）で処理し、混合物を１１０℃
で１時間加熱し、冷却して、蒸発させた。残渣を氷／水４０mlとジエチルエーテ
ル３０mlに注意深く分配した。水性相を更なるジエチルエーテル３０mlで抽出し
、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、４−クロ
ロ−５−（２，４−ジクロロアニリノメチル）−２−メチルチオピリミジン１．
１ｇ（８７％）を、油状物として得て、それを白色の固形物に徐々に固形化した
〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３３４〕。

【０３４７】 ｆ）ジクロロメタン３ml中の４−クロロ−５−（２，４−ジクロロアニリノメ
チル）−２−メチルチオピリミジン１８０mg（０．５４mmol）の溶液を、２−〔
３−（３−アミノフェニル）−プロピル〕−イソインドール−１，３−ジオン１
８０mg（０．５４mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン８５mg（０．５７mmol）
で処理し、混合物を１２０℃で加熱してジクロロメタンを蒸発させ、１２０℃で
更に３０分間加熱した。冷却した混合物を、比率１：２の酢酸エチル／イソへキ
サンで溶離して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物
含有画分を合わせ、蒸発させて、２−〔３−〔３−〔５−〔２，４−ジクロロア
ニリノメチル〕−２−メチルチオピリミジン−４−イル−アミノ〕−フェニル〕
−プロピル〕−イソインドール−１，３−ジオン２００mg（６４％）を、白色の
固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５７８〕。

【０３４８】 ｇ）トルエン１０ml中の２−〔３−〔３−〔５−〔２，４−ジクロロアニリノ
メチル〕−２−メチルチオピリミジン−４−イル−アミノ〕−フェニル〕−プロ
ピル〕−イソインドール−１，３−ジオン２００mg（０．３５mmol）の溶液を、
トリエチルアミン０．１５ml（１．０５mmol）で処理し、得られた混合物を、更
なるトルエン２０ml中のホスゲン（トルエン中２０％溶液として）０．４ml（０
．７mmol）の氷冷溶液に滴下して加えた。混合物を１時間加熱還流し、次に冷却
した。酢酸エチル３０ml及び水３０mlを加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、蒸発させて、２−〔３−〔３−〔３−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−７−メチルチオ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，
５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−プロピル〕−イソインドール−
１，３−ジオン１８０mg（８５％）を、白色の固形物として得た〔質量スペクト
ル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６０４〕。

【０３４９】 ｈ）ジクロロメタン１０ml中の２−〔３−〔３−〔３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−７−メチルチオ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔
４，５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−プロピル〕−イソインドー
ル−１，３−ジオン１８０mg（０．３mmol）を、３−クロロ過安息香酸（水中５
０％w/w）２００mg（０．６mmol）で処理し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌
した。ジメチルスルホキシド０．１mlを加えた。更に１５分後、ジクロロメタン
１０ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０mlを加えた。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−〔３−〔３−〔３−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−７−メタンスルホニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニル〕−プロピル〕−イ
ソインドール−１，３−ジオン１９０mg（１００％）を、白色の固形物として得
た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６３６〕。

【０３５０】 ｉ）２−〔３−〔３−〔３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メタンスル
ホニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン−１−イル〕−フェニル〕−プロピル〕−イソインドール−１，３−ジオン
１９０mg（０．３mmol）及びアニリン１mlの混合物を、１４０℃で３５分間加熱
し、次に冷却した。混合物を、２M塩酸水溶液４０mlに加え、沈殿した生成物を
濾取し、２M塩酸水溶液、次に水で洗浄し、最後に乾燥して、２−〔３−〔３−
〔３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−７−フェニルアミノ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕−フェニ
ル〕−プロピル〕−イソインドール−１，３−ジオン２００mg（１００％）を、
淡い茶色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝６４９〕。

【０３５１】 部分（ｆ）で出発材料として使用した２−〔３−（３−アミノフェニル）−プ
ロピル〕−イソインドール−１，３−ジオンを下記のように調製した。 ｊ）アセトン１２０ml中のヨウ化ナトリウム１５ｇ（１００mmol）の溶液に、
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド３ｇ（１１mmol）を加え、混合物を３
０分間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテル５０mlと水５０mlに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させて、Ｎ−（３−ヨードプロピル）フタルイミド２．６ｇ（７５％）
を、白色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３１６〕。

【０３５２】 ｋ）窒素雰囲気下で、ジメチルホルムアミド２０ml中の亜鉛末（直径＜１０ミ
クロン）１．６ｇ（２４mg．atom）の撹拌懸濁液を、１，２−ジブロモエタン０
．１１ml（１．２mmol）で処理し、混合物を６０℃に加熱し、次に室温に冷却し
た。加熱と冷却を更に２回繰り返した。クロロトリメチルシラン０．０４ml（０
．２４mmol）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次に混合物をＮ−
（３−ヨードプロピル）フタルイミド１．２６ｇ（４mmol）で処理し、得られた
懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、次に３５℃で１時間加熱し、冷却した。次
に混合物に、１−ヨード−３−ニトロベンゼン７５０mg（３mmol）、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム６０mg（０．０６mmol）及びトリ（ｏ−ト
リル）ホスフィン７０mg（０．２３mmol）を連続して加え、得られた混合物を周
囲温度で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル５０mlで稀釈し、
水４０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成
物を、溶離剤として比率１：２の酢酸エチル／イソへキサンを使用して、シリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ
、蒸発させて、２−〔３−（３−ニトロフェニル）−プロピル〕−イソインドー
ル−１，３−ジオン１９０mg（２０％）を、淡い桃色の固形物として得た〔質量
スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝３１１〕。

【０３５３】 ｌ）エタノール２０ml中の２−〔３−（３−ニトロフェニル）−プロピル〕−
イソインドール−１，３−ジオン１９０mg（０．６mmol）の溶液を、１０％パラ
ジウム担持炭５０mgで処理し、水素雰囲気下で２時間振とうした。混合物を濾過
し、濾液を蒸発させて、２−〔３−（３−アミノフェニル）−プロピル〕−イソ
インドール−１，３−ジオン１２０mg（７１％）を、黄色の油状物として得た〔
質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝２８１〕。

【０３５４】 実施例８７ エタノール２ml中の７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル〕−
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７４で調製され
た）５８mg（０．１mmol）及びジエチルアミン０．５mlの溶液を、５０℃で３時
間加熱した。反応混合物を蒸発させて、粗材料を、ジクロロメタン中５％メタノ
ールで溶離して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−〔３−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕フェニル〕−３，４
−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１６mg（２
８％）を、融点１８６℃のオフホワイトの固形物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５６１〕。

【０３５５】 実施例８８ エタノール２ml中の７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル〕−
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７４で調製され
た）５８mg（０．１mmol）及びモルホリン０．５mlの溶液を、５０℃で３時間加
熱した。反応混合物を蒸発させて、粗材料を、ジクロロメタン中５％メタノール
で溶離して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成
物含有画分を合わせ、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−（２−モルホリノエチル）フェニル〕−
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２６mg（４５％）を、融
点１１８℃の淡い黄色の固形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝
５７５〕。

【０３５６】 実施例８９ エタノール２ml中の７−アニリノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−３，
４−ジヒドロ−１−〔３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェニル〕−
ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例７４で調製され
た）５８mg（０．１mmol）及びピペラジン１００mgの溶液を、５０℃で３時間加
熱した。反応混合物を蒸発させて、粗材料を、ジクロロメタン／メタノール／酢
酸／水（９０：１８：３：２）で溶離して、シリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させた。残渣をジクロ
ロメタン１０mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ml）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、７−アニリノ−３−（２，４−
ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１−〔３−〔２−（１−ピペラジニル
）−エチル〕フェニル〕−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ン３mg（５％）を、融点１２６℃の白色の固形物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝５７４〕。

【０３５７】 実施例９０ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（メタンスルホ
ニル）−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実
施例１（ｆ）で調製された）１００mg（０．２６mmol）及びフルフリルアミン２
mlの混合物を、窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタ
ン（１０ml）と２M塩酸（１０ml）に分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（１０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗
材料をジエチルエーテル／ヘキサンで混練し、濾過し、真空下に乾燥して、３−
（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−（フラン−２−イル−
メチルアミノ）−１−メチルピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−
オン８０mg（７６％）を、融点１５０℃（分解）の淡い茶色の固形物を得た〔質
量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４０４〕。

【０３５８】 実施例９１ 無水テトラヒドロフラン（５ml）中の１−〔３−（２−tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシエチル）−フェニル〕−３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル
）−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジ
ン−２（１Ｈ）−オン３２０mg（０．４７mmol）の溶液を、フッ化テトラブチル
アンモニウム（テトラヒドロフラン中１M溶液）０．４２５ml（０．４２５mmol
）で処理し、次に室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗材料を、ジクロ
ロメタン中１０％メタノールで溶離して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、１−〔３−（２
−ヒドロキシエチル）−フェニル〕−３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）
−７−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン
−２（１Ｈ）−オン９５mg（６１％）を、融点２２０℃（分解）の淡い茶色の固
形物として得た〔質量スペクトル（ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４５５〕。

【０３５９】 出発材料として使用した１−〔３−（２−tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シエチル）−フェニル〕−３−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−７−フェ
ニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ
）−オンを、２−クロロ−６−メチル−アニリン（実施例５３（ｂ））に代えて
３−アミノピリジン、２モル当量（実施例５３（ｄ））に代えて３モル当量の３
−クロロ過安息香酸を使用して、実施例５３の記載と同様の方法により調製した
。

【０３６０】 実施例９２ 無水テトラヒドロフラン（５ml）中の１−〔３−（２−tert−ブチルジフェニ
ルシリルオキシエチル）−フェニル〕−３−（フラン−２−イル−メチル）−７
−フェニルアミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２
（１Ｈ）−オン３２０mg（０．４７mmol）の溶液を、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム（テトラヒドロフラン中１M溶液）０．６ml（０．６mmol）で処理し、次
に室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗材料を、４：１酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。生成物含有画分を合わせ、蒸発させて、３−（フラン−２−イル−メチル）−
１−〔３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル〕−７−フェニルアミノ−３，
４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１７０mg
（８２％）を、融点１９５℃の淡い桃色の固形物として得た〔質量スペクトル（
ＥＳＩ）ＭＨ⁺＝４４２〕。

【０３６１】 出発材料として使用した１−〔３−（２−tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シエチル）−フェニル〕−３−（フラン−２−イル−メチル）−７−フェニルア
ミノ−３，４−ジヒドロ−ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オ
ンを、２−クロロ−６−メチル−アニリン（実施例５３（ｂ））に代えてフルフ
リルアミンを使用して、実施例５３の記載と同様の方法により調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 25/00 １０１ 25/00 １０１ 29/00 29/00 35/00 35/00 37/00 37/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヒル，クリストファー・フー イギリス国、ハートフォードシャー エス ジー７ ６ユーティー、ボルドック、ペン フォールド・クローズ ８ (72)発明者 スミス，イアン・エドワード・デービッド イギリス国、ベッドフォードシャー エム ケー44 ３キューディー、ウェリントン、 チャーチ・ロード ５ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC08 EE04 FF01 FF02 GG01 HH01 HH04 4C086 AA01 AA03 AA04 CB10 MA04 NA14 ZA02 ZA36 ZA59 ZA89 ZB11 ZB26 ZC35

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテ
   ロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、低級シクロアルキル又は低級シクロ
   アルキル低級アルキルを表わし、 Ｒ²は、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、
   ヘテロアリール低級アルキル、低級シクロアルキル又は低級シクロアルキル低級
   アルキルを表わし、 Ｒ³は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリ
   ール、ヘテロアリール低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニ
   ル又は低級シクロアルキル低級アルキルを表わす〕 で示される化合物、式（Ｉ）の塩基性化合物と酸との、製薬上許容され得る塩、
   又は式（Ｉ）の酸性化合物と塩基との、製薬上許容され得る塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉａ）： 【化２】 〔式中、Ｒ¹⁰は、低級アルキル、アリール又はアリール低級アルキルを表わし、
   Ｒ²⁰は、アリールを表わし、Ｒ³⁰は、水素、低級アルキル、アリール又はアリー
   ル低級アルキルを表わす〕 で示される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉai）： 【化３】 〔式中、Ｒ¹⁰¹は、アリールを表わし、Ｒ²⁰及びＲ³⁰は、請求項２に示した意味
   を有する〕 で示される請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹⁰¹が、フェニルを表わす請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ²⁰が、ハロフェニルを表わす請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²⁰が、２，６−ジクロロフェニルを表わす請求項４記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ³⁰が、式−Ｚ−ＮＲ⁴Ｒ⁵〔式中、Ｚは、スペーサー基を表
   わし、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ個別に、水素若しくは低級アルキルを表わすか、
   又はＲ⁴及びＲ⁵は、それらが結合する窒素原子とともに、窒素、硫黄及び酸素か
   ら選ばれる１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ及び／若しくはオキソで置換され、かつ／又は場合によりベ
   ンズ縮合した、四、五若しくは六員の飽和若しくは部分不飽和の複素環、又は五
   若しくは六員の芳香族の複素環の基を表わす〕で示される基で置換されたフェニ
   ルを表わす請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 一般式（Ｉｂ）： 【化４】 〔式中、Ｒ¹¹は、低級アルキルを表わし、Ｒ²¹は、アリールを表わし、Ｒ³¹は、
   ヘテロアリール低級アルキルを表わす〕 で示される請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹¹が、イソプロピルを表わす請求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ²¹が、ハロフェニルを表わす請求項８又は９記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】 １−〔３−（２−アミノエチル）フェニル〕−７−アニリ
    ノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−
    ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。
12. 【請求項１２】 医薬、特に、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、気管支
    肺疾患、皮膚疾患及び心血管疾患の治療若しくは予防、喘息、中枢神経系疾患若
    しくは糖尿病併発症の治療、又は移植外科手術後の移植片拒絶の防止における医
    薬として用いるための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、或いは
    製薬上許容され得るその塩。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を製造する
    方法であって、 （ａ）一般式（II）： 【化５】 〔式中、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に示した意味を有するが、存在するいかなるヒ
    ドロキシル、アミノ又はカルボン酸基も、保護された形態であってよく、Ｌは、
    ベンジルスルホニル又は低級アルカンスルホニルを意味する〕 で示される化合物を、一般式（III）： Ｒ¹−ＮＨ₂ （III） 〔式中、Ｒ¹は、請求項１に示した意味を有するが、存在するいかなるヒドロキ
    シル、アミノ又はカルボン酸基も、保護された形態であってよい〕 で示されるアミンと反応させ、必要な場合は、反応生成物中に存在する保護され
    たヒドロキシル、又は保護されたアミノ、又は保護されたカルボン酸基を、フリ
    ーのヒドロキシル、又はフリーのアミノ、又はフリーのカルボン酸基へと変える
    こと、或いは （ｂ）Ｒ¹が水素を表わす式（Ｉ）の化合物の製造のために、Ｒ¹がアリールメチ
    ルを意味する式（Ｉ）の化合物からアリールメチル基を切断すること、及び （ｃ）望みであれば、得られた式（Ｉ）の塩基性化合物を、酸との製薬上許容さ
    れ得る塩へと変えるか、又は得られた式（Ｉ）の酸性化合物を、塩基との製薬上
    許容され得る塩へと変えること を含む方法。
14. 【請求項１４】 一般式（II）： 【化６】 〔式中、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に示した意味を有するが、存在するいかなるヒ
    ドロキシル、アミノ又はカルボン酸基も、保護された形態であってよく、Ｌは、
    ベンジルスルホニル又は低級アルカンスルホニルを意味する〕 で示される化合物。
15. 【請求項１５】 製剤調製物、特に炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、気
    管支肺疾患、皮膚疾患及び心血管疾患の治療若しくは予防、喘息、中枢神経系疾
    患若しくは糖尿病併発症の治療、又は移植外科手術後の移植片拒絶の防止のため
    の製剤調製物であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は製
    薬上許容され得るその塩を、適合し得る製剤担体材料とともに含有する製剤調製
    物。
16. 【請求項１６】 製剤調製物、特に、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、
    気管支肺疾患、皮膚疾患及び心血管疾患の治療若しくは予防、喘息、中枢神経系
    疾患若しくは糖尿病併発症の治療、又は移植外科手術後の移植片拒絶の防止のた
    めの製剤調製物を製造する方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載
    の１種類若しくはそれ以上の化合物、又は製薬上許容され得るその塩、及び望み
    であれば、治療的価値を有する１種類若しくはそれ以上の物質を、適合し得る製
    剤担体とともに生薬状投与形態にさせることを含む方法。
17. 【請求項１７】 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は製薬
    上許容され得るその塩の、疾病の治療又は予防、特に炎症性疾患、免疫疾患、腫
    瘍性疾患、気管支肺疾患、皮膚疾患及び心血管疾患の治療若しくは予防、喘息、
    中枢神経系疾患若しくは糖尿病併発症の治療、又は移植外科手術後の移植片拒絶
    の防止における使用。
18. 【請求項１８】 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は製薬
    上許容され得るその塩の、疾病の治療又は予防、特に炎症性疾患、免疫疾患、腫
    瘍性疾患、気管支肺疾患、皮膚疾患及び心血管疾患の治療若しくは予防、喘息、
    中枢神経系疾患若しくは糖尿病併発症の治療、又は移植外科手術後の移植片拒絶
    の防止のための医薬の製造における使用。
19. 【請求項１９】 請求項１３に記載の方法に従ってか、又はそれと等価の方
    法に従って製造されたときの、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、
    及び製薬上許容され得るその塩。
20. 【請求項２０】 医薬、特に、炎症性疾患、免疫疾患、腫瘍性疾患、気管支
    肺疾患、皮膚疾患及び心血管疾患の治療若しくは予防、喘息、中枢神経系疾患若
    しくは糖尿病併発症の治療、又は移植外科手術後の移植片拒絶の防止における医
    薬として用いるための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、或いは
    製薬上許容され得るその塩。
21. 【請求項２１】 上記に記載された発明。